Анатомо-функциональные изменения органа зрения в динамике развития ретинопатии недоношенных. Клинико-экспериментальное исследование тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.07, кандидат наук Коникова Ольга Александровна

• Коникова Ольга Александровна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Коникова Ольга Александровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ И КЛИНИЧЕСКОМ ТЕЧЕНИИ РЕТИНОПАТИИ У НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология, социальное значение ретинопатии недоношенных

1.2 Патогенетические аспекты развития и течения ретинопатии недоношенных, возможности изучения заболевания в эксперименте

1.2.1 Этапы развития сетчатки глаза человека и ее сосудистой сети в норме

1.2.2 Экспериментальные модели РН

1.2.3 Современный взгляд на патогенез РН

1.2.3.1 Роль кислорода в развитии РН

1.2.3.2 Роль сосудистых факторов роста в развитии РН

1.2.3.3 Патогенез поздних стадий РН

1.3 Патогенетически обоснованные методы лечения РН

1.4 Хирургические технологии в лечении IV и V стадий РН

1.5 Анатомо-функциональная характеристика органа зрения в рубцовый период РН

1.5.1 Особенности рефракции у пациентов в рубцовый период РН

1.5.2 Изменения на глазном дне в рубцовый период РН

1.6 Значение электрофизиологических методов исследования в

мониторинге РН

ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ДЕТЕЙ, ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ЖИВОТНЫХ И МЕТОДОВ ИХ

ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика экспериментальных животных и постановки

эксперимента

2.1.1 Характеристика экспериментальной модели ретинопатии недоношенных

2.1.2 Методы исследования экспериментальных животных

2.2 Характеристика обследованных детей с ретинопатией недоношенных и методов их исследования

2.2.1 Особенности анамнеза обследованных детей с ретинопатией недоношенных

2.2.2 Методы офтальмологического обследования пациентов с ретинопатией недоношенных

2.2.2.1 Традиционные методы офтальмологического обследования детей с ретинопатией недоношенных

2.2.2.2 Электрофизиологические методы офтальмологического обследования детей с ретинопатией недоношенных

2.2.3 Собственные методы офтальмологического обследования детей с ретинопатией недоношенных

2.3 Методы статистической обработки результатов исследования

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ КРЫС С ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ МОДЕЛЬЮ РЕТИНОПАТИИ НЕДОНОШЕННЫХ

3.1 Результаты клинико-инструментального обследования крыс с экспериментальной моделью ретинопатии недоношенных

3.2 Результаты электроретинографического исследования сетчатки крыс с экспериментальной моделью ретинопатии недоношенных

3.3 Результаты гистологического исследования

3.3.1. Результаты гистологического исследования глазных яблок крысят на

9 сутки жизни (2е сутки гипероксигенации)

3.3.2. Результаты гистологического исследования глазных яблок крысят на

18 сутки эксперимента

3.3.3. Результаты гистологического исследования глазных яблок крыс на

сутки эксперимента

ГЛАВА 4. КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЗРИТЕЛЬНОГО АНАЛИЗАТОРА ДЕТЕЙ С 1-У СТАДИЯМИ В

РУБЦОВЫЙ ПЕРИОД РЕТИНОПАТИИ НЕДОНОШЕННЫХ

4.1. Динамика остроты зрения, клинической рефракции у пациентов с стадиями ретинопатии недоношенных в рубцовый период

4.2 Характеристика глазного дна у пациентов с стадиями РН

4.3 Анатомическая результативность и исход хирургического лечения V

стадии РН

4.4. Электроретинографическая характеристика сетчатки пациентов с

ретинопатией недоношенных в рубцовый период заболевания

4.4.1. Электроретинографическая характеристика сетчатки здоровых детей

различного возраста

4.4.2 Электроретинографическая характеристика сетчатки у детей с

стадиями ретинопатии недоношенных в рубцовый период

4.5 Возможности прогнозирования визуального исхода хирургического

лечения V стадии РН

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

РН - ретинопатия недоношенных

ДЗН - диск зрительного нерва

КИР - кислородиндуцированная ретинопатия

ЭНМТ - экстремальнонизкая масса тела

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

СТ - стекловидное тело

ВШЭ - витршвартэктомия

ЛВШЭ - ленсвитршвартэктомия

ЦНС - центральная нервная система

ЭРГ - электроретинограмма

VEGF - vascular endothelial growth factor, фактор роста эндотелия сосудов

ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования Ретинопатия недоношенных (РН) в настоящее время по праву считается наиболее сложной патологией органа зрения в детском возрасте (Machemer R., 1990; Katsumi O., 1991; Дискаленко О.В., 2005; Трояновский Р.Л., Баранов А.В., 2012; Катаргина Л.А., 2014; Trese M.T., 2014 и др.). Несмотря на существенные достижения в лечении РН, на рекомендации более раннего проведения профилактической лазеркоагуляции сетчатки в предпороговую стадию заболевания у детей группы высокого риска по РН-опосредованной отслойке сетчатки (Repka M., 2006), прогрессирование ретинопатии до IV и V стадий достигает 16% случаев (Coats D.K, 2005, Trese M.T. 2014).

Препятствиями к достижению удовлетворительного функционального исхода ретинопатии недоношенных служат как сопутствующая патология со стороны центрального отдела зрительного анализатора, так и морфофункциональные нарушения в сетчатке недоношенного ребенка, а также амблиопия (Коголева Л.В., Катаргина Л.А., 2011-2013).

В частности, ряд исследователей отмечают, что в отдаленный период заболевания выявляются значительные нарушения строения и функционирования центральных отделов сетчатки разной степени выраженности, приводящие к снижению зрительных функций (Holmstrom G., 2005; Mintz-Hittner et al., 2006; Рудницкая Я.Л., Коголева Л.В., 2013; Provis J.M., 2013), прогрессирование периферических фиброзных изменений в структуре витрео-ретинального интерфейса (Рудник А.Ю., 2006, 2010).

Значительной проблемой является повышение эффективности хирургического лечения отслойки сетчатки, развивающейся у детей с РН. Так, наряду со сложностью достижения анатомического результата операции (прилегания сетчатки), остается нерешенным также вопрос и о развитии зрительных функций у таких детей.

В целом, клинические проявления активного и рубцового периодов ретинопатии недоношенных к настоящему времени изучены и описаны

достаточно подробно (Kaiser R. S., 2001; Connolly B. P., 2001; Hirose T. 2003; Рудник А.Ю., 2007; Катаргина Л.А., Коголева Л.В., 2011-2015; Терещенко А.В. 2014 и др.). Вместе с тем, детальное изучение морфофункционального состояния, а также гистологических изменений сетчатки на старте и в динамике начальных стадий патологического процесса в клинической практике не доступно, что закономерно требует изучения этого заболевания на его экспериментальных моделях.

Также, учитывая многофакторный характер нарушения зрительных функций у детей с ретинопатией недоношенных, большое значение приобретают электрофизиологические методы исследования. В частности, выявление особенностей и закономерностей формирования различных видов электроретинограммы могут способствовать лучшему пониманию природы зрительных нарушений у пациентов в рубцовый период заболевания.

Другой вопрос, требующий практического решения, касается сроков, техники и самой целесообразности хирургического лечения поздних стадий РН. Также требуют детального изучения функциональные исходы таких оперативных вмешательств.

Таким образом, дальнейшее всестороннее изучение патогенеза, проявлений и исходов хирургического лечения этого тяжелейшего в клиническом и социальном аспектах заболевания представляет актуальную и своевременную задачу, что и явилось побудительным мотивом к выполнению данного исследования.

Степень разработанности темы исследования

Основанием для выполнения диссертации служат исследования зарубежных и отечественных учёных в области детской офтальмологии, работы которых посвящены подробному изучению проблем лечения и функциональных исходов ретинопатии недоношенных.

Наибольший интерес вызывают диссертационная работа А.Ю. Рудник (2006), отражающая комплексную оценку органа зрения детей с начальными стадиями рубцового периода ретинопатии недоношенных, диссертационная

работа Я.Л. Рудницкой (2013), подробно охарактеризовавшая анатомо-функциональные особенности развития макулы у детей с ретинопатией недоношенных, диссертационная работа А.В. Баранова (2014), описывающая методику и тактику хирургического лечения терминальных стадий ретинопатии. Однако в этих работах не рассматривали вопросы гистологических предпосылок нарушения функций и прогрессирующих фиброзных изменений сетчатки, а также вопросы прогнозирования зрительных функций у детей с терминальной стадией ретинопатии недоношенных. Кроме того не изучались функциональные исходы хирургического лечения IVa стадии ретинопатии недоношенных.

Необходимо отметить, что при анализе отечественной и зарубежной литературы нами не встречено сведений о благоприятных прогностических факторах развития зрительных функций у детей после хирургического лечения тотальной отслойки сетчатки на фоне ретинопатии недоношенных.

Актуальность темы и недостаточная ее изученность послужили стимулом к разработке экспериментальной модели ретинопатии недоношенных, а также дальнейшему поиску причин неудовлетворительных функциональных исходов рассматриваемого заболевания.

Цель исследования На основании результатов комплексного экспериментально-клинического исследования изучить анатомо-функциональные изменения сетчатки в динамике развития ретинопатии недоношенных.

Для достижения указанной цели предполагалось решить следующие задачи:

1. Разработать экспериментальную модель ретинопатии недоношенных детей на крысах породы Wistar и оценить возможности ее использования в исследовательских целях.

2. Изучить морфологические и функциональные изменения сетчатки при ретинопатии недоношенных в эксперименте.

3. Изучить клинико-функциональные и электрофизиологические характеристики органа зрения в рубцовый период заболевания, в зависимости от стадии

ретинопатии недоношенных, развившейся в ее активный период и лечебных мероприятий, выполненных в активный и/или рубцовый период заболевания.

4. Разработать методику оценки анатомического результата лечения детей с ретинопатией недоношенных путем количественного определения площади прилегания сетчатки.

5. Определить анатомическую результативность лечения V стадии ретинопатии недоношенных в зависимости от сроков выполнения ленсвитрэктомии.

6. Определить прогностически значимые факторы благоприятного функционального исхода лечения V стадии ретинопатии недоношенных у детей с достигнутым анатомическим результатом операции.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анатомо-функциональные изменения органа зрения в динамике развития ретинопатии недоношенных. Клинико-экспериментальное исследование»

Научная новизна работы

Получены дополнительные сведения о механизмах повреждения сетчатки в ранний период развития ретинопатии недоношенных в эксперименте. Неоваскуляризация характеризуется распространением в наружные слои сетчатки вплоть до ее наружного плексиформного слоя. Полного регресса указанных изменений и возврата к нормальной архитектонике сетчатки с течением времени не происходит.

Впервые изучены функциональные исходы и обоснована целесообразность хирургического лечения IV, V стадий ретинопатии недоношенных.

Разработан и апробирован в клинической практике метод количественной оценки площади прилегания сетчатки после хирургического лечения ее тотальной отслойки (коэффициент прилегания сетчатки). Изучены факторы, препятствующие достижению благоприятного анатомического результата оперативного вмешательства.

Установлена зависимость функционального исхода от коэффициента прилегания сетчатки после хирургического лечения ее тотальной отслойки при терминальной стадии ретинопатии недоношенных и от уровня психомоторного развития ребенка.

По результатам выполненных исследований разработан метод прогнозирования функционального исхода хирургического лечения V стадии ретинопатии недоношенных (Патента РФ на изобретение № 2593985 от 10.08.2016).

Теоретическая и практическая значимость работы

Изучены морфологические (гистологические) и функциональные (электрофизиологические) изменения, происходящие в процессе развития ранних признаков ретинопатии недоношенных в эксперименте.

Исследовано клинико-функциональное состояние зрительного анализатора у детей с ретинопатией недоношенных в рубцовый период заболевания в зависимости от характера течения его активного периода, вида оперативного вмешательства и сроков его выполнения.

Определен перечень факторов, влияющих на функциональное состояние органа зрения после регресса активного патологического процесса при ретинопатии недоношенных.

Обоснована целесообразность хирургического вмешательства при начальных признаках отслойки сетчатки в активный период ретинопатии недоношенных.

Разработан и апробирован в клинической практике количественный способ оценки рельефа сетчатки - коэффициент ее прилегания к хориоидее, который может быть использован для оценки анатомической результативности хирургического лечения отслойки сетчатки различного генеза.

Разработан и апробирован в клинической практике доступный метод прогнозирования функционального результата хирургического лечения терминальной стадии ретинопатии недоношенных, базирующийся на статистическом анализе факторов, влияющих на формирование зрительных функций таких детей.

Методология и методы исследования Методологической основой диссертационной работы явилось последовательное применение методов научного познания. Работа выполнена в дизайне сравнительного открытого исследования с использованием клинических, инструментальных, аналитических и статистических методов.

Степень достоверности и апробация результатов Степень достоверности результатов проведенных исследований определяется достаточным и репрезентативным объёмом выборок исследования. Методы статистической обработки полученных результатов адекватны поставленным задачам. Сформулированные в диссертации выводы, положения и рекомендации аргументированы и логически вытекают из результатов многоуровневого анализа значительного объёма выборок обследованных и результатов выполненных разноплановых исследований.

Достоверность работы подтверждается публикацией её результатов в рецензируемых научных изданиях. По теме диссертации опубликованы 24 печатные работы, в том числе 4 - в журналах, входящих в перечень ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научно-практических конференциях: научная конференция офтальмологов «Невские горизонты» (Санкт-Петербург, 2012); научно-практическая конференция с международным участием «Ретинопатия недоношенных 2013» (Москва, 2013); «VI Российский общенациональный офтальмологический форум» (Москва, 2013); «Невские горизонты - 2014» (Санкт-Петербург, 2014); конференция молодых ученых «Перспективы развития медицинской науки и практики» (Санкт-Петербург, 2014); IX Всероссийская научная конференция молодых ученых «Актуальные проблемы офтальмологии (Москва, 2014); 10-й Съезд офтальмологов России (Москва, 2015); 41-st Annual Meeting EPOS (S.-Petersburg, 2015); 3rd World Congress of Pediatric Ophthalmology and Strabismus (Barselona, 2015); «Невские горизонты - 2016» (Санкт-Петербург, 2016); «Современные технологии лечения

витреоретинальной патологии» (Москва, 2016), «Ретинопатия недоношенных-2016» (Москва, 2016).

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Гистологические изменения (апоптоз фоторецепторов, патологическая интраретинальная неоваскуляризация), а также нарушение электрогенеза сетчатки происходят у экспериментальных животных еще до развития клинических признаков ретинопатии недоношенных и характеризуются стойкостью во времени, полного регресса указанных изменений у них не происходит.

2. При анатомически благоприятном исходе активного периода ретинопатии недоношенных как после различных витреальных и лазерных вмешательств, так и без хирургического лечения, морфологические и функциональные изменения сетчатки, характерные для соответствующей стадии активного периода, сохраняются и в рубцовый период ретинопатии недоношенных.

3. На функциональный исход оперативного лечения V стадии ретинопатии недоношенных влияют площадь прилегания сетчатки, уровень психомоторного развития и возраст ребенка, в котором выполнено хирургическое лечение.

Личный вклад автора в проведение исследования Автором проведен анализ отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, произведено планирование исследования, разработаны статистические учетные формы, проведен сбор, обработка, интерпретация данных.

Доля участия автора в планировании, составлении программы математико-статистической обработки материала и самой обработке - 100%, в накоплении информации - 60%, в обобщении и анализе материала - 95%.

Внедрение в практику Результаты исследований внедрены в практику работы отделения микрохирургии глаза ЛОГБУЗ «Детская клиническая больница», Офтальмологического отделения Клиники ФГБОУ ВО «СПбГПМУ» Минздрава России, включены в учебный процесс (последипломное обучение врачей-офтальмологов) кафедры офтальмологии ФГБОУ ВО «СПбГПМУ» Минздрава России.

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 167 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Работа содержит 24 таблицы, иллюстрирована 37 рисунками и 3 схемами. Список использованной литературы включает 170 источников (57 отечественных и 113 зарубежных).

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ И КЛИНИЧЕСКОМ ТЕЧЕНИИ РЕТИНОПАТИИ У НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ

(обзор литературы)

Не прошло и ста лет с момента первого описания T.L.Terry в 1942 году нескольких случаев младенческой слепоты у недоношенных детей в США, которых к 1945 году насчитывалось там уже 105 случаев. Причины выявленных у этих детей изменений тогда не были еще ясны, что явилось побудительным мотивом к началу активных исследований в этом направлении (Campbell K. 1951; Patz R., 1954; Reese A., 1955; Ashton N., 1966; Smith L., 1994 et al.). Однако несмотря на то, что история изучения данного вопроса прошла достаточно большой путь, РН продолжает оставаться ведущей причиной слепоты и слабовидения у детей в развитых странах мира (Gilbert C., 2008).

Отечественные офтальмологи познакомились с рассматриваемой проблемой относительно недавно. Отчасти это связано с ее достаточно редкой встречаемостью в середине XX века, а отчасти - с недостаточной информированностью об этой патологии практикующих врачей. Так, в 1960е годы в детских больницах имелась возможность наблюдать только единичные случаи этого заболевания (цит. по: Ковалевский Е.И., 1970). Вместе с тем, в последние два десятилетия заболеваемость РН приобрела масштабы эпидемии, и несмотря на то, что многое в обеспечении мониторинга и своевременного лечения РН уже сделано (Катаргина Л.А., 2014), сохраняются аспекты, не привлекающие достаточного внимания отечественных исследователей, в силу чего имеется необходимость подробного освещения уже накопленных сведений в данной области.

1.1. Эпидемиология и социальное значение ретинопатии недоношенных

Заболеваемость ретинопатией недоношенных в Российской Федерации впервые представлена официальной статистике в 2012 году, составив 21,6 на 100 тыс. детского населения в возрасте 0-14 лет (Нероев В.В., 2014). Среди же группы

риска она колеблется, по данным разных исследований, в пределах от 17 до 35% и существенно варьирует в различных регионах в силу следующих обстоятельств.

С одной стороны, первостепенную роль в заболеваемости РН играет качество оказания медицинской помощи, притом чем выше эффективность работы перинатального центра, тем ниже заболеваемость РН. Так, в ведущих Федеральных перинатальных центрах РФ она не превышает 16,5-20,0% (Сидоренко Е.И., Асташева И.Б., 2013). Дегтярев Д.Н., Кан И.Г. и соавт. (2014) сообщают об отсутствии с 2010 года случаев РН у детей, родившихся на сроке беременности более 31 недели после введения строгого контроля за уровнем оксигенации крови, широкого профилактического использования экзогенного сурфактанта, применения более щадящих методов респираторной терапии.

С другой - немаловажное значение имеет и квалификация специалиста, с повышением которой частота выявления РН в некоторых регионах России закономерно возрастает. Вместе с тем, наметилась тенденция к снижению частоты регистрации тяжелых, инвалидизирующих форм рассматриваемого заболевания. Так, ярким примером эффективной работы офтальмолога-неонатолога является снижение частоты развития слепоты и слабовидения вследствие РН в г. Чебоксары с 21,3% в 2006 году до 1,0% в 2010-м, о котором сообщают Н.П.Паштаев и соавт. (2011).

Для сравнения, частота развития РН среди группы риска в Канаде составляет 40,4%, в США - 18,8%, в Швеции - 24,1% , Китае - 17,8%.

В целом, показатели слепоты и слабовидения вследствие РН широко варьируют между странами и во многом связаны с уровнем социально-экономического развития и качеством оказания медицинской помощи (Gilbert C., 2008; Hartnett M., 2013), составляя, по данным ВОЗ, 41,3% в развитых странах и 28,1% в развивающихся, в абсолютных же значениях на долю данной категории пациентов приходится 9000 и 29000 слепых и слабовидящих соответственно.

Традиционно РН рассматривается, в первую очередь, как вазопролиферативное заболевание, основным проявлением которого является нарушение нормальной васкуляризации сетчатки c развитием экстраретинальной

вазопролиферации (Patz A., 1955; Ashton N., 1954, 1970; Harris G. 1974; Smith L., 2004). Вместе с тем, РН ассоциируют сегодня не только с патологией сосудистого роста, но и нарушением созревания нейросенсорной сетчатки, что может являться причиной снижения зрительных функций в отдаленный период заболевания (Harris M., 2008; Fulton A. 2010). О различных проявлениях РН, известных на сегодняшний день, и пойдет речь далее более подробно.

1.2. Патогенетические аспекты развития и течения ретинопатии недоношенных, возможности изучения заболевания в эксперименте

1.2.1. Этапы развития сетчатки глаза человека и ее сосудистой сети в норме

В процессе своего внутриутробного развития сетчатка человека проходит колоссальный путь от одного слоя недифференцированных клеток до сложно организованной многоуровневой структуры. Параллельно с созреванием нейросенсорной сетчатки развиваются и сосуды, питающие ее внутренние слои. При этом формирование интраретинальной сосудистой сети происходит за счет двух принципиально отличающихся механизмов: васкулогенеза и ангиогенеза (McLeod D., 1987; Chan-Ling T., 1990; Saint-Geniez M., 2004).

Васкулогенез представляет собой образование сосудов de novo из мезодермальных клеток предшественников - ангиобластов (N. Ashton, 1970). За счет такого механизма образуется первичная сосудистая сеть (Doetschman, T.A. et al., 1987; Coultas L., 2005), начинающая свое распространение от диска зрительного нерва.

При нормальном течении внутриутробного периода процесс васкулогенеза в сетчатке запускается, начиная с 14 недели гестации, когда на поверхности ДЗН в основании гиалоидной артерии начинают визуализироваться две (верхняя и нижняя) сосудистые аркады (Saint-Geniez M., 2004; McLeod D., 2006).

Дальнейшее развитие сосудистой сети происходит за счет ангиогенеза, заключающегося в формировании вновь образованных сосудов из уже существующих.

M.Fruttiger в 2002 году посредством серии экспериментов на мышах с использованием иммуногистохимического анализа на молекулярном уровне доказал преимущественную роль ангиогенеза в формировании ретинальной сосудистой сети. Однако D. McLeod в 2006 году, изучая сетчатку глаза человека в период с 6 по 23 неделю внутриутробного развития, напротив, подробно описал механизм и значительную роль васкулогенеза в развитии сосудов сетчатки. По-видимому, на сосудистый рост оказывают определенное влияния оба рассматриваемых механизма. Установлено, что движущей силой сосудистого роста является белок, хемоаттрактант SDF-1 (Stromal cell-derived factor-1, фактор, вырабатывающийся стромальными клетками). Повышение его концентрации в определенных зонах аваскулярной сетчатки приводит к миграции ангиобластов, за счет агрегации которых формируется сосудистое сплетение.

Примечательно, что васкулогенез является процессом, независимым от гипоксии и сосудистых факторов роста, тогда как ангиогенезом управляют, в первую очередь, такие факторы роста, как VEGF (Vascular endothelial growth factor, фактор роста эндотелия сосудов) и другие (см. табл. 1). Движущей силой ангиогенеза является гипоксия ретинальной ткани, которая усиливается в процессе утолщения сетчатки, когда снабжение кислородом из хороидеи становится недостаточным (Saint-Geniez M., 2004).

Перечень основных известных факторов роста, участвующих в формировании сосудов сетчатки человека

Название Место выработки Механизм действия

1 2 3 4 5

Stromal cell-derived factor-1 SDF-1 Фактор, полученный из стромальных клеток сетчатки Аваскулярная область сетчатки Кислородонезависимый стимулятор васкулогенеза; хемоаттрактант для CXCR4 рецепторов ангиобластов

Vascular endothelial growth factor VEGF Фактор роста эндотелия сосудов Клетки Мюллера, астроциты, перициты Кислородозависимый стимулятор ангиогенеза; в высоких концентрациях способствует вазопролиферации в ишемизированных зонах

Platelet-derived growth factor PDGF Тромбоцитарный фактор роста Мегакариоциты костного мозга. Содержится в а-гранулах тромбоцитов Кислородонезависимый стимулятор ангиогенеза; хемоаттрактант для клеток сосудистой стенки. Стимулирует пролиферацию фибробастов, гладкомышечных клеток, гликозаминогликанов, коллагена

Angiopoetin -1 Ang Ангиопоэтин -1 Клетки мезенхимы (перициты, гладкомышечные клетки) Кислородонезависимый стимулятор ангиогенеза, способствует росту эндотелия сосудов

Insulin-like growth factor -1 IGF-1 Инсулиноподоб-ный фактор роста - 1 Гепатоциты печени, различные ткани и органы Кислородонезависимый стимулятор ангиогенеза, участвует в репарации тканей

Transforming growth factor -ß TGF-ß Трансформирующий фактор роста - Р Тромбоциты, макрофаги, лимфоциты, клетки эндотелия Кислородонезависимый регулятор ангиогенеза; индуктор апоптоза эмбриональной сосудистой сети стекловидного тела

Pigment epithelium-derived factor PEDF Фактор, полученный из пигментного эпителия Ретинальный пигментный эпителий Кислородозависимый ингибитор ангиогенеза, концентрация которого подавляется в условиях гипоксии; регулирует выработку VEGF, выполняет нейротрофическую функцию

Fibroblast growth factor FGF Фактор роста фибробластов Различные органы и ткани Кислородонезависимый стимулятор ангиогенеза, пролиферации, репарации

Так, до 23 недели гестации сетчатка представляет собой трехслойную оболочку, состоящую из наружного недифференцированного слоя нейроэпителиальных клеток, внутреннего плексиформного слоя и слоя будущих ганглиозных клеток (McLeod D., 2006). Затем, ориентировочно с 23-24 недели, в области васкуляризованной сетчатки наружный слой разделяется с формированием внутренних сегментов колбочковых фоторецепторов и наружного плексиформного слоя, а начиная с 7 месяца внутриутробного развития выделяются и палочки, однако основной пик удлинения их дистальных отделов приходится на 32-34 неделю гестации (Fulton A., 2010).

Отдельного внимания заслуживает формирование макулярной зоны и, в частности, фовеолярного углубления в онтогенезе. К настоящему времени этот вопрос изучен детально (Hendrickson A., 1984; Yodelis C. 1986; Provis J. 2001). Начало формирования "фовеолярной колбочковой мозаики" приходится на 22-24 неделю гестации, однако фовеолярная депрессия еще не выражена и слой ганглиозных клеток присутствует по всей площади сетчатки. Фовеолярная аваскулярная зона, формирование которой определяет высокая экспрессия ингибитора ангиогенеза PEDF (табл. 1), визуализируется на 25-27 неделях гестации (Kozulin P. et al., 2009). Далее формирование фовеолярной депрессии продолжается до 15 месяца жизни и заключается в миграции клеток внутренней сетчатки к периферии фовеолярного углубления. Кроме того, параллельно осуществляется и центростремительная миграция колбочек: диаметр фовеолы уменьшается (от 1000 мкм при рождения до 650-700 мкм у взрослого человека), а плотность расположения фоторецепторов увеличивается. Этот процесс в норме продолжается вплоть до 45 месяца жизни ребенка (Yuodelis C., 1986).

Таким образом, нормальная васкуляризация, дифференцировка высокоорганизованной нейросенсорной сетчатки продолжаются в течение всего внутриутробного периода, а фовеола продолжает свое созревание в течение первых четырех лет жизни здорового ребенка.

Закономерным следствием дезорганизации тонко отлаженного механизма развития органа зрения в сенситивный период его формирования является нарушение тех или иных зрительных функций.

Примером такого нарушения могут стать патологические процессы, происходящие в глазу преждевременно рожденного ребенка.

1.2.2. Экспериментальные модели РН

Впервые ретинопатию недоношенных смоделировал на крысе в 1954 году R.Patz. И большая часть из того, что в настоящее время известно о физиологии и патологии роста кровеносных сосудов в сетчатке, было изучено на экспериментальных моделях РН на животных - кошках, собаках, крысах, мышах.

При этом крыса является особенно привлекательным и экономически эффективным экспериментальным животным для моделирования РН по нескольким причинам. Во-первых установлено, что этапы созревания сетчатки крысы схожи с ее сответствующим развитием у человека. Так, начинается васкуляризация сетчатки посредством васкулогенеза, то есть из клеток-предшественников, а далее включаются механизмы ангиогенеза, и рост сосудов происходит волнообразно, начиная от диска зрительного нерва к периферии глазного дна (Akula J., 2010).

Кроме того, если у человека васкуляризация сетчатки обычно завершается к моменту рождения, то у крысы к моменту рождения рост сосудов в сетчатке не завершен. Окончательно сосудистая система формируется примерно к 15 суткам жизни, что обеспечивает возможность экспериментального моделирования ретинопатии недоношенных у новорожденных доношенных крысят (Cairns J., 1959; Penn J., 1994; Akula J., 2010).

Таким образом, сетчатка рожденных в срок крысят напоминает по своему строению сетчатку недоношенных новорожденных детей. Она является в значительной степени аваскулярной и крайне восприимчива к развитию ретинопатии.

При этом основным стимулом к развитию «ретинопатии недоношенных» у крысы является относительная гипоксия после определенного периода гипероксии (Penn J., 1994; Akula J., 2010-2013).

Поскольку не подлежит сомнению отрицательное влияние высоких концентраций кислорода на развитие заболевания у недоношенных детей, новорожденных крысят с незрелой аваскулярной сетчаткой с целью воспроизведения РН помещают в условия гипероксигенации. Далее существует много различных протоколов для экспериментального моделирования РН. В литературе все они объединены термином кислородиндуцированная ретинопатия (КИР).

Общим для всех экспериментальных моделей рассматриваемого заболевания является последовательное чередование условий гипероксии и гипоксии окружающей крысят сразу после рождения среды, различны лишь абсолютные цифровые значения показателей концентрации кислорода в инкубаторе, а также частота флюктуаций гипер- и гипоксических состояний. В целом, все существующие варианты моделирования КИР условно можно разделить на две группы.

Первый, общепризнанный к настоящему времени вариант моделирования КИР, заключается в создании циклической смены условий гипероксии и гипоксии в течение 10 - 14 суток с момента рождения. В частности, J.Penn (1994) чередовал 50% и 10% концентрации кислорода в инкубаторе каждые 24 часа в течение первых 14 дней жизни. A. Stefanut et al. (2010) использовали циклическую смену 80% и 20% концентраций с 7 по 12 сутки жизни: максимальная неоваскуляризация регистрировалась на 18-21 сутки от момента рождения, а КИР развивалась у 100% экспериментальных животных.

Второй вариант моделирования заключается в помещении экспериментальных животных в условия непрерывной гипероксигенации на 1 - 2 недели с 2 или 7 суток жизни с последующим возвращением их в комнатные условия (Chung I., 2010; Akula J., 2010). По сообщениям этих исследователей,

максимальная площадь неоваскуляризации также достигалась к 18 суткам жизни животного, при этом КИР развивают, в среднем, 80% животных.

Вместе с тем, технически наиболее простой и доступной, по нашему мнению, является «75 модель» КИР, предложенная J.D.Akula (2010). Формирование КИР у новорожденных крысят автор достигал путем помещения последних в условия повышенной оксигенации 75%- кислородом, в период с седьмых по четырнадцатые сутки после рождения включительно. Далее животных помещают в комнатные условия (содержание кислорода 21%) с 15-х суток жизни.

Установлено, что попадая в условия гипероксигенации, сетчатка новорожденной крысы реагирует на повышение кислорода в крови ангиоспазмом, а затем вазооблитерацией. Пик облитерации центральных сосудов сетчатки достигается через 48 часов от начала воздействия кислородом. По возвращении в комнатные условия, животное оказывается в условиях относительной гипоксии. В аваскулярных зонах сетчатки крысы достигается баланс спроса и предложения О2, тогда как зоны сетчатки с вазооблитерацией испытывают кислородную недостаточность. Далее, в ответ на гипоксию активируется выработка ангиогенных факторов роста, что сопряжено с развитием второй фазы КИР. Происходит бурная неоваскуляризация сетчатки с врастанием новообразованных сосудов в стекловидное тело, формированием кровоизлияний, экстраретинальной пролиферации. Максимальная выраженность пролиферативного процесса обычно происходит на 17 сутки постнатальной жизни крысенка. Далее происходит самопроизвольный регресс патологического процесса. Таким образом, экспериментальная модель позволяет воспроизвести ЫП стадии ретинопатии недоношенного ребенка.

Однако модель КИР у крысы не лишена недостатков. Во-первых, существенным недостатком экспериментальных моделей РН, вне зависимости от выбора экспериментального животного и протокола моделирования, является отсутствие возможности достижения стадий заболевания, сопровождающихся развитием отслойки сетчатки.

Кроме того, важным аспектом для успешной реализации эксперимента является выбор породы экспериментальных животных, с этим напрямую связана восприимчивость к развитию кислородиндуцированной ретинопатии. В литературе описаны случаи различной чувствительности к развитию неоваскуляризации даже в пределах одной линии экспериментальных животных в разных лабораториях (Wijngaarden P., 2005).

Вероятно, по этой причине наибольшее распространение в экспериментальных исследованиях, посвященных изучению патогенеза РН, получила модель кислородиндуцированной ретинопатии на лабораторной крысе линии Sprague-Dawlay. Именно у таких крысят неоваскуляризация захватывает наибольшую площадь сетчатки в ответ на изменения концентрации кислорода в окружающей среде (Akula J., 2010). Однако экспериментальные модели ретинопатии недоношенных были успешно воспроизведены у крыс и других пород: Dark Agouti, Lewis, Brown Norway и, в том числе, у крыс линии Wistar (Wijngaarden P., 2005; Ozkan H., 2005; §tefanu| A., 2010). Следует отметить, что в нашей стране наибольшее распространение при моделировании различных патологических процессов в экспериментальных исследованиях получили крысы именно линии Wistar.

Сравнительный анализ воспроизводимости кислородиндуцированной ретинопатии у крыс линий Sprague-Dawlay и Wistar, по данным литературы, показал значительное превосходство крыс линий Sprague-Dawlay в отношении площади и выраженности неоваскуляризации.

Однако единичные сведения, подтверждающие факт развития кислородиндуцированной ретинопатии у крыс линии Wistar в литературе все же имеются (Calogero G., 1994; Wijngaarden P., 2005; Ozkan H., 2005; §tefanu| A., 2010).

Эти обстоятельства позволяют надеяться на возможность моделирования ретинопатии недоношенных детей и на широко доступных в нашей стране крысах линии Wistar. В указанных целях представляется необходимым проведение экспериментального исследования, направленного на разработку протокола

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Коникова Ольга Александровна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Азнабаев, М.Т. Результаты витрэктомии в поздней стадии ретинопатии недоношенных/ М.Т. Азнабаев // Офтальмохирургия. -1996. - №4. - С. 29 - 33.

2. Анализ частоты ретинопатии недоношенных в перинатальных центрах Москвы / Е.И. Сидоренко, [и др.] // Рос. педиатрич. офтальмология. - 2009. - № 4. - С.8 - 11.

3. Асташева, И.Б. Дифференцированные подходы к наблюдению и лечению различных форм ретинопатии недоношенных / И.Б. Асташева // Сб. науч. тр. науч.-практ. конф. с международным участием «Ретинопатия недоношенных 2013». - М., 2013. - С. 89-93.

4. Баранов, А.В. Хирургическое лечение 4В и 5 стадий ретинопатии недоношенных (РН) / А.В. Баранов, Р.Л. Трояновский // Современные технологии лечения витреоретинальной патологии - 2008: сб. науч. ст. - М., 2008. - С. 23- 26.

5. Баранов, А.В. Хирургическое лечение поздних стадий ретинопатии недоношенных - последний шанс видеть. Сообщение 1. Анализ анатомических результатов / А.В. Баранов, Р.Л. Трояновский // Вестн. офтальмологии. - 2012. - №4. - С. 12-18.

6. Баранов, А.В. Хирургическое лечение поздних стадий ретинопатии недоношенных - последний шанс видеть. Сообщение 2. Анализ функциональных результатов / А.В. Баранов, Р.Л. Трояновский // Вестн. офтальмологии. - 2012. - № 4. - С. 19-25.

7. Баранов А.В. Хирургическое лечение поздних стадий ретинопатии недоношенных: автореферат дис. ... канд. мед. наук / А.В. Баранов. -СПб, 2014. - 16 с.

8. Бызов, А.Л. Физиология сетчатки: нейромедиаторы и электрогенез / А.Л. Бызов // Клиническая физиология зрения. - М: Русомед, 1993. -

С. 12-27.

9. Гаврилова, Б.А. Влияние различных режимов оксигенации на пролиферативную активность сосудов сетчатки (экспериментально-клиническое исследование): автореф. дис. ... канд. мед. наук / Б.А. Гаврилова. - М., 2005. - 26 с.

10. Григорьева, В.И. Клиника ретролентальной фиброплазии в патологии глаза у детей / В.И. Григорьева, С.М. Чутко // Вестн. офтальмологии. -1970. -№3. -С. 13-16.

11. Давлетшина, А.Г. Диагностика и прогнозирование течения ретинопатии недоношенных в рубцовой фазе: автореф. дис. ... канд. мед. наук / А.Г. Давлетшина. - Челябинск, 2010. - 23с.

12. Дискаленко, О.В. Результаты хирургического лечения поздних форм ретинопатии недоношенных / О.В. Дискаленко, Р.Л. Трояновский // Сб. материалов симп. «Профилактика и лечение ретинопатии недоношенных». - М.: МНИИ ГБ им. Гельмгольца, 2000. - С. 65-69.

13. Дискаленко, О.В. Хирургическое лечение ретинопатии недоношенных. Методика и тактика / О.В. Дискаленко, В.В. Бржеский // Современные проблемы детской офтальмологии: материалы юбил. науч. конфер. - СПб.: СПбГПМА, 2005. - а 155 - 156.

14. Золотых, О.В. Моделирование неоваскуляризации и изучение влияния ангиостатина на глазной ангиогенез: автореф. дис. ... канд. мед. наук / О.В. Золотых. - М., 2013. - 24 с.

15. Зуева, М.В. Методика регистрации ритмической ЭРГ и перспективы ее развития в клинике глазных болезней / М.В. Зуева, И.В. Цапенко // Клиническая физиология зрения. - М: Русомед, 1993. - С. 83-101.

16. Зуева, М.В. Патофизиология ретинопатии недоношенных: краткий обзор современных представлений / М.В. Зуева, И.В. Цапенко // VI междунар. науч.-практ. конфер. "Пролиферативный синдром в

офтальмологии": сб. научн. тр. - М., 2010. - С.72-75.

17. Зуева, М.В. Электроретинографическая характеристика пролиферативной витреоретинопатии при регматогенной отслойке сетчатки / М.В. Зуева // Вестн. офтальмологии. - 1999. - Т. 115, № 6. -C. 27-29.

18. Зуева, М.В. Электрофизиологическая характеристика глиально-нейрональных взаимоотношений при ретинальной патологии / М.В. Зуева, И.В. Цапенко // Сенсорные системы. - 1992. - N3. - С. 58-63.

19. Катаргина, Л.А. Результаты хирургического лечения тяжелых стадий ретинопатии недоношенных / Л.А. Катаргина, Л.В. Коголева, Е.В. Денисова // Сб. тр. науч.-практ. конф. с междунар. участием. - М.: МНИИ ГБ им. Гельмгольца, 2013. - С. 159-165.

20. Катаргина, Л.А. Современное состояние проблемы ретинопатии недоношенных и задачи по улучшению офтальмологической помощи недоношенным детям в РФ / Л.А. Катаргина // Сб. науч. тр. Всерос. науч.-практ. конфер. «Ретинопатия недоношенных 2011». - М., 2011. -С. 5-10.

21. Катаргина, Л.А. Современные взгляды на проблему ретинопатии недоношенных / Л.А. Катаргина // Вестн. офтальмологии. - 2014. -№6. - С.23-27.

22. Клиническая физиология зрения: очерки / под ред. А.М. Шамшиновой - М.: Т.М. Андреева, 2006. - 956 с.

23. Кочеткова, Е.А. Клинико-морфологические особенности пролиферативного процесса при диабетической ретинопатии и ретинопатии недоношенных: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Е.А. Кочеткова. - М., 2005. - 25 с.

24. Кривошеев, А.А. Зрительные вызванные потенциалы у детей с рубцовыми стадиями ретинопатии недоношенных / А.А. Кривошеев,

Л.В. Коголева, А.М. Шамшинова // Сб. материалов симп. «Профилактика и лечение ретинопатии недоношенных». - М., МНИИ ГБ им. Гельмгольца, 2000. - С. 104-108.

25. Кривошеина, О.И. Анатомо-физиологические особенности витреоретинальных изменений / О.И. Кривошеина, И.В. Запускалов // Вестн. офтальмологии. - 2009. - Т. 125, № 2. - С. 50-53.

26. Мамакаева, И.Р. Особенности рефрактогенеза у детей с ретинопатией недоношенных: автореф. дис. ... канд. мед. наук / И.Р. Мамакаева. -М., 2011. - 25 с.

27. Морфометрический анализ ретинальных сосудов при активных стадиях ретинопатии недоношенных / А.В. Терещенко [и др.] // Восток-Запад: сб. науч. тр. междунар. конф. по офтальмохирургии. -Уфа, 2013. - С. 382 - 384.

28. Нейрофизиологические особенности сетчатки и возможности клинической электроретинографии / А.М. Шамшинова [и др.] // Вестн. офтальмологии. - 1996. - №2. - С. 52 - 55.

29. Нероев, В.В. Молекулярные механизмы ретинальной ишемии / В.В. Нероев, М.В. Зуева, Г.Р. Каламкаров // Вестн. офтальмологии. - 2010. -№3. - С.59-63.

30. Нероев, В.В. Особенности течения и результаты лечения ретинопатии недоношенных первой зоны / В.В. Нероев, Л.В. Коголева, Л.А. Катаргина // Вестн. офтальмологии. - 2013. - Т. 129, № 3. - С. 24-27.

31. Николаева, Г.В. Изучение ауторегуляции кровотока сетчатки у недоношенных детей / Г.В. Николаева, Е.И. Сидоренко // Невские горизонты - 2012: материалы науч. конф. офтальмологов СПбГПМУ. - СПб: Политехника-сервис, 2012. - С. 165-167.

32. Определение показаний к оперативному вмешательству при различных формах ретинопатии недоношенных / И.Б. Асташева [и др.]

// Рос. педиатрич. офтальмология. - 2007. - № 4. - С. 28-30.

33. Пат. 2050827 РФ МПК А61В3/10 устройство объективного типа для исследования глаз, не зависящие от восприятия или реакции пациента / Л.Н. Зубарева, И.Г. Куман, Т.Е. Марченкова; Межотраслевой научно-технический комплекс «Микрохирургия глаза» - №5051159/14; заявл. 03.04.1992; опубл. 27.12.1995.

34. Пат. 2270596 РФ А61В3/00 устройство испытания остроты зрения / Я.В. Байбородов, Л.И. Балашевич; Межотраслевой научно-технический комплекс «Микрохирургия глаза» - № 2004109540/14; заявл. 01.01.2000; опубл. 27.02.2006.

35. Ретинопатия недоношенных: профилактика и лечение отслоек сетчатки в отдаленный период / Р.Л. Трояновский [и др.] // Ретинопатия недоношенных 2013: Сб. тр. науч.-практ. конф. с междунар. участием. - М., 2013. - С. 213-216.

36. Роль электроретинографии в оценке и прогнозировании зрения при ретинопатии недоношенных / Л.В. Коголева, [и др.] // Рос. офтальмологич. журн. - 2013. - №3. - С.35-39.

37. Рудник А.Ю. Комплексная оценка органа зрения детей в рубцовом периоде ретинопатии недоношенных: автореф. дис.... канд. мед. наук / А.Ю. Рудник. - СПб, 2007. - 25 с.

38. Рудник, А.Ю. Клинические особенности и динамика витреоретинальных изменений у детей с ретинопатией недоношенных в отдаленный период / А.Ю. Рудник, Е.Е. Сомов // IX Всерос. науч.-практ. конф. "Федоровские чтения": сб. тез. - М., 2011. - С. 62.

39. Рудник, А.Ю. Макулярные изменения в отдаленном периоде после хирургического лечения у детей с ранними стадиями активного периода ретинопатии недоношенных / А.Ю. Рудник, Е.Е. Сомов // Рос. педиатрич. офтальмология. - 2009. - № 3. - С. 22-24.

40. Рудницкая Я.Л. Анатомо-функциональные особенности развития макулы у детей с ретинопатией недоношенны: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Я.Л. Рудницкая. - Москва, 2013. - 24 с.

41. Сайдашева, Э.И. Совершенствование офтальмологической помощи новорожденным детям в условиях мегаполиса: автореф. дис. ... док. мед. наук / Э.И. Сайдашева. - СПб., 2010. - 40 с.

42. Сидоренко, Е.И. Проблемы хирургического лечения рубцовой стадии ретинопатии недоношенных / Е.И. Сидоренко // Вестн. офтальмологии. - 2001. - Т. 117, №2. - С. 11-14.

43. Силяева, Н.Ф. Патоморфология и патогенез ретинопатии недоношенных / Н.Ф. Силяева / Вестн. офтальмологии. - 1990. - №2. -С. 22 - 25.

44. Скрипец, П.П. Опыт витреоретинального хирургического лечения детей с 4 стадией активной ретинопатии недоношенных (РН). Клинические и функциональные результаты / П.П. Скрипец, В.Ю. Махмутов // Рос. дет. офтальмология. - 2013. - №2. - С. 29-33.

45. Состояние зрительных функций у детей с ретинопатией недоношенных / Л.В. Коголева, и [др.] // Сб. материалов симп. «Профилактика и лечение ретинопатии недоношенных». - М., МНИИ ГБ им. Гельмгольца, 2000. - С. 101-104.

46. Специфика восстановления активности сетчатки после хирургического лечения ретинальных отслоек при различном характере повреждения глазного яблока / М.В. Зуева [и др.] // Вестн. офтальмологии. - 1998. - Т. 114, №4. - С. 13 - 15.

47. Специфика восстановления функциональной активности сетчатки после хирургического лечения ретинальной отслойки различного генеза / М.В. Зуева [и др.] // Акт. вопросы офтальмологии. - М., 2000. -Ч. 1 - С. 252 - 255.

48. Терещенко, А.В. Особенности диагностики и лечения задней агрессивной ретинопатии недоношенных / А.В. Терещенко, Ю.А. Белый, П.Л. Володин // Восток-Запад: сб. науч. тр. междунар. конф. по офтальмохирургии. - Уфа, 2010. - С. 472 - 474.

49. Трифаненкова, И.Г. Ранняя диагностика и мониторинг ретинопатии недоношенных: автореф. дис. ... канд. мед. наук / И.Г. Трифаненкова. - М., 2008. - 26 с.

50. Федоров, А.А. Пренатальное развитие сосудов сетчатой оболочки глаза человека / А.А. Федоров // Вестн. офтальмологии. - 2003. - №4. -С. 59 -63.

51. Фомина Н.В. Ранняя диагностика и лечение активной фазы ретинопатии у недоношенных детей: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Н.В. Фомина. - СПб., 1999. - 20 с.

52. Церебральные зрительные поражения у детей с ретинопатией недоношенных / Л.К. Мошетова [и др.] // Сб. материалов симп. «Профилактика и лечение ретинопатии недоношенных». - М., МНИИ ГБ им. Гельмгольца, 2000. - С. 108-111.

53. Чарный, А.М. Патофизиология гипоксических состояний / А.М. Чарный. - М.: «Медгиз», 1961. - 363 с.

54. Шамшинова А.М. Электроретинография в офтальмологии / А.М. Шамшинова - М.: Медика, 2009. - 304 с.

55. Электроретинография методом "качающейся ЭРГ" при заболеваниях сетчатки различного генеза / М.В. Зуева [и др.] //Акт. вопросы офтальмологии. - М., 2000. - Ч. 1 - С. 249-252.

56. Электрофизиологические методы исследования в обследовании недоношенных детей и диагностике ретинопатии недоношенных / Е.И. Сидоренко [и др.] // Вестн. офтальмологии. - 2002. - Т. 118, №1. - С.

35 - 39.

57. Яковлев, А.А. Значение электрофизиологических методов исследования в детской офтальмологии / А.А. Яковлев, А.В. Хватова // Клиническая физиология зрения. - Москва, 1993. - С. 115-130.

58. 15-years outcomes following threshold ROP / E.A. Palmer [et al] //Arch. Ophtalmol. - 2005. - Vol. 123, №3. - P. 311-318.

59. A comparison of laser photocoagulation with cryotherapy for threshold retinopathy of prematurity at 10 years: part 2. Refractive outcome / B.R. Connoly [et al.] // Ophthalmology. - 2002. - Vol 109. - P. 936-941.

60. A comparison of laser photocoagulation with cryotherapy for threshold retinopathy of prematurity at 10 years: part 1. Visual function and structural outcome / B.R. Connoly [et al.] // Ophthalmology. - 2002. - Vol 109. - P. 928-934.

61. Adaptatin of the central retina for high acuity vision: cones, the fovea and the avascular zone / J.M. Provis [et al] // Progr. Retin. Eye Res. - 2013. -Vol. 35. - P. 63-81.

62. Adult retinopathy of prematurity: Outcome of rhegmatogenous retinal detachment / R.S. Kaser [et al] // Ophthalmology. - 2001. - Vol. 108. - P. 1647-1653.

63. Anatomical and visual outcome of stages 4 and 5 retinopathy of prematurity / P.K. Shah [et al.] // Eye. - Lond., 2009. - Vol. 23. - P. 176-180.

64. Anatomical and visual results of vitreoretinal surgery for stage 5 retinopathy of prematurity / M. Cusick. [et al.] // Retina. - 2006. - Vol. 26, №7. - P.729-735.

65. Anatomical success rate after primary three-port lens-sparing vitrectomy of prematurity / R.L. Lakhanpal [et al] // Retina. - 2006. - Vol.26, N8. - P. 724 - 728.

66. Astigmatism in the Early Treatment for Retinopathy Of Prematurity Study: findings to 3 years of age / B. Davitt [et al.] // Ophthalmology. - 2009. -Vol. 116, №2. - P.332-339.

67. Astrocyte proliferation during development of the human retinal vasculature / M. Trent [et al.] // Experimental Eye Research. - 1999. - Vol. 69, № 5. - P. 511-523.

68. Atypical gliosis in Muller cells of the slowly degenerating rds mutant mouse retina / I. Iandiev [et al] // Exp. Eye Res. - 2006. - Vol. 82. - P. 449-457.

69. Barnett, J.M. The development of the rat model of retinopathy of prematurity / J.M. Barnett, S.E. Yanni, J.S. Penn // Doc. Ophthalmol. -2010. - Vol. 120. - P. 3-12.

70. Berger, W. The molecular basis of human retinal and vitreoretinal diseases / W. Berger, B. Kloeckener-Gruissem, J.Neidhardt // Progr. Retin. Eye Res. -2010. - Vol. 29. - P. 335-375.

71. Bringmann, A. Müller Glial Cells in Retinal Disease / A.Bringmann, P.Wiedemann // Ophtalmologica. - 2012. - Vol. 227, №1 -- P. 1-19.

72. Cairns, J.E. Normal development of the hyaloid and Retinal vessels in the rat / J.E. Cairns // Br. J. Ophthalmol. - 1959. - № 43. - P. 385-393.

73. Calogero, G. Experimental oxygen-induced retinal detachment in the newborn Wistar rat / G. Calogero, B. Ricci // Doc. Ophthalmol. - 1994. -Vol.87, №4. - P:315-329.

74. Capone, A. Jr. Stage 5 Retinopathy of Prematurity: Then and Now / A.Jr. Capone, M.T. Trese // Retina. - 2006. - Vol.26, №7. - P. 721-723.

75. Cellular signaling and factors involved in Muller cell gliosis: neuroprotective and detrimental effects / A. Bringmann [et al.] // Prog. Retin. Eye Res. - 2009. - Vol. 28. - P. 423-451.

76. Cherry, T.A. Elecrtoretinographic findings in stage 5 retinopathy of prematurity after retinal reattachment / T.A. Cherry, S.R. Lambert, A.J. Capone // Retina. - 1995. - Vol.15. - P. 21-24.

77. Coats, D.K. Retinopathy of prematurity: involution, factors predisposing to retinal detachment, and expected utility of preemptive surgical reintervention / D.K. Coats // Trans Am Ophthalmol. Soc. - 2005. - Vol. 103. - P. 281-312.

78. Contribution of retinal maturation to the development of oxygen-induced retinopathy in rats / O. Dembinska [et al.] //_Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -2001. -Vol. 42, №5 - P. 1111-1118.

79. Cringle, S. J. Oxygen supply and consumption in the retina: implications for studies of retinopathy of prematurity / S.J. Cringle, Dao-Yi Yu // Doc ophthalmol. - 2010. - Vol. 120. - P. 99-109.

80. Critical period for foveal fine structure in children with regressed retinopathy of prematurity / J. Wang [et al.] // Retina. - 2012. - Vol.32, №2. - P.330-339.

81. Developmen of vision in retinopathy of prematurity / O. Katsumi [et al] // Arch Ophtalmol. - 1991. - Vol. 109. - P.1394-1398.

82. Development of refractive error in individual children with regressed retinopathy of prematurity / J. Wang [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2013. - Vol. 54, №9. - P. 6018-6024.

83. Diode laser treatment of retinopathy of prematurity: anatomical and refractive outcomes / Axer-Siegel R. [et al.] // Retina. - 2008. - Vol. 28, №6. - P. 839-846.

84. Down-regulation of vascular endothelial growth factor and up-regulation of pigment epithelium-derived factor: a possible mechanism for the anti-angiogenic activity of plasminogen kringle 5 / G. Gao [et al.] // J. Biol.

Chem. - 2002. - Vol. 277. - P.9492-9497.

85. Early manifestations of postnatal hyperoxia on the retinal structure and function of the neonatal rat / A. Dorfman [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2008. - Vol. 49, No. 1. - P. 458-466.

86. Ehrenberg, M. Vitreous hemorrhage nontoxic to retina as a stimulator of glial and fibrous proliferation / M. Ehrenberg, R.J.Thresher, R. Machemer // Am. J. Ophtalmol. -1984. - Vol.97. - P. 611-626.

87. Evaluation of new guidelines for ROP screening in Sweden using SWEDROP - a national quality register / G. Holmstrom [et al] // Acta Ophthalmol. - 2015. - Vol. 93, №3. - P. 265-268.

88. Evaluation of scleral buckling for stage 4A retinopathy of prematurity by fluorescein angiography / T Yokoi [et al.] // Am. J. Ophthalmol. - 2009. -Vol. 148, №4. - P.544-550.

89. Expression of glial fibrillary acidic protein in primary cultures of human muller cells / C. Lupien [et al] // Exp. Eye Res. - 2004. - Vol. 79, №5 - P. 423-429.

90. Flynn, J. Acute proliferative retrolental fibroplasia: multivariate risk analysis / J.Flynn // Trans. Am. Ophthalmol. Soc. - 1983. - Vol. 81. -P.549-591.

91. Flynn, J. Retinopathy of prematurity: two distinct mechanisms that underlie zone 1 and zone 2 disease / J. Flynn, T. Chan-Ling // Am. J. Ophthalmol. -2006. - Vol. 142. - P. 46-59.

92. Fractal analysis study of retinal development in Rats exposed to the alternating hyperoxia-hypoxia / §tefanu| A.C. [et al.] // Ann. Rom. Soc. Cell Biol. - 2013. - Vol. 18, №1. - P. 239-246.

93. Fruttiger, M. Development of the mouse retinal vasculature: angiogenesis versus vasculogenesis / M. Fruttiger // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2002. -

Vol.43. - P.522-527.

94. Fulton, A.B. Editorial for special issue: rat models of ROP / A.B. Fulton, P. Lachapelle // Doc. Ophthalmology. - 2010. - Vol. 120. - P. 1-2.

95. Fulton, A.B. The development of scotopic sensitivity / A.B. Fulton, R.M. Hansen // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2000. - Vol.41. - P. 1588-1596.

96. Fulton, A.B. The neurovascular retina in retinopathy of prematurity / A.B. Fulton // Progr. Retin. Eye Res. - 2009. -Vol. 28. - P. 452-482.

97. Functional and anatomical outcomes after primary lens-sparing pars plana vitrectomy for Stage 4 retinopathy of prematurity / P. Bhende [et al.] // Indian J. Ophthalmol. - 2009. - Vol. 57, № 4. - P. 267-271.

98. Genomic response of hypoxic muller cells involves the very low density lipoprotein receptor as part of an angiogenic network / N.Loewen [et al] // Exp. Eye Res. - 2009 - Vol. 88, №5 - P. 928-937.

99. Gilbert, C. Retinopathy of prematurity: a global perspective of the epidemics, population of babies at risk and implications for control. / C. Gilbert // Early Hum. Dev. - 2008. - № 84. - P. 77-82.

100. Gilbert, C., Childhood blindness in the context of VISION 2020 - The right to sight / C.Gilbert, A.Foster // Bull. World Health Organ. - 2001. - Vol. 79, №3. - P. 227-232.

101. Hammer, D. Foveal fine structure in retinopathy of prematurity: an optics Fourier domain optical coherence tomography study / D. Hammer, N. Iftimia, R.Ferguson // Invest. Ophthalm. Vis. Sci. - 2008. - Vol. 49. - P. 2061-2070.

102. Hartnett, M.E. Pediatric Retina: medical and surgical approaches / M.E. Hartnett. - Lippincott Williams & Wilkins, 2014. - 559 p.

103. Incidence of retinophaty of prematurity and risk factors among premature infants at a neonatal intensive care unit in Canada / G.Isaza [et al] // J.

Pediatr. Ophthalmol. Strabismus. - 2013. - Vol. 50, №1. - P.27-32.

104. Inhibition of vascular endothelial growth factor-induced retinal neovascularization by retinoic acid in experimental retinopathy of prematurity / H. Ozkan [et al] // Physiol. Res. - 2006. - Vol.55. - P. 267275.

105. Intraocular pressure elevation is a delayed-onset complication after successful vitrectomy for stages 4 and 5 retinopathy of prematurity / C. Iwahashi-Shima [et al] // Retina. - 2012. - Vol. 32, №8. - P. 1636-1642.

106. Intraventricular haemorrhage and stage 3 retinopathy of prematurity / P.Watts [et al.] //Br. J. Ophthalmol. - 2000. - Vol. 84, N6. - P. 596-600.

107. Jadhav, A. Development and neurogenic potential of muller glial cells in the vertebrate retina / A. Jadhav, K. Roesch, C.Cepko // Progr. Retin. Eye Res. - 2009. - Vol. 28. - P. 249-262.

108. Jan, M. Development of the primate retinal vasculature / M. Jan // Progr. Retin. Eye Res. - 2001. - Vol. 20, № 6.- P. 799-821.

109. Joshi, M., Optical coherence tomography findings in stage 4A retinopathy of prematurity: a theory for visual variability / M. Joshi, M. Trese, A. Capone // Ophthalmology. - 2006. - Vol. 113, №4. - P. 657-660.

110. Kozulin, P. Differential expression of anti-angiogenic factors and guidance genes in the developing macula / P. Kozulin, R.Natoli, K.Bumsted // Mol. Vis. - 2009. - Vol. 15. - P. 45-59.

111. Lam, B.L. Electrophysiology of Vision. Clinical testing and application. / B.L. Lam. - London: Taylor & Francis., 2005. - 514 p.

112. Lanman, J. Retrolental fibroplasia and oxygen therapy / J. Lanman, L. Guy // JAMA. - 1954. - Vol. 155, №3.- P. 223-226.

113. Long-term follow up of visual acuity in eyes with stage 5 retinopathy of prematurity after closed vitrectomy / Y. Fuchino [et al] // Am. J.

Ophthalmol. -1995. -Vol.120. - P.308-316.

114. Maguire, A.M. Visual results of lenssparing vitreoretinal surgery in infants / A.M.Maguire, M.T. Trese // J. Pediatr. Ophthalmol. Strabismus. - 1993. -Vol.30. - P.28-32.

115. Malmivuo, J. Bioelectromagnetism - principles and applications of bioelectric fields / J. Malmivuo, R. Pronsey. - New York: Oxford university press, 1995. - 479 p.

116. Michaeson, I. Vascular morphogenesis in the retina of the cat / I. Michaeson // Anatomy. - 1948. - Vol. 82, № 3. - P. 167-174.

117. Miller, R.F. Intracellular responses of the Müller (glial) cells of mudpuppy retina: their relation to b-wave of the electroretinogram / R.F. Miller, J.E. Dowling / J. Neurophysiol. - 1970. - Vol. 33. - P. 323-339.

118. Mintz-Hittner, H.A. Efficacy of Intravitreal Bevacizumab for Stage 3+ Retinopathy of Prematurity / H.A. Mintz-Hittner, K.A. Kennedy, A.Z. Chuang // N Engl J Med. - 2011. - Vol. 364. - P. 603-615.

119. Mintz-Hittner, H.A. Longterm from identification vision after early, closed, lensectomy-vitrectomy for stage 5 retinopathy of prematurity / H.A. Mintz-Hittner, R.E. O'Malley, F.L. Kretzer // Ophthalmology. - 1997. - Vol.104: 454-459.

120. Mitchell, C.A. Regression of vessels in the tunica vasculosa lentis is initiated by coordinated endothelial apoptosis: a role for vascular endothelial growth factor as a survival factor for endothelium / C.A. Mitchell, W. Risau, H. Drexler // Dev Dyn. - 1998. - Vol. 213, №3. - P. 322-333.

121. Modified 23-gauge vitrectomy system for stage 4 retinopathy of prematurity / W.C. Wu [et al.] // Arch Ophthalmol. - 2011. - Vol. 129, №10. - P. 1326-1331.

122. Moskowitz, A. Early ametropia and rod photoreceptors function in retinopathy of prematurity: an electroretinographic study / A. Moskowitz, R. Hansen, A. Fulton // Optom. Vis. Sci. - 2005. - Vol. 82, №4. - P. 307317.

123. Outcome and quality of screening in a nationwide survey on retinopathy of prematurity in The Netherlands. / A.J. Sorge [et al.] // Br. J Ophtalmology. - Vol. 98, №8. - P. 1056-1060.

124. Outcome of Eyes Developing Retinal Detachment During the Early Treatment for Retinopathy of Prematurity Study / M.Repka [et al.] // Arch. Ophthalmol. - 2006. - Vol. 129, №9. - P.1175-1179.

125. Parness-Yossifon, R.M. The electroretinogram in children / R.M. Parness-Yossifon, M. Baird //Curr. Opin. Ophtalmol. - 2008. - Vol. 19, N5.- P. 398-402.

126. Partial retinal detachment at 3 months after threshold retinopathy of prematurity. Long-term structural and functional outcome. Multicenter Trial of Cryotherapy for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group / W. Gilbert [et al.] // Arch. Ophthalmol. - 1996. - Vol. 114, №9. - P. 10851091.

127. Patz, A. The role of oxygen in retrolental fibroplasia / A. Patz // Trans Am Ophthalmol. - 1968. - Vol. 66. - P. 940-985.

128. Pediatric retina / M.Hartnett [et al.] - Philadelphia: «Lippincott Williams & Wilkins", 2014. - P. 597-603.

129. Retinal and choroidal angiogenesis / ed by J. Penn. - Springer, 2008. - 551 p.

130. Platelet-derived growth factor-A-induced retinal gliosis protects against ischemic retinopathy / Zack D.J. [et al.] // Am. J. Pathol. - 2000. -Vol. 156, № 2. - P. 477 - 487.

131. Postnatal retinal development as measured by the electroretinogram in premature infants / M.B. Mets [et al] // Doc. Ophthalmology. - 1995. -Vol.90, N2. - P. 111-127.

132. Prenner, J.L. Visual outcomes after lens-sparing vitrectomy for stage 4A retinopathy of prematurity / J.L. Prenner, A.J. Capone, M.T. Trese // Ophthalmology. - 2004. - Vol. 111. - P. 2271-2273.

133. Provis, J.M. Development of the primate retinal vasculature / J.M. Provis // Progr. Retin. Eye Rec. - 2001. - Vol. 20, №6. - P. 799-821.

134. Retinal degenerative and hypoxic ischemic disease / A.B. Fulton [et al] // Doc. Ophthalmology. - 2009. - Vol. 118, №1. - P. 55-61.

135. Retinal Neovascularisation in Newborn Rats Submitted to Variations of Concentrations of Oxygene. Histopatological Aspects / §tefanu| A.C. [et al.] // Bull. Agric. Sci. Vet. Med. Cluj-Napoca. - 2010. - Vol. 67, №1. - P. 305-314.

136. Ricci, B. Oxygen-induced retinopathy in the rat model / B. Ricci // Doc. Ophthalmol. - 1990. - Vol.74. - P. 171-177.

137. Risk factors for recurrent fibrovascular proliferation in aggressive posterior retinopathy of prematurity after early vitreous surgery / T Yokoi [et al.] // Am. J. Ophthalmol. - 2010. - Vol. 150. - P. 10-15.

138. Rod photoreceptors in infant rats with a history of oxygen exposure / A.B. Fulton [et al] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1999. - Vol.40. - P. 168174.

139. Role of hypoxia during normal retinal vessel development and in experimental retinopathy of prematurity / Zhang W. [et al.] // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2003. - Vol.44. - P. 3119-3123.

140. Role of retinal glial cells in neurotransmitter uptake and metabolism / A. Bringmann [et al.] // Neurochem. Int. - 2009. - Vol. 54. - P. 143-160.

141. Roles of vascular endothelial growth factor and astrocyte degeneration in the genesis of retinopathy of prematurity / J. Stone [et al.] // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 1996. - Vol.37. P. 290-299.

142. Rubin, M.L. The induction of refractive errors by retinal detachment surgery / M.L. Rubin // Trans Am Ophtalmol Soc. - 1975. - Vol.73. - P. 452-490.

143. Saint-Geniez, M. Development and pathology of the hyaloid, choroidal and retinal vasculature / M. Saint-Geniez, P. D'Amore // Int. J. Dev. Biol. -2004. - Vol. 48. - P. 1045-1058.

144. Scheimpflug imaging for long-term evaluation of optical components in hungarian children with a history of preterm birth / M. Ecsedy [et al.] // J. Pediatr. Ophthalmol. Strabismus. - 2014. - Vol.54, №5. - P. 235-241.

145. Sergical management in advanced stages of retinopathy of prematurity; Our experience / R. Roohipoor [et al.] // J. Ophthalmic Vis. Res. - 2009. -Vol. 4, № 3. - P. 185 - 190.

146. Smith, L. Pathogenesis of retinopathy of prematurity / L. Smith // Growth Horm. Res. - 2004. - Vol. 14. - P. 140-144.

147. Smith, L. Through the eye of a child: understanding retinopathy of prematurity. Friedenwald lecture / L. Smith // Invest Ophthalmol Vis Sci. -2008. - Vol.9. - P. 5177-5182.

148. Stage 5 retinopathy of prematurity. Prognostic value of morphologic findings / N.M. Jabbour [et al] // Ophthalmology. - 1987. - Vol. 94. -P.1640-1646.

149. Steidi, S.M. Subretinal organization in stage 5 retinopathy of prematurity / S.M. Steidi, T. Hirose // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. - 2003. - Vol. 241. - P.263-268.

150. Stewart M. The expanding role of vascular endothelial growth factor

inhibitors in ophthalmology / M. Stewart // Mayo Clin Proc. - 2012. - Vol. 87, № 1. - P. 77-88.

151. Strain-dependent differences in oxygen-induced retinopathy in the inbred rat / P. Wijngaarden [et al.] // Inves. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2005. - Vol. 46, No. 4. - P.1445-1452.

152. Streit, W. Reactive microgliosis / W.Streit, S.Walter, N.Pennell // Prog. Neurobiol. - 1999. - Vol. 57. -P. 563-581.

153. Structural specialization of human retinal glial cells / J.Ramirez [et al.] // J. Ophthalmol. Vis. Res. - 1996. - Vol. 36. - P. 2029-2036.

154. Tawansy, K.A. Retinopathy of prematurity: practical surgical management in the new millennium / K.A. Tawansy, M.A. Samuel // Tech Ophtalmology. - 2004. - Vol.2. - P. 60-67.

155. Terry, T.L. Retrolental fibroplasia in premature infants / T.L. Terry // Arch Ophtalmol. - 1945. - Vol.33 - №3 - P. 203-208.

156. The anatomy of the rat eye with oxygen-induced retinopathy / J.D. Akula [et al.] // Doc. Ophthalmol. - 2010. - Vol. 120. - P. 41-50.

157. The Early Treatment for Retinopathy of Prematurity Clinical Trial: presentation by subgroups versus analysis within subgroups / R. Hardy [et al.] // Br. J. Ophthalmol. - 2006. - Vol. 90. - P.1341-1342.

158. The initial fetal human retinal vasculature develops by vasculogenesis / D. McLeod [et al] // Dev. Dyn. - 2006. - Vol. 235. - P.3336 -3347.

159. The mouse retina as an angiogenesis model / A.Stahl [et al.] // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2010. - Vol. 51, №6. - P. 2813-2826.

160. The pattern visual-evoked potential in former preterm infants with retinopathy of prematurity / Mintz-Hittner H.A. [et al] // Ophthalmology. -1994. - Vol.101, №1. - P. 27-34.

161. The range of PaO2 variation of oxygen-induced retinopathy in newborn rats

/ J.S. Penn [et al] // Invest Ophthalmol Vis Sci. -P. 2063-2070.

1995. - Vol. 36, №10. -

162. The rod photoreceptors in retinopathy of prematurity / A.B. Fulton [et al] // Arch Ophtalmol. - 2001. -Vol 119. - P. 499-505.

163. The significance of neuronal and glial cell changes in the rat retina during oxygen-induced retinopathy / E.L Fleicher [at al.] // Doc. Ophthalmol. -2010. - Vol. 120. - P. 67-86.

164. Three-port lenssparing vitrectomy for aggressive posterior retinopathy of prematurity: early surgery before tractional retinal detachment appearance / F.T. Micelli [et al] // Eur. J. Ophthalmol. - 2007. - Vol. 17, № 5. - P. 785789.

165. Trese, M.T. Long-term postoperative result of a consecutive series of stage 4 and 5 retinopathy of prematurity / M.T. Trese, P.J. Droste // Ophthalmology. - 1998. - Vol.105. - P.992 - 997.

166. Trese, M.T. Visual results and prognosticfactors for vision following surgery for stage V retinopathy of prematurity / M.T. Trese // Ophthalmology. - 1986. - Vol.93. - P.574-579.

167. Vision in stage 5 retinopathy of prematurity after retinar reattachment by open-sky vitrectomy / T. Hirose [et al] // Arch Ophthalmol. - 1993. -Vol.111. - P. 345-349.

168. Visual acuity of eye after vitrectomy for retinopathy of prematurity: follow-up at 5 ^ years. The Cryotherapy for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group / G.E. Quinn [et al.] // Ophthalmology. - 1996. - Vol. 103. - P. 595-600.

169. Yuodelis, C. A qualitative and quantitative analysis of the human fovea during development / C. Yuodelis, A. Hendrickson // J. Ophthalmic. Vis. Res. - 1986. - Vol.26, №6. - P. 847-855.

170. Zillis, J.D. Advanced retinopathy of prematurity: the anatomic and visual results of surgery / J.D. Zillis, E. de Juan, R. Machemer // Ophthalmology. - 1990. - Vol. 97. - P. 821-826.