Резистентность к пероральным антитромбоцитарным препаратам (ацетилсалициловая кислота и клопидогрел) при стентировании коронарных артерий у больных со стабильными формами ИБС тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат медицинских наук Мороз, Евгения Викторовна

• Мороз, Евгения Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Мороз, Евгения Викторовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. СОВРЕМЕННЫЕ ВЗГЛЯДЫ НА РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ, ЗНАЧИМОСТЬ РЕЗИСТЕНТНОСТИ К АНТИТРОМБОЦИТАРНЫМ ПРЕПАРАТАМ И ВОЗМОЖНЫЕ ПЕРСПЕКТИВЫ ЕЕ ПРЕОДОЛЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1Л. Значение атеротромбоза в развитии

сердечно-сосудистых заболеваний

1.2. Патогенез тромбообразования, обуславливающий необходимость применения антиагрегантной терапии

1.3. Классификация антитромбоцитарных препаратов. Атитромбоцитарные препараты, наиболее часто используемые при сердечно-сосудистых заболеваниях

1.4. Понятие резистентности к антитромбоцитарным

препаратам

1.5. Лабораторные тесты для выявления резистентности

к аспирину и клопидогрелу

1.6. Резистентность к ацетилсалициловой кислоте: частота встречаемости, механизмы развития,

влияние факторов, практическое значение

1.7. Резистентность к клопидогрелу: проведенные

исследования по выявлению резистентности, метаболизм клопидогрела,

факторы, влияющие на активность клопидогрела

1.8. Резистентность к двойной антитромбоцитарной

терапии аспирином и клопидогрелем

1.9. Клинические последствия резистентности

к антиагрегантным препаратам

1.10. Пути преодоления резистентности к антиагрегантным препаратам

1.10.1. Увеличение суточной дозы антиагреганта

1.10.2. Новые антиагрегантные препараты, блокирующие

Р2У12-рецептор, как альтернатива клопидогрелу

1.10.3. Тройная антитромбоцитарная терапия

1.10.4. Новые классы антитромбоцитарных препаратов

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика обследованных пациентов

ту. п _______ "О

2.2. критерии включения и исключен и л из исследования

2.3. Характеристика пациентов по группам и дизайн исследования

2.3.1. Демографическая характеристика пациентов

2.3.2. Данные лабораторно-инструментальных

методов исследования. Распределение пациентов

в зависимости от тяжести стенокардии

з

2.3.3. Факторы риска и сопутствующие

заболевания в группах

2.3.4. Сопутствующая терапия в изучаемых группах

2.3.5. Характеристка и количество стентов в группах

2.4. Методика лабораторной оценки функции тромбоцитов

2.5. Определение резистентности к аспирину и клопидогрелу

2.6. Статистическая обработка данных

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Распространенность резистентности к антитромбоцитарным препаратам. 3.1.1 .Частота выявления резистентности к аспирину

3.1.2. Изменение АДФ-индуциированной агрегации тромбоцитов в группе А. Частота резистентности

к клопидогрелу в этой группе

3.1.3. Изменение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов в группе Б. Частота резистентности

к клопидогрелу в этой группе

3.1.4. Частота выявления резистентности к

клопидогрелу в обеих группах

3.1.5. Сравнение двух путей подготовки к стентированию

3.1.6. Частота резистентности к двойной

антитромбоцитарной терапии

3.2. Влияние демографических и сердечно-сосудистых факторов риска на развитие резистентности

к антитромбоцитарным препаратам

3.3. Результаты лабораторно-инструментальных исследований у резистентных и чувствительных к антитромбоцитарной терапии пациентов

3.4. Влияние сопутствующей терапии на развитие резистентности к антитромбоцитарным препаратам

3.5. Частота неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у изучаемой группы пациентов за период наблюдения 6 и 12 месяцев

3.6. Частота неблагоприятных сердечно-сосудистых событий при наличии резистентности

к антитромбоцитарным препаратам

3.7. Побочные эффекты антитромбоцитарной терапии

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АДФ аденозиндифосфат

АКШ аорто-коронарное шунтирование

АПФ ангиотензинпревращающий фермент

АСК ацетилсалициловая кислота

БАП баллонная ангиопластика

БКК блокаторы кальциевых каналов

ГП (ОР)-рецепторы гликопротеиновые рецепторы

ИБС ишемическая болезнь сердца

ИМ инфаркт миокарда

ИМТ индекс массы тела

ИПП ингибиторы протоновой помпы

КА коронарная артерия

КАГ коронароаргиография

КЛ клопидогрел

ЛЖ левый желудочек

МАО моноаминооксидаза

мРНК матричная рибонуклеиновая кислота

НПВС нестероидные противовоспалительные препараты

НТГ нарушение толерантности к глюкозе

OAT остаточная агрегация тромбоцитов

ОКС острый коронарный синдром

ОНМК острое нарушение мозгового кровообращения

СД сахарный диабет

СОЭ скорость оседания эритроцитов

СРБ С-реактивный белок

ССО сердечно-сосудистые осложнения

ФВ фракция выброса

ФК функциональный класс

цАМФ циклоаденозинмонофосфат

ЦОГ циклооксигеназа

4KB чрезкожное коронарное вмешательство

ЭГДС эзофагогастродуоденоскопия

ЭДТА этилендиаминтетрауксусная кислота

ЭКГ электрокардиограмма

ЭХО-КГ ЭХО-кардиография

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Резистентность к пероральным антитромбоцитарным препаратам (ацетилсалициловая кислота и клопидогрел) при стентировании коронарных артерий у больных со стабильными формами ИБС»

ВВЕДЕНИЕ

Как известно, 50% всех смертей в развитых странах вызвано ишемической болезнью сердца (ИБС). Во всем мире ежегодно у более чем 800 тыс. больных выполняется аортокоронарное шунтирование и у 850 тыс. больных - коронарная ангиопластика. Большая социальная значимость проблемы и ее экономическая сторона являются основными двигателями прогресса коронарной хирургии.

В настоящее время инвазивные методы реваскуляризации миокарда заняли лидирующие позиции в лечении ишемической болезни сердца. Коронарная ангиопластика со стентированием у больных стабильной стенокардией и подходящей анатомией коронарных артерий (КА) позволяет провести дилатацию одного или нескольких сосудов с высокой вероятностью восстановления их проходимости и приемлемым риском. Риск смерти после обычной ангиопластики составляет ~ 0,1—0,3%. Г1о сравнению с консервативной медикаментозной терапией они позволяют эффективнее восстановить трудоспособность пациента, увеличить толерантность к нагрузкам. Эти преимущества обусловлены патогенетическим характером инвазивного лечения, при котором устраняются препятствия для нормального кровотока и восстанавливается адекватная перфузия сердечной мышцы. Хирургические и эндоваскулярные методы лечения больных ИБС активно применяются в течение последних нескольких десятилетий. Неуклонно растущая роль чрезкожных коронарных вмешательств (ЧКВ) в лечении различных форм ИБС за последние годы очевидна, об этом свидетельствует стойкий рост числа проводимых вмешательств, расширение перечня показаний к вмешательству. В России также активно занимаются коронарной ангиопластикой. Согласно Национальным рекомендациям к проведению коронарной ангиопластики 2010 г., показаниями к стентированию являются: 1. Медикаментозная терапия не обеспечивает

удовлетворительный контроль симптомов; 2. Неинвазивные методы демонстрируют распространенную зону ишемии; 3. Высокая вероятность успеха при допустимом риске послеоперационных осложнений; 4. Больной предпочитает инвазивное лечение и имеет полную информацию о риске, связанном с вмешательством. Реваскуляризация не оказывает влияния на прогноз, если признаки ишемии миокарда у пациентов с симптомами ИБС отсутствуют или легко выражены, и улучшает прогноз у бессимптомных пациентов с распространенной ишемией миокарда. Согласно результатам исследования COURAGE [72] применение только медикаментозной терапии без 4KB не увеличивает риск смертности и инфаркта миокарда у пациентов со стабильной ИБС и повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений (ССО). В исследовании COURAGE были рандомизированы 2 287 пациентов со значительным коронарным атеросклерозом и объективными признаками ишемии миокарда, которым проводили только оптимальная медикаментознаятерапия или 4KB на фоне оптимальной медикаментозной терапии. Медиана длительности наблюдения составила 4,6 года. Доля пациентов, у которых отсутствовала стенокардия, через 1 год была на 12% выше в группе 4KB. Через 5 лет первичная или повторная реваскуляризация была выполнена у 21% пациентов группы 4KB и 33% пациентов, получавших только медикаментозную терапию. В исследовании COURAGE тяжесть ИБС была средней.

Все достижения 4KB в лечении разных форм ИБС не были бы вовсе

реализованы без так называемого «медикаментозного прикрытия» -

антитромботического лечения, проводимого до и после вмешательств. С

целью снижения вероятности тромбоза подвергнутой вмешательству артерии

Г'рунциг еще в свое время впервые в истории проводил антитромбоцитарную

подготовку больного к 4KB аспирином в течение 3 дней. В последующем

наиболее известным, широко доступным, часто используемым, доказавшим

свою эффективность в многочисленных исследованиях является такой

9

препарат, как ацетилсалициловая кислота. В настоящее время в различных

аспектах активно изучается препарат тиенопиридиновой группы -

клопидогрел. Последний обладает наибольшей эффективностью по

сравнению с аспирином у пациентов с высокой степенью риска, в том числе

перенесшие операции реваскуляризации. Угнетение сразу двух путей

активации тромбоцитов является еще более эффективным в профилактике

тромбообразования. В исследовании CURE у пациентов с нестабильной

стенокардией и инфарктом миокарда без элевации сегмента ST показано, что

применение комбинации аспирина и клопидогрела приводило к снижению

относительного риска на 20% по сравнению с использованием плацебо с

аспирином. В исследовании PCI-CURE установлено, что превосходство

клопидогрела над плацебо имеет место также и у больных, перенесших

чрескожные реваскуляризационные процедуры. Предварительное назначение

клопидогрела перед проведением 4KB, а также длительное применение

комбинации клопидогрела с аспирином до 1 года оказалось эффективным в

снижении частоты возникновения ишемических осложнений (достоверное

снижение частоты случаев смерти, инфаркта миокарда и инсульта). В

исследовании CREDO положительный эффект предварительного лечения

клопидогрел ем и последующего его длительного назначения наблюдали у

пациентов со стабильными формами ИБС, подвергшихся операциям

коронарного стентирования. Были также проведены многочисленные

исследования с разными группами лекарственных средств, а также с разными

представителями одной группы: дезагреганты (аспирин, тиклопидин,

клопидогрел, абсиксимаб эптифибатид, тирофибан), прямые и непрямые

антикоагулянты, прямые ингибиторы тромбина (бивалирудин и гирудин).

Однако, полученные данные в этих исследованиях остаются

дискутабельными, в частности, в вопросах о количестве и времени приема

нагрузочных доз. Несмотря на проводимую стандартную антиагрегантную

терапию часто возникают тромботические осложнения. Проблема

ю

неадекватного ответа на дезагрегантную терапию недостаточно изучена. Поэтому вопрос об адекватности медикаментозной подготовки больных к БАП со стентированием остается одной из проблем в лечении больных с ИБС.

Комбинированная терапия является одним из ключевых факторов предупреждения тромбоза стентов в ближайшем и отдаленном периоде у больных ИБС после коронарной ангиопластики. На основании различных данных можно предполагать, что одной из причин раннего тромбоза коронарных стентов является наличие резистентности к антитромбоцитарным препаратам. Согласно современным данным, более 30% пациентов имеют полную или частичную резистентность к антиагрегантной терапии. Существует корреляционная зависимость между резистентностью к антиагрегантам и клиническими исходами. В настоящее время в современных отечественных и зарубежных руководствах отсутствуют рекомендации по рутинному мониторированию агрегационной способности тромбоцитов. Однако, выявление данной группы больных «потенциально высокого риска» представляется важным, т.к. позволяет своевременно скорригировать антиагрегантную терапию и снизить вероятность тромбоза стентированного сегмента. Проводились различные исследования в этом направлении, в частности, исследование OPT1MUS, которое рассматривает возможность назначения высоких поддерживающих доз клопидогрела (до 150 мг/сут.) в двойной терапии у пациентов, страдающих сахарным диабетом 2 типа в сочетании с ИБС при низкой агрегационной способности тромбоцитов. Согласно современным рекомендациям, пациенты, направляемые на стентирование коронарных артерий, получают двойную антиагрегантную терапию - сочетание аспирина и клопидогрела, что является стандартом современного антитромботического лечения. Таким образом, остается неизученным вопрос о необходимости

выявления резистентности к аспирину и клопидогрелу в ситуациях коронарного стентирования пациентов со стабильными формами ИБС, а также возможные пути преодоления этой резистентности для уменьшения повторного тромбообразования (развития сердечно-сосудистого события), т.е. индивидуальный подбор дозы препарата, это и предполагается выявить и оценить в данной работе.

Цель исследования:

оценка клинической значимости феномена резистентности к антитромбоцитарным препаратам (ацетилсалициловой кислоте и клопидогрелу) и повышение эффективности длительной двухкомгюнентной терапии этими препаратам у больных с хроническими формами ИБС, которым было выполнено стентирование коронарных артерий.

Задачи исследования:

1. Изучить распространенность резистентности к ацетилсалициловой кислоте, клопидогрелу и их комбинации при стентировании коронарных артерий у больных с хроническими формами ИБС.

2. Изучить изменение показателей агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ, перед процедурой баллонной ангиопластики и стентирования коронарных артерий с целью индивидуализированного подхода в подборе дозы клопидогрела.

3. Выявить клинические факторы риска развития резистентности к пероральным антитромбоцитарным препаратам.

4. Выявить взаимосвязь между резистентностью к антитромбоцитарным препаратам и развитием сердечно-сосудистых осложнений, возникших в течение 1 года после элективного стентирования.

5. Оценить безопасность длительной (в течение 1 года) двойной антитромбоцитарной терапии ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелем у изучаемой группы больных.

6. Определить возможные пути преодоления резистентности к клопидогрелу для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений и тромбоза стента.

Научная новизна работы:

В работе выявлена взаимосвязь между резистентностью к антиагрегантным препаратам (ацетилсалициловой кислоте и клопидогрелу) и риском повторных сердечно-сосудистых событий у пациентов с хроническими формами ИБС, подвергшихся элективному стентированию коронарных артерий; установлены факторы, влияющие на развитие резистентности к препаратам; предложены возможные пути преодоления резистентности (преимущественно к клопидогрелу).

Практическая значимость:

1. Полученные результаты указывают на необходимость выявления резистентных к аспирину и клопидогрелу у пациентов, подвергающихся процедуре элективного стентирования коронарных артерий. Это обусловлено повышением риска повторных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов, имеющих резистентность к антитромбоцитарным препаратам.

2. Проведена оценка прогноза у больных ИБС после элективного стентирования коронарных артерий с помощью показателей функциональной активности тромбоцитов.

3. Выявлены факторы, влияющие на развитие резистентности к антиагрегантным препаратам.

4. Определены возможные пути преодоления резистентности к антитромбоцитарным препаратам (клопидогрелу) посредством увеличения суточной дозы до 150 мг.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Среди пациентов стабильными формами ИБС, перенесших стентирование коронарных артерий, резистентность к ацетилсалициловой кислоте отмечается в 21% случаев. Наряду с этим, отмечается и высокая резистентность к клопидогрелу у этих пациентов - в 56% случаев.

2. Выявлены следующие факторы риска: ожирение и нарушение углеводного обмена, которые сопровождаются повышенной частотой резистентности к клопидогрелу у данной категории пациентов. Эти состояния ассоциируются со снижением эффективности антитромбоцитарной терапии.

3. Среди сопутствующей терапии имеются препараты, влияющие на чувствительность тромбоцитов к антитромбоцитарным препаратам, в частности, такой ингибитор протонной помпы, как омепразол.

4. Резистентность к клопидогрелу ассоциируется с повышенным риском развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий на протяжении периода наблюдения в 12 месяцев.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Мороз, Евгения Викторовна

выводы

1. У пациентов стабильными формами ИБС, перенесших стентирование коронарных артерий, выявлена резистентность к ацетилсалициловой кислоте в 21% случаев, к клопидогрелу - в 56% случаев, к обоим антитромбоцитарным препаратам у 8% пациентов.

2. Выявлено, что у пациентов со стабильными формами ИБС, которым планируется стентирование коронарных артерий, для преодоления резистентности к клопидогрелу имеет значение способ дозирования препарата: в случае однократного применения нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг резистентность к последнему составляет 57,4%, в случае же ежедневного приема 75 мг клопидогрела в течение 7 дней - 37,7 (р=0,02).

3. Определено, что факторами риска развития резистентности к клопидогрелу у пациентов являются ожирение и нарушение углеводного обмена. При ожирении резистентность отмечалась в 60,8% случаев (против 26% резистентных к клопидогрелу без ожирения, р=0,01, ОР 1,3); при нарушении углеводного обмена - в 66,7% случаев (в сравнении с 27,4%, р=0,02, ОР 1,43). Нарушение углеводного обмена приводило к достоверному увеличению резистентности к аспирину (р=0,024).

4. Использование омепразола является фактором, влияющим на развитие резистентности к клопидогрелу (р=0,038). Другие препараты сопутствующей терапии не оказывают влияния на действие клопидогрела.

5. Резистентность к клопидогрелу ассоциируется с более высокой - в 4 раза - частотой развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий на протяжении периода наблюдения в 12 месяцев. Резистентность к клопидогрелу повышала риск развития неблагоприятных сердечнососудистых событий через 6 месяцев терапии на 42%, а через 12 месяцев - на 45%.

6. За период наблюдения в течение 1 года отмечена хорошая переносимость клопидогрела - не зарегистрировано ни одного серьезного нежелательного явления, потребовавшего отмены препарата. Зарегистрированы такие побочные явления, как тромбоцитопения (1%), диспепсия (5%), геморрагический синдром (7%), эрозивный гастрит (2%).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных, подвергающихся элективному стентированию коронарных артерий, необходимо определение агрегационной способности тромбоцитов с целью индивидуализированного подхода в подборе дозы клопидогрела для снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

2. Выявление резистентности к антитромбоцитарным препаратам особенно актуально у больных, страдающих ожирением и нарушением углеводного обмена, так как при наличии этих факторов риска резистентность к клопидогрелу и развитие сердечно-сосудистых осложнений встречается достоверно чаще.

3. Рекомендуем использовать индивидуальный подход в подборе дозы антиагрегантного препарата. В связи с этим необходимо учитывать агрегационную способность тромбоцитов для выявления резистентных к клопидогрелу пациентов, т.к. последним назначается дополнительная

ЛЛА " ^ н&1 рузочная доза juu мг перед операцией ^при этом выявлено досховерное снижение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, р<0,0001). В послеоперационном периоде в течение года у резистентных к клопидогрелу пациентов целесообразен его прием в суточной дозе 150 мг.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Мороз, Евгения Викторовна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Айнетдинова Д.Х., Удовиченко А.Е., Сулимов В.А. Резистентность к антитромбоцитарным препаратам у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST.// Кардиология - 2008; №6: с. 3539.

2. Баркаган З.С., Момот А.П. Основы диагностики нарушения гемостаза. М.: Ньюдиамед-АО, 1999.- 224 страниц

3. Бокерия Л.А., Керен М.А., Ключников И.В. Оптимизация результатов чрескожного коронарного вмешательства у больных ИБС с ожирением. // Креативная кардиология. - 2008. - №2. - С. 46-57.

4. Бузиашвили, Ю.И. Оправдан ли стандартный подход к антиагрегантной терапии при коронарном стентировании у больных ИБС.//Креативная кардиология. -2010. -№1.- С. 111-115.

5. Волков В.И., Рябуха В.В., Запровальная O.E. Диагностика резистентности к аспирину у больных с ишемической болезнью сердца.// Украинский кардиологический журнал. - 2006. - №3. С. 36-40.

6. Грацианский H.A. Антитромбоцитарная терапия при коронарной болезни сердца. Некоторые проблемы и достижения.// Атеротромбоз. -2010. -№1.~ С. 2-54.

7. Методики клинических лабораторных исследований. Справочное пособие под руководством Меньшикова В.В. - М.: Лабора, 2008. - С. 156-157.

8. Панченко Е.П., Кропачева Е.С. Рекомендации по антитромботической терапии у больных со стабильными проявлениями атеротромбоза.// М.: Институт клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова ФГУ РКНПК

Росмедтехнологий.

9. Панченко Е.П. Концепция атеротромбоза - основа сердечно-сосудистых заболеваний// РМЖ. - 2005 - том 13. - №7. - С. 35-39.

10. Панченко Е.П. Атеротромбоз: механизмы развития и реально проводимая терапия// Атеротромбоз. - 2008. - №1. - С. 22-26.

11. Чарная М.А., Морозов Ю.А. Современные антиагрегантные препараты и их применение в клинике (обзор литературы)// Болезни аорты и ее ветвей. - 2009. - №1. - С. 34-40.

12. Aleil В. Flow cytometric analysis of intraplatelet VASP phosphorilation for the detection of clopidogrel resistance in patients with ischemic cardiovascular diseases.// J. Thromb. Haemost. - 2005. - Vol. 3.- P. 85-92.

13. Ajzenberg N., Aubry P., Huisse M.G., et al. Enhanced shear-induced platelet aggregation in patients who experience subacute stent thrombosis a case control study.// J Am Coll Cardiol. - 2005. - Vol. 45. - P. 1753-1756.

14. Angiolillo D.J., Bernardo E., Ramirez C., Sabate M., et al. Identification of low responders to a 300-mg clopidogrel loading dose in patients undergoing coronary stenting. //Thromb Res. - 2005. - Vol. 115. - P. 101-108.

15. Angiolillo D.J., Bernardo E., Ramirez C. et al. Platelet Function Profiles in Patients With Type 2 Diabetes and Coronary Artery Disease on Combined Aspirin and Clopidogrel Treatment.// Diabetes. - 2005. - Vol. 54. - P. 24302435.

16. Angiolillo D.J., Shoemaker S.B., Desai В., et al. Randomized comparison of a high clopidogrel maintenance dose in patients with diabetes mellitus and coronary artery disease: results of the Optimizing Antiplatelet Therapy in Diabetes Mellitus (OPTIMUS) study. //Circulation. - 2007. - Vol. 115(6). -P. 708-711.

17. Angiolillo D.J, Goto S. Platelet thrombin receptor antagonism and atherothrombosis. //Eur Heart J. - 2010. - Vol.31. - P. 17-28.

18. Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients// BMJ. - 2002. - Vol. 324. - P. 71-86.

19. Bertrand M.E., Rupprecht H.J., Urban P., Gershlick A.H. Double-blind study of the safety of Clopidogrel with and without a loading dose in combination with aspirin compared with ticlopidine in combination with aspirin after coronary stenting: the Clopidogrel Aspirin Stent International Cooperative Study (CLASSICS).// Circulation. - 2000. - Vol.102. - P. 624— 629.

20. Bliden K.P., Tantry U., Zaman K., Hayes K. High platelet reactivity is a risk factor for post-discharge ischemic complications following elective coronary stenting. //J AmColl Cardiol. - 2005. - Vol.45. - P. 33.

21. Bonello L., Camoin-Jau L., Arques S., et al. Adjusted Clopidogrel loading doses according to vasodilator-stimulated phosphoprotein phosphorylation index decrease rate of major adverse cardiovascular events in patients with Clopidogrel, resistance: a multicenter randomized prospective study.// J Am Coll Cardiol.-2008.-Vol. 51.-P. 1404-1411.

22. Bonello L. Tailored Clopidogrel loading dose according to platelet reactivity Monitoring to prevent acute and subacute stent thrombosis. //Am J Cardiol. -2009.-Vol. 103.-P. 5-10.

23. Breet NJ, van Werkum JW, Bouman HJ, Kelder JC, Ruven HJT, Bai ET, Deneer VH, Harmsze AM, van der Heyden JAS, Rensing BJWM, Suttorp MJ, Hackeng CM, ten Berg JM. Comparison of Platelet Function Tests in Predicting Clinical Outcome in Patients Undergoing Coronary Stent Implantation // JAMA. - 2010. - Vol. 303. - P.754-762.

24. Buonamici P., Marcucci R. Impact of Platelet Reactivity After Clopidogrel Administration on Drug-Eluting Stent Thrombosis.//J Am Coll Cardiol. -2007.-Vol. 49.-P. 2312-2317.

25. CAPRIE Steering Committee. A randomized, blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE)// Lancet. -1996.-Vol.348.-P. 1329-1339.

26. Chen W., Lee P., Weyt N. et al. Aspirin resistance is associated with a high incidence of myonecrosis after non-urgent percutaneous coronary intervention despite clopidogrel pretreatment // J Am Coll Cardiol. - 2004. -Vol.43.-P. 1122-1126.

27. Chin C.T., Roe M.T., Fox K.A. et al. Study design and rationale of a comparison of prasugrel and clopidogrel in medically managed patients with unstable angina/non-ST-segment elevation myocardial infarction: the Targeted platelet Inhibition to clarify the Optimal strategy to medically manage Acute Coronary Syndromes (TRILOGY ACS) trial.//Am Heart J. -2010. - Vol.160(1). - P. 16-22.

28. Cipollone F., Rocca B., Patrono C. Ciclooxygenase-2 expression and inhibition in atherothrombosis.// Arterioscler Thromb. Vase. Biol. - 2004. -Vol. 24(2).-P. 246-255.

29. Combescure C. Clinical implications of clopidogrel non-response in cardiovascular patients a systematic review and meta-analisys.// J. Thromb Haemost. - 2010 - Vol. 8. - P. 923-933.

30. Csiszar A. Oxidative stress-induced isoprostane formation may contribute to aspirin resistance in platelets. //Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. -2002.-Vol.66.-P. 557-558.

31. Cuisset T., Frere C., Barbou F., Morange P.E., et al. High post-treatment platelet reactivity identified low-responders to dual antiplatelet therapy at increased risk of recurrent cardiovascular events after stenting for acute coronary syndrome. //J Thromb Haemost. - 2006. - Vol.4. - P. 542-549.

32. Cuisset T., Frere C., Quilici J., et al. Glicoprotein IlbUIIa inhibitors improve outcome after coronary stenting in clopidogrel nonresponders: a prospective randomized study. //J Am Coll Cardiol Intv. - 2008. - Vol.1. - P. 649-653.

33. Di Sciascio G., Patti G., Pasceri V., et al. Clopidogrel reloading in patients undergoing percutaneous coronary intervention on chronic Clopidogrel therapy: results of the ARMYDA-4 RELOAD (Antiplatelet Therapy for Reduction of Myocardial Damage During Angioplasty) randomized trial.// Eur Heart J. - 2010. - Vol.4. - P.1224-1232.

34. Effect of Clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndroms without ST elevation. The CURE Trial investigators. //N. Engl J Med. - 2001. - Vol.345. - P. 494-502.

35. El Ghannudi S., Ohlmann P., Meyer N., et al. Impact of P2Y12 inhibition by Clopidogrel on cardiovascular mortality in unselected patients treated by percutaneous coronary angioplasty. A prospective registry. //J Am Coll Cardiol Intv. - 2010. - Vol.3. - P.648-656.

36. Erlinge D., Varenhorst C., Braun O.O. et al. Patients With Poor Responsiveness to thienopyridine treatment or With Diabetes Have Lower Levels of Circulating Active Metabolite, but Their Platelets Respond Normally to Active Metabolite Added Ex Vivo. //JACC. - 2008. - Vol. 52(24).-P. 1968-1977.

37. Ferguson A.D., Dokainish H., Lakkis N. Aspirin and Clopidogrel response variability: review of the published literature.// Tex Heart Inst J. - 2008 -Vol.35(3).-P. 313-320.

38. Gajos G., Rostoff P., Undas A., et al. Effects of polyunsaturated omega-3 fatty acids on responsiveness to dual antiplatelet therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the OMEGA-PCI study. //J Am Coll Cardiol. - 2010. - Vol.55. - P. 1671-1678.

39. Geiger J. Monitoring of Clopidogrel Action: Comparison of Methods.// Clin. Chem. - 2005. - Vol.51. - P. 957-965.

40. Ghannudi S. E., Ohlmann P., Meyer N., Wiesel M.L., Radulescu B., Chauvin M., Bareiss P., Gachet C., Morel O. Impact of P2Y 12 Inhibition by Clopidogrel on Cardiovascular Mortality in Unselected Patients Treated by

Percutaneous Coronary Angioplasty: A Prospective Registry.// J Am Coll Cardiol Intv. - 2010. - Vol.3. - P. 648-656.

41. Gremmel T., Steiner S., Seidinger D., et al. Calcium-channel blockers decrease clopidogrel-mediated platelet inhibition. //Heart. - 2010. -Vol. 96. -P. 186-189.

42. Gori A.M., Marcucci R., Migliorini A., et al. Incidence and clinical impact of dual nonresponsiveness to aspirin and Clopidogrel in patients with drug-eluting stents.// J Am Coll Cardiol. - 2008. - Vol.52(9). - P. 734-739.

43. Guidelines on platelet function testing.// J Clin Pathol. - 1988. - Vol.41 (12).-P. 1322-1330.

44. Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. // Eur. Heart J. - 2007. - Vol.28. - P. 1598-1660.

45. Guidelines on myocardial revascularization: The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS).// Eur Heart J. -2010.-Vol.9.-P. 1645-1664.

46. Gum P.A., Kottke-Marchant K, Welsh P.A., White J., Topol E.J. A prospective, blinded determination of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease.// J. Amer. Coll. Cardiol. -2003.-Vol.41.-P. 961-965.

47. Gurbel P.A., Bliden K.P., Hiatt B.L. Clopidogrel for coronary stenting: response variability drug resistance and the effect of pretreatment platelet reactivity.// Circulation. - 2003. - Vol.107. - P. 2908-2913.

48. Gurbel P.A., Bliden K.P., Hayes K.M., Tantry U.S. The relation of dosing to Clopidogrel responsiveness and the incidence of high post-treatment platelet aggregation in patients undergoing coronary stenting.// J Am Coll Cardioll. -2005. - Vol.45. - P. 1392-1396.

49. Gurbel P.A., Bliden K.P., Samara W., et al. Clopidogrel effect on platelet reactivity in patients with stent thrombosis. //J Am Coll Cardiol. - 2005. -Vol.46.-P. 1827-1832.

50. Gurbel P.A., Bliden K.P., Guyer K., Cho P.W. Platelet reactivity in patients and recurrent events post-stenting: results of the PREPARE POST-STENTING Study.// J Am Coll Cardiol. - 2005. - Vol.46. - P. 1820-1826.

51. Gurbel P.A., Bliden K.P., Zaman K.A., Tantry U.S. Clopidogrel loading with eptifibatide to arrest the reactivity of platelets: results of the CLEAR PLATELETS Study.//Circulation.-2005.-Vol.111.-P. 1153-1159.

52. Gurbel P.A., Bliden K.P., Law W.C., Tantry U.S. Clopidogrel resistance: implications for coronary stenting. //Curr Pharm Des. - 2006. - Vol.12. - P. 1261-1269.

53. Gurbel P.A. Michelson A.D. Platelet function monitoring in patients with coronary artery disease.// J Am Coll Cardiol. - 2007. - Vol.50 (19). - P. 1822-1834.

54. Gurbel P.A., Bliden K.P., Tantry U.S. The effect of Clopidogrel with and without eptifibatide on tumor necrosis factor-alpha and C-reactive protein release after elective stenting: Results of the CLEAR PLATELETS lb Study .//J Am Coll Cardioll in press. - 2007. - Vol. 13. - P. 2122-2131.

55. Gurbel P.A. Bliden K.P. Butler K. et al. Randomised Double-Blind Assessment of the ONSET and OFFSET of the Antiplatelate Effects of Ticagrelor Versus Clopidogrel.// Circulation.- 2009. - Vol.120. - P. 25772585.

56. Gurbel P.A Clopidogrel resistance.// J Inv Cardiol. - 2009. - Vol.56. - P. 235-237.

57. Gurbel P.A., Bliden K.P., Butler K., et al. Response to ticagrelor in Clopidogrel nonresponders and responders and the effect of switching therapies: The RESPOND study.// Circulation. - 2010. - Vol.121. - P. 11881199.

58. Hankey J., Eikellboom JW. Aspirin resistance //BMJ. - 2004. - Vol.328. - P. 474-479.

59. Harrison P. Screening for aspirin responsiveness after transient ischemic attack and stroke. //Stroke. - 2005. - Vol.36. - P. 1001-1011.

60. Hart R.G., Leonard A.D., Talbert R.L. et al. Aspirin dosage and thromboxane synthesis in patients with vascular disease // Pharmacother. -2003. - Vol.23. - P. 579-584.

61. Hulot J.S. Cytochrome P450 2C19 loss-of function polymorphism is a major determinant of clopidogrel responsiveness in healthy subjects. //Blood. -2006. - Vol.108. - P. 2244-2247.

62. Hulot J-S, Collet J-P, Silvain J, et al. Cardiovascular risk in clopidogrel-treated patients according to cytochrome P450 2C19*2 loss-of-function allele or proton pump inhibitor coadministration.// J Am Coll Cardiol. - 2010. -56:134-143.

63. ISIS-2. Collaborative Group// Lancet. - 1988. - Vol.332. - P. 349-360.

64. Jaremo P., Lindahl T.L, Richter A. Individual variations of platelet inhibition after loading doses of clopidogrel. //J Intern Med. - 2002. -Vol.252.-P. 233-238.

65. Jeong Y.P., Lee S.W., Choi B.R., et al. Randomized comparison of adjunctive cilostazol versus high maintenance dose clopidogrel in patients with high post-treatment platelet reactivity: results of the ACCEL-RESISTANCE randomized study. //J Am Coll Cardiol. - 2009. - Vol.53. -P. 1101-1109.

66. Kuliczkowski W. Interindividual variability in the response to oral antiplatelet drugs: a position paper of the Working Grjup on antiplatelet drug resistance appointed by the Section of Cardiovascular Interventions of the Polish Cardiac Society.// Eur. Heart J. - 2009. - Vol.30. - P. 426-435.

67. Law W.C., Gurbel P.A .et al. Atorvastatin reduses the ability of clopidogrel to inhibit plateletaggregation: a new drug-drug interaction.// Circulation. -2003.-Vol.107.-P. 32-41.

68. Lee P., Chen W., Ng W., et al. Low-dose aspirin increases aspirin resistance in patients with coronary artery disease // Am J Med. - 2005. - Vol.118. - P. 723-727.

69. Lepantalo A., Virtanen K.S., Heikkila J., Lassila R. Limited early antiplatelet effect of 300 mg Clopidogrel in patients with aspirin therapy undergoing percutaneous coronary interventions. //Eur Heart J. - 2004. -Vol.25.-P. 476-483.

70. Lev E.I., Patel R.T., Maresh K.J., Granada J., Delao T., et al. Aspirin and Clopidogrel drug response in patients undergoing percutaneous coronary interventions: the role of dual drug resistance.// J Am Coll Cardiol. - 2006. -Vol.47.-P. 27-33.

71. Lordkipanidze M. Comparison of 4 tests to assess inhibition of platelet function by clopidogrel//Eur .Heart J. - 2008. - Vol.29. - P. 2877-2885.

72. Maron D.J., Spertus J.A., Mancini G.B., et al. Impact of an initial strategy of medical therapy without percutaneous coronary intervention in high-risk patients from the Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive druG Evaluation (COURAGE) trial.//Am J Cardiol. - 2009. -Vol. 75-P. 1275-1287.

73. Mehta SR, Yusuf S, Peters RJG, et al. For the Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Ttrial (CURE) Investigators. Effects of pretreatment with Clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: The PCI-CURE study.//Lancet. -2001. - Vol.358. - P.527-33.

74. Mega J.L., Close S.L., Wiviott S.D., et al. Cytochrome P450 2C19 genetic polymorphism and the response to prasugrel.//Circulation. - 2009. - Vol.119. -P. 2553-2560.

75. Mega J.L. CYP2C19*2 Genetic Variants and Clinical Outcomes With Clopidogrel: Meta-Analysis.// Circulation. - 2009. - Vol.120. - P. 598-599.

76. Mehta S.R. CURRENT OASIS 7 Investigators. Dose comparisons of Clopidogrel and aspirin in acute coronary syndromes.// N Engl J Med.-September 2010. - Vol.363(10). - P.930-942.

77. Michelson A.D., Cattaneo M., Eikelboom J.W., et al. Aspirin Resistance: Position Paper of the Working Group on Aspirin Resistance, Platelet Physiology Subcommittee of the Scientific and Standardization Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. //J Thromb. Haemost. - 2005. - Vol.3. - P. 1-3.

78. Mobley J.E., Bresee S.J., Craft R.M., Snider C.C. Freqvency of nonresponce antiplatelet activity of Clopidogrel during pretreatment for cardiac catheterization.// Am J Cardiol. - 2004. - Vol.93. - P. 456-458.

79. Montalescot G. Wiviott S.D., Braunwald E. et al. for the TRITON-TIMI 38 investigators. Prasugrel compared with Clopidogrel in patients undergoing percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction (TRITON-TIMI 38): double-blind, randomised controlled trial. TRITON-TIMI 38 investigators. //Lancet. - 2009. - Vol.373. - P. 723-731.

80. Muller I., Besta F., Schulz C. Prevalence of Clopidogrel non-responders among patients with stable angina pectoris scheduled for elective coronary stent placement. //Thromb Haemost. - 2003. - Vol.89. - P. 783-787.

81. Newman P.J., Derbes R.S., Aster R.H. The human platelet alloantigens PLA1 and PLA2 are associated with a leucine33/proline33 amino acid polymorphism in membrane glycoprotein Ilia, and are distinguishable by DNA typing.// J Clin Invest. - 1989. - Vol.83. - P. 778-781.

82. Price M.J. Berger P.B. Evaluation of individualized Clopidogrel therapy after stent implantation in patient with high residual platelet reactivity: design and rationale of the GRAVITAS trial.// Am Heart J. - 2009. - Vol.157. - P. 818824.

83. Przyklenk K. Cardioprotection with adenosine. //Br J Pharmacol. - 2005. -Vol.12.-P. 699-700.

84. Pulcinelli F.M., Pignatelli P., Celestini A., Riondino S., Gazzaniga P.P., Violi F. Inhibition of platelet aggregation by aspirin progressively decreases

in long-term treated patients. //J Am Coll Cardiol. - 2004. - Vol.43(6). - P. 979-984.

85. Saw J. Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation Investigators. //Circulation. - 2003. - Vol.108. - P. 921-924.

86. Schomig A. Ticagrelor - is there need for a new player in the antiplatelet field?// N Engl J Med. - 2009. - Vol.361. - P. 1108-1111.

87. Serebrunay V.L. Statins do not affect platelet inhibition with clopidogrel during coronary stenting. //Atherosclerosis. - 2001. - Vol.159. - P. 239-241.

88. Shuldiner A.R., O Connell J.R., Bliden K.P., et al. Association of cytochrome P450 2C19 genotype with the antiplatelet effect and clinical efficacy of clopidogrel therapy. //JAMA. - 2009. - Vol.302. P. 849-857.

89. Sibbing D. Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism and stent thrombosis following percutaneous coronary intervention.// EurHeart J. -2009.-Vol.30.-P. 916-922.

90. Sibbing D., Braun S., Morath T., et al. Platelet reactivity after clopidogrel treatment assessed with point-of-care analysis and early drug-eluting stent thrombosis. //J Am Coll Cardiol. - 2009 - Vol.53(10). - P.849-856.

91. Siller-Matula J.M., Jilma B. Pharmacokinetic, pharmacodinamic and clinical profile of novel antiplatelet drugs targeting vascular diseases. //Br J Pharmacol. -2009-Vol.12.-P. 1264-1269.

92. Simon T. Genetic Determinants of Response to Clopidogrel and

rvxrop/^lllpl* CT/pnfr //M"Cr,rr1 TA/fo^ _ OOOO D

ui«j v do^uidi v v^iiio. / /1 > j ivilu. — \jy . — v vji.juu. — x . u / .

93. Snoep J.D. Clopidogrel nonresponsiveness in patient undergoing percutaneous intervention with stenting: a systematic review and metaanalysis.// Am Heart J. - 2007. - Vol.154. - P. 221-231.

94. Soffer D., Moussa I., Harjai K.J. et al. Impact of angina class on inhibition of platelet aggregation following clopidogrel loading in patients undergoing coronary intervention: do we need more aggressive dosing regimens in unstable angina? // Catheter Cardiovasc Interv. - 2003. - Vol. 59. - P. 21-25.

95. Steinhubl S.R. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following

percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial //JAMA. -2002. - Vol.288. - P. 2411 - 2420.

96. Steinhubl S.R. Genotyping, Clopidogrel Metabolism and the Search for the Therapeutec Window of Thienopyridines.// Circulation. - 2010. - Vol.121. P. 481-483.

97. Stone G.W. Ticagrelor in ACS redefining a new standard of care?// Lancet. -2010. - Vol.14.-P. 1636-1642.

98. Storey R.F. New developments in antiplatelet therapy. //Eur Heart J Supplements. - 2008. - Vol.10. - P. 30-37.

99. Szczeklik A. Inhibition of thrombin generation by aspirin is blunted in hypercholesterolemia. //Arterioscler Thromb Vask Biol. - 1996. - Vol.16. -P. 948-954.

100. Szczeklik A. et al. Inhibition of thrombin generation by simvastatin and lack of additive effects of aspirin in patients with marked hypercholesterolemia.//J Am Coll Cardiol. - 1999. - Vol.33. - P. 1286-1293.

101. Trenk D. Cytochrome P450 2C19 681G_A polymorphism and high on-clopidogrel platelet reactivity associated with adverse 1-year clinical outcome of elective percutaneous intervention with stents. //J Am Coll Cardiol. - 2008. - Vol.51. - P. 1925-1934.

102. Trial to Assess the Effects of SCH530348 in preventing Heart Attack and Stroke in Patients With Acute Syndrome.// Thrombosis. - 2011 - Vol.2 -P. 739-749.

103. Von Beckerath N., Kastrati A., Wieczorek A., et al. A double-blind, randomized study on platelet aggregation in patients treated with a daily dose of 150 or 75 mg of clopidogrel for 30 days.// Eur Heart J. - 2007. -Vol.28(15). - P.1814-1819.

104. Wiviott S.D. TRITON-TIMI 38 Investigators.//Circulation. - 2008. -Vol.118.-P. 1626-1636.