Прогностическое значение реактивности тромбоцитов, маркеров воспаления и генотипирования CYP2C19 при чрескожных коронарных вмешательствах у больных ИБС тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Григорян, Марина Вруйровна

• Григорян, Марина Вруйровна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Григорян, Марина Вруйровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Введение

1.2 Двойная антиагрегантная терапия при 4KB

1.3 Современные лабораторные методы оценки реактивности тромбоцитов и их ограничения

1.3.1 Световая трансмиссионная агрегатометрия

1.3.2 Многоканальный анализатор функции тромбоцитов (Multiplate®)

1.3.3 VerifyNow®

1.3.4 Анализатор функции тромбоцитов (PFA)-IOO© и INNOVANCE® PFA P2Y

1.3.5 Тромбоэластография (ТЭГ) с набором «Platelet Mapping»®

1.3.6 Проточная цитометрия (ПЦ) и VASP-тест (оценка степени фосфорилирования фосфопротеина, стимулированного вазодилататором)

1.3.7 Система Plateletworks®

1.4 Вариабельность ответа и резистентность к антитромбоцитарным препаратам

1.4.1 Аспирин и его антитромбоцитарный эффект

1.4.1.1 Резистентность к аспирину

1.4.1.2 Клиническая значимость «резистентности» к аспирину

1.4.2 Клопидогрел и его антитромбоцитарный эффект

1.4.2.1. Механизмы, ответственные за вариабельность

антитромбоцитарного ответа на прием клопидогрела

Основные клинические и демографические факторы

1.4.2.3 Лекарственные взаимодействия с клопидогрелом

I I

2

1.4.2.4 Генетические полиморфизмы СУР Р450

1.5 Ответ на антиагрегантную терапию и клинический исход

1.6 Клиническая значимость изменений в антиагрегантной терапии

у пациентов с ВРТ

1.7 Новое поколение ингибиторов рецепторов Р2У12, применяемых

в клинической практике

1.7.1 Тиеноперидины

1.7.2 Циклопентилтриазолопиридины

1.8. Клинические исходы после проведения ЧКВ с имплантацией

стентов лекарственным покрытием

1.8.11п-з1еп1 рестеноз

1.8.2. Тромбоз стента

1.8.3. Сопоставление процессов рестенозирования и тромбоза при имплантации стентов с покрытием и без

1.9 Воспалительный ответ после ЧКВ и стентирования

1.9.1. С-реактивный белок

1.9.2. Растворимый С040 лиганд

1.9.3. Интерлейкин-6

1.9.4. Растворимый Р-селектин

1.9.5 Ингибитор активатора плазминогена-1

1.9.6 Фактор фон Виллебранда

1.10 Развитие аллергической реакции в ответ на имплантацию стента

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Дизайн исследования

2.2 Клиническая характеристика пациентов

2.3 Инструментальные методы обследования

2.4 Лабораторные методы обследования

2.4.1 Забор и хранение биоматериала

2.4.2 Методы оценки реактивности тромбоцитов на фоне ДААТ

2.4.3. Определение полиморфизма гена СУР2С19

2.5 Ангиопластика и стентирование коронарных артерий

2.6. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Влияние клинико-функциональных, лабораторных и генетических факторов на высокую реактивность тромбоцитов

3.1.1 Частота выявления высокой реактивности тромбоцитов по данным различных лабораторных методов

3.1.2 Сравнительная характеристика пациентов с нормальной и высокой реактивностью тромбоцитов на фоне ДААТ, по данным АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов

3.1.3 Частота кардиальных событий после ЧКВ и у пациентов с нормальной и высокой реактивностью тромбоцитов на фоне ДААТ

(по данным АДФ-индуцированной световой агрегатометрии)

3.1.4 Клинико-демографические факторы, ассоциированные с высокой реактивностью тромбоцитов на фоне ДААТ

3.1.5 Выявление лабораторных и генетических факторов, ассоциированных с высокой реактивностью тромбоцитов на фоне ДААТ

3.1.6 Выявление воспалительных факторов, ассоциированных с высокой реактивностью тромбоцитов на фоне ДААТ

3.1.7 Определение независимых факторов высокой реактивности тромбоцитов на фоне ДААТ

3.2 Вклад генотипа СУР2С19 в развитие неблагоприятных кардиальных событий у пациентов после ЧКВ с имплантацией стентов с лекарственным покрытием

3.2.1 Основные клинико-функциональные и лабораторные показатели у пациентов с различным генотипом до ЧКВ

3.2.2 Время до наступления неблагоприятных кардиальных событий после ЧКВ и сравнительная характеристика пациентов с различным генотипом СУР2С19

3.3 Предикторы неблагоприятных кардиальных событий у пациентов после ЧКВ с имплантацией стентов с лекарственным покрытием

3.3.1 Сравнительная характеристика пациентов с неблагоприятными кардиальными событиями после ЧКВ и без

3.3.2 Прогностическое значение клинико-функциональных характеристик в развитии неблагоприятных кардиальных событий

3.3.3 Прогностическое значение лабораторных параметров и генотипирования в развитии неблагоприятных кардиальных событий

3.3.4 Прогностическое значение характера поражения коронарного русла и периоперативных характеристик ЧКВ в развитии неблагоприятных кардиальных событий

3.3.5 Прогностическое значение маркеров воспаления и эндотелиальной дисфункции в развитии неблагоприятных кардиальных событий

3.3.6 Определение независимых предикторов развития неблагоприятных кардиальных событий у пациентов после ЧКВ

3.4 Предикторы сроков развития неблагоприятных кардиальных событий после ЧКВ

3.4.1 Клинические исходы у пациентов с ИБС в ранние и отдаленные сроки после проведения ЧКВ и имплантацией стентов с лекарственным покрытием

3.4.2 Определение клинико-функциональных факторов, влияющих на время до развития неблагоприятных кардиальных событий после ЧКВ

3.4.3 Определение лабораторных и генетических факторов, влияющих на время до развития неблагоприятных кардиальных событий после ЧКВ

3.4.4 Определение влияния характера поражения коронарного русла и периоперативных характеристик ЧКВ на время развития неблагоприятных кардиальных событий

3.4.5 Определение независимых факторов, влияющих на время до развития неблагоприятных кардиальных событий у пациентов после ЧКВ

3.5 Динамика изменений агрегации тромбоцитов и воспалительных маркеров в ранние и отдаленные сроки после ЧКВ

3.5.1 Динамика изменений маркеров воспаления и дисфункции эндотелия в общей популяции исследуемых пациентов

3.5.2 Динамика изменений маркеров воспаления и дисфункции эндотелия в зависимости от числа стентированных артерий

3.5.3 Динамика изменений маркеров воспаления и дисфункции эндотелия в зависимости от числа имплантированных стентов

3.5.4 Динамика изменений маркеров воспаления и дисфункции эндотелия в зависимости от типа лекарственного покрытия

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ (ЗАКЛЮЧЕНИЕ)

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПРИЛОЖЕНИЕ А

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

I I

6

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Аг - Антиген

АГ - Артериальная гипертензия

АГР 5АДФ - Агрегация с 5 мкмоль/л АДФ

АДФ - Аденозиндифосфат

АКШ - Аортокоронарное шунтирование

АСК - Ацетилсалициловая кислота

ВРТ - Высокая реактивность тромбоцитов

Вч-СРБ - Высокочувствительный С-реактивный белок

ГМК - Гладкомышечные клетки

ДААТ - Двойная антиагрегантная терапия

ДИ - Доверительный интервал

ИБС - Ишемическая болезнь сердца

ИЛ - Интерлейкин

ИМ - Инфаркт миокарда

ИМТ - Индекс массы тела

КДО - Конечно-диастолический объем

КДР - Конечно-диастолический размер

КСО - Конечно-систолический объем

КСР - Конечно-систолический размер

ЛЖ - Левый желудочек

ЛПВП - Липопротеины высокой плотности

ЛПНП - Липопротеины низкой плотности

ОВ - Огибающая ветвь

ОИМ - Острый инфаркт миокарда

ОИМБПвТ - Острый инфаркт миокарда без подъема сегмента БТ ОИМПБТ - Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента 8Т ОКС - Острый коронарный синдром ПГ - Простагландин

ПМЖВ - Передняя межжелудочковая артерия

РНК - Рибонуклеиновая кислота СРБ - С-реактивный белок

СТА - Световая трансмиссионная агрегатометрия

ТГ - Триглицериды

ТС - Тромбоз стента

ТЭГ — Тромбоэластография

УО - Ударный объем

ФВ - Фактор фон Виллебранда

ФВЛЖ - Фракция выброса левого желудочка

ФНО - Фактор некроза опухоли

ХС - Холестерин

ЦОГ-1 -Циклооксигеназа-1

4KB - Чрескожное коронарное вмешательство.

ЧСС - Частота сердечных сокращений.

ЭКГ - Электрокардиограмма

ЭХО-КГ - Эхокардиография

ARU - Aspirin Reaction Units - единицы реакции на аспирин

AUC - Общая площадь под кривой

CYP2C19 - Цитохром 2С19

Ехр (В) - Экспонента коэффициента регрессии

P2Y12 - Рецепторы на поверхности тромбоцитов

PAI-1 - Ингибитор активатора плазминогена-1

PFA - Анализатор функции тромбоцитов

PRU - P2Y12 Reaction Units - единицы реакции P2Y12 - рецепторов sCD40L - растворимый CD40 лиганд ТхА2 - Тромбоксан А2 ТхВ2 - Тромбоксан В2

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогностическое значение реактивности тромбоцитов, маркеров воспаления и генотипирования CYP2C19 при чрескожных коронарных вмешательствах у больных ИБС»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Во всем мире ишемическая болезнь сердца (ИБС) является наиболее частой причиной смерти. Каждый год от ИБС умирают семь миллионов человек, что составляет 12,8% от всех случаев смерти [228]. При проведении чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) и имплантации стента происходит травма сосудистой стенки с последующей активацией тромбоцитов и запуском острого, а в дальнейшем хронического воспалительного ответа. Активация тромбоцитов - это сложный многокомпонентный процесс, в который вовлекается множество рецепторов и сигнальных систем. Поэтому для более эффективной профилактики тромботических событий у пациентов с высоким риском рассматриваются стратегии ингибирования сразу нескольких путей активации тромбоцитов [89]. Клопидогрел является ключевым компонентом двойной антиагрегантной терапии (ДААТ). Пациенты с высокой остаточной реактивностью тромбоцитов на фоне приема аспирина и клопидогрела могут иметь повышенный риск развития ишемических событий, включая тромбоз стента [37]. В нескольких проспективных исследованиях было продемонстрировано, что высокая реактивность тромбоцитов (ВРТ) - это независимый предиктор развития ишемических событий после ЧКВ [43,198, 1]. Поэтому оптимизация клинических исходов после ЧКВ с имплантацией покрытых стентов требует достижения определенного баланса между риском тромботических осложнений и кровотечений [192].

Начиная с 2011 года было опубликовано несколько рекомендаций [122,169,231] относительно выбора антиагрегантных препаратов и сроков их назначения. Однако, до сих пор нет ясности касательно необходимости лабораторного контроля и индивидуального подбора ДААТ.

В различных клинических исследованиях была показана роль некоторых воспалительных маркеров, таких как С-реактивный белок [163],

9

интерлейкин-6 [108,48], фактора Виллебранда и адгезивных молекул [104,5] в развитии неблагоприятных кардиальных событий после ЧКВ (тромбоз и рестеноз стента). Также существуют данные о связи воспалительного ответа и высокой реактивности тромбоцитов [235].

Цель исследования:

оценить прогностическое влияние реактивности тромбоцитов, исходного уровня различных маркеров воспаления и носительства аллеля СУР2С19*2 на клинические исходы после чрескожных коронарных вмешательств у больных стабильной ИБС на фоне двойной антиагрегантной терапии.

Задачи:

1. Выявить факторы, определяющие высокую реактивность тромбоцитов на фоне двойной антиагрегантной терапии.

2. Сопоставить уровень остаточной реактивности тромбоцитов на фоне двойной антиагрегантной терапии и клинические исходы после ЧКВ.

3. Оценить прогностическую значимость высокой реактивности тромбоцитов, маркеров воспаления и эндотелиальной дисфункции, а также генотипа СУР2С19 в развитии неблагоприятных кардиальных событий у пациентов после ЧКВ.

4. Выявить факторы, влияющие на сроки возникновения неблагоприятных кардиальных событий у пациентов после ЧКВ.

5. Изучить динамику изменений уровня различных маркеров воспалительного ответа и эндотелиальной дисфункции у пациентов в ранние и отдаленные сроки после ЧКВ.

Научная новизна

В настоящей работе впервые представлен обобщенный анализ различных факторов, влияющих на высокую реактивность тромбоцитов на фоне двойной антиагрегантной терапии. Выявлены клинико-функциональные, биохимические и генетические факторы, определяющие

10

ответ на прием клопидогрела и аспирина, а также установлены критические значения для количественных факторов. Установлены независимые предикторы высокой реактивности тромбоцитов, по данным АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов.

В настоящем исследовании определена роль наличия генетического полиморфизма СУР2С19 у пациентов при чрескожных коронарных вмешательствах с имплантацией стентов с лекарственным покрытием. Впервые выявлены маркеры воспалительного ответа и эндотелиальной дисфункции, ассоциированные со снижением эффекта двойной антиагрегантной терапии.

В данной работе выполнена комплексная оценка клинико-функциональных, биохимических и генетических факторов, определяющих клинические исходы у пациентов после ЧКВ и имплантации стентов с лекарственным покрытием. Выявлены независимые предикторы неблагоприятных клинических исходов в ранние и отдаленные сроки после ЧКВ. Определены предикторы, в том числе независимые, сроков развития кардиальных событий у пациентов после ЧКВ.

Впервые изучена динамика АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, маркеров воспалительного ответа и эндотелиальной дисфункции в сроки до 6 месяцев при ЧКВ, а также изучена динамика этих параметров в зависимости от различных периоперационных факторов (число стентированных артерий, число имплантированных стентов и тип антипролиферативного покрытия).

Практическая значимость

В результате проведенной работы определена роль лабораторной оценки реактивности тромбоцитов на фоне двойной антиагрегантной терапии до и после проведения чрескожных коронарных вмешательств с имплантацией стентов с лекарственным покрытием. Установлена прогностическая значимость различных клинико-функциональных, биохимических и генетических факторов у больных после чрескожных

11

коронарных вмешательств. На основе полученных данных разработаны прогностические модели для стратификации риска развития неблагоприятных кардиальных событий у пациентов с хронической ишемической болезнью сердца после имплантации стентов с лекарственным покрытием. Полученные результаты позволили усовершенствовать протокол обследования пациентов до и после ЧКВ, а также определить некоторые терапевтические направления, которые позволят улучшить прогноз у данной категории пациентов.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Введение

Двадцатый век ознаменовался беспрецедентным увеличением ожидаемой продолжительности жизни и большими переменами в причинах заболеваемости и смертности [126]. По последним данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), ежегодно от сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) умирают около 17 млн человек, что составляет примерно 29 % в структуре общей смертности, из них 7,2 млн умирают от ослвменений ишемической болезни сердца (ИБС) и 5,7 млн - в результате инсульта. Так, по расчётам ВОЗ, планируется, что к 2030 году ежегодный уровень смертности от ССЗ возрастет от 17 млн до 25 млн человек [217]. Основными причинами смертности от сердечно-сосудистых заболеваний являются атеротромботические осложнения (острый коронарный синдром, ишемический инсульт) [2,3]. Каждый шестой мужчина и каждая седьмая женщина в Европе умирают от инфаркта миокарда. Частота госпитализаций для ОИМ с подъёмом ST варьирует в различных странах. В недавних исследованиях была выявлена тенденция к понижению частоты развития смерти в результате ОИМ, связанной, в первую очередь, параллельно с более широким использованием реперфузионной терапии, первичной 4KB, современной антитромботической терапии и вторичных методов профилактики [229].

Наиболее частым патофизиологическим процессом, лежащим в основе этих событий, является формирование окклюзирующего тромба с большим содержанием тромбоцитов в месте разрыва атеросклеротической бляшки. Поэтому антитромбоцитарные препараты являются одним из основных направлений в лечении больных ИБС, тем самым обеспечивая профилактику развития тромботических осложнений [89]. Эффективность и безопасность клопидогрела во вторичной профилактике сердечнососудистых и цереброваскулярных заболеваний была подтверждена в

различных крупных исследованиях, таких как CAPRIE, CURE и COMMIT • <

13

[34,84]. Однако клопидогрел является пролекарством, требующим метаболизирования с участием печеночных цитохромов, поэтому его фармакодинамический ответ обладает широкой вариабельностью. В 4-х мета-анализах было показано, что высокая остаточная реактивность тромбоцитов ассоциируется с повышенной частотой нефатального ИМ, ТС и смерти от сердечно-сосудистых причин [24,41,189,56]. Тем не менее, достижение оптимального баланса - это непростая задача, так как случаи тромбоза и кровотечений могут значительно варьировать среди индивидуумов [192].

Как было отмечено ранее, в метаболизировании клопидогрела принимают участие ферменты из семейства цитохрома Р450 (СУР2В6, СУР2С9, СУР2С19 и проч.). С помощью фармакогенетического исследования было установлено, что ключевым ферментом в обеих ступенях метаболизирования клопидогрела является СУР2С19. Фермент СУР2С19 очень полиморфен, но основными аллельными вариантами, влияющими на формирование активного метаболита, являются аллель *2 (с утраченной функцией) и *17 (с усиленной функцией) [100,225]. В различных исследованиях было показано, что у носителей аллеля *2 отмечается более низкий уровень активного метаболита, меньшее подавление активности тромбоцитов и повышенный риск развития тромботических осложнений после ЧКВ [5,6,98]. Тем не менее, установлено, что генотип пациента может определять приблизительно 212% вариабельности ответа [172].

Рутинная оценка функции тромбоцитов не рекомендована, согласно современным рекомендациям [91], в связи с отсутствием преимуществ в клинических исходах при индивидуальном подборе доз клопидогрела [155,208,54]. Согласно рекомендациям проведению чрескожных коронарных вмешательств (АССР/АНА/8СА1) от 2011 года, оценка функции тромбоцитов может быть рекомендована пациентам с высоким риском неблагоприятных исходов после ЧКВ. При выявлении ВРТ на фоне

* я

14

клопидогрела можно рекомендовать смену на празугрел или тикагрелор [122].

Еще одним важнейшим участником в ходе проведения ЧКВ является воспалительная реакция, возникающая в ответ на имплантацию стента. Воспаление играет ключевую роль в развитии т^е^ рестенозов после имплантации металлических стентов. В этой связи около 10 лет назад были разработаны и внедрены в практику стенты с различными лекарственными покрытиями, подавляющими процесс неоинтимальной гиперплазии, что привело к существенному снижению частоты рестенозов. Однако с внедрением стентов с лекарственным покрытием в клиническую практику появилось новое грозное осложнение — поздний тромбоз стента с жизнеугрожающими последствиями (ОКС и смерть) [13]. Это вызвало новую волну поисков причин развития тромбозов и рестенозов покрытых стентов. Несмотря на десятилетний опыт применения стентов с различными лекарственными покрытиями и технологический процесс в разработке стентов нового поколения, механизмы рестенозирования и тромбирования стентов до конца не ясны. Можно с уверенностью сказать, что это - сложный и многофакторный процесс, требующий дальнейшего изучения.

Рестенозы и тромбозы стентов - это большая клиническая проблема, которая ухудшает исход после стентирования. Выявление факторов, вовлеченных в патофизиологию данного процесса, - это эффективная стратегия для улучшения долгосрочных результатов после чрескожных коронарных вмешательств.

1.2 Двойная антиагрегантная терапия при ЧКВ

Имплантация стента без лекарственного покрытия вызывает травму сосудистой стенки с последующей гиперплазией неоинтимы, которая приводит к рестенозированию у 16-32% пациентов [71]. Для снижения частоты т^еп! рестенозов в 2003 году впервые были разработаны и

I (

15

,tt»!r

представлены стенты с полимерным покрытием, которое преимущественно прерывает клеточный цикл или воздействует на процесс сборки микротрубочек. В настоящее время в России одобрены стенты, содержащие сиролимус, паклитаксел, зотаролимус и эверолимус. С применением новых стентов частота рестенозов снизилась до 5% и менее [140]. С ростом частоты применения стентов с лекарственным покрытием возросла частота развития позднего тромбоза стента (ТС). При применении покрытых стентов происходит задержка процессов заживления сосудистой стенки, тем самым продлевается период, в течение которого сохраняется риск развития ТС, по сравнению с металлическими стентами [105]. Большинство случаев ТС развиваются в ранние сроки (с момента имплантации до 30 суток после 4KB), так как каркас стента не эндотелизирован и является мишенью для циркулирующих тромбоцитов. Ожидаемая частота ранних ТС на фоне ДААТ при имплантации как покрытых, так и металлических стентов составляет менее 1%. Поздние ТС (>30 дней после 4KB) и очень поздние (>12 месяцев после 4KB) — это редкое явление при применении непокрытых стентов (<0.5%), однако в различных исследованиях было показано, что частота ТС сопоставима с частотой при имплантации покрытых стентов (0.9%) [130]. Отмена ДААТ является наиболее частым фактором риска развития ТС. Клинические проявления ТС катастрофичны и наиболее часто приводят к развитию инфаркта миокарда (ИМ), а смертность составляет от 20 до 45% [97]. Стенты нового поколения с более тонким полимерным покрытием, содержащие новые лекарственные препараты, такие как эверолимус и зотаролимус, а в некоторых случаях и с биоабсорбируемым покрытием, показали обнадеживающие результаты касательно частоты развития поздних тромбозов. Действительно, новые данные, представленные в Шведском Регистре Коронарной Ангиографии и Ангиопластики {Swedish Coronary Angiography and Angioplasty Registry — SCAAR) [164], а также результаты когортного исследования Bern-Rotterdam [73] показали

< I

16

значимое снижение частоты очень поздних ТС при использовании покрытых стентов второго поколения. В настоящее время стандартом профилактики тромбоза стента является ДААТ ингибитором тромбоксана (аспирином) и препаратами тиеноперидинового ряда (клопидогрел, празугрел, тикагрелор).

Современные антиагрегантные препараты обладают большими возможностями для дополнительного снижения риска ТС, однако на данный момент нет единого мнения относительно длительности их приема и необходимости лабораторного контроля (Таблица 1.2.1).

Таблица 1.2.1 Современные препараты, используемые для подавления функции тромбоцитов

Ингибиторы циклооксигеназы-1: Необратимые: аспирин Ингибиторы Р2У12:

Необратимые: тиклопидин, клопидогрел, празугрел Обратимые: тикагрелор, кангрелор, элиногрел Блокаторы гликопротеидов НЬ/Ша: Абциксимаб, Эпифибратид, Тирофибран

Эффективность ДААТ была продемонстрирована около 10 лет назад в ряде крупных рандомизированных клинических исследований [236,50,193,161]. В них применялась универсальная комбинация препаратов («подходящая для всех») без оценки тромбоцитарного ответа. Тем не менее, лабораторная оценка ex vivo индивидуального ответа на антитромбоцитарную терапию, проведенная в ходе научных исследований, показала широкую вариабельность [43]. Более того, желаемого тромбоцитарного ответа не наблюдалось у существенного числа пациентов. Этот феномен был описан как «резистентность к антиагрегантам» или «нечувствительность». Кроме того, появление эпизодов повторных ишемических событий среди групп пациентов с

высокой реактивностью тромбоцитов (ВРТ) на фоне терапии или среди пациентов, демонстрирующих «резистентность», вновь подтверждает важность ограничений универсального подхода к назначению антиагрегантной терапии [155]. С другой стороны, чрезмерно низкая реактивность тромбоцитов, отмеченная у пациентов, принимающих клопидогрел и в особенности празугрел и тикагрелор, может ассоциироваться с нежелательным повышением риска развития больших кровотечений, однако эти данные немногочислены и получены только в проспективных исследованиях [208].

Согласно последним рекомендациям 2011 года по проведению чрескожных коронарных вмешательств (ACCF/AHA/SCAI), прием препаратов тиеноперидинового ряда следует продолжать не менее 12 месяцев после имплантации стентов с лекарственным покрытием (Класс I, Уровень доказательности В), а продолжение ДААТ более 12 месяцев относится к классу IIb (Уровень доказательности: С) [122]. Возможно, исследование DAPT {The Dual Antiplatelet Therapy Study), инициированное Гарвардским научно-исследовательским институтом в 2011 году, поможет внести ясность в данный вопрос [131]. DAPT - это двойное слепое рандомизированное исследование, целью которого является определить адекватную длительность ДААТ (комбинация аспирина с клопидогрелом или празугрелом), а также безопасность и эффективность ДААТ в предотвращении развития ТС, больших сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий после имплантации стентов с лекарственным покрытием и без.

В 2014 году вышли новые рекомендации Европейского Общества Кардиологов и Европейской Ассоциации Кардиоторакальных Хирургов по реваскуляризации миокарда, которые установили новый срок применений ДААТ у пациентов после 4KB. У пациентов со стабильным течением ИБС и низким риском развития тромботических осложнений возможно

назначение ДААТ в течение 6 месяцев после 4KB при имплантации

»

"Ut'

стентов с лекарственным покрытием второго поколения (Класс I, Уровень доказательности В). В случае наличия высокого риска развития тромботических осложнений и низкого риска развития кровотечений, ДААТ может применяться более 6 месяцев (Класс IIb, Уровень доказательности С) [231].

1.3 Современные лабораторные методы оценки реактивности тромбоцитов и их ограничения.

Впервые функция тромбоцитов in vivo была оценена в 1970-х с использованием времени кровотечения по Дыоку. С тех пор метод утратил свою значимость в связи с широким распространением более специфичных тестов. Оценка функции тромбоцитов изначально использовалась в качестве скрининга для выявления пациентов с нарушениями свертывания крови. В настоящее время его роль расширилась и включает в себя также оценку эффективности антитромбоцитарной терапии. С момента внедрения времени кровотечения в практике появилась необходимость разработки более оптимальных тестов. Идеальный метод должен быть быстрым, специфичным, недорогим, простым в использовании с возможностью постановки «у постели больного» и хорошей воспроизводимостью результатов, которые коррелируют с клиническими исходами.

1.3.1 Световая трансмиссионная агрегатометрия.

Внедрение световой трансмиссионной агрегатометрии (СТА) произошло в начале 1960-х и до сих пор сохраняет статус «золотого стандарта» оценки функции тромбоцитов. В классической агрегации по Борну используется плазма, богатая тромбоцитами, однако возможно также проведение агрегатометрии цельной крови. СТА - это громоздкий метод, который требует наличия центрифуги, проведения тщательного пипетирования из-за чувствительности тромбоцитов к активации и, по меньшей мере, 50 мин работы в специализированной лаборатории для

19

выполнения и интерпретации результатов. Однако данный метод не стандартизирован [59]. Коммерческие агрегометры стали проще в использовании: они многоканальные, имеют простые автоматические настройки исходных значений 100 и 0%, компьютерное управление и электронное хранение данных. Следует отметить, что классическая световая агрегатометрия является относительно «нефизиологичным» методом, так как тромбоциты подвергаются сепарированию (таким образом, создается опасность, что крупные активированные тромбоциты могут быть потеряны во время центрифугирования). Далее образец перемешивается в условиях низкого напряжения сдвига и образование агрегатов происходит лишь под воздействием агонистов, что далеко от физиологической активации тромбоцитов in vivo [46]. Тем не менее, СТА-наиболее тщательно изученный метод, который дает возможность прогнозировать клинические исходы и считается «золотым стандартом» оценки степени агрегации тромбоцитов.

1.3.2 Многоканальный анализатор функции тромбоцитов

(Multiplate®)

В отличие от трудоемкой и плохо стандартизированной световой агрегатометрии, импедансная агрегатометрия цельной крови или мультиэлектродная агрегатометрия позволяют быстрее и проще оценить селективное ингибирование тромбоцитов аспирином и антагонистами P2Y12 по отдельности и в комбинации. Многоканальный анализатор функции тромбоцитов (Dynabyte, Munich, Germany) - это импедансный агрегометр с сенсорами Multiplate®. Попадание тромбоцитов в сенсоры вызывает повышение сопротивления, которое отражается на кривой агрегации в зависимости от времени и измеренных параметров. Он позволяет анализировать агрегацию тромбоцитов в небольшом объеме цельной крови (0,3 мл на тест), не требует подготовки (возможно

проведение теста менее опытными специалистами) и занимает лишь 8-10

»

минут, а также он достаточно хорошо стандартизован и прост в интерпретации [175]. Этот метод также позволяет избежать потери субпопуляции тромбоцитов или активации тромбоцитов во время центрифугирования. Важно отметить, что при его постановке необходимо использовать пробирки с гирудином, так как низкий уровень кальция является триггером для активации тромбоцитов. Этот метод широко применялся в клинических исследованиях, а также внедрен в клиническую практику в ангиографических лабораториях, преимущественно в Европе. Эти показатели коррелируют с данными световой агрегатометрии, и в нескольких проспективных клинических исследованиях было показано, что отсутствие ответа на прием клопидогрела, оцененного с помощью МиШрЫе®, является независимым предиктором ишемических событий после ЧКВ [181].

1.3.3 Уеп/уШк®

Уеп1уКо,\у® (АссшпеЫсБ, Калифорния, США) - это еще одно полностью автоматизированное устройство с возможностью проведения анализа "у постели больного". Метод основан на измерении световой агрегации тромбоцитов с помощью картриджа, в который вставляется цитратная пробирка с цельной кровью. Данный метод внедрен во многих клиниках США и Европы и относительно недавно стал применяться в некоторых клиниках России. Измерение светопропускания оценивается в картридже, содержащем агонист и микросферы, покрытые фибриногеном [187]. Измерение степени агрегации, вызванной воздействием агонистов, основано на оценке светопропускания и проводится в двух одинаковых камерах в каждом картридже. В качестве агониста может быть использована арахидоновая кислота для оценки аспирина и комбинация АДФ с простагландином Е1 для оценки рецепторов Р2У12, а также пептид, активирующий рецепторы тромбина для гликопротеина ИЬ/Ша (СРПЬ/Ша). Несмотря на то, что результат может быть получен уже через

5 минут, настоятельно рекомендуется инкубировать образец в течение 15 мин после забора крови для теста P2Y12 и 30 мин для теста на аспирин. В ходе нескольких исследований была установлена стойкая корреляция между световой агрегатометрией и VerifyNow© [102], а также были получены сообщения о повышенном риске развития нежелательных событий после 4KB у пациентов с отсутствием ответа на аспирин и клопидогрел по данным VerifyNow® [42].

1.3.4 Анализатор функции тромбоцитов (PFA)-IOO® uINNOVANCE®

PFA P2Y

В анализаторе PFA-100® (Siemens Healthcare Diagnostics, США) применяется запатентованная технология, при помощи которой цитратная цельная кровь всасывается при высоких скоростях сдвига через одноразовый картридж с каналом, моделирующим сосуд, на стенки которого нанесен коллаген и агонист (адреналин или АДФ). Это важно, потому что аспирин и клопидогрел в основном используются для профилактики артериальных тромбозов, которые характеризуются высокими скоростями сдвига. Агонисты индуцируют адгезию, активацию и агрегацию тромбоцитов, приводящую к быстрой закупорке канала, имитируя процесс первичного гемостаза с образованием сгустка. При этом регистрируется показатель «время закупорки». Из-за его сходства с определением времени кровотечения результаты теста иногда называют «временем кровотечения in vitro». С его помощью можно быстро измерить время образования тромбоцитарных агрегатов в малом объеме крови (800мкл) и получить «время закупорки» в течение 5-8 мин. Проба может быть проведена от 10 мин до 4 часов после забора крови. Тем не менее, образец крови необходимо пипетировать вручную, а картриджи должны быть комнатной температуры. Этот метод малочувствителен в отношении дефицита факторов свертывания, тем не менее, он зависит от количества тромбоцитов и уровня гематокрита, а также не требует участия

высококвалифицированного специалиста. PFA-100© оценивает дисфункцию тромбоцитов под действием аспирина. Также тест стал доступен для P2Y12 антагонистов, который в настоящее время проходит оценку в клинических испытаниях [158]. Исследования показали, что чувствительность нового картриджа INNOVANCE® PFA P2Y для оценки действия клопидогрела сопоставима с АДФ-ипдуцированной световой агрегацией, тестом VerifyNow®, Multiplate®, но не с VASP.

Для подтверждения клинической значимости результатов теста INNOVANCE® PFA P2Y необходимо проведение дополнительных проспективных исследований, особенно в когорте пациентов, которым планируется проведение 4KB. В исследовании POPULAR [43] более низкая частота первичной конечной точки у пациентов с нормальной реактивностью тромбоцитов на фоне терапии клопидогрелом, установленного с помощью INNOVANCE® PFA P2Y, можно рассматривать как закономерность, однако этот тест был проведен лишь у половины исследуемых, поэтому размер выборки не обладает достаточной статистической мощностью для их представления в виде клинических выводов.

1.3.5 Тромбоэластография (ТЭГ) с набором «Platelet Mapping»®

Другим методом, достойным упоминания, является ТЭГ с набором Platelet Mapping® (Haemonetics Corp, Массачусетс, США) для оценки эффекта аспирина и клопидогрела на функцию тромбоцитов. Для данного теста необходима цельная кровь, которая начинает свертываться после добавления в пробирки, покрытые различными агонистами (арахидоновая кислота, АДФ, фибрин и каолин). Хотя технология существует уже более 60 лет, она представляет собой трудоемкую процедуру с высоким коэффициентом вариации, плохо стандартизирована и имеет ограничения из-за нестабильности образцов цельной крови. Корреляция между показателями ТЭГ и другими методами оценки функции тромбоцитов не

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Григорян, Марина Вруйровна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ахмедярова Л.Б. Коронарное стентирование у больных ИБС и нарушение чувствительности к антиагрегантным препаратам: принципы диагностики и возможности медикаментозной коррекции. Автореф. дис... канд. мед. наук Москва, 2011г.

2. Бокерия, Л.А. Сердечно-сосудистая хирургия - 2007 - Болезни и врожденные аномалии системы кровообращения / Бокерия Л.А., Гудков Р.Г.- М.: Издательство НЦССХ им А.Н. Бакулева РАМН, 2008. - 145 с.

3. Бокерия, Л.А. Социально значимые болезни в Российской Федерации/Бокерия Л.А., Ступаков И.Н. - М.: Изд-во НЦССХ им А.Н. Бакулева РАМН, 2006. - 327 с.

4. Васильева Е. Ю., Касьянова О. В., Шпектор А. В. Уровень С-реактивного белка и эффективность терапии аспирином у пациентов с ишемической болезнью сердца. Кардиология, 2006. Т. 45, № 1. С. 66-67.

5. Воробьева И.И. Влияние системного воспаления на эффект антиагрегнтной терапии у больных с острым коронарным синдромом. Дис.канд.мн Москва 2012 с 101-116.

6. Голухова Е.З., Рябинина М.Н., Булаева Н.И., Григорян М.В., Кубова М.Ч.. Реактивность тромбоцитов на фоне двойной антиагрегантной терапии после стентирования коронарных артерий: генетический полиморфизм и клинические варианты. Креативная кардиология. 2013; 2: 15-27.

7. Гринштейн Ю.И., Косинова A.A., Гринштейн И.Ю. Возможные причины и механизмы развития вторичной резистентности к ацетилсалициловой кислоте. Российские медицинские вести. 2013. Т. 18. №2. С. 4-13.

8. Закут A.M. Оценка эффективности и оптимизация дезаггрегантной терапии при эндоваскулярном лечении у больных с ИБС: дис.канд. медицинских наук: 14.01.05. - Москва, 2010. - 137 с.

9. Кокшенева И.В., Климович Л.Г., Арутюнова Я.Э., Мацкеплишвили С.Т., Самсонова H.H., Бузиашвили Ю.И., Скрябин К.Г. Прогностическая значимость факторов коагуляционного гемостаза и полиморфизма генов в развитии подострого тромбоза у больных ишемической болезнью сердца после коронарного стентирования. Тромбоз, гемостаз и реология. 2014. № 2 (58). С. 27-32.

10. Комаров А.Л. Факторы, определяющие прогноз и эффективность антитромбоцитарной терапии у больных хронической ишемической болезнью сердца. Автореф. дис...д-ра мед. наук. Москва, 2012.

11. Мазур H.A., Ломоносова A.A., Золозова Е.А., Саютина Е.В., Чигинева В.В. Возможности коррекции высокой остаточной реактивности тромбоцитов на терапии дезагрегантами. Российский кардиологический журнал. 2012. № 4. С. 74-78.

12. Пак Н.Л., Голухова Е.З., Самсонова H.H., Мерзляков В.Ю., Климович Л.Г., Рябинина М.Н., Кубова М.Ч. Состояние системы гемостаза у больных ишемической болезнью сердца после операции реваскуляризации миокарда, выполненной в условиях искусственного кровообращения и на работающем сердце. Креативная кардиология. 2011. № 2. С. 60-70.

13. Руководство по рентгенваскулярной хирургии сердца и сосудов (3-х томах)/ под ред. Бокерия Л.А., Алекяна Б.Г. -М: НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2008.

14. Рябинина М.Н. Оптимизация дезагрегантной терапии после стентирования коронарных артерий у пациентов при ИБС. Дис. канд. мед. наук. Москва, 2014 г. С. 108-112.

15. Семенов A.B., Романов Ю.А., Локтионова С.А. и др. Продукция растворимого Р-селектина тромбоцитами и эндотелиальными клетками. Биохимия 1999;6:132-144.

16. Сироткина О.В. Молекулярно-генетические механизмы активации тромбоцитов и чувствительности к антиагрегантным препаратам. Автореф. Дис... д-ра мед. наук. Москва. 2011. С. 22.

17. Сычев Д.А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В Кукес В.Г. Клиническая фармакогенетика. По ред. В.Г. Кукес, Н.П. Бочкова. Москва, 2007.

18. Церетели Н.В. Влияние длительного приема антиагрегантных препаратов на воспалительный ответ и эндотелиальную функцию у больных ИБС после стентирования коронарных артерий. Дис. канд. мед. наук. Москва, 2009г. С. 15-40.

19. Alessi МС, Bastelica D, Morange Р, et al. Plasminogen activator inhibitor 1, transforming growth factor-beta 1, and BMI are closely associated in human adipose tissue during morbid obesity. Diabetes. 2000 Aug;49(8): 1374-80.

20. Alessi MC, Juhan-Vague I. PAI-1 and the metabolic syndrome: links, causes, and consequences. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2006;26: 2200-2207.

21. Angiolillo DJ, Fernandez-Ortiz A, Bernardo E, et al. Variability in individual responsiveness to clopidogrel: clinical implications, management, and future perspectives. J Am Coll Cardiol 2007;49:1505-16.

22. Angiolillo DJ, Gibson CM, et al. Differential effects of omeprazole and pantoprazole on the pharmacodynamics and pharmacokinetics of clopidogrel in healthy subjects: randomized, placebo-controlled, crossover comparison studies. Clin Pharmacol Ther. 2011 Jan;89(l):65-74.

23. Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ. 2002;324:71-86.

24. Aradi D, Komócsi A, Price MJ, Cuisset T, Ari H, Hazarbasanov D, Trenk D, Sibbing D, Valgimigli M, Bonello L; Tailored Antiplatelet Treatment Study Collaboration. Efficacy and safety of intensified antiplatelet therapy on the basis of platelet reactivity testing in patients after percutaneous coronary intervention: systematic review and meta-analysis. Int J Cardiol. 2013 Sep l;167(5):2140-8.

25. Aradi D, Komocsi A, Vorobcsuk A, et al. Prognostic significance of high on- clopidogrel platelet reactivity after percutaneous coronary intervention: Systematic review and meta-analysis. Am Heart J 2010; 160: 543-551.

26. Aradi D, Storey RF, Komocsi A, et al. .; on behalf of the Working Group on Thrombosis of the European Society of Cardiology. Expert position paper on the role of platelet function testing in patients undergoing percutaneous coronary intervention. Eur Heart J 2014;35:209-15.

27. Aso Y. Plasminogen activator inhibitor (PAI)-l in vascular inflammation and thrombosis. Front Biosci. 2007;12:2957-2966.; Lijnen HR. Role of fibrinolysis in obesity and thrombosis. Thromb Res. 2009; 123(suppl 4):S46 -S49.

28. Awata M, Kotani J, Uematsu M, et al. Serial angioscopic evidence of incomplete neointimal coverage after sirolimus-eluting stent implantation. Circulation 2007;116:910-6.

29. Barragan P, Bouvier JL, Roquebert PO, et al. Resistance to thienopyridines: Clinical detection of coronary stent thrombosis by monitoring of vasodilator-stimulated phosphoprotein phosphorylation. Catheter Cardiovasc Interv 2003; 59: 295-302.

30. Bates ER, Lau WC, Angiolillo DJ. Clopidogrel-drug interactions. J Am Coll Cardiol. 2011 Mar 15;57(ll):1251-63.

31. Baune BT, Rothermundt M, Ladwig KH, et al. Systemic inflammation (interleukin 6) predicts all-cause mortality in men: results from a 9-year follow-up of the MEMO study. Age 2011;33(2):209-217.

32. Becker RC, Meade TW, Berger PB, et al; American College of Chest Physicians. The primary and secondary prevention of coronary artery disease: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest. 2008 Jun; 133(6 Suppl):776S-814S.

33. Becker RC. Biological and pharmacological aspects of perioperative hemorrhagic complications associated with oral platelet-directed antithrombotic agents. Focus on isolated coronary artery bypass grafting and oral irreversible P2Y(12) receptor antagonists. Thromb Res. 2009;123(3): 419-28.

34. Bhatt DL, Stone GW, Mahaffey KW, et al; CHAMPION PHOENIX Investigators. Effect of platelet inhibition with cangrelor during PCI on ischemic events. N Engl J Med. 2013 Apr 4;368(14):1303-13.

35. Blann AD. Plasma von Willebrand factor, thrombosis, and the endothelium: the first 30 years. Thrombosis and Haemostasis, vol. 95, no. 1, pp. 49-55, 2006.

36. Bode C. Therapy of acute mayocardial infarction: COMMIT (Clopidogrel and Metoprolol Infarction Trial). Internist (Berl) 2006;47:764-6.

37. Bonello L, Camoin-Jau L, Arques S, et al. Adjusted Clopidogrel loading doses according to vasodilator-stimulated phosphoprotein phosphorylation index decrease rate of major adverse cardiovascular events in patients with Clopidogrel resistance: a multicenter randomized prospective study. J Am Coll Cardiol. 2008;51(14): 1404-11.

38. Bonello L, Mancini J, Pansieri M, et al. Relationship between post-treatment platelet reactivity and ischemic and bleeding events at 1-year follow-up in patients receiving prasugrel. J Thromb Haemost. 2012 0ct;10(10):1999-2005.

39. Bonello L, Tantry US, Marcucci R, et al. Consensus and future directions on the definition of high on-treatment platelet reactivity to adenosine diphosphate. J Am Coll Cardiol 2010; 56: 919-933.

40. Bouman HJ, Schömig E, van Werkum JW, et al. Paraoxonase-1 is a major determinant of Clopidogrel efficacy. Nat Med 2011; 17: 110-116.

41. Brar SS, ten Berg J, Marcucci R, et al. Impact of platelet reactivity on clinical outcomes after percutaneous coronary intervention: A collaborative meta-analysis of individual participant data. J Am Coll Cardiol 2011; 58: 19451954.

42. Breet NJ, van Werkum JW, Bouman HJ, et al. Comparison of platelet function tests in predicting clinical outcome in patients undergoing coronary stent implantation. JAMA. 2010;303:754- 62. 79.

43. Breet NJ, van Werkum JW, Bouman HJ, et al. High on-treatment platelet reactivity to both aspirin and clopidogrel is associated with the highest risk of adverse events following percutaneous coronary intervention. Heart. 2011 Jun;97(12):983-90.

44. Brogren Ii, Wallmark K, Deinum J, Karlsson L, Jern S. Platelets retain high levels of active plasminogen activator inhibitor 1. PLoS One. 2011;6(ll):e26762.

45. Campbell CL, Steinhubl SR. Variability in response to aspirin: do we understand the clinical relevance? J Thromb Haemost. 2005;3:665-9.

46. Cattaneo M, Hayward CP, Moffat KA, et al. Results of a worldwide survey on the assessment of platelet function by light transmission aggregometry: a report from the platelet physiology subcommittee of the SSC of the ISTH. J Thromb Haemost. 2009;7(6):1029.

47. Celi A, Pellegrini G, Lorenzet R et al. P-selectin induces the expression of tissue factor on monocytes. Proc Natl Acad Sci USA 1994;91(19):8767-71.

48. Chen SL, Liu Y, Lin L, et al. Interleukin-6, but not C-reactive protein, predicts the occurrence of cardiovascular events after drug-eluting stent for unstable angina. J Interv Cardiol. 2014 Apr;27(2): 142-54.

49. Chen WS, Chen SJ, Lee CC, et al. Plasma P-selectin predicts long-term cardiovascular events in hospitalized patients with suspected coronary artery disease and preserved left ventricular function: a 10-year follow-up study. Biomed J. 2013 May-Jun;36(3): 137-43.

50. Chen ZM, Jiang LX, Chen YP, et al; COMMIT (ClOpidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) collaborative group. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2005 Nov 5;366(9497): 1607-21.

51. Chieffo A, Foglieni C, Nodari RL, et al. Histopathology of clinical coronary restenosis in drug-eluting versus bare metal stents. Am J Cardiol 2009;104:1660-7.

52. Choi DH, Park KW, Yang HM, et al. Renal dysfunction and high levels of hsCRP are additively associated with hard endpoints after percutaneous coronary intervention with drug eluting stents. Int J Cardiol 2010 Feb 4 [E-pub ahead of print].)

53. Chung IM, Gold HK, Schwartz SM, Ikari Y, Reidy MA, Wight TN. Enhanced extracellular matrix accumulation in restenosis of coronary arteries after stent deployment. J Am Coll Cardiol 2002;40: 2072- 81.

54. Collet JP, Cayla G, Cuisset T, et al. Randomized comparison of platelet function monitoring to adjust antiplatelet therapy versus standard of care: rationale and design of the assessment with a double randomization of (1) a fixed dose versus a monitoring-guided dose of aspirin and clopidogrel after DES implantation, and (2) treatment interruption versus continuation, 1 year after stenting (ARCTIC) study. American heart journal. 2011; 161(1): 5-12.

55. Collet JP, Cuisset T, Rangé G, et al; ARCTIC Investigators. Bedside monitoring to adjust antiplatelet therapy for coronary stenting. N Engl J Med. 2012 Nov 29;367(22):2100-9.

56. Combescure C, Fontana P, Mallouk N, et al; CLOpidogrel and Vascular ischemic Events Meta-analysis Study Group. Clinical implications of clopidogrel non-response in cardiovascular patients: a systematic review and meta-analysis. J Thromb Haemost. 2010 May;8(5):923-33.

57. Cutlip DEI, Windecker S, Mehran R, et al. Clinical end points in coronary stent trials: a case for standardized definitions. Circulation. 2007 May 1;115(17):2344-51.

58. Dangas GD, Serruys PW, Kereiakes DJ, et al. Meta-analysis of everolimus-eluting versus paclitaxel-eluting stents in coronary artery disease: final 3-year results of the SPIRIT clinical trials program (Clinical Evaluation of the Xience V Everolimus Eluting Coronary Stent System in the Treatment of Patients With De Novo Native Coronary Artery Lesions). JACC Cardiovasc Interv 2013; 6 (9): 914-22.

59. Davidson JF, Colvin BT, Barrowcliffe TW, et al. Guidelines on platelet-function testing - The British Society for Haematology. BCSH Haemostasis and Thrombosis Task Force. Journal of Clinical Pathology. 1988; 41(12), 13221330.

60. Del Pace S, Boddi M, Rasoini R, et al. Acute infection-inflammation and coronary stent thrombosis: an observational study. Intern Emerg Med. 2010 Apr;5(2):121-6.

61. Delhaye h coaBT. (Delhaye C, Maluenda G, Wakabayashi K, et al. Long-term prog- nostic value of preprocedural C-reactive protein after drug-eluting stent implantation. Am J Cardiol 2010;105:826 -32.)

62. De Meyer SF, Stoll G, Wagner DD, et al. Von Willebrand factor: an emerging target in stroke therapy. Stroke, vol. 43, no. 2, pp. 599-606, 2012.

63. Depta JP, Bhatt DL. Omeprazole and clopidogrel: Should clinicians be worried? Cleve Clin J Med. 2010 Feb;77(2):l 13-6.

64. Devaraj S, Singh U, Jialal I. The evolving role of C-reactive protein in atherothrombosis. Clin Chem. 2009 Feb;55(2):229-38.

65. Dibra A, Ndrepepa G, Mehilli J, et al. Comparison of C-reactive protein levels before and after coronary stenting and restenosis among patients treated with sirolimus-eluting versus bare metal stents. Am J Cardiol 2005;95:1238-40.)

66. Duchini M, Fournier S, Iglesias JF, Roguelov C, Muller O, Eeckhout E. Recurrent very late drug-eluting stent thrombosis. Int J Cardiol. 2013; 168 (4): el 11-2.

67. Eikelboom JW, Hankey GJ, Thom J. Incomplete inhibition of thromboxane biosynthesis by acetylsalicylic acid: determinants and effect on cardiovascular risk. Circulation. 2008;118(17):1705-12.

68. Ellis SGI, Stone GW, Cox DA, et al. TAXUS IV Investigators. Long-term safety and efficacy with paclitaxel-eluting stents: 5-year final results of the TAXUS IV clinical trial (TAXUS IV-SR: Treatment of De Novo Coronary

Disease Using a Single Paclitaxel-Eluting Stent). JACC Cardiovasc Interv. 2009 Dec;2(12): 1248-59.

69. Fan ZX, Hua Q, Tan J, Gao J, et al. Interleukin-6 but not soluble adhesion molecules has short-term prognostic value on mortality in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction. African Journal of Biotechnology.2011; 10(8): 1454-1459.

70. FDA Announces New Boxed Warning on Plavix Alerts patients, health care professionals to potential for reduced effectiveness. 2010; 2013.

71. Fischman DL, Leon MB, Baim DS, et al. A randomized comparison of coronary-stent placement and balloon angioplasty in the treatment of coronary artery disease. Stent Restenosis Study Investigators. N Engl J Med. 1994; 331: 496-501.

72. Fontana P, Berdague P, Castelli C, et al. Clinical predictors of dual aspirin and Clopidogrel poor responsiveness in stable cardiovascular patients from the ADRIE study. J Thromb Haemost. 2010;8(12):2614-23.

73. Flicker J. An "important" reduction in risk of stent thrombosis with everolimus-eluting stent: results from the Bern-Rotterdam cohort study. Eur Heart J. 2011; 32: 2600-2602.

74. Furie B, Furie BC. P-selectin induction of tissue factor biosynthesis and expression. Haemostasis 1996;26(Suppl l):60-5.

75. Garlichs CD, Eskafî S, Raaz D, et al. Patients with acute coronary syndromes express enhanced CD40 ligand/CD154 on platelets. Heart 2001;86:649-55.

76. Gaspardone h coaBT.(Gaspardone A, Versaci F, Tomai F, et al. C-reactive protein, clinical outcome, and restenosis rates after implantation of different drug- eluting stents. Am J Cardiol 2006;97:1311-6.)

77. Geisler T, Graß D, Bigalke B, et al. The Residual Platelet Aggregation after Deployment of Intracoronary Stent (PRE- DICT) score. J Thromb Haemost. 2008;6:54-61.

78. Geisler T, Schaeffeler E, Dippon J, et al. CYP2C19 and nongenetic factors predict poor responsiveness to Clopidogrel loading dose after coronary stent implantation. Pharmacogenomics. 2008 Sep;9(9):1251-9.

79. Giusti B, Gori AM, Marcucci R, et al. Relation of cytochrome P450 2C19 loss-of- function polymorphism to occurrence of drug-eluting coronary stent thrombo- sis. Am J Cardiol 2009; 103: 806-811.

80. Gonzalo N, Serruys PW, Okamura T, et al. Optical coherence tomography patterns of stent restenosis. Am Heart J 2009;158: 284 -93.

81. Grant PJ. Diabetes mellitus as a prothrombotic condition. J Intern Med. 2007;262:157-172.

82. Gremmel T, Perkmann T, Seidinger D, et al. Differential impact of inflammation on six laboratory assays measuring residual arachidonic acid-inducible platelet reactivity during dual antiplatelet therapy. J Atheroscler Thromb. 2013 Jul 30;20(7):630-45.

83. Gremmel T, Steiner S, Seidinger D, et al. Obesity is associated with poor response to Clopidogrel and an increased susceptibility to protease activated receptor-1 mediated platelet activation. Transl Res. 2013 May;161(5):421-9.

84. Grines CL, Bonow RO, Casey DE, Jr, et al. Prevention of premature discontinuation of dual antiplatelet therapy in patients with coronary artery stents: a science advisory from the American Heart Association, American College of Cardiology, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, American College of Surgeons, and American Dental Association, with representation from the American College of Physicians. J Am Dent Assoc 2007;138:652-5.

85. Gurbel PA, Bliden KP, Butler K, et al. Randomized double-blind assessment of the onset and offset of the antiplatelet effects of ticagrelor versus Clopidogrel in patients with stable coronary artery disease: The ONSET/OFFSET study. Circulation 2009; 120: 2577-2585.

86. Gurbel PA, Bliden KP, Hayes KN, Tantry U. "Platelet activation in myocardial ischemic syndromes." Expert review of cardiovascular therapy. 2004; 2 (4): 535-545.

87. Gurbel PA, Bliden KP, Kreutz RP, Dichiara J, Antonino MJ, Tantry US. The link between heightened thrombogenicity and inflammation: pre-procedure characterization of the patient at high risk for recurrent events after stenting. Platelets. 2009 Mar;20(2):97-104.

88. Gurbel PA, Bliden KP, Navickas IA, et al. Adenosine diphosphate-induced platelet-fibrin clot strength: a new thrombelastographic indicator of long-term poststenting ischaemic events. Am Heart J. 2010;160:346-54.

89. Gurbel PA, Tantry US. Combination antithrombotic therapies. Circulation. 2010; 121(4): 569-583.

90. Haine SE, Vrints CJ. Stent thrombosis with drug-eluting and bare-metal stents. Lancet 2012;380:646; author reply 646-7.

91. Hamm CW, Bassand J-P, Agewall S, et al. "ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC)." European heart journal. 2011; 32: 2999-3054.

92. Hardardottir I, C. Grunfeld C, Feingold KR. Effects of endotoxin and cytokines on lipidmetabolism. Current Opinion in Lipidology. 1994;5(3):207-215.

93. Harmsze AM, van Werkum JW, Hackeng CM, Ruven HJ, Kelder JC, Bouman HJ, et al. The influence of CYP2C19*2 and *17 on on-treatment platelet reactivity and bleeding events in patients undergoing elective coronary stenting. Pharmacogenet Genomics. 2012 Mar;22(3): 169-75.

94. Heeschen C, Dimmeier S, Hamm CW, et al. Soluble CD40 ligand in acute coronary syndromes. N Engl J Med 2003;348:1104 -11.

95. Heper G, Murat SN, Durmaz T, Kalkan F. Prospective evaluation of von Willebrand factor release after multiple and single stenting. Angiology. 2004 Mar-Apr;55(2): 177-86.

96. Hochholzer W, Trenk D, Fromm MF, et al. Impact of cytochrome P450 2C19 loss-of-fïinction polymorphism and of major demographic characteristics on residual platelet function after loading and maintenance treatment with Clopidogrel in patients undergoing elective coronary stent placement. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 2427-2434.

97. Holmes DR Jr, Kereiakes DJ, Garg S, et al. Stent thrombosis. J Am Coll Cardiol 2010; 56: 1357-65.

98. Holmes MV, Perel P, Shah T, Hingorani AD, Casas JP. CYP2C19 genotype, Clopidogrel metabolism, platelet function, and cardiovascular events: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2011; 306:2704-14.

99. Hulot JS, Bura A, Villard E, Azizi M, Remones V, Goyenvalle C, Aiach M et al. Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism is a major determinant of Clopidogrel responsiveness in healthy subjects. Blood. 2006; 108:2244-7.

100. Hulot JS, Collet JP, Cayla G, et al. CYP2C19 but not PON1 genetic variants influence Clopidogrel pharmacokinetics, pharmacodynamics, and clinical efficacy in post-myocardial infarction patients. Circ Cardiovasc Interv. 2011 Oct l;4(5):422-8.

101. Inoue T, Uchida T, Yaguchi I, Sakai Y, Takayanagi K, Morooka S. Stent-induced expression and activation of the leukocyte integrin Mac-1 is associated with neointimal thickening and restenosis. Circulation 2003;107:1757-1763.

102. Jakubowsky JA, Payne CD, Li YG, et al. The use of the VerifyNow P2Y12 point-of-care device to monitor platelet function across a range of P2Y12 inhibition levels following prasugrel and Clopidogrel administration. Thromb Haemost. 2008; 99: 409-15.

103. Jang J, Lim J, Chang K, et al. A comparison of INNOVANCE® PFA P2Y and VerifyNow P2Y12 assay for the assessment of Clopidogrel resistance in

patients undergoing percutaneous coronary intervention. J Clin Lab Anal. 2012;26(4):262-6.

104. Jin C, Lu L, Zhu ZB, et al. Increased serum vWF and sVCAM-1 levels are associated with late or very late angiographic stent thrombosis after sirolimus-eluting stent implantation. Coron Artery Dis. 2010 Aug;21(5):273-7.

105. Joner M, Finn AV, Farb A, et al. Pathology of drug-eluting stents in humans: delayed healing and late thrombotic risk. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 193-202.

106. Kaikita K, Ono T, Iwashita S, et al. Impact of CYP2C19 polymorphism on platelet function tests and coagulation and inflammatory biomarkers in patients undergoing percutaneous coronary intervention. J Atheroscler Thromb. 2014 Jan 23;21(l):64-76.

107. Kalra K, Franzese CJ, Gesheff MG, et al. Pharmacology of Antiplatelet Agents. Current atherosclerosis reports. 2013; 15(12): 1-13.

108. Kang WC, II Moon C, Lee K, et al. Comparison of inflammatory markers for the prediction of neointimal hyperplasia after drug-eluting stent implantation. Coron Artery Dis. 2011 Dec;22(8):526-32.

109. Kaufmann J, Wellnhofer E, Kappert K, et al. Soluble P-selectin level correlates with acetylsalicylic acid but not with clopidogrel response in patients with stable coronary artery disease after a percutaneous coronary intervention. Coron Artery Dis. 2013 Jun;24(4):312-20.

110. Kazmiercsak E, Grajek S, Kowal 06 ye al. Prognostic usefulness of IL-6 and VEGF for accurance of changes in coronary arteries of patients with stable angina and implanted stents. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2014; 18(15):2169-75.

111.Kazui M, Nishiya Y, Ishizuka T, et al. Identification of the human cytochrome P450 enzymes involved in the two oxidative steps in the bioactivation of clopidogrel to its pharmacologically active metabolite. Drug Metab Dispos. 2010 Jan;38(l):92-9.

112. Kereiakes DJ. Safety of drug-eluting stents. Rev Cardiovasc Med. 2010 Fall; 11 (4): 187-99.

113. Kinlay S, Schwartz GG, Olsson AG, et al. Effect of atorvastatin on risk of recurrent cardiovascular events after an acute coronary syndrome associated with high soluble CD40 ligand in the Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) study. Circulation 2004;110:386-91.

114. Lip GY, Felmeden DC, Dwivedi G. Antiplatelet agents and anticoagulants for hypertension. Cochrane Database Syst Rev. 2011;12: CD003186.

115. Klugherz BD, Llanos G, Lieuallen W, et al. Twenty-eight-day efficacy and pharmacokinetics of the sirolimus-eluting stent. Coron Artery Dis 2002; 13:183— 8.

116. Konya H, Hasegawa Y, Hamaguchi T, Satani K, Umehara A, Katsuno T, et al. Effects of gliclazide on platelet aggregation and the plasminogen activator inhibitor type 1 level in patients with type 2 diabetes mellitus. Metabolism. 2010;59:1294-1299.

117. Koster R, Vieluf D, Kiehn M, et al. Nickel and molybdenum contact allergies in patients with coronary in-stent restenosis. Lancet 2000; 356:1895-7.

118. Krasopoulos G, Brister S J, Beattie SW, et al. Aspirin "resistance" and risk of cardiovascular morbidity: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2008;336:195.

119. Kume T, Akasaka T, Kawamoto T, et al. Visualization of neointima formation by optical coherence tomography. Int Heart J 2005;46: 1133- 6.

120. Lange RA, Hillis LD. Antiplatelet therapy for ischemic heart disease. New England Journal of Medicine. 2004; 350 (3): 277-279.

121. Lau WC, Waskell LA, Watkins PB, Neer CJ, et al. Atorvastatin reduces the ability of Clopidogrel to inhibit platelet aggregation: a new drug-drug interaction. Circulation. 2003 Jan 7;107(l):32-7.

122. Levine GN, Bates ER, Blankenship JC, et al. 2011 ACCF/AHA/SCAI Guideline for Percutaneous Coronary Intervention: a report of the American

<s> s

College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions. Circulation. 2011; 124(23): e574-651.

123. Li Y, Tang HL, Hu YF, Xie HG. The gain-of-function variant allele CYP2C19*17: a double-edged sword between thrombosis and bleeding in clopidogrel-treated patients. J Thromb Haemost. 2012 Feb;10(2): 199-206.43,44.

124. Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Nature. 2002 Dec 19-26;420(6917):868-74.

125. Lijnen HR Collen D. Endothelium in hemostasis and thrombosis. Prog Cardiovasc Dis 1997;39:343-350.

126. Lopez AD, Mathers CD, Ezzati M et al. Global and regional burden of disease and risk factors, 2001: systematic analysis of population health data. The Lancet. 2006; 367(9524): 1747-1757.

127. Ma Q, Zhou Y, Nie X, et al. Rapamycin affects tissue plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor I expression: a potential prothrombotic mechanism of drug-eluting stents. Angiology. 2012 Jul;63(5):330-5.

128. Mastorakos G, Chrousos GP, Weber JS. Recombinant interleukin-6 activates the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in humans. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1993;77(6):1690-1694.

129. Matetzky S, Shenkman B, Guetta V, et al. Clopidogrel resistance is associated with increased risk of recurrent atherothrombotic events in patients with acute myocardial infarction. Circulation 2004; 109: 3171-3175.

130. Mauri L, Hsieh WH, Massaro JM, et al. Stent thrombosis in randomized clinical trials of drug-eluting stents. N Engl J Med. 2007; 356: 1020-9.

131. Mauri L, Kereiakes DJ, Normand SLT, et al. Rationale and design of the dual antiplatelet therapy study, a prospective, multicenter, randomized, doubleblind trial to assess the effectiveness and safety of 12 versus 30 months of dual antiplatelet therapy in subjects undergoing percutaneous coronary intervention

with either drug-eluting stent or bare metal stent placement for the treatment of coronary artery lesions. American heart journal. 2010; 160(6): 1035-1041.

132. Mayadas TN, Wagner DD. von Willebrand factor biosynthesis and processing. AnnN Y Acad Sci. 1991;614:153-66.

133. Mega JL, Simon T, Collet JP, Anderson JL, Antman EM, Bliden K, et al. Reduced-function CYP2C19 genotype and risk of adverse clinical outcomes among patients treated with clopidogrel predominantly for PCI: a meta-analysis. JAMA. 2010; 304:1821-30.

134. Mega JL, Topol EJ, Sabatine MS. CYP2C19 genotype and cardiovascular events. JAMA. 2012; 307:1482-3.

135. Mehta SR, Tanguay JF, Eikelboom JW, et al; CURRENT-OASIS 7 trial investigators. CURRENT-OASIS 7): a randomised factorial trial. Lancet. 2010 Oct 9;376(9748): 1233-43.

136. Minha S, Pichard AD, Waksman R. In-stent restenosis of drug-eluting stents. Future Cardiol 2013;9:721-31.

137. Miura M, Kaikita K, Matsukawa M. Prognostic value of plasma von Willebrand factor-cleaving protease (ADAMTS13) antigen levels in patients with coronary artery disease. Thromb Haemost. 2010 Mar;103(3):623-9.

138. Montalescot G, White HD, Gallo R, et al Enoxaparin versus unfractionated heparin in elective percutaneous coronary intervention. N Eng J Med 2006;355:1006-1017.

139. Montone RA, Ferrante G, Baca M, Niccoli G. Predictive value of C-reactive protein after drug-eluting stent implantation. Future Cardiol 2010;6:167-79.

140. Moses JW, Leon MB, Popma JJ, et al. SIRIUS Investigators. Sirolimus-eluting stents versus standard stents in patients with stenosis in a native coronary artery. N Engl J Med. 2003 Oct 2; 349(14): 1315-23.

141. Muldowney JA 3rdl, Stringham JR, Levy SE, et al. Antiproliferative agents alter vascular plasminogen activator inhibitor-1 expression: a potential

prothrombotic mechanism of drug-eluting stents. Arterioscler Tliromb Vase Biol. 2007 Feb;27(2):400-6.

142. Nebeker JR, Virmani R, Bennett CL, et al. Hypersensitivity cases associated with drug-eluting coronary stents: a review of available cases from the Research on Adverse Drug Events and Reports (RADAR) project. J Am Coll Cardiol 2006;47:175-81.

143. Niccoli G, Schiavino D, Belloni F, et al. Pre-intervention eosinophil cationic protein serum levels predict clinical outcomes following implantation of drug-eluting stents. Eur Heart J 2009;30:1340-7.)

144. Nikolopoulos GK, Bagos PG, Tsangaris I, et al. The association between plasminogen activator inhibitor type 1 (PAI-1) levels, PAI-1 4G/5G polymorphism, and myocardial infarction: a Mendelian randomization metaanalysis. Clin Chem Lab Med. 2014 Jul;52(7):937-50.

145. Nikolopoulos GK, Bagos PG, Tsangaris I, et al. The association between plasminogen activator inhibitor type 1 (PAI-1) levels, PAI-1 4G/5G polymorphism, and myocardial infarction: a Mendelian randomization metaanalysis. Clin Chem Lab Med. 2014 Jul;52(7):937-50.

146. Ohmori T, Yatomi Y, Nonaka T, et al. Aspirin resistance detected with aggregometry cannot be explained by cyclooxygenase activity: involvement of other signaling pathway(s) in cardiovascular events of aspirin-treated patients. J Thromb Haemost. 2006;4(6): 1271-8.

147. Ojeifo O, Wiviott SD, Antman EM, et al. Concomitant Administration of Clopidogrel With Statins or Calcium Channel Blockers: Insights From the TRITON-TIMI 38 (Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition With Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction 38) Trial. JACC Cardiovasc Interv. 2013 Nov 7.

148. Orth K, Madison EL, Gething MJ, Sambrook JF, Herz J. Complexes of tissue-type plasminogen activator and its serpin inhibitor plasminogen-activator inhibitor type 1 are internalized by means of the low density lipoprotein

receptor-related protein/alpha 2-macroglobulin receptor. Proc Natl Acad Sci U S A. 1992 Aug 15;89(16):7422-6.

149. Park DW, Hong MK, Mintz GS, et al. Two-year follow-up of the quantitative angiographic and volumetric intravascular ultrasound analysis after nonpolymeric paclitaxel-eluting stent implantation: late "catch-up" phenomenon from ASPECT study. J Am Coll Cardiol 2006;48:2432-9.

150. Park DW, Lee CW, Yun SC, et al. Prognostic impact of preproce- dural C reactive protein levels on 6-month angiographic and 1-year clinical outcomes after drug-eluting stent implantation. Heart 2007; 93:1087-92.)

151. Park KW, Jeon KH, Kang SH, et al. Clinical outcomes of high on-treatment platelet reactivity in Koreans receiving elective percutaneous coronary intervention (from results of the CROSS VERIFY study). Am J Cardiol. 2011 Dec l;108(ll):1556-63.

152. Perk J., De Backer G., Gohlke H., et al; European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012). The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Eur Heart J. 2012;33:1635-1701.

153. Pettersen AA, Seljeflot I, Abdelnoor M, et al. High on-aspirin platelet reactivity and clinical outcome in patients with stable coronary artery disease: results from ASCET (Aspirin Nonresponsiveness and Clopidogrel Endpoint Trial). J Am Heart As- soc. 2012;l(3):e000703.

154. Pichler WJ. Delayed drug hypersensitivity reactions. Ann Intern Med. 2003 Oct 21;139(8):683-93.

155. Price MJ, Angiolillo DJ, Teirstein PS, et al. Platelet reactivity and cardiovascular outcomes after percutaneous coronary intervention: a time-dependent analysis of the Gauging Responsiveness with a VerifyNow P2Y12 assay: Impact on Thrombosis and Safety (GRAVITAS) trial. Circulation. 2011 Sep 6;124(10):1132-7.

156. Price MJ, Berger PB, Teirstein PS, et al. Standard vs high-dose clopidogrel based on platelet function testing after percutaneous coronary intervention. J Am Med Assoc 2011; 305: 1097-1105.

157. Reny JL, Combescure C, Daali Y, et al. Influence of the paraoxonase-1 Q192R genetic variant on clopidogrel responsiveness and recurrent cardiovascular events: A systematic review and meta-analysis. J Thrombos Haemostas 2012; 10: 1242-1251.

158. Reny JL, De Moerloose P, Dauzat M, et al. Use of the PFA-100 closure time to predict cardiovascular events in aspirin-treated cardiovascular patients: a systematic review and meta-analysis. J Thromb Haemost. 2008;6(3):444-50.

159. Rittersma SZ, Meuwissen M, van der Loos CM, et al. Eosinophilic infiltration in restenotic tissue following coronary stent implantation. Atherosclerosis 2006;184:157-62.

160. Roberts JD, Wells GA, Le May MR, Labinaz M, Glover C, Froeschl M, et al. Point-of-care genetic testing for personalization of antiplatelet treatment (RAPID GENE): a prospective, randomized, proof-of-concept trial. Lancet. 2012 May 5;379(9827): 1705-11.

161. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM, et al; Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy (CLARITY)-Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) 28 Investigators. Effect of clopidogrel pretreatment before percutaneous coronary intervention in patients with ST-elevation myocardial infarction treated with fibrinolytics: the PCI-CLARITY study. JAMA. 2005 Sep 14;294(10):1224-32.

162. Sakata T, Kario K. Antiplatelet therapy effectively reduces plasma plasminogen activator inhibitor-1 levels. Atherosclerosis. 2011;214: 490-491.

163. Saleh N, Tornvall P. Serum C-reactive protein response to percutaneous coronary intervention in patients with unstable or stable angina pectoris is associated with the risk of clinical restenosis. Atherosclerosis 2007;195:374-378.

■rtVi'

164. Sarno G, Lagerqvist B, Frobert O, et al. Lower risk of stent thrombosis and restenosis with unrestricted use of 'new-generation' drug-eluting stents: a report from the nationwide Swedish Coronary Angiography and Angioplasty Registry (SCAAR). Eur Heart J 2012; 33(5): 606-613.

165. Schwartz KA, Schwartz DE, Barber K, et al. Non-compliance is the predominant cause of aspirin resistance in chronic coronary arterial disease patients. J Transl Med. 2008;6:46.

166. Schwarz UR, Geiger J, Walter U, et al. Flow cytometry analysis of intracellular VASP phosphorylation for the assessment of activating and inhibitory signal transduction pathways in human platelets—definition and detection of ticlopidine/clopidogrel effects. Thromb Haemost. 1999;82:1145-52.

167. Scott SA, Sangkuhl K, Shuldiner AR, Hulot JS, Thorn CF, Altman RB, Klein TE. PharmGKB summary: very important pharmacogene information for cytochrome P450, family 2, subfamily C, polypeptide 19. Pharmacogenet Genomics. 2012 Feb;22(2): 159-65.

168. Scott SA, Sangkuhl K, Stein CM, Hulot JS, Mega JL, Roden DM, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for CYP2C19 genotype and clopidogrel therapy: 2013 update. Clin Pharmacol Ther. 2013 Sep;94(3):317-23.

169. Scott SA. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guidelines for cytochrome P450-2C19 (CYP2C19) genotype and clopidogrel therapy. Update. 2013 Vol In Press.

170. Semple JW, Italiano JE Jr, Freedman J. Platelets and the immune continuum. Nat Rev Immunol. 2011 Apr;l l(4):264-74.

171. Serebruany VL, Steinhubl SR, Berger PB, et al. Variability in platelet responsive- ness to clopidogrel among 544 individuals. J Am Coll Cardiol 2005; 45:246-251.

172. Shuldiner AR, O'Connell JR, Bliden KP, et al. Association of cytochrome P450 2C19 genotype with the antiplatelet effect and clinical efficacy of clopidogrel therapy. J Am Med Assoc 2009; 302: 849-857.

173. Shuldiner AR, Vesely MR, Fisch A. CYP2C19 genotype and cardiovascular events. JAMA. 2012; 307:1482.

174. Siasos G, Tousoulis D, Stefanadis C. CYP2C19 genotype and cardiovascular events. JAMA. 2012; 307:1483-4.

175. Sibbing D, Braun S, Jawansky S, et al. Assessment of ADP- induced platelet aggregation with light transmission aggregometry and multiple electrode platelet aggregometry before and after Clopidogrel treatment. Thromb Haemost. 2008; 99: 121-6.

176. Sibbing D, Gebhard D, Koch W, Braun S, Stegherr J, Morath T, et al. Isolated and interactive impact of common CYP2C19 genetic variants on the antiplatelet effect of chronic Clopidogrel therapy. J Thromb Haemost. 2010 Aug;8(8): 1685-93. 160.

177. Sibbing D, Koch W, Massberg S, et al. No association of paraoxonase-1 Q192R genotypes with platelet response to Clopidogrel and risk of stent thrombosis after coronary stenting. Eur Heart J 2011; 32: 1605-1613.

178. Sibbing D, Stegherr J, Latz W, Koch W, Mehilli J, Dörrler K, et al. Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism and stent thrombosis following percutaneous coronary intervention. Eur Heart J 2009; 30: 916-922.

179. Siedlecki CA, Lestini BJ, Kottke-Marchant KK, Eppell SJ, Wilson DL, Marchant RE. Shear-dependent changes in the three-dimensional structure of human von Willebrand factor. Blood. 1996;88:2939 -2950.

180. Silber S, Colombo A, Banning AP, et al. Final 5-year results of the TAXUS II trial: a randomized study to assess the effectiveness of slow- and moderaterelease polymer-based paclitaxel-eluting stents for de novo coronary artery lesions. Circulation 2009; 120:1498 -504.

181. Siller-Matula JM, Christ G, Lang M, et al. Multiple electrode aggregometry predicts stent thrombosis better than the vasodilator-stimulated phosphoprotein phosphorylation assay. J Thromb Haemost. 2010;8:351-9.

182. Siller-Matula JM, Francesconi M, Dechant C, et al. . Personalized antiplatelet treatment after percutaneous coronary intervention: the MADONNA study. Int J Cardiol 2013;167:2018-23.

183. Siller-Matula JM, Jilma B. Ticagrelor: From discovery to phase III clinical trial. Future Cardiol 2010; 6: 753-764.

184. Simon T, Bhatt DL, Bergougnan L, Farenc C, Pearson K, Perrin L, et al. Genetic polymorphisms and the impact of a higher Clopidogrel dose regimen on active metabolite exposure and antiplatelet response in healthy subjects. Clin Pharmacol Ther. 2011; 90:287-95.

185. Simon T, Verstuyft C, Mary-Krause M, et al. Genetic determinants of response to Clopidogrel and cardiovascular events. N Engl J Med 2009; 360: 363-375.

186. Singh M, Gersh BJ, Lennon RJ, et al. Outcomes of a system-wide protocol for elective and non-elective coronary angioplasty at sites without on-site surgery: the Mayo Clinic experience. Mayo Clin Proc 2009;84:501-508.

187. Smith JW, Steinhubl SR, Lincoff AM, et al. Rapid platelet- function assay: an automated and quantitative cartridge-based method. Circulation. 1999; 99: 620-5.

188. Snoep JD, Hovens MC, Eikenboom JJ, et al. Association of laboratory-defined aspirin resistance with a higher risk of recurrent cardiovascular events: a systematic review and meta- analysis. Arch Intern Med. 2007; 167(15): 1593-9.

189. Sofi F, Marcucci R, Gori AM, et al. Clopidogrel non-responsiveness and risk of cardiovascular morbidity. An updated meta-analysis. Thromb Haemost. 2010 Apr; 103 (4): 841-8.

190. Spiel AO, Gilbert JC and Jilma B. Von Willebrand factor in cardiovascular disease: focus on acute coronary syndromes. Circulation, vol. 117, no. 11, pp. 1449-1459, 2008.

191. Steg PG, Huber K, Andreotti F, et al. Bleeding in acute coronary syndromes and percutaneous coronary interventions: position paper by the

Working Group on Thrombosis of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2011;32:1854-1864.

192. Steg PG, James SK, Atar D, et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation The Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC). European heart journal. 2012; 33(20): 2569-2619.

193. Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT 3rd, et al; CREDO Investigators. Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA. 2002 Nov 20;288(19):2411-20.

194. Steinhubl SR, Talley JD, Braden GA, et al. Point-of-care measured platelet inhibition correlates with a reduced risk of an adverse cardiac event after percutaneous coronary intervention: Results of the GOLD (AU-assessing ULTEGRA) multicenter study. Circulation 2001; 103: 2572-2578.

195. Stettler C, Wandel S, Allemann S, et al. Outcomes associated with drug-eluting and bare-metal stents: a collaborative network meta-analysis. Lancet 2007;370:937-48.

196. Stone GW, Moses JW, Ellis SG, et al. Safety and efficacy of sirolimus- and paclitaxel-eluting coronary stents. N Engl J Med. 2007 Mar 8;356(10):998-1008.

197. Stone GW, Witzenbichler B, Weisz G, et al. .; for the ADAPT-DES Investigators. Platelet reactivity and clinical outcomes after coronary artery implantation of drug-eluting stents (ADAPT-DES): a prospective multicentre registry study. Lancet 2013;382:614-23.

198. Stone GW. A large-scale, prospective, multicenter registry examining the relationship between platelet responsiveness and stent thrombosis after DES implantation. Results from the ADAPT-DES study. J Am Coll Cardiol 2011; 58 (Suppl B): xii Abstract LBCT.

199. Tantry SU, Gurbel PA. Antiplatelet drug resistance and variability in response: the role of antiplatelet therapy monitoring. Current pharmaceutical design. 2013; 19(21): 3795-3815.

200. Tantry US, Bonello L, Aradi D, et al. . Consensus and update on the definition of on-treatment platelet reactivity to ADP associated with ischemia and bleeding. J Am Coll Cardiol 2013;62:2261-73.

201. Tashiro H, Shimokawa H, Sadamatsu K, Aoki T, Yamamoto K. Role of cytokines in the pathogenesis of restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty. Coron Artery Dis 2001;12:107-113.

202. Thompson SG, Kienast J, Pyke SD, et al. Hemostatic factors and the risk of myocardial infarction or sudden death in patients with angina pectoris: European Concerted Action on Thrombosis and Disabilities Angina Pectoris Study Group. N Engl J Med. 1995;332:635-641.

203. Thrombocyte Activity Reassessment and GEnoTyping for PCI (TARGETPCI). Available from: http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01177592?term=TARGETPCI&ran k=l [Accessed 15 March 2011].

204. Tillett WS, Francis T. Serological reactions in pneumonia with a nonprotein somatic fraction of pneumococcus. J Exp Med. 1930 Sep 30;52(4):561-71.

205. Toutouzas K, Colombo A, Stefanadis C. Inflammation and restenosis after percutaneous coronary interventions. Eur Heart J 2004;25: 1679 - 87.

206. Trenk D, Hochholzer W, Fromm MF, et al. Paraoxonase-1 Q192R polymor- phism and antiplatelet effects of clopidogrel in patients undergoing elective coronary stent placement. Circ Cardiovasc Genet 2011; 4: 429-436.

207. Trenk D, Hochholzer W, Frundi D, et al. Impact of cytochrome P450 3A4-metabolized statins on the antiplatelet effect of a 600-mg loading dose clopidogrel and on clinical outcome in patients undergoing elective coronary stent placement. Thromb Haemost. 2008 Jan;99(l): 174-81.

208. Trenk D, Stone GW, Gawaz M, et al. A randomized trial of prasugrel versus Clopidogrel in patients with high platelet reactivity on Clopidogrel after elective percutaneous coronary intervention with implantation of drug-eluting stents: results of the TRIGGER-PCI 38. Testing Platelet Reactivity In Patients Undergoing Elective Stent Placement on Clopidogrel to Guide Alternative Therapy With Prasugrel) study. J Am Coll Cardiol. 2012 Jun 12;59(24):2159-64.

209. Trenk D, Zolk O, Fromm MF, et al. Personalizing antiplatelet therapy with Clopidogrel. Clin Pharmacol Ther 2012; 92: 476-485.

210. Trost S, Pratley R, Sobel B. Impaired fibrinolysis and risk for cardiovascular disease in the metabolic syndrome and type 2 diabetes. Curr Diab Rep. 2006;6:47-54.

211. Tsantes A, Ikonomidis I, Papadakis I. Evaluation of the role of the new INNOVANCE PFA P2Y test cartridge in detection of Clopidogrel resistance. Platelets. 2012;23(6):481-9.

212. Turker S, Guneri S, Akdeniz B, et al. Usefulness of preprocedural soluble CD40 ligand for predicting restenosis after percutaneous coronary intervention in patients with stable coronary artery disease. Am J Cardiol 2006;97:198 -202.

213. Umemura K, Furuta T, Kondo K. The common gene variants of CYP2C19 affect pharmacokinetics and pharmacodynamics in an active metabolite of Clopidogrel in healthy subjects. J Throm'b Haemost. 2008; 6:1439-41.

214. van Beusekom HM, Saia F, Zindler JD, et al. Drug-eluting stents show delayed healing: paclitaxel more pronounced than sirolimus. Eur Heart J 2007;28:974-9.

215. van der Giessen WJ, Lincoff AM, Schwartz RS, et al. Marked inflammatory sequelae to implantation of biodegradable and nonbio- degradable polymers in porcine coronary arteries. Circulation 1996; 94:1690 -7.

216. Van Der Poll T, Levi M, Hack CE et al., Elimination of interleukin 6 attenuates coagulation activation in experimental endotoxemia in chimpanzees. Journal of Experimental Medicine. 1994;179(4): 1253-1259.

217. Van Lerberghe W. The world health report 2008: primary health care: now more than ever. World Health Organization. 2008

218. van Werkum JW1, Heestermans AA, de Korte FI, et al. Long-term clinical outcome after a first angiographically confirmed coronary stent thrombosis: an analysis of 431 cases. Circulation. 2009 Feb 17;119(6):828-34.

219. Vandvik P.O., Lincoff A.M., Gore J.M., et al; Primary and secondary prevention of cardiovascular disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th edition: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141:e637S-e668S.

220. Varenhorst C, James S, Erlinge D, et al. Genetic variation of CYP2C19 affects both pharmacokinetic and pharmacodynamic responses to clopidogrel but not prasugrel in aspirin-treated patients with coronary artery disease. Eur Heart J 2009; 30: 1744-1752.

221. Vaughan DE. PAI-1 antagonists: the promise and the peril. Trans Am Clin Climatol Assoc. 2011;122:312-325.

222. Venugopal SK, Devaraj S, Jialal I. Macrophage conditioned medium induces the expression of C-reactive protein in human aortic endothelial cells: potential for paracrine/autocrine effects. Am J Pathol. 2005;166:1265-71.

223. Virmani R, Guagliumi G, Farb A, et al. Localized hypersensitivity and late coronary thrombosis secondary to a sirolimus-eluting stent: should we be cautious? Circulation 2004;109:701-5.

224. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009; 361: 1045-1057.

225. Wallentin L, James S, Storey RF, Armstrong M, Barratt BJ, Horrow J, et al. Effect of CYP2C19 and ABCB1 single nucleotide polymorphisms on outcome of treatment with ticagrelor versus clopidogrel for acute coronary syndromes: a genetic substudy of the PLATO trial. Lancet 2010; 376: 13201328.

226. Walter T, Szabo S, Suselbeck T, et al. Effect of atorvastatin on haemostasis, fibrinolysis and inflammation I normocholesterolaemic patients

with coronary artery disease: a post ho analysis of data from a prospective, randomized, double-blind study. Clin Drug Invest. 2010;30:453- 460.

227. Welsh RC1, Rao SV, Zeymer U, et al; INNOVATE-PCI Investigators. A randomized, djouble-blind, active-controlled phase 2 trial to evaluate a novel selective and reversible intravenous and oral P2Y12 inhibitor elinogrel versus Clopidogrel in patients undergoing nonurgent percutaneous coronary intervention: the INNOVATE-PCI trial. Circ Cardiovasc Interv. 2012 Jun;5(3):336-46.

228. WHO Fact sheet N8310, updated June 2011, http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en/index.html.

229. Widimsky P, Wijns W, Fajadet J, et al. Reperfusion therapy for ST elevation acute myocardial infarction in Europe: description of the current situation in 30 countries. Eur Heart J 2010;31:943-957.

230. Wiman B, Andersson T, Hallqvist J, Reuterwall C, Ahlbom A, deFaireU. Plasma levels of tissue plasminogen activator/plasminogen activator inhibitor-1 complex and von Willebrand factor are significant risk markers for recurrent myocardial infarction in the Stockholm Heart Epidemiology Program (SHEEP) study. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2000;20:2019 -2023.

231. Windecker, S., Kolh, P., Alfonso, F., et al. 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) Developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI). European heart journal, ehu278.

232. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al. Prasugrel versus Clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2007; 357: 2001-2015.

233. Wiviott SD, Trenk D, Freiinger AL, et al. Prasugrel compared with high loading- and maintenance-dose Clopidogrel in patients with planned percutaneous coronary intervention: The prasugrel in comparison to Clopidogrel

for inhibition of platelet activation and aggregation-thrombolysis in myocardial infarction 44 trial. Circulation 2007; 116: 2923-2932.

234. Woo JS, Kim W, Jang HH, et al. Effect of platelet reactivity, endothelial function, and inflammatory status on outcomes in patients with stable angina pectoris on Clopidogrel therapy. Am J Cardiol. 2014 Mar 1;113(5):786-92.

235. Woo JS, Kim W, Jang HH, et al. Effect of platelet reactivity, endothelial function, and inflammatory status on outcomes in patients with stable angina pectoris on Clopidogrel therapy. Am J Cardiol. 2014 Mar l;113(5):786-92.

236. Yusuf S, Reddy S, Ounpuu S, Anand S. Global burden of cardiovascular diseases: part I: general considerations, the epidemiologic transition, risk factors, and impact of urbanization. Circulation. 2001; 104(22): 2746-53.

237. Zouki C, Beauchamp M, Baron C, Filep JG. Prevention of In vitro neutrophil adhesion to endothelial cells through shedding of P-selectin by C-reactive protein and peptides derived from C-reactive protein. J Clin Invest. 1997 Aug l;100(3):522-9.