Факторы неоангиогенеза в дифференциальной диагностике заболеваний представительной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.40, кандидат медицинских наук Пульбере, Сергей Александрович

• Пульбере, Сергей Александрович
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Пульбере, Сергей Александрович

Список сокращений

Введение

Глава I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Распространенность рака предстательной железы

1.2 Классификация рака предстательной железы

1.3 Методы диагностики рака предстательной железы 20 1.4Ангиогенез при раке предстательной железы

1.5 Фактор роста эндотелии сосудов и его рецепторы FLT-1 и KDR.

1.6 Воздействие VEGF па клетки иммунной системы

Глава II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1.Характеристики больных, включенных в исследование

2.2 Морфологическая верификация.

2.3 Иммуногистохнмическое исследование

2.3.1 Анализ уровней экспрессии мРНК (З-актина, VEGF, FLT-1 и KDR методом совмещенной ОТ/ПЦР.

2.3.2 Выделение тотальной клеточной РНК. 55 2.3.3. Проведение ОТ/ПЦР.

2.3.3.1 Проведение ОТ.

2.3.3.2 Проведение ПЦР.

2.4 Культивирование клеток.

Глава III. ЗНАЧЕНИЕ ТРАДИЦИОННЫХ МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 3.1. Клиническая характеристика больных с патологией предстательной железы

3.2 Биопсия предстательной железы

ГЛАВА IV. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ФАКТОРОВ НЕОАНГИОГЕНЕЗА

4.1 Характеристика пациентов, в биоптатах которых исследованы уровень экпрессии мРНК VEGF и рецепторов к нему (KDR, FLT-1)

4.2 Анализ и оценка уровней экспрессии VEGF и рецепторов FLT-1 и KDR

4.3 Обработка результатов исследования с целью нахождения математической модели исследуемого объекта

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Факторы неоангиогенеза в дифференциальной диагностике заболеваний представительной железы»

Актуальность проблемы.

Заболевания предстательной железы являются самыми распространенными среди урологической патологии пациентов пожилого возраста, что вызвано развитием хронического простатита (ХП), доброкачественной гиперплазии (ДГПЖ) и рака предстательной железы (РПЖ), негативно влияющими на состояние мужского здоровья и продолжительности жизни. Гистологические признаки ДГПЖ отмечаются у 50% мужчин в возрасте 60 лет и в 90% случаев к 80 годам [6]. По данным М.А. Devies (1999), клинически неопределяемые очаги злокачественного перерождения предстательной железы выявляются у 1530% мужчин старше 50 и у 80% мужчин старше 80 лет [196]. В настоящее время проблеме РПЖ уделяется большое внимание. В странах Западной Европы и США РПЖ составляет третью часть от всех злокачественных новообразований у мужчин. В 2004 году в США диагностировано 231 тыс. новых случаев заболевания и около 30 тыс. человек умерли от РПЖ [42, 138]. В России в 2003 г. в структуре онкологической заболеваемости мужчин РПЖ находился на 4-м месте после рака легкого, желудка и кожи. Число вновь выявленных случаев достигло 13,9 тыс [1]. В России более 60% таких больных при первичном обращении к врачу уже имеют отдаленные метастазы, у большинства пациентов изначально диагностируют местнораспространенные (38,5%) и метастатические (23,2%) опухоли [15, 25]. Запущенность болезни, а также состояние онкоурологической помощи в стране более точно отражаются в показателе смертности на первом году с момента установления диагноза, которая составляет около 30% [22]. Как правило, симптомы рака предстательной железы появляются уже на поздних стадиях, для которых характерно прорастание капсулы и распространение опухоли в окружающие ткани; на этой стадии рак уже неизлечим. В связи с этим, одним из важных клинических вопросов остается ранняя диагностика этого заболевания, так как до сих пор высок процент его позднего выявления (в стадии распространенных метастазов) [117, 204]. Основная трудность ранней диагностики: дифференциальная диагностика рака предстательной железы с доброкачественной гиперплазией, простатитом и др. заболеваниями, сопровождающимися расстройствами мочеиспускания. Велик удельный вес сочетания рака простаты с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) и хроническим простатитом, что снижает чувствительность, специфичность и точность таких известных методов обследования, как ПСА, пальцевое ректальное обследование простаты (ПРИ), УЗИ и/или ТРУЗИ, биопсии предстательной железы.

В настоящее время общепринятые методы диагностики РПЖ дополняются новыми параметрами, находящимися в состоянии изучения: плоидность ДНК, маркеры клеточной пролиферации, апоптоза, ядерные антигены пролиферирующих клеток, плотность микрососудов, округлость и размер ядер, состояние хроматина, топография зон в ядре окрашиваемых серебром и др. Широко обсуждаются факторы, основанные на результатах трансректальной мультифокальной биопсии предстательной железы. Продолжается поиск клинически значимых молекулярных маркеров при РПЖ с целью уменьшения количества биопсий простаты, и уменьшению частоты осложнений после них. По данным A.V. Bono (2000) около 40% больных с отрицательной первой биопсией имеют показания для повторной биопсии однако на третью биопсию соглашается только 33% пациентов, которым это исследование предлагается и то только в случаях появления клинических признаков заболевания простаты [43]. В настоящее время идёт накопление данных, подтверждающих участие факторов роста в развитии и ирогрессировании рака предстательной железы.

Рост и развитие ткани здоровой и поражённой раком предстательной железы тесно связаны с наличием кровеносных сосудов в ткани [47].

Адекватное кровоснабжение является решающим моментом при обеспечении тканей питательными веществами, и сосудистый эндотелий выделяет несколько активных веществ, которые ведут себя как паракринные нейромедиаторы роста клеток предстательной железы и в случае РПЖ способствуют прогрессированию рака [237].

В отсутствие кровоснабжения опухоли получают кислород и питательные вещества путем диффузии и обычно не достигают размеров более 1-2 мм в диаметре. В бессосудистых опухолях темпы клеточного роста равны темпам их гибели, поэтому опухоль остается в «спящем» состоянии до тех пор, пока в ней не начнется рост кровеносных сосудов из близлежащих капилляров - процесс, известный как ангиогенез [35, 142, 164]. Начало ангиогенеза ведет к формированию нового кровоснабжения и облегчает быстрый рост и метастазирование опухоли, ставшей благодаря этому активной. Хотя в опухолевом ангиогенезе участвует несколько ростовых факторов, установлено, что фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) является самым мощным и доминирующим медиатором этого процесса [35, 164]. После секреции опухолью VEGF связывается с рецепторами па близлежащих сосудистых эндотелиальных клетках, непосредственно стимулируя рост новых сосудов. Существует два разных, но структурно близких, рецептора VEGF, расположенных на поверхности эндотелиальных клеток сосудов. Эти рецепторы, известные как рецептор Flt-1 (VEGFR 1 типа) и рецептор KDR (VEGFR 2 типа) [164].

Рецептор KDR отвечает за пролиферацию клеток эндотелия сосудов, a FLT-1 за дифференцировку и формирование капилляра [51, 155, 164]. VEGF также играет ключевую роль в поддержании функционирования недавно сформировавшихся кровеносных сосудов опухоли, которые сохраняют черты незрелости даже по мере своего роста [164]. По мере прогрессировать опухолевого ангиогенеза, новые капилляры прорастают в опухоль, поддерживая ее рост и развитие [106, 107].

VEGF увеличивает проницаемость сосудов и оказывает митогенное действие на клетки сосудистого эндотелия. Показано, что увеличение количества VEGF в крови человека со статистически достоверной вероятностью указывает на развитие опухолевого процесса, в том числе новообразований предстательной железы [141, 153, 214].Важно отметить, что лабораторные исследования вышеуказанных маркеров и использование их в клинической практике в нашей стране находятся на начальной стадии. Напротив, за рубежом изучению этой научной проблемы уделяется много внимания.

В связи с этим проведение исследования, посвященного изучению уровней экспрессии мРНК фактора роста эндотелия сосудов человека (VEGF) и рецепторов к нему (KDR, FLT-1) клетками новообразования при раке, доброкачественной гиперплазии предстательной железы и простатической интраэпителиальной неоплазии, является актуальной научно-практической задачей.

Цель настоящего исследования — улучшить диагностику злокачественных новообразований предстательной железы путем определения уровней экспрессии мРНК фактора роста эндотелия сосудов человека (VEGF) и рецепторов к нему (KDR, FLT-1) у пациентов, с различными заболеваниями предстательной железы.

Достижение указанной цели требует решении следующих задач:

1. Дать сравнительную оценку диагностической информативности методов обследования больных с подозрением на рак предстательной железы.

2. Изучить уровень экспрессии мРНК и оценить диагностическое значение фактора роста эндотелия сосудов человека (VEGF) у пациентов, с различными заболеваниями предстательной железы.

3. Изучить уровни экспрессии мРНК и оценить диагностическое значение рецепторов фактора роста эндотелия сосудов человека (KDR, FLT-1) у пациентов, с различными заболеваниями предстательной железы.

4. Провести сравнительный анализ соотношения и оценить диагностическое значение уровней экспрессии мРНК фактора роста эндотелия сосудов человека (VEGF) и рецепторов к нему (KDR, FLT-1).

5. Определить информативность исследования фактора роста эндотелия сосуда, рецепторов к нему и их соотношений в диагностике заболеваний предстательной железы.

Научная новизна исследования: В работе впервые на клиническом материале проведено сравнительное исследование уровней экспрессии мРНК фактора роста эндотелия сосудов человека (VEGF) и рецепторов к нему (KDR, FLT-1). Подобный подход к изучению факторов ангиогенеза позволил с высокой степенью достоверности осуществлять дифференциальную диагностику заболеваний предстательной железы, таких как рак предстательной железы, простатическая интраэгштелиальная неоплазия высокой степени, доброкачественная гиперплазия предстательной железы и хронический простатит.

Практическая значимость работы.

Описанный в настоящем исследовании анализ соотношения уровней экспрессии мРНК фактора роста эндотелия сосудов человека и рецепторов к нему (KDR, FLT-1) позволяет более достоверно дифференцировать злокачественные новообразования предстательной железы, по сравнению с диагностическими методами, применяемыми в настоящее время, такими как пальцевое ректальное исследование, трансректальное ультразвуковое исследование и определение уровня простат-специфического антигена в сыворотке крови, что дает возможность не только диагностировать злокачественные новообразования предстательной железы, но и сократить число повторных мультифокальных биопсий предстательной железы.

Положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Наиболее диагностически значимым методом выявления рака предстательной железы является определение уровня ПСА сыворотки крови, его чувствительность и специфичность составляют 83% и 81%. Диагностическая информативность ТРУЗИ составляет 69%, а пальцевого ректального исследования - 56%.

2. Раздельное определение относительного уровня экспрессии мРНК фактора роста эндотелия сосудов человека и рецепторов к нему (KDR, FLT-1) не является достоверным ввиду отсутствия статистически значимых различий между исследуемыми группами пациентов с различными заболеваниями предстательной железы.

3. Соотношение уровней экспрессии мРНК KDR/FLT1 и FLT-1/VEGF являются перспективными диагностическими индексами для выявления РПЖ и ПИН высокой степени.

Апробация материалов диссертации:

Материалы диссертации апробированы на совместном заседании кафедры урологии и оперативной нефрологии РУДН и сотрудников урологических отделений ГКБ №29, доложены и обсуждены на научно-практической конференции, посвященной 300-летию основания главного военного клинического госпиталя имени Н.Н. Бурденко (Москва, 2006) и на третьей Международной конференции «Болезни цивилизации в аспекте учения В.И. Вернадского» (Москва, 2005).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 11 научных работ. Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 135 листах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, включающего в себя 26 отечественных и 218 зарубежных источников. Работа содержит 14 рисунков и 19 таблиц.

Заключение диссертации по теме «Урология», Пульбере, Сергей Александрович

ВЫВОДЫ.

1. Сравнительная оценка методов диагностики рака предстательной железы показала, что наиболее чувствительным и специфичным является метод определения уровня ПСА сыворотки крови (83% и 81%), информативность ТРУЗИ 69%, а информативность пальцевого ректального исследования 56%.

2. Анализ уровня экспрессии мРНК VEGF и рецепторов к нему KDR и FLT-1 не может являться критерием, для дифференциальной диагностики заболеваний предстательной железы.

3. Соотношение уровней экспрессии мРНК KDR/FLT-1 является критерием дифференциальной диагностики заболеваний предстательной железы: у больных раком предстательной железы это соотношение больше в 23 раза, чем у больных хроническим простатитом, в 7 раз больше, чем у больных ДГПЖ и в 2 раза больше, чем у больных с выявленной ПИН.

4. При РПЖ и ПИН высокой степени уровень экспрессии соотношения мРНК FLT-1/VEGF в 50 раз выше, чем у больных ДГПЖ и в 4 раза больше, чем у больных ХП.

5. Информативность исследования соотношений уровней экспрессии мРНК KDR/FLT-1 в выявлении РПЖ составляет 95%.

Практические рекомендации:

1. Для диагностики рака предстательной железы на ранних стадиях рекомендуем осуществлять комплексное обследование больных, включающее пальцевое ректальное исследование, ТРУЗИ и определение уровня ПСА крови, с последующим определением показаний к проведению мультифокальной биопсии простаты.

2. Рекомендуем для ранней диагностики злокачественных новообразований предстательной железы осуществлять исследование уровней экспрессии мРНК факторов ангиогенеза.

3. Считаем целесообразным для дифференциальной диагностики различных заболеваний предстательной железы проводить анализ уровня экспрессии мРНК соотношений KDR/FLT-1 hFLT-1/VEGF.

4. Для выявления новообразований предстательной железы рекомендуем использовать формулу расчета показателя Y, позволяющую по значению параметра KDR/Flt-1 производить дифференциальную диагностику заболеваний предстательной железы с вероятностью правильного ответа 95 %.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Пульбере, Сергей Александрович, 2007 год

1. Аксель Е.М.Заболеваемость злокачественными новообразованиями мочевых и мужских половых органов в России в 2003г. // Онкоурология. 2004. №1. С.6-8.

2. Беллман Р. Математические методы в медицине: Пер. с англ. М.: Мир, 1987. -200 с.

3. Брандт 3. Анализ данных. Статистические и вычислительные методы для научных работников и инженеров: Пер. с англ. М.: Мир, 2003. - 686 с.

4. Бухаркин Б.В., Подрегульский К.Э. Рак предстательной железы // Клип, онкол.-1999.- т.1. -№1. С. 10-13.

5. Гланц С. Медико-биологическая статистика // М.: Практика. 1999 г.-459с.

6. Гориловский Л.М., Зингеренко М.Б. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы актуальная проблема гериатрической урологии // Consilium medicum. 2003. - Т. 5,- № 12.- С. 732-735.

7. Громов А. Факторы, снижающие эффективность ультразвуковой диагностики рака предстательной железы // Материалы 3-й Всероссийской научной конференции с участием стран СНГ "Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний".-М,- 1999.-С.69-70.

8. Долгов Ю.А. Статистическое моделирование. Учебник для вузов // Тирасполь: РИО ПГУ. 2002. - С. 183 - 192.

9. Ю. Коршунов А.Г., Сычева П.В. // Архив патологии. 1998.-№ 4.-С. 30-38.

10. Лоран О.Б., Пушкарь Д.Ю., Франк Г.А. Простат-специфический антиген и морфологическая характеристика рака предстательной железы. М.: МЕДпресс-информ. -1999.-144 с.

11. Мазо Е.Б., Мешков В.В. Клинические, лабораторные и морфологические особенности предрака предстательной железы//Урол. и нефрол. 1999. - №4. - С. 49.

12. Мазо Е.Б., Мешков В.В. Простатическая интраэпителиальная неоплазия. -М.: ГЭОТАР-МЕД. -2001.-80 с.

13. Матвеев Б. П. Клиническая онкоурология // М. 2003. - с. 456-472.

14. Матвеев Б.П. Химиотерапия гормонорезистентных форм рака предстательной железы // Практическая онкология. 2001. - №2(6).- С.42-49.

15. Матвеев Б.П., Бухаркин Б.В., Матвеев В.Б. Рак предстательной железы.- М,-1999.- 153с.

16. Мешков В.В. Клинические, лабораторные и морфологические особенности простатической интраэпителиальной неоплазии: Автореф. дис. канд. мед. наук. — М., 2001.- 112 с.

17. Пушкарь Д.Ю. Простат-специфический антиген и биопсия предстательной железы // М,- «МЕДпресс-информ»,- 2003.-160 с.

18. Соловьев Ю.Н., Казанцева И.А., Патологияпредстателыюй железы. // Рак предстательной железы./ Ред. Е.Н. Кушлинский, Ю.Н. Соловьев, М.Ф. Трапезникова.- М.: Изд. РАМН,- 2002.- С.33-56.

19. Степанов В.Н., Франк Г.А., Джиоев P.P. Интраэпителиальная неоплазия простаты // Урол. и нефрол. 1999. - №1. - С. 16-19.

20. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения стран СНГ в 1997 г. М.: РАМН, 1999. -114с.

21. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М., Бармина Н.М. Состояние онкологической помощи населению стран СНГ // М. 1997.- 86 с.

22. Хэм. А., Кормак Д. Гистология,- М. 1982.- т. I. - С. 77-81.

23. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2002 году (заболеваемость и смертность). М., 2003,- С. 21-24.

24. Шибаев А.Н. Клиническое значение фактора роста эндотелия сосудов при раке и доброкачественной гиперплазии предстательной железы // Диссетртация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва. - 2003.-124с.

25. Akakura К, Bruchovsky N, Goldenberg SL et al. Effects of intermittent androgen suppression on androgen-dependent tumors: apoptosis and serum prostate-specific antigen // Cancer. 1993. - Vol.71. - P.2782-2790.

26. Alabbady A. A, Mahrousa M. Khedr. Extended 12-Core biopsy increases both the detection of prostate cancer and the accuracy of Gleason score // E. Urol. 1998.- Vol. 49. — P.49-53.

27. Allen E.A., Kahane H, Epstein J.I. Repeat biopsy strategies formen with atypical diagnoses on initial prostate needle biopsy // Urology. 1998. - Vol. 52.- P. 803-807.

28. Aus G., Abbou C.C., Bolla M., Heidenreich A., van Poppel H., Schmid H-P., Wolff J.M., Zattoni F. Guidelines on Prostate Cancer. In: European Association of Urology Guidelines. -2006.- 106 p.

29. Babaian R. Extended field prostate biopsy enhances cancer detection // Urology. -2000. Vol. 55. - P. 453-456.

30. Ban Y, Wang M.C., Watt K.W. et al. The proteolytic activity of human prostate-specific antigen// Biochem. Biophys. Res. Commun. -1984. Vol. 123. - P. 482-488.

31. Barrack E. TGF beta on prostate cancer: a growth inhibitor that can enhance tumorigenicity // Prostate. 1997. - Vol.31. - P. 61-70.

32. Beerlage H.P., De Reijke T.M., De la Rosette J.J. Conciderations regarding prostate biopsies // Eur. Urol. 1998. - Vol. 34. - P. 303-312.

33. Bergers G, Benjamin LE. Tumorigenesis and the angiogenic switch // Nat. Rev. Cancer. 2003. - Vol.3. - P.401-410.

34. Berner A., Skjorten F.G., Fossa S.D. Follow-up of prostatic intraepithelial neoplasia // Eur. Urol. 1996. - Vol. 30. - P. 256-260.

35. Beurton D., Barthelemy Y., Fontaine E. Twelve systematic prostate biopsies are superior to sextant biopsies for diagnosing carcinoma: a prospective randomized study // Br. J. Urol. 1997. - Vol. 80. - P. 239-235.

36. Beurton D., Izadifar V., Barthelemy Y., Desgrippes a., Fontaine E. 12 systemic prostate biopsies are superior to sextant biopsies for diagnosing carcinoma: a prospective randomized study // Eur. Urol. 2000. - Vol.37. - suppl.2. - P.74-77.

37. Bigler S.A., Deering R.E., Brawer M.K. Comparison of microscopic vascularity in benign and malignant prostate tissue // Hum. Pathol. 1993. - Vol. 24. - P. 220-226.

38. Bischoff J. Cell adhesion and angiogenesis // J. Clin. Invest. 1995. - Vol. 99. -P.373-376.

39. Blau H.M., Banfi A. The well-tempered vessel // Nat Med. 2001. - Vol. 7. -P.532-533.

40. Boile P., Ferlay J. Cancer incidence and mortality in Europe // Ann. Oncol.- 2005. -Vol.16. P.481-488.

41. Bono A.V. Strategy in negative prostate biopsy / Third International Galucian Urological Meeting, Krakow, Media Co-worker, 2000. P.2-5.

42. Bostwick D.G., Brawer M.K. Prostatic intraepithelial neoplasia and early invasion in prostate cancer// Cancer. 1987. - Vol. 59. - P. 788-794

43. Boyle P., Maisonneu\e P., Napalkov P. Incidence of prostate cancer will double by the year 2030: arguments// Europ. J. Urol. 1996. - Vol.29 (suppl.2). - P.3-9.

44. Brawer M.K. Chetner M.P. Ultrasonography of the prostate and biopsy // Campbellis Urology, Philadelphia.- 1998. P. 2506-2515.

45. Brawer MK, Deering RE, Brown M et al., Predictors of pathologic stage in prostatic carcinoma. The role of neovascularity // Cancer. 1994. - Vol. 73. - P.678-87.

46. Brawn P.N., Speights V.O., Kuhl D., Riggs M., Spiekerman A.M., McCord R.G., et al. Prostate-specific antigen levels from completely sectioned, clinically benign, whole prostates // Cancer. 1991. - Vol. 68. - P. 1592—1599.

47. Brossner C, Bayer G., Madersbacher S. et al. Twelve prostate biopsies detect significant cancer volumes // B.J.U. Int. 2000. - Vol. 85 (Suppl. 6). - P. 705-707.

48. Bunone G., Vigneri P., Mariani L., Buto S., Colini P., Pilotti S., Perotti M.,tf '

49. Bongarzone I. Expression of angiogeriesis stimulators and inhibitors in human thyroid tumors and correlation with clinical pathological features // Am. J. Path.- 1999.- Vol. 155.- P. 19671975.

50. Byrne R, Leung H, Neal D. Peptide growth factors in the prostate as mediators of stromal epithelial interaction // Br. J. Urol. 1996. - Vol.77. - P.627-633.

51. Campbell C, Savarese D, Quesenberry P, Savarese T. Expression of multiple angiogenic cytokines in cultured normal human prostate epithelial cells: predominance of vascular endothelial growth factor // Int. J. Cancer. 1999. - Vol.80. - P.868 - 874.

52. Campbell SC. Advances in angiogenesis research: relevance to urological oncology // J. Urol. 1997. - Vol. 158. - P. 1663-1674.

53. Carter H.B., Hamper U.M., Sheth S., Sanders R.C., Epstein J.I., Walsh P.C. Evaluation of transrectal ultrasound in the early detection of prostate cancer // J. Urol. 1989. -Vol.142.-P. 1008-1010.

54. CarvalhalG.F, Smith D.S., Mager D.E. et al. Digital rectal examination for detecting prostate cancer at prostate specific antigen levels of 4 ng/ml or less // J. Urol. 1999. - Vol. 161. - P. 835 -847.

55. Catalona W.J., Carvalhal G.F. Potency, continence, and complication rates in 1,870 consecutive radical retropubic prostatectomies // J. Urol. 1999. - Vol.162 - P. 433-438.

56. Catalona W.J., Smith D.S., Ratliff T.L., Dodds K.M., Coplen D.E., Yuan J.J. et al. Measurement of prostate-specific antigen in serum as a screening test for prostate cancer. // N. Engl. J.Med.-1991.-Vol. 324,-P. 1156-1161.

57. Catalona W.J., Smith D.S., Wolfert R.L. et al. Evaluation of percentage of free serum prostate specific antigen to improve specificity prostate cancer screening // JAMA. 1995. - Vol. 274 (Suppl. 5). -P. 1214-1220.

58. Chan J, Stampfer M, Giovannucci E et al. Plasma insulin-like growth factor-I and prostate cancer risk: a prospective study // Science. 1998. - Vol.279. - P.563-566.

59. Chancellor M.B., Van Appledorn C.A. Value of transrectal prostate ultrasonography pre-transurethral prostatectomy in screening for occult prostate carcinoma // Urology. 1993. -Vol. 41. - P.590-593.

60. Chappell В., McLoughlin J. Technical considerations when obtaining and interpreting prostatic biopsies from men with suspicion of early prostate cancer: Part I. // J. BJU Int. 2005.-Vol. 95.-P. 1135-1140.

61. Chodak G.W., Keller P., Schoenberg H.W. Assessment of screening for prostate cancer using the digital rectal examination // J. Urol. 1989. - Vol.141. - P.l 136-1138.

62. Chodak GW, Haudenschild C., Gittes R. et al. Angiogenic activity as a marker of neoplastic and preneoplastic lesions of the human bladder // Ann. Surg. 1980. - Vol. 192. -P.762-71.

63. Chomczynski P., Sacchi N. Single-step method of RNA isolation by acid guanidinium thiocyanate-phenol-chloroform extraction//Anal. Biochem. 1987.- Vol.162. - P.156-159.

64. Christensson A., Bjork Т., Nilsson O. et al. Serum prostate specific antigen complexed to alphal-antichymotrypsin as an indicator of prostale cancer // J. Urol. (Baltimore). -1993.-Vol. 150.-P. 100-105.

65. Christensson A., Laurell C.B., Lilja H. Enzymatic activity of prostate-specific antigen and its reactions with extracellular serine proteinase inhibitors // Europ. J. Biochem. 1990. -Vol. 194. - P. 755-763.

66. Chute C.G., Panscr L.A., Girman C.J., Oesterling J.E., Guess H.A., Jacobsen S.J., et al. The prevalence of prostatism: a population-based survey of urinary symptoms//J. Urol. 1993. - Vol.150. - P. 85—89.

67. Coffield K.S., Speights V.O., Brawn P.N., Riggs M.W. Ultrasound detection of prostate cancer in postmortem specimens with histological correlation // J. Urol. 1992. - Vol. 147. - P.822-826.

68. Cohen D, Simak R, Fair W, Melamed J, Scher H, Cordon-Cardo C. Expression of transforming growth factor-alpha and the epidermal growth factor receptor in human prostate tissues//J. Urol. 1994.-Vol. 152. - P.2120-2124.

69. Cohen P., Peehl D., Lamson G., Rosenfeld R. Insulin-like growth factors (IGFs), IGF receptors, and IGF-binding proteins in primary cultures of prostate epithelial cells // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1991. - Vol. 73. - P.401-477.

70. Cohen P. Serum insulin-like growth factor-I levels and prostate cancer risk-interpreting the evidence // J. Natl. Cancer. Inst. 1998. - Vol. 90. - P. 876-879.

71. Collins G.N., Lee R.J., McKelvie G.B. et al. Relationship between prostate specific antigen, prostate volume and age in the benign prostate // Brit. J. Urol. 1993. - Vol. 71. - P. 445-452.

72. Connolly J., Rose D. Production of epidermal growth factor and transforming growth factor alpha by the androgen-responsive LNCaP human prostate cancer cell line // Prostate. -1990.-Vol. 16.-P. 209-218.

73. Cook Wb, Fishman Wh, Clarke BG. Serum acid phosphotase of prostatic origin in the diagnosis of prostatic cancer. Clinical evaluation of 2408 test by Fishman-Lerner method // J.Urol. 1962. - Vol.88. - P.281-287.

74. Cooner W.H., Mosley B.R., Rutherford C.L. et al. Prostate cancer detection in a clinical urological practice by ultrasonography, digital rectal examination and prostate specific antigen//J. Urol. 1990. - Vol. 143. - P. 1146-1154.

75. Crawford E.D., Deantoni E.P., Etzioni R. et al. Serum prostate-specific antigen and digital rectal examination for early detection of prostate cancer in a national community-based program // Urology. -1996. Vol. 47. - P. 863-869.

76. Crawford E.D., Schutz M.J., Clejan S., Drago J., Resnick M.I., Chodak G.W., et al. The effect of digital rectal examination on prostate-specific antigen levels // JAMA. 1992. -Vol. 267. - P.2227-2288.

77. Cronauer M, Hittmair A, Eder I et al. Basic fibroblast growth factor levels in cancer cells and in sera of patients suffering from proliferative disorders of the prostate // Prostate. -1997.-Vol. 31.-P. 223-233.

78. Culig Z, Hobisch A, Cronauer M et al. Regulation of prostatic growth and function by peptide growth factors // Prostate. 1996. - Vol. 28. - P.392-405.

79. Cupp M.R., Oesterling J.E. Prostate-specific antigen, digital rectal examination, and transrectal ultrasonography: their roles in diagnosing early prostate cancer // Clin. Proc. 1993. -Vol. 68.-P. 297-306.

80. Dalkin B.L., Ahmann F.R., Kopp J.B. Prostate specific antigen levels in men older than 50 years without clinical evidence of prostatic carcinoma // J. Urol. (Baltimore). 1993. -Vol. 150.-P. 1837-1844.

81. Davidson D., Bostwick D.G., Qian J. et al. Prostatic intraepithelial neoplasia is a risk factor for adenocarcinoma: predictive accuracy in needle biopsies//J. Urol. 1995. - Vol. 154. -P. 1295-1299.

82. Dias S., Shmelkov S.V., Lam G., Rafii S. VEGFd promotes survival of leukemic cells by Hsp 90-mediated induction of Bcl-2 expression and apoptosis inhibition // Blood. -2002. Vol. 99. - P. 2532-2540.

83. Djavan В., Zlotta A. et al. Optimal predictors of prostate cancer on repeat prostate biopsy: a prospective study of 1051 men // J. Urol. 2000. - Vol. 163. - P. 1144-1149.

84. Du M. VEGF gene expression is regulated post-transcriptionally in macrophages// FEBS J.- 2006. Vol. 273. P. 732-745.

85. Dupont A, Cusan L, Gomez JL et al. Prostate specific antigen and prostatic acid phosphatase for monitoring therapy of carcinoma of the prostate // J. Urol. 1991. - Vol. 146. -P. 1064-1068.

86. Duque JL, Loughlin KR, Adam RM et al Plasma levels of vascular endothehal growth factor are increased in patients with metastatic prostate cancer // Urology. 1999. - Vol. 54. - P. 523-527.

87. Dvorak HF, Brown LF, Detmar M, Dvorak AM. Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor, microvascular hyperpermeability, and angiogenesis // Am. J. Pathol. 1995. - Vol. 146. - P. 1029-1039.

88. Dvorak HF. Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor: a critical cytokine in tumour angiogenesis and a potential target for diagnosis and therapy // J. Clin. Oncol. 2002. - Vol.20. - P.4368-4380.

89. Ellis W.J. Prostate specific antigen density versus prostate specific antigen slope as predictors of prostate cancer in men with initially negative prostatic biopsies // J. Urol. (Baltimore).— 1996. —Vol. 156.—P. 431-440.

90. Ellis W.J., Brawer M.K. Repeat prostate needle biopsy: Who needs it? // J. Urol. -1995.-Vol. 153.-P. 1496-1503.

91. Ellis W.J., Brawer M.K. The significance of isoechoic prostatic carcinoma // J. Urol. -1994. Vol. 152. - P. 2304-2307.

92. Epstein J.I. Are you getting the maximum diagnostic and prognostic information from your prostate needle biopsies? // Cont. Urol. -1999. P. 106-118.

93. Epstein J.I., Grignon D.J., Humphrey P. A. et al. Interobserver reproducibility in the diagnosis of intraepithelial neoplasia // Am. J. Surg. Pathol. 1995. - Vol. 19. - P. 873-876.

94. Epstein J.I., Walsh P. C, Camichael M. et al. Pathologic and clinical findings to predict tumor extent on nonpalpable (stage Tic) prostate cancer//JAMA. 1994. - Vol. 271 (Suppl. 3). - P. 368-374.

95. Eriksson U, Alitalo K. Structure, expression and receptor-binding properties of novel vascular endothelial growth factors // Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1999. - Vol. 237. - P. 41-57.

96. Ferrara N., Davis-Smyth T. The biology of vascular endothelial growth factor.// EndocrRev.- 1997.-Vol.18. P.4-25.

97. Ferrara N, Houck K, Jakeman L, Leung DW. Molecular and biological properties of the vascular endothelial growth factor family of proteins // Endocr. Rev. 1992. - Vol. 13. -P. 18-32.

98. Ferrara N. Molecular and biological properties of vascular endothelial growth factor. J Mol Med 1999;77:527-43.

99. Ferrara N. Timeline: VEGF and the quest for tumour angiogenesis factors. Nat Rev Cancer 2002;2:795-803.

100. Ferrara N., Gerber H-P., LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors // Nature medicine. 2003. - Vol. 6. - P. 669-676.

101. Ferrara N., Henzel W.J., Pituitary follicular cells secrete a novel heparin binding factor specific for vascular endothelial cells // Biochem. Diophys. Res. Commun. 1989. - Vol. 161. - P.851-859.

102. Ferrer F, Miller L, Andrawis R et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF) expression in human prostate cancer, in situ and in vitro expression of VEGF by human prostate cancer cells // J. Urol. 1997. - Vol. 157. - P. 2329-2333.

103. Ferrer FA, Miller LJ, Lindquist R et al Expression of vascular endothehal growth factor receptors in human prostate cancer// Urology. 1999. Vol. 54. - P.567-572.

104. Frazier HA, Humphrey PA, Burchette JL et al. Immunoreactive prostatic specific antigen in male periurethral glands // J.Urol. 1992. - Vol. 147. - P.246-248.

105. Fudge K, Bostwick D, Stearns M. Platelet-derived growth factor A and В chains and the alpha and beta receptors in prostatic intraepithelial neoplasia // Prostate. 1996. - Vol. 29.-P. 282-286.

106. Garcia G., Chevallier D., Amiel J. et al. Etude prospective comparant la biopsie trans-trectale echoguidee et la biopsie trans-perineale guidee au doigt dans le diagnostic du cancer de la prostate // Prog. Urol. —2001. Vol. 11. - P. 40-44.

107. Garnick M.B. Prostate cancer: screening, diagnosis, and management // Ann. Intern. Med.- 1993.-Vol. 118,-P.804-818.

108. Garraway W.M., Collins G.N., Lee R.J. High prevalence of benign prostatic hypertrophy in the community // Lancet. 1991. - Vol. 338. - P. 469-471.

109. Gilliland F.D., Hunt W.C., Key C.R. Improving survival for patients with prostate cancer diagnosed in the prostate-specific antigenera // Urology. 1996. - Vol. 48. - P. 67-71.

110. Green C.J., Hadorn D., Basset: K. et al. Prostate-Specific Antigen in the Early Detection of Prostate Cancer // British Columbia Office of Health Technology Assessment. -1993.-P. 235.

111. Grifiths J.C. Prostate-specific acid phosphatase: reevaluation of radioimmunoassay in diagnosing prostatic disease // Clin.Chem. 1980. Vol. 26. P. 433-436.

112. Haggman M.J., Macoska J.A., Wojno K.J. et al. The relationship between prostatic intraepithelial neoplasia and prostate cancer: critical issues // J. Urol. 1997. -Vol. 158. - P. 1222.

113. Haggstrom S, Bergh A, Damber JE. Vascular endothelial growth factor content in metastasizing and nonmetastasizing Dunning prostatic adenocarcinoma // Prostate. 2000. -Vol. 15.-P. 42-50.

114. Hammerer P., Huland H. Systemic sextant biopsies in 651 patients referred for prostate evaluation // J. Urol. — 1994. — Vol. 151. — P. 99-102.

115. Hammerer P., Loy V., Dieringer J., Huland H. Prostate cancer in nonurological patients with normal prostates on digital rectal examination // J. Urol. 1992. - Vol. 147. - P. 833-836.

116. Hammerer P.G., Graefen M., Palissar J. et al. ESU Course «TRUS and biopsy — practical aspects». — Geneva, 2001. — Vol. 2. —P. 36-42.

117. Hanahan D., Folkman J. Patterns and emerging mechanisms of the angiogenic switch during tumorigenesis // Cell. 1996. - Vol. 86. - P.353-364.

118. Harris C.H., Dalkin B.J., Martin E. et al. Prospective longitudinal evaluation of men with initial prostate specific antigen levels of 4 ng/ml. or less // J. Urol. 1997.-Vol. 157 (Suppl. 5).-P. 1740-1743.

119. Hodge K.K., McNeal J.E., Terris M.K., et al. Random systematic versus directed ultrasound guided transrectal core biopsies of the prostate // J. Urol.- 1989.- Vol. 142.- P. 71-75.

120. Houck KA, Leung DW, Rowland AM et al. Dual regulation of vascular endothelial growth factor bioavailability by genetic and proteolytic mechanisms // J. Biol. Chem. 1992. -Vol. 25.-P. 26031-26037.

121. Huland H. Best treatment for localized prostate cancer // ESU Course. 2001. - Vol. 23.-P. 1-8.

122. Humphrey P. A., Keetch D.W., Smith D.S. et al. Prospective characterization of pathological features of prostatic carcinomas detected via serum prostate specific antigen based screening // J. Urol. (Baltimore). 1996. - Vol. 155. - P. 816-820.

123. Jackson MW, Bentel JM, Tilley WD. Vascular endothelial growth factor (VEGF) expression in prostate cancer and benign prostatic hyperplasia // J. Urol. 1997. - Vol. 157. - P. 2323-2338.

124. Jackson M.W., Roberts J.S., Heckford S.E. et al. A potential autocrine role for vascular endothelial growth factor in prostate cancer // Cancer. Res. 2002. - Vol. 62. -P. 854-859.

125. Jain RK. Normalizing tumor vasculature with anti-angiogenic therapy: a new paradigm for combination therapy // Nat Med. 2001. - Vol. 7. - P. 987-989.

126. Jemal A., Murray Т., Ward E., Samuels A., Tiwari R.S., Ghafoor A. Et al. Cancer statistics // Cancer J. Clin. 2005. - Vol.55. - P. 10-30.

127. Jones A, Fujiyama C, Turner К et al. Elevated serum vascular endothelial growth factor in patients with hormone-escaped prostate cancer // BJU Int. 2000. - Vol. 85. - P.276-280.

128. Jonuleit H., Giesecke A., Kandemir A. Induction of tumor peptide-specific cytotoxic T cells under serum-free conditions by mature human dendritic cells // Arch. Dermatol. Res. -2000. Vol. 292. - P.325-332.

129. Jung Y, Ahmad S, Akagi Y, et al. Role of the tumour microenvironment in mediating response to anti-angiogenic therapy // Cancer Metastasis Rev. 2000. - Vol. 19. - P.147-157.

130. Kerbel R, Folkman J. Clinical translation of angiogenesis inhibitors // Nat. Rev. Cancer. 2002. - Vol. 2. - P.727-739.

131. Kim H-G, Kassis J, Souto J, Turner T, Wells A. EGF receptor signaling in prostate morphogenesis and tumorigenesis // Histol. Histolpathol. 1999. - Vol. 14. - P.1175-1182.

132. Kim I, Ahn H, Zeiner D, Shaw J, Lang S, Kato M. Loss of expression of transforming growth factor beta type I and type II receptors correlates with tumor grade in human prostate cancer tissues// Clin. Cancer. Res. 1996.-Vol. 2. - P. 1255-1261.

133. Klomp M.L., Hendrikx A.J., Keyzer J.J. The effect of transrectal ultrasonography (TRUS) including digital rectal examination (DRE) of the prostate on the level of prostate specific antigen // Br. J. Urol. 1994. - Vol. 73. - P.71-74.

134. Knight M., Amling C.L., Karnes J. et al. Diagnosis and treatment of prostate cancer in patients after rectal resection //J. Urol. 2000. - Vol. 163 (Suppl. 4). - P. 91-102.

135. Labrie F., Dupont A., Suburu R. et al. Serum prostate-specific antigen as a prescreening test for prostate cancer // J. Urol. (Baltimore). — 1992. Vol. 147. - P. 846-852.

136. Lee C.T., Richie J.P., Oesterling J.E. Bilateral pelvic lymphadenectomy and anatomical radical retropubic prostatectomy // Urologic Oncology. Philadelphia. 1997. - P. 404-425.

137. Lee F., TorpPedersen S., Littrup P.J. et al. Hypoechoic lesions of the prostate: clinical relevance of tumor size, digital rectal examination, and prostate-specific antigen // Radiology. -1989.-Vol. 170.-P. 29-32.

138. Leo ME, Bilhartz DL, Bergstralh EJ, Oesterling JE. Prostate specific antigen in hormonally treated stage D2 prostate cancer is it always an accurate indicator of disease status //J. Urol. 1991.- Vol.145. -P.802-826.

139. Leung H, Mehta P, Gray L, Collins A, Robson C, Neal D. Keratinocyte growth factor expression in hormone insensitive prostate cancer // Oncogene. 1997. - Vol. 15. -P.l115-1120.

140. Levesque M, Ни H, D'Coata M et al. Prostate-specific antigen expression by various tumors //J.Clin.Lab.Anal. 1995. - Vol. 9. - P.123-128.

141. Lewis NL, Meropol NJ. Development of new agents for the treatment of advanced colorectal cancer. Clin Colorectal Cancer // 2003. Vol.3. - P.154-164.

142. Lilja H., Oldbring J., Rannevik G. et al. Seminal vesicle-secreted proteins and their reactions during gelation and liquefaction of human semen // J. Clin. Invest. 1987. Vol. 80. - P. 281-285.

143. Lin E. Y., Piepkorn M., Garcia R., Byrd D.,Tsou R., Isik F. Angiogenesis and vascular growth factor receptor expression in malignant melanoma // Plastic and reconstructive surgery. 1999. - Vol.104. - P. 1666-1674.

144. Lodding P., Aus G., Bergdahl S. et al. Characteristics of screening detected prostate cancer in men 50 to 66 years old with 3 to 4 ng/ml prostate specific antige // J. Urol. 1998. -Vol. 159 (Suppl. 3). - P. 899-903.

145. Lovgren J., Valtonen-AndreC., Marsal K. et al. Measurement of prostate-specific antigen and human glandular kallikrein 2 in different body fluids // J. Androl. 1999. - Vol. 20. -P.348-355.

146. Lu W, Luo Y, Kan M, McKeehan W. Fibroblast growth factor-10. A second candidate stromal to epithelial cell andromedin in prostate // J. Biol. Chem. 1999. - Vol. - 274. -P. 12827-12834.

147. Magklara A., ScorilasA., StephanC. et al. Decreased concentration of prostate-specific antigen (PSA) and human glandular kallikrein 2 (hk2) in malignant versus non-malignant prostatic tissue // Urology. 2000. - Vol. 146. - P. 2148-2152.

148. Maruyama K., Masaaki L., Cursiefen C. et al. Inflammation induced lymphangiogenesis in the cornea arises from CD 1 lb-positive macrophages // The Journal of Clinical Investigation.- 2005.- P. 2363-2372.

149. Matlaga B.R., Eskew L.A. McCullough D.L. Prostate biopsy: indications and technique // J. Urol.- 2003.- Vol. 169,- P. 12-19.

150. Mazzucchelli R., Montironi R., Santinelli A., et al. Vascular endothelial growth factor expression and capillary architecture in high-grade PIN and prostate cancer in untreated and androgen-ablated patients // Prostate. 2000. - Vol. 45. - P.72-79.

151. McMahon G. VEGF receptor signaling in tumor angiogenesis // The Oncologist. -2000. Vol.5 (suppl. 11). - P. 3-10.

152. Melnyk O, Zimmerman M, Kim K, Schuman M. Neutralizing anti-vascular endothelial growth factor antibody inhibits further growth of established prostate cancer and metastases in a pre-clinical model // J. Urol. 1999. - Vol. 161. - P.960-963.

153. Mettlin C, Murphi G.P., Babaian R.G. et al. The results of a five-year early prostate cancer detection intervention // Cancer. 1996. - Vol. 77. - P. 150-159.

154. Mettlin C., Murphy G.P., Lee F., Littrup P.J., Chesley A., Babian R., et al. Characteristics of prostate cancer detected in the American Cancer Society—National Prostate Cancer Detection Project // J. Urol. 1994. - Vol. 152. - P.1737-1740.

155. Mettlin C., Lee F. et al. The American Cancer Society. National Prostate Cancer Detection Project: findings on the detection of early prostate cancer in 2.425SL, men // Cancer. -1991.-Vol. 67. P.2949-2958.

156. Mor F., Guintana J.F., Cohen R. et al. Angiogenesis-inflammation cross-talk: Vascular endothelial growth factor is secreted by activated T cells and induced Thl polarisation // The Journal of Immunology. 2004. - Vol. 172. - P.4618-4623.

157. Moul J.W. Angiogenesis, p53, bcl-2 and Ki-67 in the progression of prostate cancer after radical prostatectomy // Eur. Urol. 1999. - Vol.35. - P.399-407.

158. Mukhopadhyay D., Tsiokas L., Zhou X., Foster D., Brugge J., Sukhatme V. Hypoxic induction of human vascular endothelial growth factor expression through c-Src activation // Nature. 1995. - Vol. 375. - P.577-581.

159. Neal D.E., Donovan J.L. Screening for prostate cancer // Ann. Oncol. 1998. - Vol. 9. -P.12-17.

160. Nelson P.S., Gan L., Ferguson C. et al. Molecular cloning and characterization of prostase, an androgen-regulated serine protease with prostate-restricted expression // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. - Vol. 96. - P.3114-3119.

161. Oesterling J.E. Prostate-specific antigen: a critical assessment of the most useful tumor marker for adenocarcinoma of the prostate // J. Urol. (Baltimore). 1991. - Vol. 145. - P. 907-917.

162. Oesterling J.E., Chan D.W., Epstein J.I. et al. Prostate specific antigen in the preoperative and postoperative evaluation of localized prostatic cancer treated with radical prostatectomy//J. Urol. — 1988.— Vol. 139. P. 766-772.

163. Oesterling J.E., Cooner W.H., Jacobsen S.J. et al. Influence of patient age on the serum PSA concentration: an important clinical observation // Urol. Clin. N. Amer. 1993. -Vol. 20.-P. 671-677.

164. Oesterling J.E., Jacobsen S.J., Cooner W.H. The use of age-specific reference ranges for serum prostate specific antigen in men 60 years old or older // J. Urol. 1995. - Vol. 153. -P.l 160-1163.

165. Oesterling J.E., Rice D.C., Glenski W.J., Bergstralh E.J. Effect of cystoscopy, prostate biopsy, and transurethral resection of prostate on serum prostate-1 specific antigen concentration // Urology. 1993. - Vol. 42. - P.276-282.

166. Oesterling J.E., Suman V.J., Zincke H., Bostwick D.G. PSA-detected (clinical stage Tic or B0) prostate cancer. Pathologically significant tumors // Urol. Clin. North. Am. 1993. -Vol. 20. -P.687-693.

167. Owen L., Iragavarapu-Chariulu V., Gunja-Smith Z. et al. Up-regulation of matrix metalloproteinase-9 in T lymfocytes of mammary tumor bearers: role of Vascular Endothelial Growth Factor///The Journal of Immunology.-2003.-Vol. 171 P.4340-4351.

168. Oyen R., Van Popel H., Van de Voorde W. et al. The significance of focal hypoechoic lesions in the peripheral zone of the prostate // J Beige Radiol. 1995. - Vol. 78. - P. 356-358.

169. Parkin D.M., Pisani P., Ferlay J. Estimates of worldwide incidence of eighteen major cancers in 1985 // Int. J. Cancer. 1993. - Vol.54. - P.594-606.

170. Partin A. W., Yoo J., Carter H.B. et al. The use of prostate specific antigen, clinical stage and Gleason score to predict pathological stage in men with localized prostate cancer//J. Urol. 1993.-Vol. 150.-P. 110-114.

171. Perry K., Anthony C., Steiner M. Immunohistochemical localization of TGF beta 1, TGF beta 2, and TGF beta 3 in normal and malignant human prostate // Prostate. 1997. -Vol.33.-P.133-140.

172. Plouet J., Schilling J., Gospodarowicz D. Isolation and characterization of newly identified endothelial cell mitogen produced by AtT20 cells // EMBO J. 1989. - Vol. 8. -P.3801-3807.

173. Polascik T.J., Oesterling J.E., Partin A.W. Prostate specific antigen: a decade of discovery-what we have learned and where we are going // J. Urol. 1999. - Vol. 162. - P.293-306.

174. Presti J.C. Systematic biopsy of the prostate: 6 just isn't enough // Cont. Urol. -1999. -P.ll-18.

175. Raviv G., Zlotta A.P., Janssen Т.Н. et al. Prostatic intraepithelial neoplasia: influence of clinical and pathological data on the detection of prostate cancer // J. Urol. 1996. - Vol. 156. -P. 1050-1055.

176. Regulation of Ant/PKB activity cellular growth and apoptosis in prostate carcinoma cells by ММАС/ PTEN / M.A. Devies, D. Koul, H. Dhesi et al. // Cancer Res. 1999. - Vol.59. -P.2551-2556.

177. Remzi M., Djavan B. et al. Optimal combination of PSA based parameters to predictthe outcome of repeat prostate biopsy // Eur. Urol. 2000. - Vol.37. - Suppl.2. - P.75-79.

178. Richie J.P., Catalona W.J., Ahmann F.R. et al. Effect of patient age on early detection of prostate cancer with serum prostate-specific antigen and digital rectal examination // Urology. 1993.-Vol. 42.-P. 365-374.

179. Rittenhouse H.G., Finlay J.A., Mikolajczyk S.D. et al. Human kallikrein 2 (hK2) and prostate-specific antigen (PSA): two closely related, but distinct, kallikreins in the prostate// Clin. Lab. Sci. 1998. - Vol. 35. - P.275-368.

180. Ronnett B.M., Carmichael M.J., Carter KB. et al. Does high-grade prostatic intraepithelial neoplasia result in elevated serum prostate specific antigen levels? // J. Urol. -1993. Vol. 150 (Suppl. 2, Pt. 1). - P. 386-389.

181. Ruijter E., Halvorsen O.J., Servoll et al. Molecular genetics and epidemiology of prostate carcinoma// Endocrin. Rev. 1999. - Vol.20. - P.22-45.

182. Sakr WA, Grignon DJ Prostate cancer: indicators of aggressiveness // 1997 Eur.Urol. -Vol.3. -P.15-23.

183. Scardino P, Schellhammer P, Leibel S. et al. Staging evaluation for patients with adenocarcinoma of the prostate // American College of Radiology. ACR Appropriateness Criteria. Radiology. 2000. - Vol. 215. - P.1373-1382.

184. Schmidt J.D., Mettlin C.J., Natarajan N., Peace B.B., Beart R.W. Jr., Winchester D.P., et al. Trends in patterns of care for prostatic cancer, 1974—1983: results of surveys by the American College of Surgeons // J. Urol. 1986. - Vol.136. -P.416—21.

185. Seay T.M., Blute M.L., Zincke H. Long term outcome in patients with pTxN+ adenocarcinoma of prostate treated with radical prostatectomy and early androgen ablation // J. Urol. 1998.-Vol.159.-P.357-364.

186. Sershon P.D., Barry M.J., Oesterling J.E. Serum prostate-specific antigen discriminates weakly between men with benign prostatic hyperplasia and patients with organ-confined prostate cancer // Eur. Urol. 1994. - Vol.25. - P.281—287.

187. Shepherd D., Keetch D.W., Humphrey P. A. et al. Repeat biopsy strategy in men with isolated prostatic intraepithelial neoplasia on prostate needle biopsy //J. Urol. 1996. - Vol. 156 (Suppl. 2, Pt. 1). - P. 460-463.

188. Shinohara K., Wheeler T.M., Scardino P.T. The appearance of prostate cancer on transrectal ultrasonography: correlations of imaging and pathological examinations // J. Urol. -1989. Vol.142.-P.76—82.

189. Siegal J.A., Yu E, Brawer M.K. Topography of neovascularity in human prostate carcinoma // Cancer. 1995. - Vol. 15. - P.2545-2551.

190. Silberman M.A., Partin A.W., Veltri R.W., et al. Tumor angiogenesis correlates with progression after radical prostatectomy but not with pathologic stage in Gleason sum 5 to 7 adenocarcinoma of the prostate // Cancer. 1997. - Vol.79. - P.772-779.

191. Sillman F., Boyce J., Frachter R. The significance of atypical vessels and neovascularization in cervical neoplasia // Am. J. Obstet. Gynecol. 1981. - Vol.139. - P.154-159.

192. Singh H., Canto E.I., Shariat S.F. et al. Six additional systematic lateral cores enhance sextant biopsy prediction of pathological features at radical prostatectomy. // J. Urol.- 2004.-Vol. 171.- P. 204-209.

193. Skobe M., Hamberg L., Hawighorst T. et al. Concurrent Induction of Lymphangiogenesis, Angiogenesis, and Macrophage Recruitment by Vascular Endothelial Growth Factor-C in Melanoma // American Journal of Pathology. 2001. - P. 893-903.

194. Sledge G.W. Vascular endothelial growth factor in breast cancer: biologic and therapeutic aspects // Semin. Oncol. -2002. Vol.29(Suppl. 11). P. 104-110.

195. Sobin L.N., Wittekind С. T N M classification of malignant tumors: international union against cancer // 6th ed New York: Willi-Liss. 2002. - P.121-126.

196. Srivastava A., Laidler P., Davies R. et al. The prognostic significance of tumor vascularity in intermediate-thickness (0.76-4.0 mm thick) skin melanoma. A quantitative histologic study // Am. J. Pathol. 1988. - Vol.133. - P.419-423.

197. Stacker A., Baldwin M.E., Achen MG. The role of lymphangiogenesis in metastatic spread // FASEB J. 2002. - Vol.16. - P.922-934.

198. Stamey T.A. Making the most out of six systematic sextant biopsies // Urology. -1995.-Vol. 45.-P. 2-12.

199. Stamey T.A., Freiha F.S., McNeal J.E., Redwine E.A., Whittemore A.S., Schmid H.P. Localized prostate cancer. Relationship of tumor volume to clinical significance for treatment of prostate cancer // Cancer. 1993. - Vol. 71. - P.933-938.

200. Stege R., Grande M., CarlstromK. et al. Prognostic significance of tissue prostate-specific antigen in endocrine-treated prostate carcinomas // Clin. Cancer. Res.- 2000. Vol. 6. -P.160-165.

201. Stilmant M.M., Kuligowska E. Transrectal ultrasound screening for prostatic adenocarcinoma with histopathological correlation. Factors affecting specificity // Cancer. -1993. Vol. 71. - P.2041-2047.

202. Story M., Норр К., Meier D. Regulation of basic fibroblast growth factor expression by transforming growth factor beta in cultured human prostate stroma cells // Prostate. 1996. -Vol. 28. - P.219-226.

203. Strohmeyer D., Rossing C., Bauerfeind A. et al. Vascular endothelial growth factor and its correlation with angiogenesis and p53 expression in prostate cancer // Prostate. 2000, -Vol. 45.-P. 216-224.

204. Terris M.K., Freiha F.S., McNeal J.E., Stamey T.A. Efficacy of transrectal ultrasound for identification of clinically undetected prostate cancer // J. Urol. 1991. - Vol. 146. - P.78— 84.

205. Terris MK et al. Extended field prostate biopsies: too much of a good thing? // Urology. 2000. - Vol. 55. - P.457-460.

206. Thompson I.M., Pauler D.K., Goodman P.J. et al. Prevalence of prostate cancer among men with a prostate-specific antigen level 4.0 ng per milliliter // N. Engl. J. Med. 2004.- Vol. 350. P. 2239-2246.

207. Tsurasaki T, Kanda S, Sakai H, et al., Vascular endothelial growth factor-C expression in human prostatic carcinoma and its relationship to lymph node metastasis // Br. J. Cancer, 1999. - Vol. 80. - P. 309-313.

208. Vascular endothelial growth factor receptor-1 promotes migration and invasion in pancreatic carcinoma cell lines // Cancer. 2005. - Vol.104. - P. 427-438.

209. Wakui S., Furusato M., Itoh Т., et al., Tumour angiogenesis in prostatic carcinoma with and without bone marrow metastasis: a morphometric study // J. Pathol. 1992. - Vol.168.- P.257-262.

210. Walsh K., Sherwood R., Dew Т., Mulvin D. Angiogenic peptides in prostatic disease // BJU Int. 1999. - Vol. 84. - P.1081-1086.

211. Wang M.C, Valenzuela L.A., Murphy G.P. et al. Purification of a human prostate specific antigen // Invest. Urol. 1979. - Vol. 17. - P. 159-163.

212. Webber M.M., Waghray A., Bello D. Prostate-specific antigen, a serine protease, facilitates human prostate cancer cell invasion // Clin. Cancer. Res. 1995. - Vol. 1. - P. 10891094.

213. Weidner N., Carroll P., Flax J., Blumenfeld W., Folkman J. Tumor angiogenesis correlates with metastasis in invasive prostate carcinoma // Am. J. Pathol. 1993. — Vol. 143. -P.401-420.

214. Weidner N., Folkman J., Pozza F. et al., Tumor angiogenesis: a new significant and independent prognostic indicator in early-stage breast carcinoma // J. Nat. Cancer. Inst. 1992. -Vol. 84.-P.1875-1887.

215. Westphal F., M. Phillips H. S., Armanini M., Stavrou D., Ferrara N. Intense focal expression of vascular endothelial growth factor mRNA in human intracranial neoplasms: Association with regions of necrosis // Int. J. Oncol. 1993. - P. 913-919.

216. Wey JS, Fan F., Gray MJ. et al. Vascular endothelial growth factor receptor-1 promotes migration and invasion in pancreatic carcinoma cell lines // Cancer. 2005. - Vol. 104. -P. 427-438.

217. Wey JS, Gray MJ, Fan F. et al. Over expression of neuropilin-1 promotes constitutive МАРК signaling and chemoresistance in pancreatic cancer cells // Br. J. Cancer. 2005. - Vol. 93.-P. 233-241.

218. Wildiers H., Guetens G., De Boeck G., et al. Effect of antivascular endothelial growth factor treatment on the intratumoral uptake of CPT-11 // Br. Cancer. 2003. - Vol. 88. -P.1979-1986.

219. Wills M.L., Hamper U.M., Partin A.W., Epstein JJ. Incidence of high-grade prostatic intraepithelial neoplasia in sextant needle biopsy specimens // Urology. 1997. - Vol. 49. - P. 367-373.

220. Yousef G.M., Obiezu C.V., Luo L.Y. et al. Prostase/KLK-Ll is a new member of the human kallikrein gene family, is expressed in the prostate and breast tissues and is hormonally regulated // Cancer. Res. 1999. - Vol. 34. - P.4252-4256.

221. Yu H, Diamandis EP, Sutherland DJA. Immunoreactive prostate-specific antigen levels in female and male breast tumors and its association with steroid hormone receptors and patients age // Clin. Biochem. 1994. - Vol. 27. - P.75-79.

222. Yuan J.J., Coplen D.E., Petros J.A., Figenshau R.S., Ratliff T.L., Smith D.S., et al. Effects of rectal examination, prostatic massage, ultrasonography and needle biopsy on serum prostate specific antigen levels//J. Urol. 1992.-Vol. 147. - P.810-814.