Клиническое значение фактора роста эндотелия сосудов при раке и доброкачественной гиперплазии предстательной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.40, кандидат медицинских наук Шибаев, Андрей Николаевич

• Шибаев, Андрей Николаевич
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шибаев, Андрей Николаевич

Список сокращений.

Введение.

Глава первая

Литературный обзор.

1.1 Статистические данные о раке предстательной железы.

1.2 Нормальная и патологическая анатомия предстательной железы.

1.3 Классификация рака предстательной железы.

1.4 Ангиогенез при раке предстательной железы.

1.4.1 Фактор роста эндотелия сосудов в патогенезе рака предстательной железы.

1.4.2 Ангиогенин в патогенезе рака предстательной железы.

1.5 Простатический специфический антиген в диагностике и патогенезе рака предстательной железы.

Глава вторая материал и методы

§

2.1. Характеристика больных, включенных в исследование.

2.2. Лабораторные методы исследования.

2.2.1. Гистологическое исследование.

2.2.2. Иммуногистохимическое исследование.

- Определение экспрессии фактора роста эндотелия сосудов.

- Определение экспрессии высокомолекулярных цитокератинов.

2.2.3 Биохимические методы исследования.:.

- Определение концентрации общего простатического специфического антигена в сыворотке крови.

- Определение концентрации фактора роста эндотелия сосудов в сыворотке крови.

- Определение концентрации ангиогененина в сыворотке крови больных.

- Определение концентрации общего тестостерона в сыворотке крови больных.

2.4. Обработка результатов.

Глава третья

Диагностика рака предстательной железы.

3.1. Трансабдоминальное и трансректальное ультразвуковое сканирование.

3.2. Полифокальная трансперинеальная биопсия предстательной железы под трансректальным ультразвуковым контролем.

3.3. Определение стадии рака предстательной железы.

Глава четвертая

Результаты и обсуждение.

4.1. Анализ и оценка достоверности различий концентраций простатического специфического антигена в сыворотке крови больных РПЖ и ДГПЖ.

4.2. Изучение клинической значимости фактора роста эндотелия сосудов при раке предстательной железы.

4.2.1. Анализ и оценка достоверности различий уровней экспрессии фактора роста эндотелия сосудов в ткани предстательной железы.

4.2.2. Анализ и оценка достоверности различий концентраций фактора роста эндотелия сосудов в сыворотке крови у больных ДГПЖ и РПЖ.

4.2.3. Связь концентрации VEGF в сыворотке крови с различными клинико-морфологическими характеристиками заболеваний предстательной железы.

4.3 Анализ и оценка достоверности различий концентраций ангиогенина в сыворотке крови в исследуемых группах.

4.4 Анализ и оценка достоверности содержания общего тестостерона в сыворотке крови больных ДГПЖ и РПЖ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клиническое значение фактора роста эндотелия сосудов при раке и доброкачественной гиперплазии предстательной железы»

Актуальность проблемы

Интерес отечественных и зарубежных исследователей к проблеме рака предстательной железы (РПЖ) обусловлен неуклонным ростом заболеваемости и смертности от этого заболевания, а также трудностями своевременной диагностики (Лопаткин Н.А., 1998; Гориловский Л.М.и соавт., 2000).

По данным отечественных исследователей в структуре онкоурологических заболеваний РПЖ составляет 36% (Двойрин В.В.и соавт., 1996). Необходимо также отметить, что это заболевание является ведущей причиной смерти от злокачественных опухолей у мужчин. В период с 1990 по 1995 гг. прирост заболеваемости РПЖ составил 32,3%. За указанный период времени отмечено увеличение риска заболеть РПЖ на 28,7% (ТрапезниковН.Н. и соавт., 2000). За период с 1985 по 1995 гг. прирост смертности от РПЖ составил 29,8% (Ак-сельЕ.М. и соавт., 1999). Высокие показатели летальности при РПЖ обусловлены скрытым и бессимптомным развитием опухолевого процесса. При этом от 60 до 80% больных РПЖ уже при первичном обращении имеют метастазы (АксельЕ.М. и соавт., 1999). Кроме того, уже через 18-25 месяцев после начала антиандрогенной терапии у большинства больных развивается гормонорезистентность опухоли, прогрессирование ее роста и метастазиро-вание (Матвеев Б.П. и ссавт., 1999) В связи с этим показатели выживаемости у данного контингента больных весьма низкие. Поэтому, необходимы дальнейшие исследования, направленные на изучение биологического «поведения» РПЖ с использованием современных молекулярно-биологических методов оценки инвазивной и метастатической активности новообразований. Это позволит выявить новые факторы прогноза и маркеры неблагоприятного течения заболевания.

В настоящее время большое внимание уделяется проблеме неоангиогене-за в злокачественных опухолях. Современные исследования показали, что одним из ключевых этапов инвазии и метастазирования злокачественных новообразований, в том числе и РПЖ, является активизация неоангиогенеза в опухоли (FolkmanJ. et al., 1976; Muzzucchelli R., 2000; Jones A., 1999).

Существует несколько методических подходов к оценке ангиогенеза как прямой - изучение плотности микроциркуляторных сосудов (ПМС) в образцах опухоли, так и опосредованный - использование различных моделей in vitro для определения ангиогенной активности различных субстанций. Альтернативой этим методам является количественное определение различных ангиогенных факторов (стимуляторов и ингибиторов ангиогенеза) таких как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), ангиогенин, эндостатин, активатор плазминогена урокиназного типа (иРА), основной и кислый факторы роста фибробластов (bFGF и aFGF). Важно отметить, что содержание указанных факторов можно измерять не только в клетках, но и в биоптатах опухоли, а также в жидких средах организма (сыворотка и плазма крови, моча).

Наиболее изученным ангиогенным фактором является VEGF (Ferrara N., 1997). Это мультифункциональный цитокин, вызывающий пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток. Кроме того, он активирует урокиназу и коллагеназу, в результате чего происходит лизис эндотелиального мат-рикса, что повышает способность эндотелиальных клеток к миграции, а опухолевых к инвазии и метастазированию. В настоящее время однозначного мнения о роли VEGF в патогенезе РПЖ не существует. По данным одних авторов, полученным при иммуногистохимическом исследовании образцов РПЖ, уровень экспрессии этого ростового фактора в опухоли выше, чем при доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) и в нормальной предстательной железе. Причем наибольшие значения этого фактора выявлены для групп с распространенными формами опухолевого процесса. По данным других авторов уровни экспрессии мРНК VEGF и самого фактора были повышены при ДГПЖ и раке предстательной железы, причем различия между этими группами пациентов были статистически недостоверны. Поэтому, необходимы дальнейшие исследования с целью выяснения клинической значимости уровня экспрессии VEGF в первичной опухоли.

По данным К. Weingartner (1998) моча больных ДГПЖ и РПЖ также проявляет проангиогенную активность. Исследование содержания VEGF в сыворотке крови больных онкологическими заболеваниями различных локализаций показали ценность этого показателя для диагностики и прогноза течения. Так, по данным J.L. Duque et al. (1999) средний уровень VEGF в плазме больных распространенным РПЖ равнялся 28,5 пкг/мл, у больных локализованными формами - 7,0 пкг/мл, а в группе относительно здоровых людей не был обнаружен. Причем разница концентраций VEGF между группами высоко достоверна. Однако, по мнению авторов необходимо большое проспективное исследование, которое позволило бы доказать клиническое значение и прогностическую значимости этого показателя. Подобные результаты были получены различными авторами и для содержания VEGF в сыворотке крови. Так, по данным М. Edgren et al. (1999) отсутствует значимая связь между уровнем VEGF в сыворотке крови и отдаленными показателями выживаемости больных РПЖ. Кроме того, при сравнении уровней VEGF в сыворотке крови больных распространенным и локализованным РПЖ с этим показателем у больных ДГПЖ и относительно здоровых людей A. Jones et al. (2000) показали отсутствие статистически значимых различий между группами (313,5 пкг/мл - для распространенного рака; 263,9 пкг/мл - для локализованного и 241,7 пкг/мл - для больных ДГПЖ; 170,7 пкг/мл - для относительно здоровых людей). Тем не менее, следует согласиться с мнением J.L.Duque et al. (1999) о необходимости большого проспективного исследования относительно прогностической значимости уровня VEGF в различных физиологических жидкостях организма больных РПЖ. Поскольку это позволило бы пересмотреть принятые нормы для ранней диагностики, мониторинга лечения и прогнозирования течения заболевания у этих пациентов.

В связи с этим проведение исследования, посвященного изучению концентрации VEGF в сыворотке крови и экспрессии клетками новообразования при раке и доброкачественной гиперплазии предстательной железы, является своевременным и весьма актуальным.

Цель настоящего исследования — оценка клинического значения концентрации фактора роста эндотелия сосудов в сыворотке крови и уровней его экспрессии клетками злокачественных опухолей и доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Достижение указанной цели требует решения следующих задач

1. Изучить концентрации фактора роста эндотелия сосудов в сыворотке крови больных раком и доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Провести сравнительное изучение концентрации фактора роста эндотелия сосудов у больных РПЖ и ДГПЖ с учетом основных клинических и морфологических характеристик заболевания - стадии опухолевого процесса, возраста пациентов, гистологического строения и степени дифференцировки новообразования (по шкале Gleason), биохимических показателей (концентрации общего ПСА, общего тестостерона).

2. Провести иммуногистохимическое исследование уровня экспрессии фактора роста эндотелия сосудов в биоптатах первичной опухоли больных раком предстательной железы с учетом основных морфологических (гистологического строение, степень дифференцировки опухоли по шкале Gleason), клинических и биохимических (концентрации общего ПСА, общего тестостерона в сыворотке крови) характеристик заболевания.

3. Оценить чувствительность и специфичность определения концентрации фактора роста эндотелия сосудов и ее соотношения с простатическим специфическим антигеном для диагностики рака предстательной железы.

4. Оценить клиническое значение показателей фактора роста эндотелия сосудов в сыворотке крови и уровней его экспрессии в опухоли у больных раком предстательной железы.

5. Изучить концентрации ангиогенина в сыворотке крови больных раком и доброкачественной гиперплазией предстательной железы и сравнить их с уровнем фактора роста у практически здоровых мужчин соответствующего возраста. Провести сравнительное изучение концентрации ангиогенина у больных раком предстательной железы с учетом основных клинических и морфологических характеристик заболевания (стадии опухолевого процесса, возраста пациентов, гистологического строения и степени дифференцировки новообразования - градация Gleason), биохимических показателей (концентрации общего ПСА, общего тестостерона)

Научная новизна исследования

Впервые в отечественной литературе на большом клиническом материале проведено определение концентрации фактора роста эндотелия сосудов в сыворотке крови и уровня экспрессии этого фактора в биоптатах опухоли больных раком и доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

На основании полученных данных показано клиническое значение фактора роста эндотелия сосудов при раке и доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Кроме того, изучены взаимоотношения между уровнем фактора роста эндотелия сосудов, степенью экспрессии его клетками рака предстательной железы и основными клиническими, морфологическими, биохимическими характеристиками заболевания.

Получены данные о значении концентраций фактора роста эндотелия сосудов в диагностике рака и доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Впервые определена чувствительность и специфичность определения концентрации фактора роста эндотелия сосудов в сыворотке крови и ее соотношения с уровнем ПСА для диагностики РПЖ.

Впервые получены данные о концентрации ангиогенина в сыворотке крови больных ДГПЖ и локализованным и местнораспространенным РПЖ.

Научно-практическая ценность исследования

Положения и выводы диссертации используются при проведении практических занятий, семинаров и чтении лекций клиническим ординаторам, аспирантам урологического отделения МОНИКИ, слушателям курсов урологии при кафедре хирургии факультета усовершенствования врачей.

Диссертация выполнена в соответствии с основным планом научно-исследовательских работ урологического отделения МОНИКИ в рамках проблемы «Скрининг РПЖ у населения Московской области».

При проведении исследования полифокальная биопсия предстательной железы под ТРУЗ контролем внедрена в 3 районах Московской области.

На основе материалов диссертации изданы пособия для врачей:

ТРУЗИ - диагностика РПЖ (МОНИКИ, 2001);

Биопсия предстательной железы (МОНИКИ, 2001); Критерии диагностики железистых структур в предстательной железе. (МОНИКИ, 2002);

Простатическая интраэпителиальная неоплазия. (МОНИКИ, 2002).

Апробация диссертации

Материалы диссертации доложены и обсуждены на научно-практ ической межотделенческой конференции отделения урологии, патологической анатомии МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского и лаборатории клинической биохимии РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН (11 июня 2003г); на III конференции молодых ученых Московского региона «Избранные вопросы клинической хирургии (ноябрь 2000г., Москва); IX и X Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (апрель 2002г. и 2003г., Москва); XII Международном конгрессе по противоопухолевому лечению (февраль 2002г., Париж); 6-ом Европейском конгрессе по клинической геронтологии (июнь 2002г., Москва); 26-ом Конгрессе международного общества урологов (сентябрь 2002г., Стокгольм); X Всероссийском съезде урологов (октябрь 2002 г., Москва); Заседании Московского городского общества урологов (март 2003г.)

На конкурсе молодых ученых по специальности «Урология» при IX Российском национальном конгрессе «Человек и Лекарство» (апрель 2002г., Москва) работа удостоена первой премии.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ.

ОбСЬм и структура диссертации.

Диссертация изложена на 126 листах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего в себя 9 отечественных и 197 зарубежных источников.

Заключение диссертации по теме «Урология», Шибаев, Андрей Николаевич

Выводы

1. Концентрация фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) в сыворотке крови больных раком предстательной железы (РПЖ) достоверно выше, чем у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) (р<0,05). Выявлена достоверная корреляционная связь между концентрацией VEGF в сыворотке крови больных РПЖ и степенью дифференциров-ки опухоли (по шкале Gleason). Выявлена отрицательная связь между уровнями ПСА и VEGF в сыворотке крови больных РПЖ. Соотношение VEGF/ ПСА достоверно ниже у больных РПЖ, чем у больных ДГПЖ.

2. Установлено, что при ДГПЖ VEGF экспрессируют только клетки базального слоя желез. При РПЖ все клетки опухоли способны экспрессиро-вать VEGF. Экспрессия VEGF повышена также в клетках стромы в «опухолевом поле». Степень экспрессии VEGF при РПЖ связана со степенью дифференцировки опухоли по шкале Gleason (Rs=0,78). Концентрация VEGF в сыворотке крови больных РПЖ зависит от уровня его экспрессии в первичном опухолевом узле (Rs=0,89).

3. Чувствительность и специфичность определения концентрации VEGF для диагностики РПЖ (точке разделения 152 пкг/мл) составляет 75% и 50% соответственно и достоверно ниже, чем у ПСА (85,4% и 57% соответственно). Чувствительность и специфичность соотношения VEGF/ПСА (точка разделения 40х10*3) достигает 85,7% и 70% соответственно. Показатели чувствительности и специфичности для данного теста достоверно выше, чем для ПСА и VEGF в отдельности.

4. Доказана важная роль фактора роста эндотелия сосудов в прогрессии рака предстательной железы. По концентрации фактора роста эндотелия сосудов в сыворотке крови можно судить об активности ангиогенеза в первичной опухоли предстательной железы, и, таким образом, выделить группы с неблагоприятным прогнозом течения РПЖ. Использование соотношения VEGF/ПСА позволяет существенно повысить специфичность тестов для выявления РПЖ.

5. Содержание ангиогенина в сыворотке крови достоверно выше у больных РПЖ по сравнению с ДГПЖ (р<0,05). Значимой связи между степенью злокачественности опухоли (по шкале Gleason), стадией заболевания и концентрацией ангиогенина в сыворотке крови при РПЖ и ДГПЖ не выявлено (R =0,23; р>0.05).

Практические рекомендации

1. По концентрации ангиогенных факторов (фактора роста эндотелия сосудов и ангиогенина) в сыворотке крови можно судить об активности ангиогенеза в первичной опухоли предстательной железы, выделяя, таким образом, группы с неблагоприятным прогнозом течения РПЖ.

2. Применение соотношения концентраций фактора роста эндотелия сосудов к концентрации ПСА с точкой разделения 40* 103 позволяет существенно повысить выявляемость больных РПЖ, особенно в группе больных с концентрацией ПСА< Юнг/мл.

3. При выполнении полифокальной биопсии предстательной железы снятие биоптатов с биопсийной иглы следует осуществлять стряхиванием в избытке стерильного физиологического раствора, что позволяет избежать механического повреждения (сдавливания пинцетом и др.). Во время манипуляции биоптаты следует собирать в отдельные маркированные контейнеры, биоптаты из «подозрительных» участков предстательной железы маркируются дополнительно. По окончании манипуляции биоптаты при помощи полоски фильтровальной бумаги переносят из физиологического раствора в 10% раствор формалина (рН=7,4) в контейнерах с достаточно широким дном, чтобы избежать перегиба биоптатов. В сопроводительном направлении указывается клиническая информация о больном (ПСА, результаты ПРИ и ТРУЗИ) и подробная расшифровка маркировки препаратов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шибаев, Андрей Николаевич, 2003 год

1. Аксель Е.М., Матвеев Б.П. Состояние онкоурологической помощи боль-ным в России, 1997 г. // Клиническая онкология. 1999. - Т. 1, № 1. - С. 3-5.

2. TNM: Классификация злокачественных опухолей. 5 изд. Под ред. Н.Н.Блинова -СПб.: Эскулап, 1998. с. 145-148

3. Гориловский JI.M., Толстова С.С. Рак предстательной железы// Избранные главы гериатрической урологии./ под ред. Л.М.Гориловского.//М., Ньюдиамед. 2000 стр.202-226

4. Двойрин В.В., Аксель Е.М., Трапезников Н.Н. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения стран СНГ в 1995 г. - ОНЦ РАМН, 1996. 281с.

5. Кушлинский Н.Е. Молекулярные и клеточные маркеры пролиферации, дифферен-цировки, метастазирования и неоангиогенеза при раке предстательной железы. // Избранные главы гериатрической урологии / Под ред. Гориловского Л.М. М.: Ньюдиамед, 2000 с.227-273

6. Матвеев Б.П., Бухаркин Б.В., Матвеев В.Б. Рак предстательной железы. М. 1999.- 153с.

7. Розен В.Б.Основы эндокринологии. Изд. МГУ, 1994.,- 384 с.

8. Руководство по урологии: В Зт./ под ред. Н.А. Лопаткина // М., Медицина. 1998.- Т. 3: Рак предстательной железы. 503 с.

9. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения стран СНГ в 1998г. М. 2000. 179с.

10. Abrahamsson PA, di Sant'Agnese PA. Neuroendocrine cells in the human prostate gland. J Androl 1993 Sep-Oct; 14(5):307-9

11. Allsbrook W.C., Simms WW Histochemistry of the prostate. Human Pathol 1992 23:297-305

12. American cancer Society: Cancer facts and figures, 1996. American cancer society, Atlanta, 1996

13. Aprikian AG, Cordon-Cardo C, Fair WR et al. Characterization of neuroendocrine differentiation in human benign prostate and prostatic adenocarcinoma.Cancer 1993 Jun 15;71(12):3952-65

14. AuerbachR., AuerbachW., Polakowski LAssays for angiogenesis: a review. Pharmacol. Ther., 1991., \bl. 51., p. 1-11

15. Ayala AG, Ro JY, Babaian R, et al., The prostate capsule: does it exist? Its importance in the staging and treatment of prostatic carcinoma. Am. J. Surg. Pathol 1988,13: 21-27

16. Badet J, Soncin F, Guitton JD et al. Specific binding of angiogenin to calf pulmonary artery endothelial cells. Proc Natl Acad Sci U S A1989 Nov; 86(21):8427-31

17. Banai S, Shweiki D, Pinson A et al. Upregulation of vascular endothelial growth factor expression induced by myocardial ischaemia: implications for coronary angiogenesis. Cardiovasc Res. 1994 Aug;28(8): 1176-9

18. Barton DP, Cai A, >№ndt К et al., Angiogenic protein expression in advanced epithelial ovarian cancer.Clin Cancer Res 1997 Sep;3(9): 1579-86

19. Bicknell R, \&llee BL Angiogenin activates endothelial cell phospholipase C. Proc Natl Acad Sci U S A 1988 Aug;85(16):5961-5

20. Bigler SA, Deering RE, Brawer M. K. Comparison of microscopic vascularity in benign and malignant prostate tissue. Hum Pathol. 1993 Feb;24(2):220-6

21. Bischoff J. Cell adhesion and angiogenesis. J Clin Invest. 1995 Feb 1 ;99(3):373-6

22. Bjork T, Bjartell A, Abrahamsson PA et al. Alpha 1-antichymotrypsin production in PSA-producing cells is common in prostate cancer but rare in benign prostatic hyperplasia. Urology 1994;43:427-34

23. Bonkhoff H, Stein U, Remberger K. Androgen receptor status in endocrine-paracrine cell types of the normal, hyperplastic, and neoplastic human prostate. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol. 1993;423(4):291-4.

24. Bonkhoff H., Stein U., Remberger K. et al. Multiderectional differentation in the normal, hyperplastic and neoplastic human prostatic: simultaneous demonstration of cell-specific epithelial markers. Human Pathol 1994 25:42-46

25. Brawer MK, Deering RE, Brown M et al., Predictors of pathologic stage in prostatic carcinoma. The role of neovascularity. Cancer. 1994 Feb l;73(3):678-87

26. Brawer MK, Meyer GE, Letran J1 et al., measurement of complexed PSA improves specificity for early detection of prostate cancer. Urology 52(3): 372-378, 1998

27. Brawer MK, Partin A The promise of new serum markers for prostate cancer Contemp. Urol 1999 11(3): 44-75

28. Campbell SC. Advances in angiogenesis research: relevance to urological oncology. J Urol. 1997 Nov; 158(5): 1663-74

29. Carter H.B., Coffey D.S. The prostate: an increasing medical problem. Prostate, 1990, 16: pp.39-48.

30. Chamoux M, Dehouck MP, Fruchart JC Characterization of angiogenin receptors on bovine brain capillary endothelial cells.Biochem Biophys Res Commun 1991 Apr 30; 176(2):833-9

31. Chodak GW, Haudenschild C., Gittes R. et al. Angiogenic activity as a marker of neoplastic and preneoplastic lesions of the human bladder. Ann Surg. 1980 Dec;192(6) :762-71.

32. Chopra V, Dinh TV, Hannigan EV Circulating serum levels of cytokines and angiogenic factors in patients with cervical cancer. Cancer Invest 1998; 16(3): 152-9

33. Chopra V, Dinh TV, Hannigan EV Serum levels of interleukins, growth factors and angiogenin in patients with endometrial cancer. J Cancer Res Clin Oncol 1997; 123(3): 167-72

34. Christensson A., Laurell C.B., Lilja H. Enzymatic activity of prostate-specific antigen and its reactions with extracellular serine proteinase inhibitors. Eur.J.Biochem 1990; 194:755-63

35. Chung HC, Rha SY, Ahn JB et al. Menstrual state should be considered in determining sero-positivity of soluble angiogenic factors in breast cancer.Int J Mol Med 1998 0ct;2(4):465-470

36. Chung LW, Gleave ME, Hsieh JT et al. Reciprocal mesenchymal-epithelial interaction affecting prostate tumour growth and hormonal responsiveness. Cancer Surv. 1991; 11:91 -121.

37. Claffey KP, Robinson GS. Regulation of VEGF/VPF expression in tumor cells: consequences for tumor growth and metastasis. Cancer Metastasis Rev. 1996 Jun; 15(2): 165-76.

38. Clements J.A. The glandular kallikrein family of enzymes: tissue-specific expression and hormonal regulation. Endocrine Rev. 1989; 10: 393-419

39. Cohen P, Peehl DM, Lamson G, et al: Insulin-like growth factors (IGFs), IGF receptors, and IGF-binding proteins in primary cultures of prostate epithelial cells. J Clin Endocrinol Metab 73:401-407,1991.

40. Cohen RJ, Glezerson G, Taylor LFet al. The neuroendocrine cell population ofthe human prostate gland. J Urol 1993 Aug;150(2 Pt l):365-8

41. Coleman M.P., Esteve J., Damiecki P., et al. Trends in cancer incidence and mortality. IARC Scintific Publication № 121 Lyon, 1993

42. Collina G, Botticelli AR, Martinelli AM, et al. Sclerosing adenosis of the prostate. Report of 3 cases with electromicroscopy and immunohistochemical study. Histopathology 1992 vol. 20 pp. 505-510

43. Cunha GR, Chung LW, Shannon JM et al. Hormone-induced morphogenesis and growth: role of mesenchymal-epithelial interactions. Recent Prog Horm Res. 1983;39:559-98.

44. Cunha GR, Donjacour AA, Cooke PS et al., The endocrinology and developmental biology ofthe prostate/ Endocr. Rev 1987, 8:338-362

45. Cunha GR. Epithelial-stromal interactions in development of the urogenital tract. Int Rev Cytol. 1976;47:137-94.

46. Curran TP, Shapiro R, Riordan JF Alteration of the enzymatic specificity of human angiogenin by site-directed mutagenesis. Biochemistry 1993 Mar9;32(9):2307-13

47. Cvetkovic D., Movsas В., Dicker AP et al., Increased hypoxia correlates with increased expression of the angiogenesis marker vascular endothelial growth factor in human prostate cancer. Urology 2001 57: 821-825.

48. Czekierdowski A, Zrubek H, Kotarski J Serum angiogenin concentration in women with adnexal tumorsGinekol Pol 2000 Sep;71(9):l 169-72

49. D'Alessio G, Di Donato A, Parente A. et al. Seminal RNase: a unique member of the ribonuclease superfamily. Trends Biochem Sci. 1991 Mar; 16(3): 104-6

50. Diamandis E.P. New diagnostic applications of prostate-specific antigen. BJU 1997 , 79 Suppl. 1,87-91

51. Dirix LY, Vermeulen PB, Pawinski A et al. Elevated levels of the angiogenic cytokines basic fibroblast growth factor and vascular endothelial growth factor in sera of cancer patients. Br J Cancer. 1997;76(2):238-43.

52. Duque JL, Loughlin KR, Adam RM et al., Plasma levels of vascular endothelial growth factor are increased in patients with metastatic prostate cancer. Urology. 1999 Sep;54(3):523-7.

53. Edgren M, Lennernas B, Larsson A et al., Serum concentrations of VEGF and b-FGF in renal cell, prostate and urinary bladder carcinomas. Anticancer Res. 1999 Jan-Feb;19(lB):869-73.

54. English HF, Drago JR, Santen RJ. Cellular response to androgen depletion and repletion in the rat ventral prostate: autoradiography and morphometric analysis.Prostate. 1985;7( 1 ):41 -51.

55. Eppenberger U, Kueng W, Schlaeppi JM et al. Markers of tumor angiogenesis and proteolysis independently define high- and low- ri Jc subsets of node-negative breast cancer patients. J Clin Oncol 1998 Sep;16(9):3129-36

56. Epstein J., Pizov G., Mlsh P.C., Correlation of pathologic findings with progression after radical retropubic prostatectomy. Cancer (Philad.) 1993., \bl. 71., p. 3582-3593

57. Eriksson U, Alitalo K. Structure, expression and receptor-binding properties of novel vascular endothelial growth factors. Curr Top Microbiol Immunol. 1999;237:41-57.

58. Espana F, Sanchez CJ, Estelles A. et al. Quantitative immunoassay for complexes of prostate-specific antigen with alpha2-macroglobulin. din Chem 1996; 42:545-50

59. Ferrara N, Houck K, Jakeman L, Leung DW. Molecular and biological properties of the vascular endothelial growth factor family of proteins. Endocr Rev. 1992 Feb;13(l):18-32.

60. Ferrara N, Keyt B. \fescular endothelial growth factor: basic biology and clinical implications. EXS. 1997;79:209-32.

61. FerraraN., Henzel WJ,. Pituitary follicular cells secrete a novel heparin binding factor specific for vascular endothelial cells. Biochem. Diophys Res. Commun 1989,161, 851-859

62. Ferrer FA, Miller LJ, Andrawis RI et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF) expression in human prostate cancer: in situ and in vitro expression of VEGF by human prostate cancer cells. J Urol. 1997 Jun;157(6):2329-33

63. Fett JW, Strydom DJ, Lobb RR et al.,. Isolation and characterization of angiogenin, an angiogenic protein from human carcinoma cells. Biochemistry. 1985 Sep 24;24(20):5480-6

64. Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications.N Engl J Med. 1971 Nov 18;285(21):1182-6.

65. Folkman J., Angiogenesis in cancer, vascular, rheumatoid and other disease. Nat Med. 1995 Jan;l(l):27-31

66. Folkman J., Cotran R. Relation of vascular proliferation to tumor growth. Int. Rev. Exp. Path. 16: 207-248,1976

67. Folkman J., Klagsburn M. Angiogenic factors. Science- 1987 \bl. 235 pp442-447

68. Folkman J., Tumor angiogenesis. 1985 Adv. Cancer Res. 43:175-203

69. Folkman J.Anti-angiogenesis: new concept for therapy of solid tumors.Ann Surg. 1972 Mar;175(3):409-16.

70. Folkman J.What is the evidence that tumours are angiogenesis dependent? J.Natl. Cancer Inst. 1990,82: p.4-6.

71. Fortier A.H., Nelson B.J., Grella D.K., et al. Antiangiogenic activity of prostate-specific antigen. J. Natl. Cancer Inst. 1999 Oct 6; 91(19):1635-1640

72. Franck-Lissbrant I, Haggstrom S, Damber JE et al. Testosterone stimulates angiogenesis and vascular regrowth in the ventral prostate in castrated adult rats. Endocrinology. 1998 Feb;139(2):451-6.

73. Frank S, Hubner G, Breier G. et al. Regulation of vascular endothelial growth factor expression in cultured keratinocytes. Implications for normal and impaired wound healing. J Biol Chem. 1995 May 26;270(21):12607-13

74. Frazier HA, Humphrey PA, Burchette JL, Paulson DP. Immunoreactive prostatic specific antigen in male periurethral glands. J Urol 1992:147:246-8

75. Furcht LT. Critical factors controlling angiogenesis: cell products, cell matrix, and growth factors.Lab Invest. 1986 Nov;55(5):505-9

76. Garcia-Bustos J., Heitman J., Hall M.N.,Nuclear protein localization. Biochim Biophys Acta. 1991 Mar 7;1071(1):83-101.

77. Gho YS, Chae CB Anti-angiogenin activity of the peptides complementary to the receptor-binding site of angiogenin. J Biol Chem 1997 Sep 26;272(39):24294-9

78. Gleason DF Classification of prostatic carcinomas. Cancer Chemother. Rep. 1966., \Ы. 50., p.125-128

79. Gleason DF, Mellinger GT et al. Prediction of prognosis for prostatic adenocarcinoma by combined histological grading and clinical staging. J. Urol. 1974.,\bl. 111., p.58-64

80. Goldberg MA, Schneider TJ. Similarities between the oxygen-sensing mechanisms regulating the expression of vascuJ: r endothelial growth factor and erythropoietin. J Biol Chem. 1994 Feb ll;269(6):4355-9

81. Gown AM, \fogel AM, Monoclonal antibodies to human intermediate filament proteins: distribution of filament proteins in normal human tissues Am. J. Pathol. 1984 114:309-321

82. Griffiths K., Morton MS, Denis L., Certain aspects of molecular endocrinology that relate to the influence of dietary factors on the pathogenesis of prostate cancer. Eur. Urol. 1999, 35:443-455

83. Haersley T., Jacobsen GK Microwave processing for immunohistochemical demonstration of proliferating cell nuclear antigen in formalin-fixed and paraffin-embedded tissue. Armis 1994 v. 102.-p395-400

84. Haggstrom S, Bergh A, Damber JE. Vascular endothelial growth factor content in metastasizing and nonmetastasizing Dunning prostatic adenocarcinoma. Prostate. 2000 Sep 15;45(l):42-50.

85. Hallahan TW, Shapiro R, Strydom DJ, Vallee BL Biochemistry 1992 Sep l;31(34):8022-9 Importance of asparagine-61 and asparagine-109 to the angiogenic activity of human angiogenin.

86. Hallahan TW, Shapiro R, Vallee BL. Dual site model for the organogenic activity of angiogenin. Proc Natl Acad Sci U S A1991 Mar 15;88(6):2222-6

87. Hanahan D., Folkman J. Patterns and emerging mechanisms ofthe angiogenic switch during tumorigenesis. 1996, Cell. 86: 353-364

88. Harper JW, Wlee BL, Mutagenesis of aspartic acid-116 enhances the ribonucleolytic activity and angiogenic potency of angiogenin. Proc Natl Acad Sci U S A1988 Oct;85(19):7139-43

89. Hayashi K, Yanagihara T, Hata T Serum angiogenin levels during menstrual cycle andpregnancy.Gynecol Obstet Invest 2000;50(1):7-12

90. Heath WF Jr, Moore F, Bicknell R. et al. Modulation of mitogenic stimuli by angiogenin correlates with in vitro phosphatidylinositol bisphosphate synthesis. Proc Natl Acad Sci U S A 1989 Apr;86(8):2718-22

91. Hedrick L., Epstein JI Use of keratin 903 as an adjunct in the diagnosis of prostate carcinoma. Am. J. Surg. Pathol. 1989 13: 389-396

92. Heidtmann HH, Nettelbeck DM, Mingels A, et al: Generation of angiostatin-like fragments from plasminogen by prostate-specific antigen. Br J Cancer 81:1269-1273,1999

93. Houck KA, Leung DW, Rowland AM et al. Dual regulation of vascular endothelial growth factor bioavailability by genetic and proteolytic mechanisms. J Biol Chem. 1992 Dec 25 ;267(36) :26031 -7

94. Hu G, Riordan JF, Wlee BL Angiogenin promotes invasiveness of cultured endothelial cells by stimulation of cell-associated proteolytic activities. Proc Natl Acad Sci U S A1994 Dec 6; 91(25):12096-100

95. Hu GF, Chang SI, Riordan JF, Vallee BL An angiogenin-binding protein from endothelial cells. Proc Natl Acad Sci U S A 1991 Mar 15; 88(6): 2227-31

96. Hu GF, Riordan JF Angiogenin enhances actin acceleration of plasminogen activation.Biochem Biophys Res Commun 1993 Dec 15; 197(2): 682-7

97. Hu GF, Riordan JF, \Mee BL A putative angiogenin receptor in angiogenin-responsive human endothelial cells. Proc Natl Acad Sci U S A 1997 Mar 18;94(6):2204-9

98. Hu Gf, Xu Cj, Riordan JF Human angiogenin is rapidly translocated to the nucleus of human umbilical vein endothelial cells and binds to DNA. J Cell Biochem 2000 Jan;76(3):452-62

99. Icong A.S., Gilham P., Milos J. Cytokeratin and vimentin intermediate filament proteins in benign and neoplastic prostatic epithelium. Histopathology 1988 13:435-442

100. Jackson MW, Bentel JM, Tilley WD. Oscular endothelial growth factor (VEGF) expression in prostate cancer and benign prostatic hyperplasia. J Urol. 1997 Jun;157(6):2323-8

101. Jakeman LB, Winer J, Bennett GL et al. Binding sites for vascular endothelial growth factor are localized on endothelial cells in adult rat tissues. J Clin Invest. 1992 Jan;89(l):244-53

102. Jeltsch M, Kaipainen A, Joukov V. et al. Hyperplasia of lymphatic vessels in VEGF-C transgenic mice. Science. 1997 May 30;276(5317): 1423-5.

103. Jimi S, Ito K, Kohno K. Modulation by bovine angiogenin of tubular morphogenesis andexpression of plasminogen activator in bovine endothelial cells. Biochem Biophys Res Commun 1995 Jun 15; 211(2): 476-83

104. Jones A, Fujiyama C, Turner К et al. Elevated serum vascular endothelial growth factor in patients with hormone-escaped prostate cancer.BJU Int. 2000 Feb;85(3):276-80

105. Jones A., Fujiyama C., Angiogenesis in urological malignancy BJU Int. 1999, 83:535-56

106. Kabalin JN, Peehl DM, Stamey TA. Clonal growth of human prostatic epithelial cells is stimulated by fibroblasts. Prostate. 1989;14(3):251-63.

107. Kahane H., Sharp JW, Shuman GB et al. Utilization of high molecular cytokeratin on prostate needle biopsies in an independent laboratory. 1995 Urology, 45:981-986.

108. Kendall RL, Thomas KA. Inhibition of vascular endothelial cell growth factor activity by an endogenously encoded soluble receptor. Proc Natl Acad Sci USA. 1993 Nov 15;90(22): 10705-9.

109. Kieser A, Wfeich HA, Brandner G. et al. Mutant p53 potentiates protein kinase С induction of vascular endothelial growth factor expression. Oncogene. 1994 Mar;9(3):963-9

110. Kirby R.S., Christmas TJ, Brawer MK. Prostate cancer. London, New York, Toronto: Mosby, 2001 pp. 59-75.

111. Klagsburn M, P.A. D"Amore Regulators of angiogenesis. Annu Rev Physiol. 1991;53:217-39.

112. Kumar H, Heer K, Lee PWR et al Preoperative serum vascular endothelial growth factor can predict stage in colorectal cancer.Clin Cancer Res. 1998 May;4(5): 1279-85.

113. Lee F, LettrpP., Kumasaca G. et al. The use of transrectal ultrasound in the diagnosis, guided biopsy staging and screening of prostate cancer. Radio Graphics. 1987. \bl.7. №4 pp. 627-644

114. Leinonen J, Zhang W-M, Stenman U-H. Complex formation between PSA isoenzymes and protease inhibitors. J Urol 1996:155:1099-103

115. Levy AP, Levy NS, WfegnerS. et al. Transcriptional regulation ofthe rat vascular endothelial growth factor gene by hypoxia. J Biol Chem. 1995 Jun 2;270(22):13333-40

116. Li D, Bell J, Brown A et al. The observation of angiogenin and basic fibroblast growth factor gene expression in human colonic adenocarcinomas, gastric adenocarcinomas, and hepatocellular carcinomas. J Pathol. 1994 Feb; 172(2): 171-5

117. Li D, Bell J, Brown A. et al. The observation of angiogenin and basic fibroblast growth factor gene expression in human colonic adenocarcinomas, gastric adenocarcinomas, and hepatocellular carcinomas. J Pathol 1994 Feb; 172(2): 171-5

118. Li R, Riordan JF, Hu G Nuclear translocation of human angiogenin in cultured human umbilical artery endothelial cells is microtubule and lysosome independent. Biochem Biophys Res Commun 1997 Sep 18;238(2):305-1277

119. Madan A, Curtin PT. A 24-base-pair sequence 3' to the human erythropoietin gene contains a hypoxia-responsive transcriptional enhancer. Proc Natl Acad Sci USA. 1993 May l;90(9):3928-32

120. Malamitsi-Puchner A, Tziotis J, Tsonou A et al., Serum angiogenin levels in the female from birth to postmenopause.Growth Factors 1999;17(l):75-9

121. Marme D. Tumor angiogenesis: the pivotal role of vascular endothelial growth factor. World J Urol. 1996; 14(3): 166-74

122. Mazzucchelli R, Montironi R, Santinelli A, et al. Vascular endothelial growth factor expression and capillary architecture in high-grade PIN and prostate cancer in untreated and androgen-ablated patients. Prostate 2000 Sep 15;45(1) pp. 72-79

123. McNeal JE Origin and development of carcinoma in the prostate. Cancer 1969 23:24-34

124. McNeal JE, Normal histology of the prostate. Am. J. Surg. Pathol 1988,12:619-633

125. Mettlin C. Recent developments in the epidemiology of prostate cancer. Eur. J. Cancer, 1997 \bl. 33:3,pp. 340-347.

126. Mignatti, P., Rifkin, D.B. Plasminogen activators and matrix metallopro-teinases in angiogenesis. Enzyme Protein 1996; 49:117-137.

127. Miyake H, Нага I, Yamanaka К et al., Increased angiogenin expression in the tumor tissue and serum of urothelial carcinoma patients is related to disease progression and recurrence.Cancer 1999 Jul 15;86(2):316-24

128. Moenner M, Gusse M, Hatzi E. et al. The widespread expression of angiogenin in different human cells suggests a biological function not only related to angiogenesis. Eur J Biochem. 1994 Dec l;226(2):483-90

129. Montero S, Guzman C, Cortes-Funes H. et al. Angiogenin expression and prognosis in primary breast carcinoma.Clin Cancer Res 1998 Sep;4(9):2161-8

130. Montironi R, Galluzzi CM, Diamanti L. et al. Prostatic intra-epithelial neoplasia. Qualitative and quantitative analyses of the blood capillary architecture on thin tissue sections. Pathol Res Pract. 1993 Jun;189(5):542-8

131. Moore F, Riordan JF Angiogenin activates phospholipase С and elicits a rapid incorporation of fatty acid into cholesterol esters in vascular smooth muscle cells. Biochemistry 1990 Jan 9;29(l):228-33

132. Moroianu J, Fett JW, Riordan JF, \follee BLActin is a surface component of calf pulmonary artery endothelial cells in culture. Proc Natl Acad Sci U S A1993 May l;90(9):3815-9

133. Moroianu J, Riordan JF Identification of the nucleolar targeting signal of human angiogenin. Biochem Biophys Res Commun 1994 Sep 30;203(3): 1765-72

134. Moul JW. Angiogenesis, p53, bcl-2 and Ki-67 in the progression of prostate cancer after radical prostatectomy. Eur Urol. 1999;35(5-6):399-407

135. Noden DM. Embryonic origins and assembly of blood vessels. Am Rev Respir Dis. 1989 Oct; 140(4): 1097-103.

136. O'Malley FP et al. Usefulness of immunoperoxidase staining with high-molecular-weght cytokeratin in the differential diagnosis of small-acinar lesions of the prostate gland. Virch Arch A Pathol Anatom 1990; 417:191)

137. Oesterling J. E. Prostate specific antigen: critical assesment of the most useful tumor marker for adenocarcinoma of the prostate. J. Urol. 1991;145:907-23

138. Oesterling J.E., Martin S.K., Bergstralh E.J., Low F.C. The use of prostate-specific antigen in staging patients with newly diagnosed prostate cancer. JAMA 1993, 269:57-60

139. Olson KA, Byers HR, Key ME.et al. Inhibition of prostate carcinoma establishment and metastatic growth in mice by an antiangiogenin monoclonal antibody. Int J Cancer. 2002 Apr 20;98(6):923-9

140. Park JE, Keller GA, Ferrara N. The vascular endothelial growth factor (VEGF) isoforms: differential deposition into the subepithelial extracellular matrix and bioactivity of extracellular matrix-bound VEGF. Mol Biol Cell. 1993 Dec;4(12):1317-26

141. Parkin DM, Pisani P, Ferlay J. Estimates of worldwide incidence of eighteen major cancers in 1985. Int J Cancer 1993, 54 pp. 594-606

142. Piccoli R, Olson KA, \&llee BL et al., Chimeric anti-angiogenin antibody cAb 26-2F inhibits the formation of human breast cancer xenografts in athymic mice.Proc Natl Acad Sci U S A1998 Apr 14;95(8):4579-83

143. Plouet J., Schilling J., Gospodarowicz D. Isolation and characterization of newly identified endothelial cell mitogen produced by AtT20 cells. EMBO J. 1989, 8, 3801-3807

144. Rak J., Mitsuhashi Y., Bayko L. et al., 1995 Mutant ras oncogenes upregulate VEGF/VPF expression: implications for induction and inhibition of tumour angiogenesis/. Cancer Res. 55:4575-80

145. Reigman PHJ, Kleassen P., Van der Korpuf JGM. et al. Molecular cloning and characterisation of novel prostate antigen cDNA. Biochem. Biophys Res Commun. 1998; 1555:181-8

146. Robins S.P. Collagen crosslinks in metabolic bone disease // Acta Orthop. Scand. 1995. -\bl.66.-P. 171-175.

147. Rosai J. Male reproductive system: prostate and seminal vesicles. In. Rosai J. (ed.) Ackerman surgical pathology. St. Louis: Mosby year Book, 1996:1244

148. Ruijter E., Halvorsen O.J., Servoll e. et al. Molecular genetics and epidemiology of prostate carcinoma// Endocrin. Rev. 1999. \fol.20. - p.22-45

149. Ruizeveld de Winter JA, Janssen PJ, Sleddens HM et al. Androgen receptor status in localized and locally progressive hormone refractory human prostate cancer Am. J. Pathol. 1994 144 pp. 735-746

150. Rybak SM, Fett JW, Yao QZ, et al., Angiogenin mRNA in human tumor and normal cells. Biochem Biophys Res Commun 1987 Aug 14; 146(3): 1240-8

151. SakrWA, Grignon DJ Prostate cancer: indicators of aggressiveness. 1997 Eur.Urol 3:15-23

152. Sato, Y. Transcription factor ETS- \ as a molecular target for angiogenesis inhibition. Hum Cell, V11, N 4, P 207-14,1998.

153. Schedlich L.J. Bennetts B.H., Morris B.J. Primary structure of human glandular kallikrein gene. DNA1987; 6:429-37

154. Senger DR., Galli S J, Dvorak AM et al., Tumour cells secrete a vascular permeability factor that promotes accumulation of ascites fluid. Science 1983, 219, 983-985

155. Seno M, Futami J, Tsushima Y et al. Molecular cloning and expression of human ribonuclease 4 cDNA. Biochim Biophys Acta. 1995 Apr 26;1261(3):424-6

156. Shapiro R, Harper JW, Fox EAet al. A179Expression of Met-(-1) angiogenin in Escherichia coli: conversion to the authentic less than Glu-1 protein. Anal Biochem. 1988 Dec;175(2):450-61

157. Shibuya M, Ito N, Claesson-Wfelsh L. Structure and function of vascular endothelial growth factor receptor-1 and -2. CurrTop Microbiol Immunol. 1999;237:59-83.

158. Shimoyama S, Gansauge F, Gansauge S. et al. Increased angiogenin expression in pancreatic cancer is related to cancer aggressiveness. Cancer Res 1996 Jun 15;56(12):2703-6

159. Shimoyama S, Kaminishi M Increased angiogenin expression in gastric cancer correlated with cancer progression.: J Cancer Res Clin Oncol 2000 Aug;126(8):468-74

160. Shimoyama S, Yamasaki K, Kawahara M. et al. Increased serum angiogenin concentration in colorectal cancer is correlated with cancer progression.Clin Cancer Res 1999 May;5(5): 1125-30

161. Shweiki D, Itin A, SofFer D. et al. \fcscular endothelial growth factor induced by hypoxia may mediate hypoxia-initiated angiogenesis. Nature. 1992 Oct 29;359(6398):843-5

162. Siegal JA, Yu E, Brawer MK. Topography of neovascularity in human prostate carcinoma.Cancer. 1995 May 15;75(10):2545-51

163. Silberman MA, Partin AW, \feltri RW et al.Tumor angiogenesis correlates with progression after radical prostatectomy but not with pathologic stage in Gleason sum 5 to 7 adenocarcinoma of the prostate.Cancer. 1997 Feb 15;79(4):772-9.

164. Sillman F, Boyce J, Fruchter R.The significance of atypical vessels and neovascularization in cervical neoplasia. Am J Obstet Gynecol. 1981 Jan 15;139(2):154-9

165. Soncin F Angiogenin supports endothelial and fibroblast cell adhesion. Proc Natl Acad Sci USA 1992 Mar 15;89(6):2232-6

166. Soncin F, Guitton JD, Cartwright T et al., Interaction of human angiogenin with copper modulates angiogenin binding to endothelial cells. Biochem Biophys Res Commun 1997 Jul 30;236(3):604-10

167. Sottrup-Jensen L. Alpha-macroglobulins: structure, shape, and mechanism of proteinase complex formation. J Biof Chem 1989; 264:11539-42

168. Srivastava A., Laidler P., Davies R. et al.The prognostic significance of tumor vascularity in intermediate-thickness (0.76-4.0 mm thick) skin melanoma. A quantitative histologic study.Am J Pathol. 1988 Nov;133(2):419-23.

169. Stamey T. A., McNeal J.E., Yemoto С. M. et al., Biological determinants of cancer progression in men with prostate cancer//JAMA- 1999-Vol.281, №15 -ppl395-1400

170. Stamey ТА, Chen ZX, Prestigiacomo A. Serum prostate specific antigen binding alpha 1-antichymotrypsin: influence of cancer volume, location and therapeutic selection of resistant clones. J Urol 1994; 152: 1510-14

171. Stamey ТА, Yang N, Hay AR.et al. Prostate-specific antigen as a serum marker for adenocarcinoma of the prostate. N Engl J Med 1987:317:909-16

172. Stanford J.L, Damber J.E., Fair W.R. et al., Epydemiology of prostate cancer/ Prostate cancer/ Ed. Murphy G., Khory S., Partin A., Denis L. p. 544

173. Stege R, Grande M, Carlstrom K, et al: Prognostic significance of tissue prostate-specific antigen in endocrine-treated prostate carcinomas. Clin Cancer Res 6:160-165,2000.

174. Stenman U.-H. Prostate-specific antigen: clinical use and staging an overview. BJU 1997, 79 Suppl. 1,53-60

175. StenmanU.-H., Leinonen J., Zhang W.-M. Problems of PSA determinations. Eur. J. Clin Chem Clin Biochem. 1996; 34:735-40

176. Stenman UH, Leinonen J, Zhang WM, et al: Prostate-specific antigen. Semin Cancer Biol 9:83-93,1999.

177. Strydom DJ, Fett JW, Lobb Rr et al, Amino acid sequence of human tumor derived angiogenin. Biochemistry 1985 Sep 24;24(20):5486-94

178. Terman BI, Dougher-\fermazen M, Carrion ME.et al. Identification of the KDR tyrosine kinase as a receptor for vascular endothelial cell growth factor. Biochem Biophys Res Commun. 1992 Sep 30; 187(3): 1579-86.

179. Tsurusaki T, Kanda S, Sakai H, et al., Vascular endothelial growth factor-C expression in human prostatic carcinoma and its relationship to lymph node metastasis. Br J Cancer. 1999 Apr;80(l-2):309-13

180. Wakui S, Furusato M, Itoh T, et al.,Tumour angiogenesis in prostatic carcinoma with and without bone marrow metastasis: a morphometric study. J Pathol. 1992 Nov;168(3):257-62

181. Wang MC, Valenzuela LA. Murphy GP, Chu TM. Purification of a human prostate-specific antigen. Invest Urol J 1979 17:159-63

182. Wikstrom P, Damber J, BerghA. Role of transforming growth factor-betal in prostate cancer. Microsc Res Tech. 2001 Feb 15;52(4):411-9.

183. Wingo PA, Tong T & Bolden S Cancer statistics, 1995. CA Cancer J Clin 45: 8-30.

184. Wirth M., Otto T., Rubben H. et al., Prostatekarzinom // Diagnostische und therapeutische Standards in der Urolgischen Oncologie/ Hrsg. Im Auftr. der Deutschen Krebsgesllschaft von L. Wsisbach und K. Miller. 1998 s 92-126

185. Woodson K, Tangrea J A, Pollak M. et al., Serum insulin-like growth factor I: tumor marker or etiologic factor? A prospective study of prostate cancer among Finnish men. Cancer Res. 2003 Jul 15;63(14):3991-4.

186. Wu Y, Saxena SK, Ardelt W et al., A study of the intracellular routing of cytotoxic ribonucleases J Biol Chem 1995 Jul 21 ;270(29): 17476-81

187. Yamamoto S, Konishi I, Mandai M et al.,Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) in epithelial ovarian neoplasms: correlation with clinicopathology and patient survival, and analysis of serum VEGF levels. Br J Cancer. 1997;76(9): 1221-7

188. Zhou AM, Tewari PC, Bluestein BI.et al. Multiple forms of prostate-specific antigen in serum: differences in immunorecognition by monoclonal and polyclonal assays, din Chem 1993; 39: 2483-91