Факторы фиброза, эндотелиальной дисфункции и гемостаза у больных сахарным диабетом и хронической болезнью почек тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, кандидат медицинских наук Курумова, Ксения Олеговна

• Курумова, Ксения Олеговна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Курумова, Ксения Олеговна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Эпидемиология хронической болезни почек у больных сахарным диабетом

2. Механизмы развития и прогрессирования нефросклероза у больных сахарным диабетом.

2.1. Факторы тубулоинтерстициального повреждения почек при сахарном диабете.

2.2. Эндотелиальная дисфункция и ' формирование тубулоинтерстициального фиброза.

3. Современные возможности и перспективы терапии хронической болезни почек.

4. Особенности сердечно - сосудистой патологии в рамках кардиоренального синдрома при сахарном диабете.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

1. Дизайн исследования.

2. Общеклинические методы исследования.

3. Специальные методы исследования.

4. Статистический анализ.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Клиническая характеристика обследованных больных.

2. Исследование профиброгенных цитокинов у больных сахарным диабетом с почечной патологией.

3. Оценка функционального состояния эндотелия и факторов коагуляции и ангиогенеза у больных сахарным диабетом с почечной патологией.

4. Определение особенности выработки медиаторов воспаления и фиброгенеза у больных сахарным диабетом 2 типа с ишемической нефропатией.

5. Ассоциация исследуемых факторов и развитие фиброза миокардиальной ткани у больных сахарным диабетом 2 типа с почечной патологией.

6. Оценка факторов риска прогрессирования почечной патологии у больных сахарным диабетом.

ГЛАВА IV. ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Факторы фиброза, эндотелиальной дисфункции и гемостаза у больных сахарным диабетом и хронической болезнью почек»

В последние десятилетия отмечается неуклонный рост числа больных сахарным диабетом (СД), преимущественно за счет роста численности пожилых пациентов больных сахарным диабетом 2 типа (СД 2). Данные пациенты на момент верификации диагноза, как правило, уже имеют диабетические осложнения, прежде всего макроангиопатии [259]. Однако до сих пор малоизученным вопросом диабетологии остается поражение почек у больных СД 2 и факторы, определяющие темпы прогрессирования данного осложнения. Это тем более тревожно, что при первичной диагностике заболевания нередко выявляется почечная патология вплоть до хронической почечной недостаточности (ХПН) [23].

Увеличение распространенности СД, особенно СД 2, и артериальной гипертонии (АГ), приводящих к необратимой патологии почек, определило стремительный рост численности больных, нуждающихся в проведении заместительной почечной терапии (ЗПТ). В настоящее время актуальным вопросом сдерживания эпидемии «диабетической» почечной недостаточности стало определение механизмов утраты функционирующей почечной ткани и замещения ее соединительной тканью. Вместе с ростом числа больных с классическими проявлениями диабетической нефропатии (ДН) (диффузный или узелковый гломерулосклероз) у больных СД, в основном СД 2, все чаще выявляется почечная патология с преимущественным поражением интерстиция и канальцев почек: ишемическая нефропатия (ИН), инфекция мочевых путей, интерстициальный нефрит и др. Однако и при гломеруллярных заболеваниях почек (ДН, гломерулонефрит), скорость снижения фильтрации высоко коррелирует с выраженностью тубулоинтерстициального фиброза (ТИФ), а не гломерулосклероза.

По данным экспериментальных исследований в развитии тубулоинтерстициального повреждения определена'роль сложных процессов межклеточных взаимодействий, которые активизируются под влиянием иммунных и неиммунных факторов [8]. Кроме того, в последнее время все больше внимания уделяется роли эндотелиальной дисфункции в развитии органной патологии, приводящей к гемодинамическим нарушениям в почке и, как следствие, к нарушению в структуре тубулоинтерстиция [25].

Исследования по определению спектра1 наиболее значимых молекулярных медиаторов воспаления и фиброза, ведущих к ремоделированию тубулоинтерстиция у больных СД, немногочисленны. В то же время^ их актуальность определяется возможностью прогнозирования почечной функции в целом и обоснования нефропротективной стратегии, основу которой составит целенаправленное воздействие на медиаторы воспаления и фиброза.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Определить профиброгенные медиаторы, маркеры эндотелиальной дисфункции и гемостаза, у больных СД и хронической болезнью почек (ХБП).

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Определить уровни профиброгенных медиаторов: моноцитарного хемоатттратантного протеина-1 (МСР-1), фактора регуляции секреции и экспрессии нормальных Т-лимфоцитов (RANTES), трансформирующего фактора» роста-pi (TGF- pi), интерлейкина-6 (IL-6), металлопротеиназы-9 (ММР-9), ангиотензина II (All) и их связь с маркерами почечной дисфункции у больных СД с ХБП, а также у лиц с СД 2 без почечной патологии.

2. Оценить функциональное состояние эндотелия по уровню адгезивных, ангиогенных, тромбогенных факторов: фактора Виллебранда (FW), ингибитора активатора плазминогена -1 (PAI -1), молекул адгезии сосудистых клеток (VICAM), молекул межклеточной адгезии (sICAM), эндотелиального сосудистого фактора роста (VEGF), а также факторов повреждения эндотелия (асимметричного диметиларгинина (ADMA), гомоцистеина) и их связь с профиброгенными цитокинами у этих же групп пациентов.

3. Определить особенности выработки медиаторов воспаления и фиброгенеза у больных СД 2 с ИН.

4. Определить ассоциацию исследуемых факторов и развитие ремоделирования миокарда у больных СД 2 с почечной патологией.

5. Оценить прогностическую * значимость изучаемых показателей для больных СД с почечной патологией.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые исследованы профиброгенные медиаторы, маркеры эндотелиальной дисфункции и гемостаза при различных вариантах поражения почек у больных СД 2: ишемической и диабетической нефропатии, а также у больных СД 1 типа (СД 1) с ДН; оценена их роль в выраженности почечной патологии. Определены особенности выработки медиаторов воспаления и фиброза при ИН у больных СД 2. Показана ассоциация исследуемых факторов и развитие фиброза миокардиальной ткани у больных СД 2 с почечной патологией. Проведена оценка прогностической значимости изучаемых показателей для больных СД с почечной патологией.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Проведенное исследование позволило установить вклад профиброгенных цитокинов и факторов эндотелиальной дисфункции в развитие поражения почек у больных СД, а также их взаимосвязь с маркерами почечной дисфункции - альбуминурией (АУ) и скоростью клубочковой фильтрации (СКФ). Определенные особенности выработки медиаторов воспаления и фиброза при ИН в сочетании с клиническими проявлениями позволят выделить группы больных СД 2 с повышенным риском" сосудистых поражений почек. Установленная взаимообусловленность патологических процессов ремоделирования тубулолинтерстиция и миокарда в рамках кардиоренального синдрома (КРС) у больных СД 2 обосновывает использование современных средств максимально эффективной нефро — и кардиопротекции.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ПУБЛИКАЦИИ

Работа выполнена на базе отделения диабетической нефропатии и гемодиализа Института диабета (директор — д.м.н., профессор Шестакова М.В.) ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий (директор - академик РАН и РАМН Дедов И.И.). Апробация диссертации состоялась на межотделенческой научной конференции ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий 26.04.2010 г. Результаты работы были представлены на 45 и 46 Конгрессах Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета EASD, (Вена, 2009 г., Стокгольм, 2010 г., ), V Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва 2010 г.); 3 Международном конгрессе по проблемам ожирения, диабета и гипертонии CODHY (Прага 2010 г.), XLVII Конгрессе Европейского нефрологического общества - Европейского общества диализа и трансплантации (ERA-EDTA) (Мюнхен, 2010 г.,).

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Курумова, Ксения Олеговна

выводы

1. У больных СД с хронической болезнью почек при сравнении с лицами с СД 2 без почечной патологии и контрольной группой выявлен повышенный уровень профиброгенных цитокинов (МСР-1, TGF-|31 и IL-6), а также фактора деградации внеклеточного матрикса (ММР-9) в крови, независимо от типа диабета и причины нефропатии, что показывает участие этих молекулярных медиаторов в поражении почек, в основном, за счет универсального механизма формирования тубулоинтерстициального фиброза.

2. Активация профиброгенных цитокинов у больных СД с патологией почек тесно ассоциирует с эндотелиальной дисфункцией, определяемой повышенной продукцией в крови адгезивных, ангиогенных, тромбогенных факторов (FW, PAI, VICAM, sICAM, VEGF), а также факторов повреждения эндотелия (ADMA, гомоцистеин), что придает процессам взаимно индуцирующий характер, усугубляя ренальные повреждения.

3. Медиаторы воспаления и фиброгенеза вовлечены в процессы тубулоинтерстициального повреждения у больных СД и хронической болезнью почек, что подтверждается их отрицательной корреляционной связью с СКФ и положительной - с АУ - основными маркерами почечной дисфункции.

4. Положительная корреляционная связь AT II с TGF-(31, МСР-1 IL-6 во всех группах больных СД с патологией почек определяет его важную функцию в синтезе профиброгенных цитокинов и опосредованное влияние на прогрессирование почечной дисфункции.

5. У пациентов с СД 2 и верифицированной ИН значимый вклад в ремоделирование тубулоинтерстиция вносит максимальное повышение уровней ключевых профиброгенных цитокинов TGF-p 1 и IL-6 и факторов эндотелиальной дисфункции, что может отражать более выраженные процессы тубулоинтерстициального фиброза и генерализованного атеросклероза.

6. Факторы фиброгенеза, прежде всего TGF-(31 и ММР-9, ассоциированы со значимым нарастанием случаев различных типов ремоделирования миокарда у больных СД с хронической болезнью почек, приводящих к развитию ХСН.

7. Факторами риска снижения фильтрационной функции почек у больных СД с хронической болезнью почек, являются гиперурикемия, TGF-pi, ADMA, МСР-1.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Уровень профиброгенных цитокинов и факторов эндотелиальной дисфункции при различных вариантах поражения почек у больных СД отражает выраженность тубулоинтерстициального фиброза и может быть использован для определения ренального прогноза, а также служить основанием активизации мер вторичной профилактики почечной недостаточности.

2. Значительное повышение TGF-pl, IL-6 и факторов эндотелиальной дисфункции в сочетании с высокой частотой ИБС, изолированной систолической гипертонией, недостаточной эффективностью многокомпонентной антигипертензивной терапии, злоупотребление никотином позволяет выявить больных СД 2 с высоким риском ишемического повреждения почек.

3. Взаимообусловленность патологических процессов ремоделирования тубулолинтерстиция и миокарда в рамках кардиоренального синдрома у больных СД 2 предполагает использование средств максимально эффективной нефро- и кардиопротекции (ИАПФ, БРА, статины и др.).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Курумова, Ксения Олеговна, 2010 год

1. Бикбов Б. Т., Томилина Н. А. Состояние заместительной терапии больных с хронической почечной недостаточностью в Российской федерации в 1998-2007 г. Нефрология и диализ 2009 г., Т. 11, №3 С. 144-234

2. Бобкова И:Н, Мухин Н.А., Козловская Л.В. и соавт. Ключевая роль ремоделирования тубоинтерстиция в прогрессирование хронической болезни почек. Архив патологии. 2004 г., № 6, С. 16-22

3. Бондарь И.А., Климонтов В.В., Рогова И.П., Надеев А.И. «Почки при сахарном диабете» Новосибирск 2008г. С. 147-155

4. Бубнова М.Г. Аторвастатин: гиполипидемическая активность, плейотропные свойства и эффективность в профилактике атеросклероза и коронарной болезни сердца. Кардиология. 2004; № 8. С.96-104

5. Дедов И. И., М. В. Шестакова «Диабетическая нефропатия» Универсент Паблишинг, Москва. 2000г., С. 24

6. Дедов И.И., Шестакова М.В. «Сахарный диабет и артериальная гипертензия» Руководство для врачей 2006г., С. 110-126

7. Дедов И. И., Шестакова М.В. «Сахарный диабет» УП-Принт, Москва 2003 г., С. 23

8. Дедов И. И., Шестакова М.В. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больных сахарным диабетом. 4-й выпуск Москва 2009 г., С. 35

9. Карпов Ю.А. Артериальная гипертония у больных сахарным диабетом: основные направления лечения. РМЖ. 2001г., Т 9, № 24 С. 1132

10. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. Фолиант СПб. 2008 г, С. 23

11. Клефортова И.И. Особенности клиники и диагностики ишемической нефропатии у больных сахарным диабетом 2 типа. Автореф. дис. . к-та мед. наук. Москва 2008г., С. 36

12. Милованов А. Ю., Николаев Ю. С. Нарушения пуринового обмена и подагрическая нефропатия. Лечащий врач. 2006г., № 10 С. 43-46

13. Митькова В.В., Сандрикова В.А. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике Видар. Москва. 1998 г., Т.5

14. Мухин Н.А., Моисеев B.C. Кардиоренальные соотношения и риск срдечно-сосудистых заболеваний. Вестник РАМН. 2003 г., №11 С. 5055

15. Недосугова JI.В. Роль гликемического контроля в профилактике диабетической нефропатии при сахарном диабете 2 типа. Трудный пациент. 2009 г., № 4-5, С. 39-40

16. Панина И.Ю., Румянцев А.Ш., Меншутина М.А. и соавт. Особенности функции эндотелия при хронической болезни почек. Обзор литературы. Нефрология. 2007 г., T.l 1, №4, С. 28-42

17. Смирнов А. В., Добронравов В. А., Неворотин А. И. и соавт. Гомоцистеин вызывает повреждения не только клубочкового, но и канальцевого отдела нефрона (экспериментальное исследование). Нефрология. 2005 г., Т. 9, №3, С. 81-87

18. Сунцов Ю.И., Дедов И.И., Шестакова М.В. Скрининг осложнений сахарного диабета как метод оценки качества лечебной помощи больным Москва. 2008 г.

19. Томилина , Н.А., Бикбов Б.Т. Эпидемиология хронической почечной недостаточности и новые подходы к классификации и оценке тяжести хронических прогрессирующих заболеваний почек. Терапевтический архив. 2005 г., № 6 С. 87-92

20. Фомин В.В., Моисеев С.В., Швецов М.Ю. и соавт. Артериальная гипертония при ишемической болезни почек: клинические особенности течения. Тер. Архив. 2005г., №6. С. 27-32

21. Шестакова М.В., Дедов И.И. «Сахарный диабет и хроническая болезнь почек» Медицинское Информационное Агентство Москва,2009 г.,

22. Шсстакова М.В., Ярек-Мартынова И.Я., Иванишена Ы.С. Кардиоренальный синдром при; сахарном диабете 1-го типа: механизмы развития и; возможности , медикаментозной, коррекции: Тер. Архив. 2005 г., №6, С. 40-46

23. Alcazar J., Rodicio J. Ischemic nephropathy: clinical characteristics anditreatment. Am J Kidney;Di"si 2000;36(5):P: 883-93 30; Annes, J; P., Munger, J. S., Rifkin, D. B. Making sense of latent TGF-beta activation. J. Cell Sci. 2003; 116, P: 217-224

24. Bangstad H-J, Seljeflot I, Berg T.J. Renal tubulointerstitial expansion is associated? with endothelial dysfunction and inflammation in type 1 diabetes. Scandinavian Journal of Clinical and' Laboratory Investigation. 2009; 69, 1, P: 138-144(7)

25. Barnett A. Prevention of loss of renal function over time in patients with,diabetic nephropathy. Am J; Med. 2006; 119, Suppl 1, S40-7

26. Bayes В., Pastor M.C., Bonal J. et al. Homocysteine and lipid peroxidation in haemodialysis: role of folinic acid and vitamin E. NDT. 2001; 16(11): P: 2172-5

27. Benigni A, Tomasoni S, Gagliardini E. Blocking angiotensin II synthesis/activity preserves Glomerular nephrin in rats with severe nephrosis. J. Am Soc Nephrology. 2001; 12: P: 941-948

28. Binder B. R., Christ G., Gruber F. Plasminogen activator inhibitor 1: physiological and pathophysiological roles. News Physiol Sci. 2002; 17, 2, P: 56-61

29. Bledsoe G., -Crickman S., Mao J., et al. Kallikrein/kinin protects against gentamicin-induced nephrotoxicity by inhibition of inflammation and apoptosis. NDT. 2006; 21, P: 624-633

30. Bobik A. Transforming Growth Factor-Bs and Vascular Disorders. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2006; 26, P: 1712

31. Boger R.H., Bode-Boger S.M., Thiele W. et al. Biochemical evidence for impaired nitric oxide synthesis in patients with peripheral arterial occlusive disease. Circulation. 1997; 95, P: 2068-2074

32. Boffa J-J., Lu Y., Placier S., Stefanski A. Chatziantoniou C. Regression of Renal Vascular and Glomerular Fibrosis: Role of Angiotensin II Receptor Antagonism and Matrix Metalloproteinases. J Am Soc Nephrol. 2003; 14, P:1132-1144

33. Borch-Johnsen K., Feldt-Rasmussen В., Standgaard S. et al. Urinary albumin excretion an- independent predictor of ischemic heart disease. Arterioscler. Tromb. Vase. Biol. 1999; P: 1992-1997

34. Bottinger E.P., Bitzer M. TGF-B Signaling in Renal Disease J Am Soc Nephrol. 2002; 13, P: 2600-2610

35. Brezniceanu M.L., Liu .F, Wei C.C. Attenuation of interstitial fibrosis and tubular apoptosis in db/db transgenic mice overexpressing catalase in renal proximal tubular cells. Diabetes. 2008; 57, P:451-459

36. Brownlee M. The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism. Diabetes. 2005; 54, P:1615-1625

37. Buccianti G., Raselli S., Baragetti I. et al. 5-methyltetrahydrofolate restores endothelial function in uraemic patients on convective haemodialysis. NDT. 2002; 17, P: 857-864

38. Bujak M., Frangogiannis N. The role of TGF-p signaling in myocardial infarction and cardiac remodeling. Cardiovasc. Res. 2007; 74, P: 184-195

39. Burton E.,Yong-Ho L., Pratley R., David J. Schneider Increased plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1) in the heart as a function of age Life Sciences. 2006, 79, Issue 17, 20: P: 1600-1605

40. Buysschaert M., Dramais A., Wallemacq P. Hyperhomocysteinemia in type 2 diabetes: relationship to macroangiopathy, nephropathy, and insulin resistance. Diabetes Care. 2000; 23, P: 12

41. Cao Z., Cooper M.E. Role of angiotensin II in tubuloint'erstitial injury. Semin Nephrol. 2001; 21(6): P: 554-62

42. Chan N.N., Fuller J.H., Rubens M. et al. Von Willebrand factor in type 1 diabetes: its production and coronary artery calcification. Med Sci Monit. 2003; 9(7): CR297-303

43. Chao J., Li H.J., Yao Y.Y., et al. Kinin infusion prevents renal inflammation, apoptosis, and fibrosis via inhibition of oxidative stress and mitogen-activated protein kinase activity. Hypertension. 2007; 49, P: 490497

44. Chao J., Bledsoe G., Yin H., Chao L. The tissue kallikrein-kinin system protects against cardiovascular and renal diseases and ischemicstroke independently; ofiblood^ressure reduction^BibliCheniL' 2006; 387, E: 665-675

45. Gliazov E., BespalovaiJi, Arefleva T. et al: The peptide analogue of MGP-l 65-76 sequence isr am inhibitor o£ inflammations, Can;, J; Physloh Pharmacol., 2007; 85(3-4): P: '332-340

46. Chen S., Jim В., Ziyadeh F.N. Diabetic nephropathy andltransforming growth» factor-beta: transforming our view of glomerulosclerosis and fibrosis ;build-up. SemimNephrolL2003-23(6):;P: 532-43;

47. Cheng S;, Pollock Al.S:,Mahimkar»RT: et;;d:^.Matrixvme1^1bproteihase.' 2 and basement membrane integrity: a unifying mechanism for progressive remHnjury. FASEB? J. 2006; 20; P: 1898M900S ' ■

48. Cooper M: E., Karini A<.,. Jandeleit-Dahmi MlEipids and; diabetic: renaK disease. Current Diabetes Reports. 2005; 5 (6), P: 445-448

49. Cuspidi C., Meani S., Negri F., Indexation of left ventricular mass to body surface area and height to allometric power, of 2.7: is the difference limited to obese hypertensives? J HumHypertens. 2009; 23(11): P: 728-34

50. De la Cruz C., Ziyadeh F;, Isono M. et: al. Effects of high glucose and TGI7 pi on the expression of collagen IV and vascular endothelial growth factor in mouse podocytes. Kidney Int. 2002: 62, P :901-913

51. Didion S;,, Schrader E., Kinzenbaw D. et al. IL-6 Deficiency protects against angiotensih II-- induced endothelial dysfunction and hypertrophy. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2007; 27, P: 2576

52. Diez-Marques L., Ortega-Velazquez R., Langa C., et al. Expression of endoglin. in human mesangial cells: modulation of extracellular matrix synthesis. Biochim Biophys Acta. 2002; 21,1587(1):P: 36-44

53. Docherty N;, Perez-Barriocanal F., Balboa- N., Lopez-Novoa J. Transforming growth factor-beta! (TGF-betal): a potential recovery signal in the post-ischemic kidney. Ren. FaiL 2002; 24(4):P: 391-406

54. Dominguez L. J., Galioto A., Pineo A. et al. Age, Homocysteine, and Oxidative Stress: Relation to Hypertension and Type 2 Diabetes Mellitus. Journal of the American College of Nutrition. 2010; 29 (1), P: 1-6

55. Donnelly R, Horton E. Vascular complications of diabetes. Blackwell Publishing, USA. 2005; P: 233

56. Dubois D., Dubois E. A formula to estimate the approximate surface area if height and weight we known. Arch Intern Med. 1916; 17, P: 863-87

57. Ebihara I., Nakamura Т., Shimada N., Koide H. Increased plasma metalloproteinase-9 concentrations precede development of microalbuminuria in non-insulin-dependent diabetes mellitus. Am J Kidney Dis. 1998; 32(4):P: 669-71

58. Ebihara I., Nakamura Т., Tomino Y. et al. Metalloproteinase-9 mRNA expression in monocytes from patients with chronic renal failure. Am J Nephrol. 1998; 18(4):P: 305-10

59. Eckardt K.-U., Bernhardt W. W., Weidemann A. et al. Role of hypoxia in the pathogenesis of renal disease. Kidney International. 2005; №68, S46-S51

60. Eddy A.A. Plasminogen activator inhibitor-1 and the kidney. Am J Physiol Renal Physiol. 2002; 283(2): F209-F220

61. Eisenstein E.L., Anstrom К .J., Kong D.F., et al Clopidogrel use and long-term clinical outcomes after drug-eluting stent implantation. JAMA. 2007; N° 297, P: 159-168

62. EL Safty I.A., Afifi A.M., Shouman A.E., EL Sady A.K. Effects of smoking and lead exposure on proximal tubular integrity among Egyptian industrial workers. Arch Med Res. 2004; 35, P:59 -65

63. EL Safty,I.A., Shouman A.E., Amin N.E. Nephrotoxic effects of mercury exposure and smoking among Egyptian workers in a fluorescent lamp factory. Arch Med Res. 2003; 34, P:50 -55

64. Ezenwaka C.E., Davis G. Increased risk of cardiovascular disease in newly diagnosed Type 2' diabetic patients in a primary health care center in-Trinidad. Diabetes Res Glin Pract. 2000; 50(2): P: 137-45

65. Fliser D., Kronenberg F., Kielstein J.T. et al. Asymmetric dimethylarginine and progression of chronic kidney disease: The Mild to Moderate Kidney Disease Study. J Am Soc Nephrology. 2005; 16,(8), P: 2456-61

66. Fischer P., A., Dominguez G. N., Cuniberti L. A. et al. Hyperhomocysteinemia induces renal, hemodynamic dysfunction: is nitric oxide involved? J1 Am. Soc. Nephrol. 2003; (14), 3, P: 653-660

67. Flamant M.,,Placier S., Rodenas A. et al. Discoidin domain receptor 1 null mice are protected against hypertension-induced renal- disease. J Am Soc Nephrol. 2006; 17: P: 3374-3381

68. Fogo A. B. Mechanisms of progression of chronic kidney disease. Pediatr.Nephrol. 2007; 22(12): P: 2011-2022

69. Fored C., Lindblad P., Fryzek J. et al. Association between Smoking and Chronic Renal Failure in a Nationwide Population-Based Case-Control Study Elisabeth Ejerblad. J Am Soc Nephrol. 2004; 15:P: 2178-218

70. Fox R. Statins. The New Aspirin Circulation. 2001; 104, P: 9051-9052

71. Francis G. Matrix Metalloproteinases Regulation and Dysregulation in the Failing Heart Circulation Research. 2002; 90:P: 520

72. Francois H., Placier S., Fiamant M., et aL Prevention of renal vascular and glomerular fibrosis by epidermal growth factor receptor inhibition. FASEB J 2004; 18:926-928.

73. Gabbiani, G. Thie myofibroblast in wound healing and fibrocontractive diseases; J. Pathol. 2003; 200, P: 500-503

74. Gaede P., Vedel P., Parving II.-H., Pedersen O. Elevated levels of plasma* von Willebrand factor and the risk of macro- and microvascular disease in type 2 diabetic patients with microalbuminuria. NDT. 2001; 16: P: 2028-2033

75. Galkina E.,. Ley K. Vascular adhesion'molecules in atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vase Biol; 2007; 27: ГГ::Р: 2292—-2301

76. Goldfarb- S., Fuad N., Ziyadeh M. TGF-(31: A cruel component of the pathogenesis of the diabetic nephropathy. Transaction'of the American clinical and climatological association. 2001 ;Vol. 3, P: 112144

77. Grossman E., Messerli F. H., Goldbourt U. High Blood Pressure and Diabetes Mellitus. Arch-Intern Med. 2000; 160:P:2447-2452

78. Guijarro C., Egido J. Transcription factor WB (NF-r.-B) in renal disease. Kidney Int. 2001; 59: P: 415-424

79. Guo Q.-H., Lu J.-M.,Pan C.-Y. et al. The kidney expression of matrix metalloproteinase-9 in the diabetic nephropathy of Kkay mice. Diabetes and its complications. 2008; Vol.,22, P: 408-412

80. Han K.H., Kang Y.S., Han S.Y. et at Spironolactone ameliorates renal injury and connective tissue growth factor expression in type II diabetic rats. Kidney Int. 2006; 70, P: 111-120

81. Han S.Y, Kim C.H, Kim H.S. et al. Spironolactone prevents diabetic nephropathy through an anti-inflammatory mechanism in type 2 diabetic rats. J Am Soc Nephrol. 2006; 17, P: 1362-1372

82. Hand M.F., Haynes W.G., Webb D.J. Hemodialysis and L-arginine,tbut not D-arginine, correct renal failure-associated endothelial dysfunction. Kidney Int. 1998; 53: P: 1068-1077

83. Herrero-Fresneda I., Torras J., Franquesa M. et al. HGF gene therapy attenuates renal allograft scarring by preventing the profibrotic inflammatory-induced mechanisms. Kidney Int. 2006; 70, P: 265-274

84. Hewitson T. D. Renal tubulointerstitial fibrosis: common but never simple. Am J Physiol Renal Physiol. 2009; 296: F1239-F1244

85. Higaki J., Aoki M., Morishita R. In vivo evidence of the importance of cardiac angiotensin-converting enzyme in the pathogenesis of cardiac hypertrophy. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 2000; Vol. 20, (2), P: 428434

86. Hinan S., Ahmed M.D., Leslie L. et al. Matrix Metalloproteinases/Tissue Inhibitors of Metalloproteinases. Clinical perspective. 2006; 113, P: 2089-2096

87. HOPE/HOPECTOO Study Investigators. Long-term effects of ramipril on cardiovascular events and on diabetes: results of the HOPE study extension. Circulation. 2005; Vol. 112, P: 1339-1346

88. Hsu S.I-H., Couser W. G. Chronic Progression of Tubulointerstitial Damage in Proteinuric Renal Disease Is Mediated by Complement Activation: A Therapeutic Role for Complement Inhibitors? J Am Soc Nephrol. 2003; 14:S186-S191

89. Ina K., Kitamura H., Tatsukawa S., et al. Transformation of interstitial fibroblasts and tubulointerstitial fibrosis in diabetic nephropathy. Med Electron Microsc. 2002; Vol. 35, (2), P: 87-95

90. Jaimes E., Tian R., Raij L. Nicotine: The link between cigarette smoking and the progression of renal injury? Am J Physiol Heart Circ Physiol. 1992; H76 -H82,200

91. Jarvelainen H., Sainio A., Koulu M. et al. Extracellular matrix molecules: potential targets in pharmacotherapy. Pharmacological Reviews 2009; Vol. 61,2, P: 198-223

92. Joo К. W., Hwang Y.-H., Kim J. H. MCP-1 and RANTES Polymorphisms in Korean Diabetic End-Stage Renal Disease, J Korean Med. 2007; Vol. 22, 4, P: 611-615

93. Jung K. Y., Chen K., Kretzler M., Wu C. TGF-J31 Regulates the PINCH- 1-Integrin-Linked Kinase-a-Parvin Complex in Glomerular Cells J Am Soc Nephrol. 2007; 18: P: 66-73

94. Kaftan H.A., Evrengul H., Tanriverdi H., Kilic M. Effect of insulin resistance on left ventricular structural changes in hypertensive patients. Int Heart J. 2006; Vol.47, 3, P: 391-400

95. Kamal F. Badr, Tania E. Isoprostanes and the Kidney. Antioxidants & Redox Signaling. 2005; 7(1-2): P: 236-243

96. Kang D. H., Nakagawa Т., Feng L. A Role of uric acid in progression of renal disease J. Amer. Soc. Nephrol. 2002; 13, P: 2888-2897

97. Kang D.H., Kanellis J., Hugo C. et al., Role of the microvascular endothelium in progressive renal disease. J Am Soc Nephrol. 2002; 13, P: 806-816

98. Kannel W.B., Hjortland M., Gastelli W.P. Role of diabetes in congestive- heart failure: the Framingham study. Am J Cardiol 1974; Vol.34, (l),P:29-34

99. Kawarada O., Yokoi Y., Morioka N. et al. Renal artery stenosis in cardio- and cerebrovascular disease renal duplex ultrasonography as an initial screening examination. Circ J. 2007; Vol.71, (120), P: 1942-7

100. Keisukel., HirokazuK., ShujiT. et al. Contraction of tubulointerstitial fibrosis tissue in diabetic nephropathy, as demonstrated in an in vitro fibrosis model. Virchows Archiv 2007; 5, P: 911-921

101. Kim J.G., Lee J., Roe J."et al. Hemodynamic changes in rat leg muscles during tourniquet-induced ischemia-reperfusion injury observed by near-infrared spectroscopy. Physiologycal Measurement. 2009; Vol.30, (7), P: 529-40

102. Khamaisi M., Schrijyers В. F., De Vriese An S. et al. The emerging role of VEGF in diabetic kidney disease. Nephrology Dialysis Transplantation. 2003; 18, P:1427-1430

103. Khan R., Agrotis A., Bobik A. Understanding the role of transforming growth factor-pi in intimal thickening after vascular injury. Cardiovascular Research. 2007; 74, P: 223-234

104. Khong Т. K., Missouris C. G., Belli- A. M. et al. Regression of atherosclerotic renal artery stenosis with aggressive lipid lowering therapy. Hum. Hypertens. 2001; 15, P: 431-433

105. Kielstein J., Simmel S., Bode-Boger S., Roth»H. et als. Subpressor dose asymmetric dimethylarginine modulates renal function in humans through nitric oxide synthase inhibition. Kidney Blood Press Res. 2004; 27, P: 143 -147

106. Kielstein J.T., Bode-Boger S.M., Fruelicb J.C. et al. Asymmetric dimethyl arginine (ADMA), blood pressure and renal perfusion in elderly subjects. Circulation. 2003; in press.

107. Klein R., Zinman В., Gardiner R. et al. The relationship of diabetic retinopathy of preclinical1 diabetic glomerulopathy lesions in type 1 diabetic patients; the Renin Angiotensin system study. Diabetes. 2005; 54, P: 527533

108. Kristiansen P.O, Mandrup-Poulsen T. Interleukin-6 and diabetes the good, the bad, or the indifferent? Diabetes. 2005; Suppl. 2: S 114-24

109. Kumar D., Zimhelmann J., Robertson S., Buns КЛ>. Tubular and interstitial cell apoptosis in the streptozotocin-diabetic rat kidney. Nephron Experimental Nephrology. 2004; Vol.96; (3), 77-88

110. Kuwabara N., Tamada S., Iwai T. et al. Attenuation^ of renal fibrosis by curcumin in rat obstructive nephropathy. Urology. 2006; 67, P: 440-446

111. Lacquemant C., Gaucher C., Delorme C. et al. Association between1 high von Willebrand factor levels and the Thr789Ala vWF genepolymorphism but not with nephropathy in type I diabetes. Kidney Int. 2000; 57, P: 1437-1443

112. Landim M. B. P., Filho A. C., Chagas A. C. P. Asymmetric Dimethylarginine (ADMA) and Endothelial Dysfunction: Implications for Atherogenesis. Clinics. 2009; Vol.64, (95), P: 471-478

113. Leask A. TGF (3, cardiac fibroblasts, and the fibrotic response. Cardiovasc. Res., 2007; Vol.74, (2), P: 207-212.

114. Lee E. A., Seo J. Y., Jiang Z. et.al. Reactive oxygen species mediate high glucose-induced plasminogen activator inhibitor-1 up-regulation in mesangial cells and in diabetic kidney. Kidney International 2005; 67, P: 1762-1771

115. Ledbetter S., Kurtzberg L., Doyle S., Pratt B.M. Renal fibrosis in mice treated with human recombinant transforming growth factor-beta 2. Kidney Int. 2000; Vol. 58, (6), P: 2367-2376

116. Leehey D.J., Singh A.K., Alavi N., Singh R. Role of angiotensin II in diabetic nephropathy. Kidney Int. 2000; 77:S 93-8

117. Leinonen E.S., Hiukka A., Hurt-Camejo E. et al. Low-grade inflammation, endothelial activation and carotid intima-media thickness in type 2 diabetes. J. Intern. Med. 2004; Vol.256, (2), P: 119-12

118. Lewis E.J., Hunsicker L.G., Clarke W.R. et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with705.7

119. Lewis E.J., Lewis JIB. Treatment of diabetic nephropathy with angiotensin II receptor antagonist. Clin Exp Nephrol. 2003; Vol.7, (1), P: 1-8

120. Libby P., Aikawa M. Mechanism of plaque stabilization with statins. American journal of cardiology, 2003; 20, P: 4A-8B

121. Lin K.Y., Ito A., Asagami T. et al. Impaired nitric oxide synthase pathway in diabetes mellitus: Role of asymmetric dimethylarginine and dimethylarginine dimethylaminohydrolase. Circulation. 2002; 106, P: 98799

122. Liu E., Morimoto M., Kitajima S. et- al. Increased' expression of vascular endothelial growth factor in kidney leads to progressive impairment of glomerular functions. J Am Soc Nephrology. 2007; Vol.18, (70), P: 2094-104

123. Lloyd С. E., Orchard T. J. Diabetes complications: renal retinal link. An epidemiological perspective. Diabetes Care. 1995; 18, P: 1034-1036

124. Losito A, Errico R, Santirosi P, Long-term follow-up of atherosclerotic renovascular disease. Beneficial effect of ACE inhibition.

125. Nephrol Dial Transplant. 2005; Vol. 20, (8), P: 1604-9

126. Maas R., Xanthakis V., Joseph F. Association of the Endogenous Nitric Oxide Synthase Inhibitor ADMA'With Carotid Artery Intimal Media Thickness in the Framingham Heart Study Offspring Cohort. Stroke. 2009; 40: P: 2715

127. Mackinnon В., Deighan C., Ferrell W. et al. Endothelial function in patients with proteinuric primary glomerulonephritis. Nephron Clin Pract. 2008; Vol.109, l,P:40-7

128. Malyszko J., Malyszko J.S., Mysliwiec M. Endothelial cell injury markers in chronic renal failure on conservative treatment and continuousambulatory peritonealidialysis. Kidney Blood.Press Res. 2004; Vol. 27, (2), P:71-7

129. Marfella R., Esposito K., Giunta R. Circulating Adhesion Molecules in Humans. Role of Hyperglycemia and Hyperinsulinemia. Circulation. 2000; 101, P: 2247

130. Massy Z.A., Guijarro C. Statins effects beyond cholesterol lowering. Nephrol. Dial. Transplant. 2001; 16; P: 1738-1741

131. Matsuyama W., Kamohara H., Galligan C. et al. Interaction ofdiscoidin domain receptor 1' isoform b (DDRlb) with collagen^iactivates p38 mitogen-activated protein kinase and promotes differentiation of macrophages. FASEB J. 2003; 17, P: 1286-1288

132. Matsumoto N., Ishimitsu Т., Okamura A. et al. Effects of Imidapril on Left Ventricular Mass in Chronic -Hemodialysis Patients. Hypertension Research. 2006; 29, P: 3-260

133. Matter С. M., Handschin C. RANTES (Regulated on Activation, Normal T Cell' Expressed and Secreted), Inflammation, Obesity, and the Metabolic Syndrome. Circulation. 2007; 115,~ P: 946-948

134. McLennan S., Kelly D., Schache M: et al. Advanced glycation end products decrease mesangial cell MMP-7: a role in,matrix accumulation in diabetic nephropathy? Kidney Int. 2007; Vol.72, (4), P: 481-8

135. McLennan S.V., Kelly D.J., Cox AJ. et al. Decreased matrix degradation in diabetic nephropathy: effects of ACE inhibition on the expression and activities of matrix metalloproteinases. Diabetologia. 2002; Vol.45, (2), P: 268-275

136. Mezzano S., Droguett-A., Burgos M!E et:al: Renin-angiotensin systems activation;: and- interstitial inflammation in: human diabetic nephropathy. Kidney Int. Suppl. 2003; 86, P: S64-S70 <

137. MborheadiJ^;,. Eipids andithe pathogenesis of kidneys disease: Am. X: Kid. Dis. 1991; Vol. 27, Suppl. 1, P: 65-70

138. Moon J.A., Kim H.T., Cho I.S. et al: IN-1130, a-novel transforming growth factorbeta type Г receptor kinase (ALK5) inhibitor, suppresses renal, fibrosis in obstructive nephropathy. Kidney hit. 2006; 70, P: 1234-1243 .

139. Mozes M., Bottenger E., Jacot T. et al. Renal expression of fibrotic matrix proteins and transforming factor -beta isoforms in TGF-beta transgenic mice. J. Am Soc Nephrol. 1999; Vol.10, (2), P: 271- 2801

140. Murphy-Ullrich J.E., Poczatek M. Activation of latent'TGF-beta by thrombospondin-1: mechanisms and physiology. Cytokine Growth Factor Rev. 2000; Vol.11, (1-2), P: 59-69

141. Nangaku M. Mechanisms of tubulointerstitialf injury in the-kidney: final common pathways to end-stage renal failure. Intern Med. 2004; 43, P:9.17

142. National Kidney Foundation KD: Clinical practice guidelines for chronic Kidney disease: Evaluation, classification and stratification: Am* J Kidney disease: 2002; 39'Suppl 1', S1-S266

143. Navarro J.F., Mora G., Maca Mi, Garca J. Inflammatory parameters are independently associated with urinary albumin in1 type 2 diabetes mellitus. Am J-Kidney Dis. 2003; 42, P: 53-61

144. Neuhofer W, Pittrow D. Endothelin receptor- selectivity im chronic kidney disease: rationale and review, of recent evidence. Eur J Clin Invest. 2009; Suppl 39, 2:P: 50-67

145. Ninichuk V, Kulkarni O, Clauss S. Tubular atrophy, interstitial fibrosis and inflammation in type 2 diabetic db/db mice. An accelerated model of advanced diabetic nephropathy. European journal of medical research. 2007; Vol.12, (8),' P: 351-355

146. Orth R. Smoking A Renal Risk Factor. Nephron. 2000; 86, P: 12-26153

147. Orth R., Hallan I. Smoking: A Risk Factor for Progression of Chronic Kidney Disease and for Cardiovascular Morbidity and Mortality in Renal Patients—Absence of Evidence or Evidence of Absence? Clin J Am Soc Nephrol. 2007; 3, P: 226-236

148. Ossani G., Fischer P., Caram S. et al. Mild hyperhomocysteinemia promotes renal hemodynamic dysfunction without histopathologic changes in adult rats Kidney International. 2004; 66, P: 1866-1872

149. Ozmen В., Ozmen D., Turgan N. Association Between Homocysteinemia and Renal Function in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Annals of Clinical & Laboratory Science. 2002; 32, P: 279-286

150. Palm F., Onozato M:L., Luo Z., Wilcox C.S. Dimethylarginine dimethylaminohydrolase (DDAH): expression, regulation, and function in the cardiovascular and renal systems. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007; 293(6): H3227-45 Paloshi A., Fragasso G.,

151. Piatti P. et al. Effect of oral L-arginine on blood pressure and symptoms and endothelial function in patients with systemic hypertension; positive exercise tests, and normal coronary arteries. Am J Cardiol. 2004; Vol. 93, (7), P: 933-935

152. Pandolfi A., Cetrullo D., Polishuck R. et al. Plasminogen Activator Inhibitor Type 1 Is Increased^ in the Arterial Wall of Type II Diabetic Subjects Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2001; 21, P: 1378-1382

153. Pollock J- Sv, Carmines P:K. Diabetic nephropathy: nitric oxide and» renal medullary hypoxia. NDT. 2008; Vol.23, (3), P: 842-852

154. Powell D.W, Bertram; C.C, Cummins T.D. Renal tubulointerstitial fibrosis in OVE26 diabetic mice. Nephron Exp Nephrol. 2009; 111 :e 1 l-el9

155. Qi X.M., Wu G.Z., Wu Y.G. Renoprotective effect of breviscapine through suppression of renal macrophage recruitment in streptozocininduced diabetic rats. Nephron Experimental Nephrology. 2006; 104, P: 147-157

156. Rader D. Inflammatory markers of coronary risk. N. Eng. J. Med. 2000; 343, P:1179-1182

157. Ravani P., Tripepi G., Malberti F. et al. Asymmetrical dimethylarginine predicts progression to dialysis and death in patients with chronic kidney disease: a competing risks modeling approach. J Am Soc Nephrol. 2005; 16, P: 2449-2455

158. Rene R., Packard S., LibbyP. Inflammation in Atherosclerosis: From Vascular Biology to Biomarker Discovery and Risk Prediction. Clinical Chemistry. 2008; 54, P: 24-38

159. Ridker P.M., Rifai N., Stampfer M.J., Hennekens C.H. Plasma concentration of Interleukin-6 and the Risk of Future Myocardial Infarction Among Apparently Healthy Men. Circulation. 2000; Vol. 101, (15), P: 1767-1772

160. Robles N., Sanchez Munoz-Torrero J., Garcia Gallego F. et al. Homocysteinemia in hypertensive patients with renal target organ damage (mild renal dysfunction). Eur J Med Res. 2008; 26;13(5):P: 196-9

161. Rodriguez Iturbe В., Johnson R. R., Herrera - Acosta J. Tubulointerstitial damage and progression of renal failure. Kidney International. 2005; 68, S82-S86

162. Rossert J., Fouqueray В., Boffa J. Anemia Management and the Delay of Chronic Renal Failure Progression J Am Soc Nephrol. 2003; 14, SI 73-S177

163. Rubio-Guerra A. , Vargas-Robles H., Ayala G., Escalante-Acosta B. Correlation between circulating adhesion molecule levels and albuminuria in type 2 diabetic nonnotensive patients. Med Sci Monit, 2007; Vol.13, (8), CR349-352

164. Saito О., Saito Т., Okuda К. et al. Serum adiponectin and markers'of endothelial injury in hemodialysis patients with arteriosclerosis obliterans. Clin Exp Nephrol. 2008; Vol. 12, 1, P: 58-64

165. Sakai N., Wada Т., Furuichi K. MCP-l/CCR2-dependent loop for fibrogenesis in human peripheral CD14-positive monocytes. JLB. 2006; 79, P:555-563

166. Saraheimo M., Teppo A. M., Forsblom C. et al. Diabetic nephropathy is associated with low-grade inflammation in Type 1 diabetic patients. Diabetologia. 2003; Vol. 46, (10), P: 14021407

167. Sartipy P., Loskutoff D.J., Monocyte chemoattractant protein 1 in obesity and insulin resistance. PNAS. 2003; Vol. 100, .12, P: 7265-727

168. Scheffmgs M.W., Saumann M., van Leeuwen R.E., et al. imatinib attenuates end-organ damage in hypertensive homozygous. TGR (mRen2)27 rate. Hypertension. 2006; 47, P: 467 474

169. Shlipak M.G., Fried L.F., Crump. C. et al. Elevations of inflammatory and procoagulant biomarkers in elderly persons with renal insufficiency. Circulation. 2003; 107, P: 87-92

170. Schmieder R.E, Krekler M. Observational study of blood pressure control* and microalbuminuria in type 2 diabetics on irbesartan or irbesartan/HCTZ. MMW Fortschritte der Medizin. 2005; 147, Suppl. 3, P: 97-101

171. Scnackemberg C.G. Oxygen radicals in cardiovascular-renal disease. Curr Opin Pharmacol. 2002; 2, P: 121-125

172. Segerer S., Nelson P.J., Schlondorff D. Chemokines, chemokine receptors, and renal disease: From basic science to pathophysiologic and therapeutic studies. J Am Soc Nephrol. 2000; 11, P: 152-176

173. Sharpe N., Doghty R.N. Left ventricular remodelling and improved* long-term outcomes in chronic heart failure. Europ. Heart. J. 1998; Vol.19, suppl.B, В 36-B 39

174. Shastry S., Ingram A.J., Scholey J.W., James L.R. Homocysteine induces mesangial cells apoptosis via activation of p38 mitogen -activated protein kinase. Kidney Int. 2007; Vol.71, (4), P: 304-311

175. Shi Y, Massague J. Mechanisms of TGF-beta signaling from cell membrane to the nucleus. Cell. 2003; 13;113(6): P: 685-700

176. Shlipak M.G., Fried L.F., Crump C., Bleyer A. J. et al. Cardiovasculardisease risk status in elderly persons with renal insufficiency. Kidney Int. 2002; 62, P: 997-1004

177. Shunichi K., Torn K., Yoshiya M., et al. Blockade of NF-B improves cardiac function and survival after myocardial infarction. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2006; P: 1-31

178. Simon M., Grone H.J., Johren O. et al*. Expression of vascular endothelial growth factor and1 its receptors in human renal ontogenesis and in adult kidney. Am J Physiol .1995; 268, F240-F250

179. Singh R., ChoubeyD., Chen J., Leehey.D. J. Inhibition of intracellular Angiotensin II formation blocks high glucose effect on mesangial matrix. Regulatory Peptides. 2009; Vol. 158, Issues 1-3, P: 103-109

180. Stasikowska O., Wagrowska-Danilewicz M. Chemokines and receptors in glomerulonephritis and renal allograft rejection. Med. Sci. Monit., 2007; Vol.13, (2), RA31-36

181. Stephan M., Conrad S., Eggert T. et al. Urinary concentration and tissue messenger mRNA expression of monocyte chemoattractant protein -1, as an indicator of the degree of hydronephrotic atrophy. J Urol. 2002; 167, P: 1497-1502

182. Stehouwer C.D., Yudkin J.S., Fioretto P., Nosadini R. How heterogeneous is microalbuminuria in diabetes mellitus? The case for 'benign' and 'malignant' microalbuminuria. NDT. 1998; 13, P: 2751-2754

183. Stuhlinger M., Abbasi F., Chu J. et al. Relationship between insulin resistance and an endogenous nitric oxide synthase inhibitor. JAMA. 2002; 287, P: 1420 -1426

184. Stuhlinger M.C., Tsao P.S., Her J.H. et al. Homocysteine impairs the nitric oxide synthase pathway: Role of asymmetric dimethylarginine. Circulation. 2001; 104. P: 2569-2575

185. Sungha P., Jae-Hun J., Hye-Sun S. et al. The prevalence and clinical predictors of atherosclerotic renal artery stenosis in patients undergoing coronary angiography. Heart and Vessels. 2004; 19, P: 6<

186. Suzuki D., Miyazaki M., Naka R. et al. In situ hybridization of interleukin 6 in diabetic nephropathy. Diabetes. 2009; Vol.58, (7), P: 1233-1238

187. Tarnow L., Hovind P.1, Teerlink T. Elevated plasma asymmetric dimethylarginine as a marker of cardiovascular morbidity in early diabetic nephropathy in type 1 diabetes. Diabetes Care. 2004; Vol. 27, (3), P: 765769

188. Tashiro K., Koyanagi I., Ohara' I: et al*. Levels of urinary, matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) and renal injuries in patients with type 2 diabetic nephropathy. Journal of Clinical Laboratory Analysis.2004; Vol. 18, P: 206-210

189. The Diabetes Control and Complications Trial/Complications Research Group. Retinopathy and nephropathy in patients with 1 diabetes four years after a trial of investing therapy. N. Engl. J. Med'. 2000; 342, P: 381-389

190. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality, and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fraction. New Engl J Med. 1992; 327, P: 685-91

191. Tremolada G., Lattanzio R., Mazzolari G., Zerbini G. The therapeutic potential of VEGF inhibition in diabetic microvascular complications. Am J Cardiovasc Drugs. 2007; Vol.7, (6), P:393-8

192. Vaccaro F., Mule G., Cottone S., et al. Circulating levels of adhesion molecules in chronic kidney disease correlate with the stage of renal disease and with C-reactive protein. Arch Med Res. 2007; Vol.38, (5), P: 534-8

193. Valkonen V.P., Paiva H., Salonen J.T. et al. Risk of acute coronary events and serum concentration of asymmetrical dimethylarginine. Lancet. 2001; 358, P:2127-2128

194. Viedt C., Dechend R., Fei J. et al. MCP-1 induces inflammatory activation of human tubular epithelial cells: involvement of the transcription factors, nuclear factor-kappaB and activating protein-1. Am J Soc Nephrol. 2002; Vol.13, 6, P: 1534-1547

195. Viedt C., Orth S. R. Monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) in the kidney: does it more than simply attract monocytes? Nephrol Dial Transplant. 2002; 17, P: 2043-2047

196. Viedt C., Dechend R., Fei J. et al. MCP-1 Induces Inflammatory Activation of Human Tubular Epithelial Cells: Involvement of the Transcription Factors, Nuclear Factor-KB and Activating Protein-1 J Am Soc Nephrol. 2002; 13, P: 1534-1547

197. Visse R., Nagase H. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases: structure, function, and biochemistry. Circ Res. 2003; 92, P: 827-839

198. Wada Т., Yokoyama H., Matsushima K., Kobayashi K. Monocyte chemoattractant protein-1: does it play a role in diabetic nephropathy? NDT.2003; 18, P: 457-459

199. Wada T, Azuma H, Furiuchi К, et al. Reduction in chronic allograft nephropathy by inhibition of p38 mitogen-activated protein kinase. Am J Nephrol. 2006; 26, P: 319-325

200. Wang S., de Caestecker M., Kopp J. et al. Renal bone morphogenetic protein-7 protects against diabetic nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2006; 17, P :2504-2512

201. Wang S. N., LaPage J., Hirschberg R. Role of glomerular ultrafiltration of growth factors in progressive interstitial fibrosis in diabetic nephropathy. Kidney Int. 2000; Vol.57, (3), P: 1002-1014

202. Wang D., Iversen J., Strandgaard S. Endothelium-dependent relaxation of small resistance vessels is impaired in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2000; 11, P: 1371-137

203. Wild S., Roglic G., Green A. et al. Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes Care. 2004; Vol.27, (5), P: 1047-53

204. Wipff P.-J., Hinz B. Integrins and the activation of latent transforming growth factor pi An intimate relationship. European Journal of Cell Biology. 2008; Vol. 87, P: 601-615

205. Woolf A.S., Thiruchelvam N. Congenital obstructive uropathy: its origin and contribution to end-stage renal disease in children. Adv Ren Replace Ther. 2001; Vol.8, 3, P:157-163

206. World health organization 2010: Health for all database.

207. Wornle M., Roeder M., Sauter M., Ribeiro A. Role of matrix metalloproteinases in viral-associated glomerulonephritis. NDT. 2009; Vol.24, 4, P: 1113-1121

208. Wu L.L., Cox A., Roe С J. et al. Transforming growth factor-(31 and-renal injury following subtotal nephrectomy in the rat: role of the renin-angiotensin system. Kidney Int. 1997; 51, P: 1555-1567

209. Yamamoto K., Takeshita K., Shimokawa T. et al. Plasminogen activator inhibitor -1 is a major stress regulated gene: Implications for stress - induced thrombosis aged individuals. PNAS. 2002; Vol.99, P: 890895

210. Yang W. S., Seo J. W., Han N. J. High glucose-induced NF-кВ activation occurs via tyrosine phosphorylation of 1кВа in human glomerular endothelial cells: involvement of Syk tyrosine kinase. Am J Physiol Renal Physiol. 2008; 294: F1065-F1075

211. Yerkey M. W. , Kernis S. J., Franklin B. A. et al. Renal dysfunction and acceleration of coronary disease. Heart. 2004; 90, P: 961-966

212. Yu Q., Stamenkovic I. Cell surface-localized matrix metalloproteinase-9 proteolytically activates TGF-beta and promotes tumor invasion and angiogenesis. Genes Dev. 2000; 14, P: 163-176

213. Zeisberg M., Maeshima Y., Mosterman В., Kalluri R. Renal fibrosis. Extracellular matrix microenvironment regulates migratory behavior of activated tubular epithelial cells. Am J Pathol. 2002; Vol.160, (6), P: 20012008'

214. Zeller M., Korandji C., Guilland J.C. et al. Asymmetric dimethylarginine and mortality after acute myocardial infarction European Heart Journal. 2008; 29 (Abstract Supplement), P: 138

215. Zeller М., Korandji С., Guilland J.C. et al. Impact of Asymmetric Dimethylarginine on Mortality After Acute Myocardial Infarction Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2008; 28, P: 954-960

216. Ziyadeh F.N. Mediators of diabetic renal disease: the case for tgf-Beta as the major mediator. J Am Soc Nephrol. 2004; 15, Suppl 1, S55-7

217. Zoccali C., Bode-Boger S., Mallamaci F. et al. Plasma concentration of asymmetrical dimethylarginine and mortality in patients with end-stage renal disease: A prospective study. Lancet 2001; 358, P: 2113-2117

218. Zoccali C., Benedetto F., Maas R., Mallamaci F., Tripepi G., Malatino L., Boger R. Investigators. Asymmetric dimethylarginine, C-reactive protein, and carotid intima-media thickness in end-stage renal disease. J Am Soc Nephrol. 2002; 13, P: 490 -496