Факторы апоптоза и пролиферации в течении рака почки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.40, кандидат медицинских наук Шустицкий, Николай Александрович

• Шустицкий, Николай Александрович
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шустицкий, Николай Александрович

ВВЕДЕНИЕ.

Глава первая Обзор литературы

1.1 Некоторые аспекты эпидемиологии, этиологии и лечения рака почки.

1.2 Факторы прогноза при раке почки.

1.3 Основные механизмы контроля и регуляции клеточного цикла и апоптоза.

1.4 Современные представления о роли апоптотических и пролиферативных факторов при раке почки.

Глава вторая Характеристика собственных наблюдений и методов исследования

2.1. Общая характеристика исследуемых больных.

2.2. Общая характеристика применявшихся методов обследования.

Глава третья Результаты исследования экспрессии факторов апоптоза и пролиферации у больных местнораспространенным и метастатическим раком почки.

3.1. Результаты исследования маркеров апоптоза и пролиферации у пациентов группы местнораспространенного рака почки.

3.2. Результаты исследования маркеров апоптоза и пролиферации в группе больных метастатическим раком почки.

3.3. Сравнение экспрессии факторов апоптоза и пролиферации у больных в группах местнораспространенного и метастатического рака почки.

Глава четвертая Оценка влияния экспрессии апоптотических и пролиферативных факторов на течение рака почки и чувствительность к иммунотерапии.

4.1.1. Оценка значимости степени экспрессии р53 у пациентов, страдающих местнораспространенным раком почки.

4.1.2. Сравнение экспрессии белков семейства Вс1-2 у пациентов групп прогрессии и стабилизации местнораспространенного рака почки.

4.1.3 Роль фактора CD95 (FAS/Apol) в течении местнораспространенного рака почки.

4.1.4. Оценка пролиферативной активности опухолевых клеток при местнораспространенном раке почки.

4.1.5. Характеристика экспрессии фактора HER2/neu и его роль в течении местнораспространенного рака почки.

4.2.1. Оценка значимости степени экспрессии р53 у пациентов, страдающих метастатическим раком почки.

4.2.2. Сравнение экспрессии белков семейства Вс1-2 у пациентов групп прогрессии и стабилизации метастатического рака почки.

4.2.3. Характеристика экспрессии фактора CD95 (FAS/Apol) при метастатическом раке почки.

4.2.4. Оценка пролиферативной активности опухолевых клеток при метастатическом раке почки.

4.2.5. Характеристика экспрессии фактора HER2/neu при метастатическом раке почки.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Факторы апоптоза и пролиферации в течении рака почки»

Актуальность темы.

Почечно-клеточный рак составляет около 3 % среди онкологических заболеваний взрослого населения мира, постепенно увеличивается на 2,5 % в год [5, 33, 61, 144]. В США на протяжении 90-х годов абсолютное число впервые зарегистрированных случаев почечно-клеточного рака составляло ежегодно около 30 тыс., в Европе 20 тыс. [115]. В 2002 году более 200000 новых случаев заболевания было зарегистрировано во всем мире, из них свыше 85 000 пациентов только в Европе. В том же 2002 году в США выявлено 32 тыс. новых случаев рака почки [108]. В 2005 году в США выявлено 36160 новых случаев заболевания почечно-клеточным раком, зарегистрировано 12660 смертей от рака почки, а в мире - более 100000 смертельных исходов [110]. В России рак почки занимает 9-е место в структуре онкологической заболеваемости. За 2003 г. выявлено 15 тыс. больных, их доля среди всех злокачественных новообразований составила 3,9% у мужчин и 2,7% у женщин. В этом же году в России от рака почки умерло 7,9 тыс. человек. Средний возраст заболевших - 62 года, умерших - 66 лет [2].

Прирост заболеваемости ПКР, по крайней мере отчасти, связан с широким внедрением таких методов исследования как ультразвуковая диагностика, компьютерная и магнитно-резонансная томография, позволяющих обнаруживать небольшие, бессимптомные новообразования. Однако частота запущенных форм ПКР также продолжает увеличиваться, что указывает на существование «истинного» прироста заболеваемости [10, 135, 142].

Единственным эффективным методом лечения рака почки является хирургический [32]. Главным принципом при лечении онкологических больных является сочетание максимального радикализма операций с максимальным сохранением качества жизни больного. Но возможности хирургического лечения при диссеминированном раке почки ограничены.

Несмотря на достижения современной хирургии и применение циторедуктивных операций, прогноз у таких пациентов весьма неблагоприятен. Медиана выживаемости составляет 6-12 месяцев, 2-летняя выживаемость редко превышает 20%, а 5-летняя выживаемость, по данным разных авторов, колеблется от 1% до 10 % [60, 81, 151, 134],

Известно, что почечно-клеточный рак резистентен к химиотерапии. Многочисленные исследования с использованием различных химиопрепаратов не смогли доказать эффективность данного вида лечения в отношении рака почки [8, 36, 39, 82, 191, 226, 227]. Гормональная терапия также показала свою несостоятельность при лечении почечно-клеточного рака. Эффективность применения медроксипрогестерона и тамоксифена не превышает 12% [124, 146, 184, 212, 228].

Лучевая терапия при лечении распространенного рака почки практически не эффективна. В ряде исследований не было отмечено достоверных различий по частоте рецидива заболевания или выживаемости при применении лучевой терапии во П и III стадиях болезни. Кроме того, лучевая терапия сопровождалось выраженными осложнениями со стороны внутренних органов [119]. Ее применение оправдано при наличии костных метастазов для снижения болевого синдрома [46, 105].

В настоящее время основным методом адъювантного лечения распространенного рака почки является иммунотерапия. Однако широко используемая терапия, основанная на применении интерферона-а и интерлейкина-2, позволяет рассчитывать на положительный результат не более, чем в 20% [214]. Применение комбинации из этих цитокинов, несмотря на увеличение частоты полных и частичных ответов, не привело к повышению выживаемости [169]. Использование цитокинов в сочетании с другими препаратами (13-цис-ретиноевой кислотой, 5-фторурацилом) позволяет добиться улучшения результатов (эффективность до 48%) [35, 42, 43, 44, 50, 170], но сопровождается повышением токсичности лечения. Следует отметить, что исследователям, к сожалению, далеко не всегда удается воспроизвести такие удачные результаты [170], и в настоящее время подобные схемы терапии используются в рамках клинических испытаний.

Обращает на себя внимание отсутствие единой прогностической системы, позволяющей адекватно оценить возможные результаты лечения каждого пациента. Возможно, с этим связаны такие противоречивые результаты исследований по применению одних и тех же препаратов [24]. На сегодняшний день нет и достоверных прогностических факторов, обладающих необходимой чувствительностью и специфичностью, при выборе тактики лечения, что заставляет продолжать исследования в этом направлении. Применение классических прогностических факторов, таких как размер опухоли, стадия заболевания, степень дифференцировки опухолевых клеток основано на статистических данных и далеко не всегда позволяет прогнозировать течение рака почки у конкретного пациента.

Достижения молекулярной биологии и генетики позволили более полно узнать механизмы канцерогенеза и выделить в них некоторые ключевые этапы. Определены новые показатели опухолевой агрессии, клиническая ценность которых до конца не ясна. Кроме того, в последние годы стали известны основные пути реализации генетических нарушений при раке почки, что позволяет разрабатывать новые лекарственные препараты целенаправленного действия. Исследования последних лет проливают свет и на суть такого биологического явления как апоптоз — программированной клеточной смерти. В регуляции механизма апоптоза принимает участие довольно большая группа молекул, экспрессируемых соответствующими генами. Имеются сообщения о прогностической значимости определения апоптотической готовности и пролиферативной активности клеток почечно-клеточного рака [59, 113, 217, 219], однако результаты проведенных исследований весьма противоречивы.

Учитывая вышеизложенное, проведение дальнейших исследований по изучению молекулярных факторов прогноза течения рака почки представляется нам актуальным. В настоящей работе приведены результаты определения в ткани опухоли почки таких молекулярных факторов, как р 53, CD 95, Bcl-2, Bcl-x, Вах, Bak, HER2/neu, PCNA и оценка прогностической значимости их экспрессии в опухолевых клетках.

Цель работы:

Определить клиническое и прогностическое значения экспрессии маркеров апоптоза и пролиферации при местнораспространенном и метастатическом раке почки.

Задачи исследования:

1. Оценить экспрессию CD95, р53, Bcl-2, Bcl-x, Вах, Bak, PCNA и HER2/neu в опухолевых клетках при иммуногистохимическом исследовании ткани удаленной почки по поводу местнораспространенного и метастатического рака.

2. Сопоставить изученные биологические характеристики рака почки с течением заболевания.

3. Сравнить степень экспрессии факторов апоптоза и пролиферации с результатами проводимой иммунотерапии.

4. Выявить' зависимость результатов иммунотерапии от степени экспрессии про- и антиапоптотических факторов и пролиферативной активности опухолевых клеток.

Научная новизна.

В клинических условиях впервые проведена комплексная оценка экспрессии факторов апоптоза и пролиферации при местнораспространенном и метастатическом раке почки. Определены характерные особенности апоптотической готовности и пролиферативной активности опухолевых клеток при раке почки разной степени распространения. Выявлены достоверные различия экспрессии изучаемых факторов при местнораспространенном и метастатическом раке почки. На примере наблюдаемых больных продемонстрированы отличия экспрессии апоптотических и пролиферативных маркеров в зависимости от течения заболевания. Определена корреляция экспрессии мутантного р53, CD95(FAS/Apol) и Вак с наличием отдаленных метастазов. Кроме того, по результатам проведенного исследования выявлены группы риска по прогрессии заболевания при местнораспространенном раке почки, требующие тщательного наблюдения и углубленного обследования после выполненной нефрэктомии. На основании оценки пролиферативной активности опухолевых клеток пациентов, страдающих местнораспространенным раком почки, выделена группа больных, потенциально чувствительных к адъювантной иммунотерапии интерферонами. В группе метастатического рака почки определены уровни экспрессии Bcl-Х и Вак, определяющие тенденцию к достижению эффекта при проведении адъювантной иммунотерапии.

Практическая ценность.

В клинических условиях оценена практическая значимость экспрессии факторов апоптоза и пролиферации при местнораспространенном и метастатическом раке почки.

Полученные данные позволяют использовать результаты иммуногистохимического исследования экспрессии CD95, р53, Bcl-2, Вс1-х, Вах, Bak, PCNA и HER2/neu при планировании мониторинга и тактики лечения пациентов, имеющих распространенный рак почки.

Фрагменты работы входят в лекционный материал для курсантов, ординаторов и аспирантов кафедры урологии и хирургической андрологии Российской медицинской академии последипломного образования.

Апробация диссертации.

Апробация работы состоялась 15 июня 2007 года на заседании кафедры урологии и хирургической андрологии ГОУ ДПО «РМАПО Росздрава».

Результаты диссертационного исследования доложены в докладах:

- на Российском Медицинском Форуме «Фундаментальная наука и практика», 19-20 октября 2006, Москва.

- совместной научной конференции урологической клиники и кафедры урологии ФУВ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского от 11.07.2007.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, из них 2 в центральной печати.

Объём и структура диссертации.

Заключение диссертации по теме «Урология», Шустицкий, Николай Александрович

123 Выводы

1. Для опухолевых клеток при местнораспространенном и метастатическом раке почки не характерны высокие уровни экспрессии белков семейства Вс1-2 и HER2/neu, но им свойственна умеренная и высокая степень экспрессии PCNA. Экспрессия мутантного белка р53 и снижение экспрессии CD95(FAS/Apol) присущи клеткам рака почки на стадии метастатического поражения.

2. При местнораспространенном раке почки отсутствие экспрессии антиапоптотического фактора Вс1-2 коррелирует с прогрессией заболевания. Экспрессия мутантного р53 и Вак, а также снижение экспрессии CD95(FAS/Apol) - прогностически неблагоприятные факторы, коррелирующие с наличием отдаленных метастазов.

3. Наличие экспрессии мутантного р53 и снижение экспрессии CD95(FAS/Apol) с ростом стадии заболевания свидетельствуют о прогрессирующем повреждении регуляторных механизмов в опухолевой клетке, но не коррелирует с эффектом адъювантной терапии при местнораспространенном и метастатическом раке почки.

4. При повышении экспрессии Вак более 20% эффективность иммунотерапии интерферонами при метастатическом раке почки снижается. Высокая пролиферативная активность опухолевых клеток коррелирует с положительным эффектом интерферонов при местнораспространенном раке почки и не является значимым прогностическим фактором при метастатическом раке почки.

Практические рекомендации

1. Для повышения вероятности выявления метастатического поражения у пациентов с высоким риском наличия отдаленных метастазов целесообразно дополнять клинические результаты определением мутантного белка р53, Bak и CD95 (FAS/Apol), поскольку их экспрессия коррелирует с распространением болезни.

2. При местнораспространенном раке почки для выбора тактики послеоперационного ведения пациентов и определения целесообразности проведения иммунотерапии оправдано исследование пролиферативной активности опухолевых клеток.

3. Для выделения групп тщательного послеоперационного наблюдения среди пациентов, страдающих местнораспространенным раком почки, оправдано исследование экспрессии Bcl-2, ассоциирующейся с прогрессией заболевания.

4. При прогнозировании эффективности иммунотерапии при метастатическом раке почки наряду с классическими факторами прогноза целесообразно применение оценки экспрессии Bcl-Х и Bak.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шустицкий, Николай Александрович, 2007 год

1. Абрамян Н.С. Состояние клеточного и гуморального иммунитета у больных опухолями почек: Автореф. дисс. . канд. мед. наук / Абрамян Н.С.-М., 1982- 20 с.

2. Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями мочевых и мужских половых органов в России в 2003 г. / Аксель Е.М. // Онкоурология. 2005. - № 1. - С. 6-9.

3. Аляев Ю.Г. Опухоль почки / Аляев Ю.Г., Григорян В.А., Крапивин А.А., Султанова Е.А. // М.: Гэотар-Мед, 2002. 53 с.

4. Аляев Ю.Г. Современные технологии в диагностике и лечении рака почки. / Аляев Ю.Г., Винаров А.З., Крапивин А.А., Гафаров Н.З. // Онкоурология. 2005. - № 2. — С. 3-7.

5. Аль-Шукри С.Х. Опухоли мочеполовых органов. / Аль-Шукри С.Х, Ткачук В.Н. // СПб.: Питер, 2000. 320 с.

6. Балдуева И.А. Система дендритных клеток и ее роль в регуляции функциональной активности Т- и В-лимфоцитов человека / Балдуева И.А. Моисеенко В.М., Хансон К.П. // Вопросы онкологии. 1999. - Т. 45.-№5.-С. 473-483.

7. Велиев Е.И. Особенности метастазирования рака почки, хирургическое лечение рецидивов и метастазов. / Велиев Е.И Богданов А.Б. // Практическая онкология. 2005. -Т.6- №3.- С. 167-171.

8. Гарин A.M. Справочник практической химиотерапии опухолей. / Гарин A.M., Хлебнов А.В. /Мл Росмэн, 1995. 309 с.

9. Голвизин М.В. Вмешательство раковых клеток в процессы созревания и селекции Т-лимфоцитов как фактор опухолевой прогрессии. / Голвизин М.В. // Иммунология. 2001. - №6. - С. 4-10.

10. Дутов В.В. Компьютерная томография в диагностике опухолей почек. / Дутов В.В. // Медицинская радиология. 1993. - Т.38. - №5. - С. 26-30.

11. Зырянов А.В. Нефрэктомия и адъювантная иммунотерапия интерлейкином 2 при распространенной почечно-клеточнойкарциноме. / Зырянов А.В., Журавлев О.В., Бершадский Я.В. и др. // Онкоурология. 2005.-№2.- С. 22-27.

12. Завалишина Л.Э. Мол екулярно-биол огические факторы инвазивного роста и метастазирования рака при морфологическомисследовании: Автореф. дисд-ра мед. наук. / Завалишина Л.Э. — М.,2001,-46 с.

13. Каприн А.Д. Использование дополнительных методов в лечении местнораспространенного рака почки T3aN0M0. /Каприн А.Д., Исайчев А.К. // Вестник РНЦРР МЗ РФ. №6. http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v6/papers/isav6.htm.

14. Козлов В.А. Современные проблемы иммунотерапии в онкологии. / Козлов В.А., Черных Е.Р. // Бюллетень СО РАМН 2004. -№2(112). -С.13-19.

15. Копнин Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцрогенеза. / Копнин Б.П. // Биохимия. 2000. - Т. 65. - С. 5-33.

16. Лоран О.Б. К вопросу о выборе хирургического доступа при лечении опухолей почек. / Лоран О.Б., Пушкарь Д.Ю., Гумин Л.М. // Анналы хирургии. 2001. - №1. - С. 70-74.

17. Мазо Е.Б. Органосохраняющая хирургия при одностороннем раке почки. / Мазо Е.Б., Курицин М.Н., Покровский С.К и др. // Международный медицинский журнал. — 2000. — №6. — С. 541-544.

18. Матвеев В.Б. Хирургическое лечение осложненного венозной инвазией и метастатического рака почки: Автореф. дис. д-ра мед. наук / Матвеев В.Б. М., 2001. - 47 с.

19. Молчанов О.Е. Опыт лечения почечно-клеточного рака путем сочетания локорегонарной и системной химиоиммунотерапии. / Молчанов О.Е., Карелин М.И. // Terra Medica. 2002. - №1(25) - С. 1820.

20. Молчанов О.Е. Современные тенденции применения препаратов рекомбинантного интерлейкина-2 в онкологии. / Молчанов О.Е., Карелин М.И., Жаринов Г.М. // Цитокины и воспаление. 2002. - Том 1. - №3, С. 38-47.

21. Молчанов О.Е. Особенности дозовых режимов рекомбинантного дрожжевого интерлейкина-2 при лечении диссеминированных форм злокачественных новообразований. / Молчанов О.Е. // Сборник статей Ронколейкин в онкологической практике — СПб.:Скиф. 2005. — С. 10.

22. Мушкамбаров Н.Н. Молекулярная биология. / Мушкамбаров Н.Н., Кузнецов СЛ. // М.:Медицинское информационное агентство, 2003. — 535 с.

23. Носов Д.А. Тактика лечения больных с единичными метастазами почечно-клеточного рака в легкие. / Носов Д.А., Матвеев В.Б. // Вестник Российского онкологического научного центра им. Блохина Н.Н. РАМН. 2005. - № 1-2. - С. 36-39.

24. Носов Д.А. Лекарственное лечение диссеминированного рака почки: достижения и перспективы. / Носов Д.А. // Практическая онкология. — 2005.- Т6. № 3. - С. 178-185.

25. Пальцев М.А. Межклеточные взаимодействия. / Пальцев М.А., Иванов А. А. // М. Медицина, 1995. 224 с.

26. Новиков B.C. Программированная клеточная гибель. / Новиков B.C. // СПб.:Наука, 1996. 276 с.

27. Рукавицын О.А. Роль иммунотерапии в лечении больных заболеваниями крови. / Рукавицын О.А. // Вопросы онкологии. — 2002. Т. 48.- С. 186-192.

28. Серегин А.В. Органосохраняющие операции при раке почки: Дисс. . д-ра мед. наук. / Серегин А.В. М., 2000. - 319 с.

29. Ставровская А.А. Клеточные механизмы множественной лекарственной устойчивости опухолевых клеток. / Ставровская А.А. // Биохимия. 2000. - Т. 65. - С. 112-126.

30. Степанов В.Н. / Степанов В.Н., Колпаков И.С., Серегин А.В. // Материалы 3-й Всероссийской научн. конф. Консервативная хирургия при опухоли почки с участием стран СНГ. М.: 1999, - С. 151-158.

31. Трапезникова М.Ф. Опухоли почечной паренхимы. Клиника, диагностика и лечение: Автореф. дисс. .д-ра мед. наук. / Трапезникова М.Ф.- М.:1969, 35 с.

32. Трапезникова М.Ф. Опухоли почек. / Трапезникова М.Ф. // М.: Медицина, 1978. - 184 с.

33. Чиссов В.И. Состояние онкологической помощи населению России в 2004 году. / Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. // М.: 2005. — 184 с.

34. Ярилин А.А. Апоптоз. Природа феномена и его роль в целостном организме. / Ярилин А.А. // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1998. — №2. — С.38-48.

35. Agarwala S.S. Evaluation of the combination of vinblastine and guinidini in patients with metastatic renal cell carcinoma. A phase I study. / Agarwala S.S., Bahnson R.R., Wilson J.W. // Am. J. Clin. Oncol. 1995. - v. 18 (3).1. P. 211-215.

36. Ahmad T. Kinase inhibition with BAY 43-9006 in renal cell carcinoma. / Ahmad Т., Eisen T. // Clin. Cancer Res. 2004. - vol. 10. - 6388-6392.

37. Amato R.J. Chemotherapy for renal cell carcinoma. / Amato R.J. // Semin. Oncol. 2000.-vol. 27.- P. 177-186.

38. Atkins M. Randomized phase II trial of high-dose interleukin-2 either alone or in combination with interferon-alfa-2b in advanced renal cell carcinoma. / Atkins M., Sparano J., Fisher R. et al. // J.Clin. Oncol. 1993. - v. 11. - P. 661-670.

39. Atzpodien J. Interleukin-2 in combination with interferon-alpha and 5-fluorouracil for metastatic renal cell carcinoma. / Atzpodien J., Kirchner H., Hanninen E. et al. // Eur. J. Cancer. 1993. - vol. 29a. - P.6-8.

40. Bone Pain Trial Working Party. 8 Gy single fraction radiotherapy for the treatment of metastatic skeletal pain: randomised comparison with a multifraction schedule over 12 months of patient follow-up // Radiother. Oncol.-1999.-Vol.52.-P. 111-121.

41. Budd R.C. Death receptors couple to both cell proliferation and apoptosis. / Budd R.C. // J. Clin. Invest.- 2002. V. 109. - № 4. - P. 437-442.

42. Bui M.H. Carbonic anhydrase IX is an independent predictor of survial in advanced renal clear-cell carcinoma: implications for prognostic and therapy. / Bui M.H., Seligson D., Han K.R. et al. // Clin. Cancer Res. — 2003.-vol9.- P. 802-811.

43. Bukowski R.M. Natural history and therapy of metastatic renal cell carcinoma. The role of interleukin-2./ Bukowski R.M. //Cancer. 1997. — vol. 80.-P. 1198-1220.

44. Bukowski R.M. Low-dose interleukin-2./ Bukowski R.M., Dutcher J. //Genitourinary Oncology 2nd ed. Edited by N.J. Vogelzang, P.T. Scarding, W.U. Shipley, D.S. Coffey - USA: Lippincott Williams and Wilkins. - 1999. -P. 218-234.

45. Bumpus H.C. The apparent disappearance of pulmonary metastasis in a case of hypernephroma following nephrectomy. / Bumpus H.C. // J.Urol. -1928.-vol. 20.-P. 185.

46. Butler B.P. Management of small unilateral renal cell carcinomas: Radical versus nephron-sparing surgery / Butler B.P., Novick A.C., Miller D.P. et al. // Urology. 1994. - Vol. 45. - P. 34-41.

47. Buzio L. Occupational risk factors for renal cell cancer. An Italian case-control study. / Buzio L., Tondel M., De Palma G. et al. // Med. Lav. 2002. -vol. 93.-P. 303-309.

48. Canfield S.E. Renal cell carcinoma with nodal metastases in the absence of distant metastatic disease (clinical stage TxNl-2M0): the impact of aggressive surgical resection on patient outcome. / Canfield S.E., Kamat

49. A.M., Sanchez-Ortiz R.F. et al. // J. Urol. 2006. - 175(3 Pt 1). - P. 864869.

50. Carson D.A. Lancet. Cancer progression and p53. / Carson D.A., Lois A. // Lancet. 1995. - № 346(8981). - P. 1009-1011.

51. Chen F. Suppression of growth of renal carcinoma cells by the von Hippel-Lindau tumor suppressor gene. / Chen F., Kishida Т., Duh F.M. et al. // Cancer Res. 1995. - vol. 55. - P. 4804-4807.

52. Cheville J.C. Comparisons of outcome and prognostic features among histologic subtypes of renal cell carcinoma. / Cheville J.C., Lohse C.M., Zincke H. et al. // Am. J. Surg. Pathol. 2003. - vol. 27. - №5. - P. 612624.

53. Cho D.S. Cyclooxygenase-2 and p53 expression as prognostic indicators in conventional renal cell carcinoma. / Cho D.S., Joo H.J., Oh D.K.et al. // Yonsei Med. J. 2005.- vol. 46. -№1.-P. 133-140.

54. Chow W.H. Rising incidence of renal cell cancer in the United States. / Chow W.H., Devesa S.S., Warren J.L. et al. // JAMA. 1999. - vol. 281. -P. 1628-1631.

55. Clark J.L Adjuvant High-Dose Bolus Interleukin-2 for Patients With High-Risk Renal Cell Carcinoma: A Cytokine Working Group Randomized Trial. / Clark J.L, Atkins M.B., Urba W.J. et al. // J. Clin. Oncol. 2003. - Vol 21.- №16.-P. 3133-3140.

56. Cohen A.J. Hereditary renal-cell carcinoma associated with chromosomal translocation. / Cohen A.J., Li F.P., Berg S. et al // New Eng. J. Med — 1979.- vol. 301.-P. 592-595.

57. Corti B. Pathology and molecular pathogenesis of Renal Cell Carcinoma. / Corti В., Zucchini N., Fabbrizio // Eur. Urol. Suppl. 2006- vol. 8. - P. 573-579.

58. Dall'Oglio M.F. Sarcomatoid differentiation in renal cell carcinoma: prognostic implications. / Dall'Oglio M.F., Lieberknecht M., Gouveia V. et al //Int. Braz. J Urol. -2005. — vol. 31.-№1.-P. 10-16.

59. Dammann R. Epigenetic inactivation of a RAS association domain family protein from the lung tumour suppressor locus 3p21.3. / Dammann R., Li C., Yoon J.H. et al. // Nat. Genet. 2000. - vol.25(3). - P. 315-319.

60. De Riese W., Goldenberg K., Allhoff E. Metastatic renal cell carcinoma: spontaneous regression. Long-term survival and late recurrence. / De Riese W., Goldenberg K., Allhoff E. // Int. Urol. Nephrol. 1991.- vol. 23.-P. 13-25.

61. Deiss L. P. Identification of a novel serine/threonine kinase and a novel 15-kD protein as potential mediators of the gamma interferon-induced cell death. / Deiss L. P., Feinstein E., Berissi H. et al. // Genes. Dev. 1995. -vol. 9.-P. 15-30.

62. Delahunt B. History of the development of the classification of renal cell neoplasia. / Delahunt В., Eble J.N. // Clin. Lab. Med. 2005. - vol. 25. - P. 231-46.

63. Deng С. Mice lacking p21CIPl/WAFl undergo normal development, but are defective in G1 checkpoint control. / Deng C., Zhang P., Harper J.W. et al. // Cell. 1995. - vol. 82(4). - P. 675-684.

64. El-Deiry W.S. p21/p53, cellular growth control and genomic integrity. / El-Deiry W.S. // Curr. Top Microbiol. Immunol. 1998. - vol. 227. - P. 121137.

65. Elson P.J. Prognostic factors for survival in patients with recurrent or metastatic renal cell carcinoma / Elson P.J., Witte R.S., Trump D.L. // Cancer Res. 1998. - Vol. 48. - P. 7310-7313.

66. Figlin R.A. Recombinant interferon-alpha-2a in metastatic renal cell carcinoma: Assessment of antitumor activity and anti-interferon antibody formation. / Figlin R.A., de Kernion J.B., Mucamel E. et al. // J. Clin. Oncol.- 1988. v. 6. - P. 1604-1610.

67. Fischer C. E-cadherin and PCNA as markers for progression in renal cell carcinoma. / Fischer C., Georg C., Kraus S. Et al. // Anticancer Res. — 1999.- vol. 19(2C). P. 1513-1517.

68. Fishman M. Novel therapies for renal cell carcinoma. / Fishman M., Seigne J., Antonia S. // Expert Opin. Invest. Drugs. 2001. - vol. 10. - P. 10331044.

69. Flanigan R. Nephrectomy followed by interferon alfa-2b compared with interferon alfa-2b alone for metastatic renal cell cancer. / Flanigan R., Salmon S., Blumenstein B. et al. // New Engl. J. Med. — 2001. vol. 345. — P. 1655-1659.

70. Flanigan R.C. Metastatic renal cell carcinoma. Current treatment options. / Flanigan R.C., Campbell S.C., Clark J.I. et al. // Oncology. 2003. - vol. 4. -P. 385-390.

71. Fossa S. Vinblastine in Metastatic Renal Cell Carcinoma: EORTC Phase III Trial 30882. / 'Fossa S., Droz J.P., Pavone-Macaluso M. et al. //Eur. J. Cancer. 1992. - vol. 28a. - P. 878-880.

72. Fuhrman S.A. Prognostic significance of morphologic parameters in renal cell carcinoma. / Fuhrman S.A., Lasky L.C., Limas С //Am. J. Surg. Pathol. 1982.-vol. 6.-P. 655-663.

73. Fyfe G. Results of treatment of 255 patients with metastatic renal cell carcinoma who received high-dose recombinant interleukin-2 therapy. / Fyfe G., Fisher R.I., Rosenberg S.A. et al. // J. Clin. Oncol. 1995. - vol. 13. - P. 688-696.

74. Ghanem M.A. The prognostic significance of apoptosis-associated proteins BCL-2, BAX and BCL-X in clinical nephroblastoma. / Ghanem M.A., Van der Kwast Т.Н., Den Hollander J.C. et al. // J. Cancer. 2001. - vol. 85( 10). -P. 1557-1563.

75. Ginsberg D. Wild-type p53 can down-modulate the activity of various promoters. / Ginsberg D., Mechta F., Yaniv M. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1991. vol. 88(22). - P. 9979-9983.

76. Girgin С. P53 mutations and other prognostic factors of renal cell carcinoma. / Girgin C., Tarhan H., Hekimgil M. et al. // Urol. Int. 2001. -vol. 66(2).-P. 78-83.

77. Gleave M.E. Interferon Gamma-lb Compared with Placebo in Metastatic Renal Cell Carcinoma. / Gleave M.E. // New Engl. J. Med. 1998. - vol. 338.-P. 1265-1271.

78. Gobe G. Apoptosis and expression of Bcl-2, Bcl-XL, and Bax in renal cell carcinomas. / Gobe G., Rubin M., Williams G. et al. // Cancer Invest. -2002. vol. 20(3). - P. 324-332.

79. Golimbu M. Renal cell carcinoma, survival and prognostic factors. / Golimbu M., Joshi P., Sperber A. et al. // Urology. 1986. - vol. 27. P. 291-301.

80. Gotoh A. Assessment of proliferating cell nuclear antigen expression and prognosis in patients with renal cell carcinoma with pulmonary metastases. / Gotoh A., Hanioka K., Shirakawa T. et al. // Int. J. Urol. 1998. - vol. 5(3). -P. 214-218.

81. Hackel P.O. Epidermal growth factor receptors: critical mediators of multiple receptor pathways. / Hackel P.O. // Curr. Opin. Cell Biol. 1999. -vol. И.-P. 18Ф-189.

82. Hainsworth J.D. Treatment of metastatic renal cell carcinoma with a combination of bevacizumab and erlotinib. / Hainsworth J.D., Sosman J.A., Spigel D.R. et al. // J. Clin. Oncol. 2005. - vol. 23. - P. 1-8.

83. Haitel A. Proliferating cell nuclear antigen and MIB-1. An alternative to classic prognostic indicators in renal cell carcinomas. / Haitel A., Wiener H.G., Migschitz B. et al. //Am. J. Clin. Pathol. 1997. - vol. 107(2). - P. 229-235.

84. Hashimoto H. Roles of p53 and MDM2 in tumor proliferation and determination of the prognosis of transitional cell carcinoma of the renal pelvis and ureter. / Hashimoto H., Sue Y., Saga Y. et al. // Int. J. Urol. — 2000.- vol. 7(12).-P. 457-463.

85. Helin K. Regulation of cell proliferation by the E2F transcription factors. / Helin K. // Curr. Opin. Genet. Dev. 1998. - vol. 8(1). - P. 28-35.

86. Hofmockel G. Expression of p53 and Bcl-2 in primary locally confined renal cell carcinomas: no evidence for prognostic significance. / Hofmockel G., Wittmann A., Dammrich J., Bassukas I.D. // Anticancer Res. — 1996. — vol. 16(6B).-P. 3807-3811.

87. Hollstein M. p53 mutations in human cancers. / Hollstein M., Sidransky D., Vogelstein B. et al. // Science. 1991. - vol. 253(5015). -P. 49-53.

88. Horie S. Expression of Fas in renal cell carcinoma. / Horie S., Капо M., Higashihara E. et al. // Jpn. J. Clin. Oncol. 1997. - vol. 27(6). - P. 384388.

89. Hsu R.M. Small Renal Cell Carcinomas: Correlation of Size with Tumor Stage, Nuclear Grade, and Histologic Subtype. / Hsu R.M., Chan D.Y., Siegelman S.S. // AJR. 2004. - vol. 182. - P. 551-557.

90. Hu J. Renal cell carcinoma and occupational exposure to chemicals in Canada. / Hu J., Mao Y., White K. // Occup. Med. (bond). 2002. - vol. 52. -P. 157-164.

91. Huguenin P.U. Radiotherapy for metastatic carcinomas of the kidney or melanomas: an analysis using palliative end points / Huguenin P.U., Kieser

92. S., Glanzmann С. et al. // Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phys. 1998. - vol. 41. -P. 401-405.

93. Itoi T. Impact of frequent Bcl-2 expression on better prognosis in renal cell carcinoma patients. / Itoi T. Yamana K., Bilim V. et al. // Br. J. Cancer. —2004.-90(1).-P. 200-205.

94. Janzen N.K. Surveillance after radical or partial nephrectomy for localized renal cell carcinoma and management of recurrent disease. / Janzen N.K., Kim H.L., Figlin R.A. et al. // Urol. Clin. North. Am. 2003. - vol. 30. - P. 843-852.

95. Jemal A. Cancer statistics, 2002 / Jemal A., Thomas A., Murrey Т., et al // CA Cancer J. Clin. 2002. - vol. 52. - P. 23-47

96. Jemal A. Cancer statistics, 2004. / Jemal A., Tiwari R.C., Murray T. et al. // С A Cancer J. Clin. 2004. - vol. 54. - P. 8-29.

97. Jemal A. Cancer statistics, 2005. / Jemal A., Murray Т., Ward E. et al. // CA Cancer. J. Clin. 2005. - vol. 55. - P. 10-30.

98. Karakiewicz P. Tumor size improves the accuracy of TNM predictions in patients with renal cancer. / Karakiewicz P., Lewinshtein D.J., Chun F.K., et al // Eur. Urol. 2006. - vol. 50. - P. 521-528.

99. Kausch I. Inhibition of Bcl-2 enhances the efficacy of chemotherapy in renal cell carcinoma. / Kausch I., Jiang H., Thode B. et al. //Eur. Urol. —2005. vol. 47(5). - P. 703-709.

100. Kim H.L. Using tumor markers to predict the survival of patients with metastatic renal cell carcinoma. / Kim H.L., Seligson D., Liu X. et al. // J. Urol.-2005.-P. 73(5).-P. 1496-501.

101. Kirkali Z. Proliferative activity, angiogenesis andnuclear morphometry in renal cell carcinoma. / Kirkali Z., Yorukoglu K., Ozkara E. // Internl. J. Urol. -2001.-vol. 8.-P. 697-703.

102. Kirkali Z. Recent advances in kidney cancer and metastatic disease. / Kirkali Z., Tuzel E., Mungan M.U. // BJU Int. 2001. - vol. 88. - P. 818824.

103. Kirkali Z. Clinical Aspects of Renal Cell Carcinoma. / Kirkali Z., Obek CM EAU Update Series. 2003. - vol. 1. - P. 189-196.

104. Kirkwood J.M. A randomized study of low and high doses of leucocyte alpha interferon in metastatic renal cell carcinoma: the American Cancer Sosiety Collaborative Trial. / Kirkwood J.M. //Cancer Res. 1985. - vol. 45.-P. 863.

105. Kirkwood J.M., Ernstoff M.S., Davis C.A. et al. Comparison of intramuscular and intravenous recombinant alpha-2 interferon in melanoma and other cancers. / Kirkwood J.M., Ernstoff M.S., Davis C.A. et al. // Ann. Int. Med. 1985. - vol. 103. - P. 32.

106. Klein E.A. Comprehensive textbook of genitourinary oncology. / Klein E.A., Novick A.C. // Baltimore. 1996. - P. 207-217.

107. Kohyama M. Direct activation of human CD8+ cytotoxic T lymphocytes by interleukin-18. / Kohyama M., Saijyo K., Hayasida M. et al. // Jpn. J. Cancer Res. 1998. - vol. 89. - P. 1041-1046.

108. Kolesnick R. Regulation of ceramide production and apoptosis / Kolesnick R., Kronke M. // Annu. Rev. Physiol.- 1998.- V. 60.- P. 643-665.

109. Kramer B.A. Prognostic significance of ploidy, MIB-1 proliferation marker, and p53 in renal cell carcinoma. / Kramer B.A. // J. Am. Coll. Surg. 2005. - vol 201. - №4. - P 565-570.

110. Kriegmair M. Interferon alfa and vinblastine versus medroxyprogesterone acetate in the treatment of metastatic renal cell carcinoma. / Kriegmair M., Oberneder R., Hofstetter A. //Urology. 1995. - vol. 45. - P. 758-762.

111. Lager D.J. The expression of epidermal growth factor receptor and transforming growth factor alpha in renal cell carcinoma. / Lager D.J.,

112. Slagel D.D., Palechek P.L. // Mod. Pathol. 1994. - vol. 7 - №5. - P. 544548.

113. Lane D.P. Cancer. p53, guardian of the genome. / Lane D.P. // Nature. -1992.- 2;358(6381). 15-6.

114. Lee C.T. Conventional (clear cell) renal carcinoma metastases have greater Bcl-2 expression than high risk primary tumors. / Lee C.T., Genega E.M., Hutchinson B. et al. //Urol. Oncol. 2003. - vol. 21. - №3 - 179-1384.

115. Lehmann J., Retz M., Nurnberg N. et al. The superior prognostic value of humoral factors compared with molecular proliferation markers in renal cell carcinoma. Cancer. 2004. - vol. 1. - 101(7)-P.1552-1562.

116. Leibovich B.C. Scoring algorithm to predict survival after nephrectomy and immunotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma. / Leibovich B.C., Han K., Bui M.H.T. et al. // Cancer. 2003 - № 98. - 2566-2575.

117. Lerner S.E. Parthial nephrectomy. / Lerner S.E., Hawkinks C.A., Blute M.L et al. //J. Urol. 1996. - vol. 155. - №2. - 61-66.

118. Levade T. Signalling sphingomyelinases: which, where, how and why? / Levade Т., Jaffrezou J.P. // Biochim. Biophys. Acta 1999. - vol. 1438. - P. 1-17.

119. Levine A.J. The p53 tumour suppressor gene. / Levine A.J., Momand J., Finlay C.A. //Nature. 1991. - vol. 351. -№6326. - P. 453-456.

120. Linechan S.H. Cancer of the kidney and ureter. In: De Vita V.T. Ir., Ed. Cancer: principles and practice of oncology, 4th ed. / Linechan S.H., Shipley W.U., Parkinson D.R. // Philadelphia:. J.B. Lippincot. - 1993.

121. Linechan W.M. Focus on kidney cancer. / Linechan W.M., Zbar B. // Cancer Cell. 2004. - vol. 6. - P. 223-228.

122. Liu X. Statistical methods for analyzing tissue microarray data. / Liu X., Minin V., Huang Y. et al. // J. Biopharm. Stat. 2004. - vol.14 - P. 671685.

123. Ljungberg В. P53 expression in correlation to clinical outcome in patients with renal cell carcinoma. / Ljungberg B. // Scand. J. Urol. Nephrol. 2001. -vol. 35.-№ l.-p. 15-20.

124. Ljungberg B. Factors of importance for prediction of survival in patients with metastatic renal cell carcinoma, treated with or without nephrectomy. / Ljungberg В., Landberg G., Alamdari F.L. // Scand. J. Urol. Nephrol. — 2000. vol. 34. - P. 246-251.

125. Ljungberg B. Renal Cell Carcinoma guideline. / Ljungberg В., Hanbury D.C., Kuczyk M.A. et al. // Eur. Urol. 2007. - vol. 51. - P. 1502-1510.

126. Luo Y. Cell-cycle inhibition by independent CDK and PCNA binding domains in p21Cipl. / Luo Y., Hurwitz J., MassagueJ. // Nature. 1995. -vol. 375.-159-161.

127. Mani S. Prognostic factors for survival in patients with metastatic renal cancer treated with biological response modifiers. / Mani S., Todd M.B., Katz K. et al. // J. Urol. 1995. - vol. 154. - P. 35-40.

128. Martel C.L. Renal cell carcinoma: current status and future directions / Martel C.L., Lara P.N. // Grit Rev. Oncol. Hematol. 2003. - vol. 45. - P. 177-190.

129. Maruyama R. Absence of Bcl-2 and Fas/CD95/APO-l predicts the response to immunotherapy in metastatic renal cell carcinoma. / Maruyama R., Yamana K., Itoi T. et al. // Br. J. Cancer. 2006. - vol. 95. - №9. - P. 12441249.

130. Mathew A. Global increases in kidney cancer incidence, 1973-92./ Mathew A., Devesa S.S., Fraumeni J.F. Jr. et al. // Eur. J. Cancer. Prev. — 2002. —vol. 11.-P. 171-178.

131. Mc Credie М. Risk factors for kidney cancer in New South Wales. IV. Occupation. / Mc Credie M., Stewart J.H. //Br. J. Ind. Med. 1993. - vol. 50.-P. 349-354.

132. Medical Research Council Renal Cancer Collaborators. Interferon-a and survival in metastatic renal carcinoma: early results of a randomised controlled trial. // The Lancet. 1999. - vol. 353.-14-17.

133. Mellemgaard A. Occupational risk factors for renal-cell carcinoma in Denmark. / Mellemgaard A., Engholm G., McLaughlin J.K., Olsen J.H. //Scand. J. Work. Environ. Health. 1994. - vol. 20. - P. 160-165.

134. Merseburger A.S. Membranous expression and prognostic implications of epidermal growth factor receptor protein in human renal cell cancer. / Merseburger A.S., Hennenlotter J., Simon P. Et al. // Anticancer Res. — 2005. vol. 25(3B). - 1901-1907.

135. Mickisch G. Surgical approaches to organ-confined renal cell carcinoma. / Mickisch G. // Onkologie. 2000. - vol. 23. - P. 208-212.

136. Mickisch G. Guidelines on renal cell cancer. / Mickisch G., Carbalioddo J, Hellsten S. et al. // Eur. Urol. 2001. - vol. 40. - №3. - P. 252-255.

137. Mickisch G. H. Surgical Treatment of Advanced Disease for Renal Cell Cancer / Mickisch G. H. // EAU Update Series. 2003. - vol. 1. - P. 230236.

138. Mickisch G.H. Rational selection of a control arm for randomised trials in metastatic renal cell carcinoma. / Mickisch G.H. // Eur. Urol. 2003. — vol. 43.-P. 670-679.

139. Migliari R. Is there a role for adjuvant immunochemotherapy after radical nephrectomy in pT2-3N0M0 renal cell carcinoma? / Migliari R., Muscas G., Solinas A. et al. // J. Chemother. 1995. - vol. 7. - P. 240-245.

140. Mittnacht S. Control of pRB phosphorylation. / Migliari R., Muscas G., Solinas A. et al. // Curr. Opin. Genet. Dev. 1998. - vol. 8. - P. 21-27.

141. Moinzadeh A. Prognostic significance of tumor thrombus level in patients with renal cell carcinoma and venous tumor thrombus extension. Is all T3b the same? / Moinzadeh A., Libertino J.A. // J. Urol. 2004. - vol. 171. -P. 598-601.

142. Morell-Quadreny L. Proliferating cell nuclear antigen (PCNA) as a prognostic factor in renal cell carcinoma. / Morell-Quadreny L., Clar-Blanch F., Fenollosa-Enterna B. et al. // Anticancer Res. 1998. - vol. 18. - P. 677-682.

143. Morgan D.O. Cyclin-dependent kinases: engines, clocks, and microprocessors. / Morgan D.O. // Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 1997. — vol. 13.-P. 261-291.

144. Motzer R.J. Systemic therapy for renal cell carcinoma (review). / Motzer R.J., Russo R. // J. Urol. 2000. - vol. 163. - P. 408-417.

145. Motzer R. Interferon-Alfa as a Comparative Treatment for Clinical Trials of New Therapies Against Advanced Renal Cell Carcinoma. / Motzer R., Bacik J., Murphy B. et al. // J. Clin. Oncol. 2002. - vol. 20. - P. 289-296.

146. Motzer R.J. Prognostic factors for survival of patients with stage IV renal cell carcinoma: Memorial Sloan-Kettering Cancer Center experience / Motzer R.J., Bacik J., Mazumdar M. // Clin. Cancer Res. 2004. - vol. 10 -P. 6302-6303.

147. Motzer R.J. Phase 2 trials of SU11248 show antitumor activity in second-line therapy for patients with metastatic renal cell carcinoma

148. RCC). ASCO Annual meeting. / Motzer RJ., Rini B.I., Michaelson M.D. et al. // J. Clin. Oncol. 2005. -vol. 23. - (abstract no. 4508).

149. Muss H.B. Interferon therapy of metastatic renal cell cancer. / Muss H.B. // Semin. Surg. Oncol. 1988. - vol. 4. - P. 199-203.

150. Nagashima Y. Pathological and molecular biological aspects of the renal epithelial neoplasms, up-to-date. / Nagashima Y., Inayama Y., Kato Y. et al. // Pathol. Intern. 2004. - vol. 54. - P. 377-387.

151. Nagata S. Apoptosis by death factor. / Nagata S. // Cell. 1997, - vol. 88,-P.355-365.

152. Negrier S. Recombinant human interleukin-2, recombinant human interferon-alpha-2a, or both in metastatic renal cell carcinoma. / Negrier S., Escudier В., Lasset C. et al. // N. Engl. J. Med. 1998. - vol. 338. - P. 1272-1278.

153. Ng C.S. Mechanisms of immune evasion by renal cell carcinoma: tumor-induced T-lymphocyte apoptosis and NFkB suppression. / Ng C.S.,

154. Novick A.C., Tannenbaum C.S. et al. // Urology. 2002. - vol. 59. - P. 914.

155. Normanno N. Cooperative inhibitory effect of ZD1839 (Iressa) in combination with trastuzumab on human breast cancer cell growth. / Normanno N., Campiglio M., De L.A. et al. // Ann. Oncol. 2002. - vol. 13. -P. 65-72.

156. Novick A.C. Renal tumors. / Novick A.C., Campbell S.C. // Campbells Urology. Ed. Walsh P.C., Retik A.B, Vaughan E.D. Philadelphia.: Saunders. - 2002. - P. 2672-2731.

157. Oda H. Mutations of the p53 gene and p53 protein overexpression are associated with sarcomatoid transformation in renal cell carcinomas. / Oda H., Nakatsuru Y., Ishikawa T. // Cancer Res. 1995. - vol. 55. - P. 658-662.

158. Olayioye M. The ErbB signaling network: receptor heterodimerization in development and cancer. / Olayioye M., Neve R., Lane H. et al. // EMBOJ. -2000.-vol. 19.-P. 3159-3167.

159. Oliver R.T. Unexplained spontaneous regression and alpha-interferon as treatment for metastatic renal carcinoma. / Nethersell A.B., Bottomley J.M. // Br. J. Urol. 1989. - vol. 63. - P. 128-131.

160. Onda H. Clinical outcome in localized renal cell carcinomas related to immunoexpression of proliferating cell nuclear antigen, Ki-67 antigen, and tumor size. / Onda H., Yasuda M., Serizawa A. et al. // Oncol. Rep. 1999. -vol. 6.-P. 1039-1043.

161. Oosterwijk E. Monoclonal antibody G 250 recognizes a determinant present in renal-cell carcinoma and absent from normal kidney. / Oosterwijk E., Ruiter D.J., Hoedemarker P.J. et al. //Int. J. Cancer Res. 2003. - vol. 9. -P. 802-811.

162. Pantuck A.J. The changing natural history of renal cell carcinoma. / Pantuck A.J., Zisman A., Belldegrun A.S. // J. Urol. 2001. - vol. 166. - P. 16111623.

163. Pantuck A.J. Nephrectomy and interleukin-2 for metastatic renal-cell carcinoma. / Pantuck A.J., Belldegrun A.S., Figlin R.A // N. Engl. J. Med. -2001.-vol. 345.-P. 1711-1712.

164. Pantuck A.J. Pathobiology, prognosis, and targeted therapy for renal cell carcinoma: exploiting the hypoxia-induced pathway. / Pantuck A.J., Zeng G., Bettdegnm A.S., et al. // Clin. Cancer Res. 2003. - vol. 9. - P. 46414652.

165. Papac R.J. Hormonal therapy for metastatic renal cell carcinoma combined androgent and prover followed by high dose tamoxifen. / Papac R.J., Keohane M.F. // Eur. J. Cancer. 1993. - vol. 29. - P. 997-999.

166. Papadopoulos I. Value of p53 expression, cellular proliferation, and DNA content as prognostic indicators in renal cell carcinoma. / Papadopoulos I. // Eur. Urol. 1997 - vol. 32. - P. 110-117.

167. Paraf F. Expression of Bcl-2 oncoprotein in renal cell tumours. / Paraf F., Gogusev J., Chretien Y., Droz D. // J. Pathol. 1995. - vol. 177. - P. 247252.

168. Patel N.P. Renal cell carcinoma. Natural history and results of treatment. / Patel N.P., Lavengood R.W .//J. Urol. 1978. - vol. 119. - P. 722-716.

169. Репу D., Hannun Y. The role of ceramide in cell signaling. / Perry D., Hannun Y. // Biochim. Biophys. Acta. 1998. - vol. 1436. - P. 233-243.

170. Pizzocaro G. Interferon Adjuvant to Radical Nephrectomy in Robson Stages II and III Renal Cell Carcinoma: A Multicentric Randomized Study. / Pizzocaro G., Piva L., Colavita M. et al. // J. Clin. Oncol. 2001. - vol. 19. -P. 425-431.

171. Pyrhonen S. Prospective Randomized Trial of Interferon Alfa-a2a Plus Vinblastine Versus Vinblastine Alone in Patients With Advanced Renal Cell Carcinoma. / Pyrhonen S., Salminen E., Ruutu M. et al. // J. Clin. Oncol. -1999.-vol. 17.-P. 2859-2870.

172. Quesada J.R. Antitumor activity of recombinant-derived interferon-alpha in metastatic renal cell carcinoma. / Quesada J.R., Rios A., Swanson D. // J.Clin.Oncol. 1985. - vol. 3. - P. 1522-1528.

173. Rabinovitch R.A. Patterns of failure following surgical resection of renal cell carcinoma: implications for adjuvant local and systemic therapy. / Rabinovitch R.A., Zelefsky M.J., Gaynor J.J., Fuks Z. // J. Clin. Oncol. — 1994. vol. 12. - P. 206-212,

174. Ramp U. Prognostic implications of CD95 receptor expression in clear cell renal carcinomas. / Ramp U., Bretschneider U., Ebert T. et al. // Hum. Pathol.-2003.-vol. 34.-P. 174-179.

175. Ratain M.J. Phase П placebo-controlled randomized discontinuation trial of sorafenib in patients with metastatic renal cell carcinoma. / Ratain M.J., Eisen Т., Stadler W.M., et al. // J. Clin. Oncol. 2006. - vol. 24. - P. 2505-2512.

176. Rathmell J.C. The central effectors of cell death in the immune system. / Rathmell J.C., Thompson C.B. // Annu. Rev. Immunol. 1999. - vol. 17. -P. 781-828.

177. Rini B. SU11248 and AGO 13736: current data and future trials in renal cell carcinoma./ Rini B. // Clin. Genitourin. Cancer. 2005. - vol. 4. - P. 175-80.

178. Rioux-Leclercq N. Value of immunohistochemical Ki-67 and p53 determinations as predictive factors of outcome in renal cell carcinoma. / Rioux-Leclercq N., Turlin В., Bansard J. et al. // Urology. 2000. — vol. 55. -P. 501-505.

179. Rotter M. Expression of HER-2/neu in renal cell carcinoma. Correlation with histologic subtypes and differentiation. / Rotter M., Block Т., Busch R., Thanner S., Hofler H. // Int. J. Cancer. 1992. - vol. 52. - P. 213-217.

180. Rubagotti A. Epidemiology of Kidney Cancer / Rubagotti A., Martorana G., Boccardo F. M. // European Urology Supplements. — 2006. — vol. 5. — P. 558565.

181. Salomon D.S. Epidermal growth factor-related peptides and their receptors in human malignancies. / Salomon D.S., Brandt R., Ciardiello F. et al. // Crit. Rev. Oncol. Hematol. 1995. - vol. 19. - P. 183-232.

182. Sanchez Y. A tumor suppressor locus within 3pl4-pl2 mediates rapid cell death of renal cell carcinoma in vivo. / Sanchez Y., El-Naggar A., Pathak S., Killary A. M. // Proc. Nat. Acad. Sci. 1994. - vol. 91. - P. 3383-3387.

183. Sandock D.S. A new protocol for the followup of renal cell carcinoma based on pathological stage. / Sandock D.S., Seftel A.D., Resnick M.I. // J. Urol.- 1995.-vol. 154.-P. 28-31.

184. Sejima T. Expression of Bcl-2, p53 oncoprotein, and proliferating cell nuclear antigen in renal cell carcinoma. / Sejima Т., Miyagawa I. // Eur. Urol. 1999. - vol. 35. - P. 242-248.

185. Sejima T. Alteration of apoptotic regulatory molecules expression during carcinogenesis and tumor progression of renal cell carcinoma. / Sejima Т., Isoyama Т., Miyagawa I. // Int. J. Urol. 2003. - vol. 10. - P. 476-484.

186. Shvarts О. P53 is an independent predictor of tumor recurrence and progression after nephrectomy in patients with localized renal cell carcinoma. / Shvarts O., Seligson D., Lam J. et al. // J. Urol. 2005. - vol. 173.-P. 725-728.

187. Skinner D.G. Diagnosis and management of renal cell carcinoma. A clinical and pathologic study of 309 cases. / Skinner D.G., Colvin R.B., Vermillion C.D. et al. // Cancer. 1971. - vol. 28. - P. 1165-1177.

188. Skolarikos A. Bcl-2 protein and DNA ploidy in renal cell carcinoma: do they affect patient prognosis. / Skolarikos A., Alivizatos G., Bamias A. et al. // Int. J. Urol. 2005. vol. - 12. - P. 563-569.

189. Sliwkowski M.X. Coexpression of erbB2 and егЬВЗ proteins reconstitutes a high afnity receptor for heregulin. / Sliwkowski M.X., Schaefer G., Akita R.Wet al. // Journal of Biological Chemistry. 1994. - vol. 269. - P. 14661-14665.

190. Staehler M. Targeted agents for the treatment of advanced renal cell carcinoma. / Staehler M., Rohrmann K,, Haseke N. et al. // Curr. Drug Targets. 2005. - vol. 6. - P. 835-846.

191. Staehler M. Therapeutic approaches in metastatic renal cell carcinoma. / Staehler M., Rohrmaiw K., Bachmann A. et al. // BJU Int. 2005. - vol. 95. - P. 1153-1161.

192. Steiner G. Recombinante interferon alpha-2a and medroxyprogesterone in advanced renal cell carcinoma. A randomised trial. / Steiner G., Strander H., Carbin B.E. et al. // Acta Oncol. 1990. - vol. 29. - P. 155.

193. Tannapfel A. Incidence of apoptosis, cell proliferation and P53 expression in renal cell carcinomas. / Tannapfel A., Hahn H.A., Katalinic A. et al. // Anticancer Res.- 1997. -vol. 17.-P. 1155-1162.

194. Tsui K.H. Prognostic indicators for renal cell carcinoma: a multivariate analysis of 643 patients using the revised 1997 TNM staging criteria. / Tsui K.H., Shvarts O., Smith R.B. et al. // J. Urol. 2000. - vol. 163. - P. 10901095.

195. Uzunlar A.K. Expression of p53 oncoprotein and Bcl-2 in renal cell carcinoma. / Uzunlar A.K., Sahin H., Yilmaz F. et al. // Saudi Med. J. — 2005.-vol. 26.-P. 37-41.

196. Van Poppel H. Results of randomized trial comparing radical and partial nephrectomy for small kidney neoplasms EORTC, protocol 30904. / Van Poppel H., Rigatti P., Albrecht W. et al. // EAU Vienna. 2004. - GDI. -Abstr. 280.

197. Vasavada S.P. P53, Bcl-2, and Bax expression in renal cell carcinoma. / Vasavada S.P., Novick A.C., Williams B.R. // Urology. 1998. - vol. 51. -P. 1057-1061.

198. Waga S. The p21 inhibitor of cyclin-dependent kinases controls DNA replication by interaction with PCNA. / Vasavada S.P., Novick A.C., Williams B.R. // Nature. 1994. - vol. 369. - P. 574-578.

199. Walczak H. The CD95 (APO-l/Fas) and the TRAIL (APO-2L) apoptosis systems. / Walczak H., Krammer P.H. // Exp. Cell Res. 2000. - vol. 256. -P. 58-66.

200. Waldman Т. P21 is necessary for the p53-mediated G1 arrest in human cancer cells. / Waldman Т., Kinzler K.W., Vogelstein B. // Cancer Res. — 1995.-vol. 55. P. 5187-5190.

201. Whelan P. The medical treatment of metastatic renal cell cancer. / Whelan P. // EAU Update Series. 2003. - vol.1. - P. 237-246.

202. Wolf В.В. Suicidal tendencies: apoptotic cell death by caspase family proteinases. / Wolf B.B., Green D.R. // J. Biol. Chem. 1999. - vol. 274. -P. 20049-20052.

203. Yagoda A. Chemotherapy for advanced renal-cell carcinoma: 1983-1993. / Yagoda A, Abi-Rached B, Petrylak D.// Semin. Oncol. 1995. - vol. 22. -P. 42-60.

204. Yagoda A. Phase II cytotoxic chemotherapy trials in RCC: 1983-1988. / Yagoda A. // Prog. Clin. Biol. Res. 1990. - vol. 350. - P. 227-241.

205. Yang B. Apoptosis of renal cell carcinoma and apoptotic related genes Bcl-2 and bax. / Yang В., Gu F., Li H. et al. // Zhonghua Wai Ke Za Zhi. 1998. -vol. 36.-P. 373-375.

206. Yang J.C. An ongoing prospective randomized comparison of interleukin-2 regimens for the treatment of metastatic renal cell cancer. / Yang J.C., Rosenberg S.A. // Cancer J.Sc.Am. 1997. - vol. 3. - P. 79-84.

207. Yang J.C. A randomized trial of bevacizumab, an anti-vascular endothelial growth factor antibody, for metastatic renal cancer. / Yang J.C., Haworth L., Sherry R.M. et al. // N. Engl. J. Med. 2003. - vol. 349. - P. 427-434.

208. Yang J.C. Randomized study of high-dose and low-dose interleukin-2 in patients with metastatic renal cancer. / Yang J.C., Sherry R.M., Steinberg S.M. et al, // J. Clin. Oncol. 2003. - vol. 21. - P. 3127-3132.

209. Zhang X.H. P53 and HER-2/neu alterations in renal cell carcinoma. / Zhang X.H., Takenaka I, Sato C., Sakomoto H. // Urology. 1997. - vol. 50. - P. 636-642.

210. Zigeuner R. Value of p53 as a prognostic marker in histologic subtypes of renal cell carcinoma: a systematic analysis of primary and metastatic tumortissue. / Zigeuner R., Ratschek M., Rehak P. et al. // Urology. 2004. - vol. 63.-P. 651-655.

211. Zisman A. Improved prognostication of renal cell carcinoma using an integrated staging system. / Zisman A., Pantuck A.J., Dorey F. et al. // J. Clin. Oncol.-2001.-vol. 19.-P. 1649-1657.

212. ZismanA. Risk group assessment and clinical outcome algorithm to predict the natural history of patients with surgically resected renal cell carcinoma. / Zisman A., Pantuck A.J.,Wieder J. et al. // J. Clin. Oncol. 2002. vol. 20. -P. 4559-4566.

213. Zolota V. Expression of CD44 protein in renal cell carcinomas: association with p53 expression. / Zolota V., Tsamandas A.C., Melachrinou M. et al. // Urol. Oncol. 2002. - vol. 7. P. 13-17.jr г4