Молекулярно-генетические и структурно-функциональные особенности сердечно-сосудистой системы у больных с артериальной гипертензией, осложненной инсультом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Шацкая, Елена Григорьевна

• Шацкая, Елена Григорьевна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шацкая, Елена Григорьевна

ПЕРЕЧЕНЬ ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ '

Глава 1. АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 15 1.1 Артериальная гипертензия - ведущий фактор цереброваскулярного риска

1.2. Особенности структурно-функционального состояния сердечнососудистой системы у больных с АГ, осложненной инсультом

1.3. Особенности суточного профиля АД у больных с АГ, осложненной инсультом

1.4. Особенности метаболического статуса у больных с АГ, осложненной инсультом

1.5. Роль молекулярно-генетических маркеров в оценке предрасположенности к развитию ОНМК у больных АГ

1.5.1. Роль структурного полиморфизма генов РААС (АСЕ, ATRj) в развитии ОНМК у больных АГ

1.5.2. Роль структурного полиморфизма генов липидного метаболизма

АРО CIII, АРО Е) в развитии ОНМК у больных АГ

1.5.3. Роль структурного полиморфизма генов гемостаза - гена метилен-тетрагидрофолат редуктазы (MTHFR) и гена фибриногена (Fb) в развитии ОНМК у больных АГ

1.5.4. Роль 4а/4Ь полиморфизма гена эндотелиальной NO-синтазы (NOS3) в развитии ОНМК у больных АГ

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика исследуемых групп больных

2.2. Методы исследования 45 2.2.1. Лабораторные методы исследования 45 2.2.2 Инструментальные методы исследования

2.2.3. Молекулярно-генетические методы исследования

2.3. Методы статистического анализа

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОВЕДЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Особенности структурно-функционального состояния сердечнососудистой системы, суточного профиля АД и метаболического статуса у больных с АГ, осложненной инсультом

3.1.1. Результаты исследования структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы, метаболического статуса, суточного профиля АД у больных с АГ, осложненной инсультом 57 3.1.2'. Факторная структура синдрома АГ у больных с АГ, осложненной инсультом - 62 3.1.3. Проверочный анализ объективности существования-установленных различий синдрома АГ между двумя группами больных (с ОНМК и без ОНМК) 70 3.21 Особенности структурно-функционального состояния сердечнососудистой системы, суточного профиля АД и метаболического статуса у больных с АГ, осложненной инсультом в разные возрастные периоды

3.2.1. Результаты сравнительного анализа структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы, суточного профиля АД и метаболического статуса у больных с АГ, осложненной инсультом^в разные возрастные периоды

3.2.2. Факторная структура синдрома АГ у больных с АГ, осложненной инсультом в разные возрастные периоды 79' 3.3. Особенности структурно-функционального состояния сердечнососудистой системы, СПАД и метаболического статуса у больных с АГ, осложненной ОНМК по геморрагическому и ишемическому типу 89 3.3.1. Результаты сравнительного анализа структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы, СПАД и метаболического статуса у больных с АГ, осложненной ОНМК по геморрагическому и ишемическому типу

3.3.2. Факторная структура синдрома АГ у больных с АГ, осложненной разными типами инсульта

3.4. Особенности структурно-функционального состояния сердечнососудистой системы, суточного профиля АД и метаболического статуса у больных АГ, перенёсших ишемический инсульт и имеющих различную степень атеросклеротического поражения магистральных артерий головы 96 3.4.1. Результаты сравнительного анализа структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы, метаболического статуса, суточного профиля АД у больных АГ, перенесших ишемический инсульт и имеющих различную степень атеросклеротического поражения магистральных артерий головы

3.4.2. Факторная структура синдрома АГ у больных АГ, перенесших ишемический инсульт и имеющих разную степень атеросклеротического поражения магистральных артерий головы

3.5. Особенности распределения молекулярно-генетических маркеров у больных с АГ, осложненной инсультом

3.6. Влияние полиморфизма генов РААС (АСЕ, ATRj), генов системы гемостаза (MTHFR, Fb) на гемодинамику и метаболический статус у больных с АГ, осложненной инсультом

3.7. Соотношение длительности заболевания АГ с показателями структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы и метаболического статуса у больных с АГ, осложненной инсультом

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 127 ВЫВОДЫ 142 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 144 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 145 ПРИЛОЖЕНИЕ

ПЕРЕЧЕНЬ ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

А - пик А максимальная скорость позднего наполнения левого желудочка

АСЕ — ген ангиотензин-превращающего фермента

АРО CIII - ген аполипопротеина CIII

АРО Е — ген аполипопротеина Е

ATRt — ген рецептора 1 типа ангиотензина II

Dec - замедление кровотока раннего наполнения левого желудочка Е - пик Е максимальная скорость раннего наполнения левого желудочка eNOS3 - эндотелиальная NO- синтаза НЬ - гемоглобин

IVRT - время изоволюметрического расслабления миокарда левого желудочка

MTHFR - ген фермента метилентетрагидрофолат редуктазы

T-REC — время рекальцификации

АГ - артериальная гипертензия

АГК - анализ главных компонент

АД - артериальное давление

АД пульс. - АД пульсовое

АД сред. - АД среднее апо CIII - аполипопротеин CIII апо Е — аполипопротеин Е

АПФ — ангиотензин-превращающий фермент

В АД - вариабельность артериального давления

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

ВУП АД - величина утреннего подъема артериального давления

ГБ - гипертоническая болезнь

ГИ - геморрагический инсульт

ГК - главные компоненты

ГМ ЛЖ - гипертрофия миокарда левого желудочка

ДАД — диастолическое артериальное давление

ДАДц — ДАД среднедневное

ДАДн — ДАД средненочное

ДАДс - ДАД среднесуточное

ДЛП - дислипопротеинемия

ЗС ЛЖ — задняя стенка левого желудочка

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИВ АД — индекс времени артериального давления

ИИ - ишемический инсульт

ИМ - инфаркт миокарда

ИММ ЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка ИМТ — индекс массы тела

ИСАГ — изолированная систолическая артериальная гипертензия

КА - коэффициент атерогенности

КДО - конечный диастолический объем

КДР — конечный диастолический размер

КСО - конечный систолический объем

КСР — конечный систолический размер

КТ - компьютерная томография

ЛПВП — липопротеиды высокой степени плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой степени плотности

ЛСК - линейная скорость кровотока

МАУ - микроальбуминурия

МАГ — магистральные артерии головы

МИ - мозговой инсульт

МЖП - межжелудочковая перегородка

ММ ЛЖ - масса миокарда левого желудочка

МОК - минутный объем крови

MPT - магнитно-резонансная томография

МТГФР - фермент метилентетрагидрофолат редуктаза

ОВЖ - объем внеклеточной жидкости

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ОПСС — общее периферическое сопротивление сосудов

ОТС - относительная толщина стенок миокарда пАГ - продолжительность АГ пССАГ - продолжительность стабильно стойкой АГ

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САД - систолическое артериальное давление

САДц - САД среднедневное

САДн - САД средненочное

САДс - САД среднесуточное

СИ - сердечный индекс

СД - сахарный диабет

СМА - средняя мозговая артерия

СНС АД - степень ночного снижения АД

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

СПАД — суточный профиль артериального давления

СО - стандартное отклонение

ССС - сердечно-сосудистая система

ССО — сердечно-сосудистые осложнения

СУП АД - скорость утреннего подъема артериального давления СутИ АД - суточный индекс артериального давления ТГ - триглицериды

ТЗС ЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка ТКДГ - транскраниальная допплерография

ТКИМ ОСА — толщина комплекса интима-медиа общей сонной артерии ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки

УО - ударный объем

УПС - удельное периферическое сопротивление

ФВ - фракция выброса

ЦВБ - цереброваскулярная болезнь

ХС - холестерин общий

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиография

ЭХОКГ - эхокардиография

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярно-генетические и структурно-функциональные особенности сердечно-сосудистой системы у больных с артериальной гипертензией, осложненной инсультом»

Острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) - одна из ведущих причин заболеваемости, смертности и инвалидизации взрослого населения наиболее трудоспособного возраста в большинстве стран мира. Социальные затраты, связанные с расходами на лечение больных мозговым инсультом, один из основных источников истощения ресурсов здравоохранения.

По материалам ВОЗ (2005) в мире ежегодно переносят инсульт до 15 млн. человек. В 2005 году инсульт послужил причиной 5,7 млн. смертельных исходов во всем мире, и прогнозируется рост смертности от инсульта до 6,7 млн. в 2015 году, до 7,8 млн. в 2030 году в случае, если не будет предпринято никаких активных глобальных мер по борьбе с этой эпидемией (ВОЗ, 2006; Кулебрас А., 2007).

По данным Национального регистра инсультов (2003), в России ежегодно у 450 тыс. человек происходит инсульт, из них около 200 тыс. умирают. Причем примерно 35% умирают в остром периоде заболевания, а еще 12-15% к концу первого года после инсульта. Доля ОНМК в структуре общей смертности в нашей стране составляет 21,4%, а инвалидизация после перенесенного инсульта занимает первое место среди всех причин первичной, инвалидности. К труду возвращаются лишь 8 % больных, перенесших инсульт (Гусев Е.И., 2003, Чазов Е.И., 2003, Скворцова В. И., 2007).

Наиболее высокая заболеваемость инсультом по России зафиксирована в Северо-Западном регионе (7,43 на 1000 населения в год), причем инсульты здесь развиваются в более ранние возрастные периоды. В структуре факторов риска инсульта доминируют артериальная гипертензия - АГ (92,5%), заболевания сердца (73,2%) и дислипопротеинемия (55,8%) (Гусев Е.И., Скворцова В .И., 2003).

Многочисленные эпидемиологические исследования подтверждают закономерную связь повышения артериального давления (АД) с возникновением инсульта (Liu L. et al., 1998; PROGRESS, 2001).

В большинстве экономически развитых стран в течение последних 15-20 лет наблюдается значительное снижение заболеваемости инсультом и уменьшение (на 30-40%) смертности, которая в 2 - 2,5 раза ниже, чем в России. В первую очередь, это достигнуто благодаря улучшению профилактических мероприятий и лечению артериальной гипертензии (АГ), оптимизации диагностики и лечения цереброваскулярной патологии, а также формированию здорового образа жизни.

Принимая во внимание широкую распространенность АГ, которая приобрела характер пандемии, а также высокую частоту сосудистых катастроф была разработана федеральная целевая программа «Профилактика и лечение артериальной гипертонии в Российской Федерации (2002-2008 гг.)», одна*из>задач которой - снижение смертности от инсульта. В связи с этим, очевидна необходимость продолжения комплексного изучения проблем АГ (генетических факторов, структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы, метаболического статуса и взаимосвязей между ними), что позволит определить новые критерии повышенного риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и оптимизировать профилактику ОНМК и добиться снижения инвалидизации и летальности от болезней системы кровообращения.

Цель исследования

Изучить на основании комплексной оценки состояния сердечнососудистой системы, метаболического статуса и полиморфизма генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), липидного метаболизма, системы гемостаза и эндотелиальной функции особенности артериальной гипертензии у больных, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения, и выявить факторы, способствующие развитию инсульта.

Задачи исследования

1. Оценить структурно-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы, суточный профиль артериального давления и метаболический статус у больных с АГ, осложненной инсультом. 2. Выявить факторы риска, способствующие развитию острых цереброва-скулярных осложнений у больных АГ в зависимости от возраста, типа инсульта и степени поражения магистральных артерий головы.

3. Изучить структурный полиморфизм генов РААС (гена ангиотензин-превращающего фермента - АСЕ, гена рецептора ангиотензина II 1 типа -ATRj), генов липидного метаболизма (гена аполипопротеина CIII - АРО CIII, гена апопротеина Е - АРО Е), генов системы гемостаза (гена фермента мети-лентетрагидрофолат редуктазы - MTHFR, гена фибриногена - ЕЬ)(и гена эндо-телиальной NO-синтазы - NOS3 у больных с АГ, осложненной ОНМК.

4. Исследовать соотношение между структурным полиморфизмом изучаемых генов и параметрами, характеризующими гемодинамику и метаболический статус у больных с АГ, осложненной инсультом.

5. Изучить риск развития инсульта и соотношение параметров гемодинамики и метаболического статуса у больных с АГ, осложненной инсультом, в зависимости от длительности и особенностей течения АГ.

Научная новизна

Впервые дана комплексная оценка структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы (ССС), метаболического статуса, суточного профиля АД (СПАД), а также структурного полиморфизма генов РААС (АСЕ, ATRi), генов липидного метаболизма (АРО Е, АРО CIII), генов системы гемостаза (гена Fb, MTHFR) и гена эндотелиальной N0- синтазы (N0S3) у больных с АГ, осложненной инсультом.

Исследованы соотношения между структурным полиморфизмом исследуемых генов и параметрами, характеризующими гемодинамику и метаболический статус у больных с АГ, осложненной инсультом.

Оценена значимость факторов риска, способствующих развитию инсульта с учетом возраста манифестации острых цереброваскулярных осложнений, типа нарушения мозгового кровообращения, а также степени поражения магистральных артерий головы (МАГ) у больных, страдающих АГ.

Разработана модель вероятности развития инсульта- у больных, страдающих АГ, и выявлена взаимосвязь параметров гемодинамики и метаболического статуса у больных с АГ, осложненной инсультом, с длительностью и характером АГ.

Практическая значимость работы

Выявлены модифицируемые и немодифицируемые факторы риска развития цереброваскулярных катастроф у больных с АГ.

Результаты работы позволят выделять среди лиц, страдающих АГ, группы повышенного риска, требующие ранней профилактики инсульта с учетом не-модифицируемого генетического риска (структурного полиморфизма генов РААС и системы гемостаза) и проводить профилактику цереброваскулярных катастроф по индивидуальному плану с учетом спектра ведущих модифицируемых факторов риска. Медикаментозная коррекция АГ у пациентов этих групп должна проводиться с самых ранних проявлений АГ, а первичная профилактика развития АГ необходима уже в детском и подростковом возрасте.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных с АГ, осложненной инсультом, артериальная гипертензия, являющаяся ведущим фактором риска цереброваскулярных катастроф, характеризуется особенностями суточного профиля АД — преимущественно диасто-лической гипертензией и повышенной вариабельностью артериального давления, а структурно-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы отличается диастолической дисфункцией миокарда.

2. Развитию инсульта у больных, страдающих АГ, способствует комбинация факторов, структура которой отличается в зависимости от возраста манифестации цереброваскулярной катастрофы, типа ОНМК и степени поражения МАГ.

3. Структурный полиморфизм генов РААС и системы гемостаза, ассоциирующийся с величиной параметров, характеризующих степень цереброваску-лярного риска, является одним из факторов, способствующих развитию ОНМК у больных АГ.

Реализация и внедрение полученных результатов работы

Материалы работы используются в лекциях для врачей-кардиологов на кафедре военно-морской и госпитальной терапии Военно-медицинской академии, в работе городской медико-генетической консультации при Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии (СПГПМА), в лабораториях молекулярной генетики Мариинской, 2-й и 46-й городских больниц.

Апробация и публикация материалов исследования

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Основные положения диссертации докладывались на Российской научной конференции, посвященной 175-летию со дня рождения С.П. Боткина (Санкт-Петербург, 2007), о молекулярно-генетических аспектах инсульта у больных АГ докладывалось на II-м Российском Международном конгрессе «Цереброва-скулярная патология и инсульт» (Санкт-Петербург, 2007).

Объем и структура работы

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Шацкая, Елена Григорьевна

ВЫВОДЫ

1. У больных с АГ, осложненной инсультом, суточный профиль АД отличается преимущественно диастолическим характером гипертензии и повышенной вариабельностью артериального давления. Структурно-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у больных с АГ, осложненной инсультом, характеризуется наличием диастолической дисфункции миокарда.

2. Развитию ОНМК у больных АГ в молодом возрастном диапазоне (мужчины моложе 55 лет и женщины моложе 65 лет) способствует сочетание факторов: с наибольшей значимостью - «АГ» (информативность 19,1%), затем «метаболического статуса» (14,7%) и «вариабельности диастолического артериального давления» (7,1%). При возникновении инсульта у больных АГ в старшем возрасте (мужчины старше 55 лет и женщины старше 65 лет) АГ (17%), по/ прежнему, является ведущим фактором риска и способствует развитию инсульта в сочетании с факторами «вязкости крови» (12,1%), «возраста» (9,7%) и «степени ночного снижения АД» (7,8%).

3. Возникновению геморрагического инсульта у больных АГ, помимо фактора «АГ» (информативность 20,9%), способствует сочетание факторов «возраста» (13,9%), «структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы» (10,1%), «гемодинамического» (9%) и «вариабельности диастолического артериального давления» (8%). Ишемическому инсульту способствует комбинация таких факторов, как «АГ» (15,1%), «метаболического статуса» (12,6%), «возраста» (11,6%), «структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы» (9,5%), «вариабельности ночного АД» (7,3%) и состояние гемостаза.

4. У больных АГ, перенесших ОНМК по ишемическому типу и имеющих окклюзионно-стенотические поражения магистральных артерий головы, комбинация факторов, способствующих развитию инсульта, отличается наличием фактора «вариабельности артериального давления» (информативность 13,8%), структура которого образована вариабельностью ночных САД и ДАД, в сравнении с больными, без признаков поражения МАГ, СПАД у которых характеризуется стойкой дневной диастолической гипертензией.

5. Риск развития ОНМК у больных АГ ассоциирован с 1166С аллелью (р=0,04) гена рецептора 1 типа ангиотензина II, с -455А аллелью (р=0,03) и генотипом АА (р=0,02) гена фибриногена, с 677Т аллелью (р=0,02) гена метилен-тетрагидрофолат редуктазы. Аллель D гена АСЕ и генотип СС гена ATR[ ассоциированы с ранней манифестацией АГ у перенесших ОНМК, а генотип ТТ гена MTHFR с ранним развитием инсульта у больных АГ.

6. У больных с АГ, осложненной инсультом, структурный полиморфизм исследуемых генов (АСЕ, ATRb MTHFR, Fb) ассоциируется с величиной параметров структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы, суточного профиля АД и метаболического статуса, определяющих риск развития цереброваскулярных осложнений.

7. У больных с различной продолжительностью АГ существуют отличия основных факторов риска развития инсульта: у больных с коротким «доин-сультным» анамнезом АГ (до 4-х лет) риск развития инсульта обусловлен, прежде всего, состоянием гемостаза, а у больных с длительной «доинсультной» АГ риск развития ОНМК в наибольшей степени ассоциируется с ремоделировани-ем сердца и сосудов, уровнем ночного диастолического АД и липидным метаболизмом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Первичная профилактика ОНМК у больных АГ, должна проводиться с учетом спектра ведущих факторов риска, различающихся в разные возрастные периоды. Помимо коррекции АД, особое внимание в группе больных АГ молодого возраста следует уделять коррекции метаболического статуса и нормализации массы тела, а пациентам старшего возраста показаны меры, направленные на снижение риска тромбообразования.

2. У больных АГ с окклюзионно-стенотическими поражениями МАГ индивидуальная программа профилактики инсульта должна быть ориентирована, прежде всего, на коррекцию суточного профиля АД, а именно — снижение вариабельности АД.

3. Больных АГ с ID и DD-генотипами гена АСЕ, 1166С аллелью гена ATRb -455А аллелью и АА-генотипом гена Fb, 677Т аллелью и ТТ-генотипом гена MTHF необходимо выделять в группы повышенного риска развития ОНМК, в которых ранняя профилактика цереброваскулярных катастроф должна проводиться по индивидуальному плану с учетом спектра1 ведущих модифицируемых факторов риска. Медикаментозная коррекция АГ у пациентов этой группы должна проводиться с самых ранних проявлений АГ. Лицам с вышеперечисленными генотипами необходимо проведение первичной профилактики развития АГ (правильный режим труда и отдыха, достаточная физическая активность, рациональное питание, сохранение нормальной массы тела, благоприятная психологическая обстановка), начиная с детского и подросткового возраста.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шацкая, Елена Григорьевна, 2008 год

1. Александров М.В. Аденозннфосфатная активность мембран эритроцитов при ишемическом инсульте и вегетососудистой дисфункции / М.В. Александров, Л.П. Радионова, В.В Соколовский // Сосуд, патология нервной системы: сб. статей. СПб., 1998. - С.30-32.

2. Алмазов В.А. Метаболический сердечно-сосудистый синдром / В.А. Алмазов, А.В. Благосклонная, Е.В. Шляхто, Е.И Красильникова. — СПб.: Изд-во СПбГМУ, 1999. 202с.

3. Арабидзе Г.Г. Артериальная гипертензия : справ, рук. по диагностике и лечению / Г.Г. Арабидзе, Ю.Б. Белоусов, Ю.А Карпов. М. : Ин-форм.-изд. агенство «Ремедиум», 1999. — 139с.

4. Арабидзе Г.Г. Суточное мониторирование АД при гипертонии / Г.Г. Арабидзе. М. : Б.и., 2000. -32с.

5. Афанасьев Н.Л. Значение факторов риска в возникновении цереб-роваскулярных осложнений у больных гипертонической болезнью / Н.Л. Афанасьев, В.Ф. Мордовии, Г.В. Семке, С.Е. Пекарский // Рос. кардиол. журн. 2006. - №6. - С.42-48.

6. Беркович О.А. Состояние эндотелия сосудов и структурные полиморфизмы кандидатных генов у мужчин, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте : автореф. дис. . д-ра мед. наук / О.А. Беркович. — СПб., 2002. -33с.

7. Бойцов С.А. Десять лет поиска генетической основы гипертонической болезни: трудности и перспективы / С.А. Бойцов // Артериал. гипертензия. 2002. - Т.8, №5. - С. 157-160.

8. Борьба с артериальной гипертензией: доклад ком. экспертов ВОЗ. 2-е изд. - М. : Рос. науч.-исслед. центр профилакт. медицины, 1997. -144с.

9. Варакин Ю.Я: Артериальная гипертония и профилактика инсульта : краткое рук. для врачей / Ю.Я. Варакин, Н.В. Верещагин, Г.Г. Арабидзе, З.А. Суслина. -М.: Б.и., 1996. -32с.

10. Верещагин Н.В. Инсульт : принципы диагностики, лечения и профилактики : крат. рук. для врачей / Н.В. Верещагин, М.А. Пирадов, З.А. Суслина. М;, «Интермедика», 2002. - 207с.

11. Верещагин Н.В. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии / Н.В. Верещагин, В.А. Моргунов, Т.С. Гулев-ская. М.: Медицина, 1997. - 287с.

12. Виберс Д.О. Инсульт : клинич. рук. : пер. с англ. / Д.О. Виберс, B.JI. Фейгин, Р. Браун. 2-е изд., испр. и доп. - СПб. : Диалект; [М.] : БИНОМ, 2005.-607с.

13. Виленский Б.С. Инсульт: профилактика, диагностика и лечение / Б.С. Виленский. 2-е изд. доп.- СПб. Фолиант, 2002. - 397с.

14. Вознюк И.А. Острые и хронические нарушения мозгового кровообращения: гемодинамика и нейрофизиология : дис. . д-ра«мед.наук / И.А. Вознюк. СПб., 2000. - 267с.

15. Ворлоу Ч.П. Инсульт : практ. рук. для ведения-больных : пер. с* англ. / Ч.П.Ворлоу, М:С.Деннис, Ж. в. Гейн и др. СПб. : Политехника, 1998.-629с.

16. Гайдар Б.В: Ишемия мозга как медицинская проблема / Б.В: Гайдар, М.М. Одинак, А.Н. Кузнецов // Сосудистая» патология нервной'системы: сб. статей. СПб., 1998. - С. 46^9.

17. Гайдар Б.В. Методы диагностики в нейрохирургии / Б.В. Гайдар, В.Е. Парфенов, Д.В. Свистов и-др. // Практическая нейрохирургия : рук. для врачей. СПб., 2002. - Гл.2. - С. 18-65.

18. Гайдар Б.В. Оценка реактивности мозгового кровотока с применением ультразвуковых методов диагностики / Б.В. Гайдар, В.Е. Парфенов, Д.В. Свистов // Ультразвуковая допплеровская диагностика сосудистых заболеваний. М-. : Видар, 1998. - С. 241-248i

19. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь : новое в диагностике и лечении : клинич. оценка причин и механизмов развития / Е.Е.Гогин. М. : Б. м., 1997.-639с.

20. Государственный доклад о состоянии здоровья населения Российской Федерации в 2001 году. М.: Гэотар, 2001. - Разд. 1, 2. - С. 7-34.

21. Грацианский Н.А. Нестабильная стенокардия — острый коронарный синдром. III. Предупреждение обострений ишемической болезни сердца. Статины и антибиотики / Н.А. Грацианский // Кардиология. — 1997.-T.il, №4. -С. 4-17.

22. Гусев Е.И. Ишемия головного мозга / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова. -М. : Медицина, 2001 326 с.

23. Гусев Е.И. Проблема инсульта в России / Е.И. Гусев // Журн. неврологии и психиатрии. Прил. : Инсульт. 2003. — Вып. 9. - С. 3-7.

24. Гусев Е.И. Эпидемиология инсульта в России / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова, Л.В. Стаховская и др. // Журн. неврологии и психиатрии.' Прил. : Инсульт. 2003. - Вып. 9. - С. 114.

25. Иващенко Т.Э. Определение генетической предрасположенности к некоторым мультифакториальным заболеваниям. Генетический паспорт : методические рекомендации / Т.Э. Иващенко, Д.Л. Стрекалов, Д.В. Соловьева. Т.В: Асеев; СПб,: ИКФ « Фолиант», 2001. - 47с.

26. Иерусалимский А.П. Опыт прогнозирования и факторы риска инсульта! в Новосибирске / А.П. Иерусалимский, В.'Л- Фейгин, Л.Б. Альпе-рин и др. // Журн.неврологии и психиатрии. 1988: - №1. - С. 44-48.

27. Карпов Р.С. Хронические формы цереброваскулярной патологии у больных АГ: частота выявления, динамика развития, особенности терапии /Р.С. Карпов, В.Ф. Мордовии // Consilium medicum. Болезни сердца И; сосудов. 2006. - Т. 1, №3. - С.34-37.

28. Климов А.Н; Липиды. и липопротеиды плазмы крови, в популяциях мужчин и женщин в возрастном аспекте / А.Н. Климов, Н.В. Перова; В;Ф: Трюфанов и др. //Эпидемиология и факторы риска ишемической болезни1 сердца. Л., 1989. - Гл.З. - С.36-56. ; :

29. Климов А.Н. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения-: рук. для врачей / А.Н. Климов, Н.Г. Никуличева. — СПб. : Питер, 1999. -505с.

30. Кобалава Ж.Д: Клинические исследования по; артериальной; гипертонии / Ж.Д. Кобалава; В.С Моисеев; М;. 2003. - 359с.

31. Кобалава Ж.Д. Доказательная гипертензиология : исторические вехи и основные клинические исследования / Ж.Д. Кобалава, IO.B. Котов-ская. М.: Б; и;, 2006. - 116с.

32. Кокс Д.Р. Анализ данных типа времени жизни : пер. с англ. / Д.Р. Кокс, Д. Оукс. М. : Финансы и статистика, 1988. - 189с.

33. Кулебрас А. Инсульт острое заболевание, которое можно предотвратить / А. Кулебрас // Журн. неврологии и психиатрии. Прил. : Инсульт. - 2007. - Спец. вып. - С.74-75.t

34. Кучинский А.П. Структурные особенности генов апоВ и anoCIII у больных ишемической болезнью-сердца / А.П. Кучинский, Ю.Р. Ковалев, Е.И. Шварц // Кардиология. 1992. - Т.32, №3. - С.32-34.

35. Кушаковский М.С. Гипертоническая болезнь (эссенциальная гипертензия) : причины, механизмы, клиника, лечение / М.С. Кушаковский. -СПб.: Сотис, 1995.-339с.

36. Ланг Г.Ф. Гипертоническая болезнь / Г.Ф. Ланг. Л.: Медгиз, 1950. - 496с.

37. Ларионова* В.И. Клинико-генетический анализ предрасположенности к развитию атеросклероза у детей.и подростков,: автореф. дис. . д-ра мед; наук / В.И Ларионова. СПб., 2005. - 31 с.

38. Лелюк В.Г. Принципы ультразвуковой диагностики поражений сосудистой системы: метод, пособие / В.Г. Лелюк, С.Э. Лелюк. М. : Б.и: 2002.-43 с.

39. Мазур Н.А. Факторы риска развития заболеваний, связанных с атеросклерозом артерий. Дислипопротеидемии и их контроль // Medical Market. 1998. - №1. - С. 36-37.

40. Мартынов А.И. К вопросу о состоянии системы гемостаза при эс-сенциальной. артериальной гипертензии / А.И. Мартынов, О.Д. Остроумова, В.И Мамаев и др. // Рос. мед. вести. 1999. - №3. - С. 16-18.

41. Мешков А.Н. Генетические факторы риска развития ишемической болезни сердца у пациентов с семейной гиперхолестеринемией / А.Н. Мешков, Д.В. Стамбольский, JI.A. Никитина и др. // Кардиология. — 2005. — Т.7, №7. С. 10-14

42. Моисеев B.C. Фенотипические и генотипические факторы риска у больных с артериальной гипертензией / B.C. Моисеев // Medical Market. — 1998.-№1.-С.9-11.

43. Моляка Ю. К. Анализ1 ассоциации полиморфизма генов ангиотензинпревращающего фемента при ишемии / Ю.К. Моляка, С. В. Петрук,г

44. С.А.Кирьянов и*др. // Неврол. журн. 1998. - Т.98, №6. - С.35-42.

45. Мясников А.Л. Гипертоническая болезнь / А.Л. Мясников // М( Медгиз, 1954. -392 с.

46. Нарбут Л. А. Нарушения мозгового кровообращения у больных с" тромбокклюзирующими поражениями брахиоцефальных артерий / Л. А.

47. Нарбут, В.А. Сорокоумов, Ю.Д. Богатенкова и др // Сосуд, патология нервной системы : сб. статей. СПб., 1998. - С.56-57.

48. Никитин Ю.П. Гипертрофия левого желудочка: популяционное и молекулярно генетическое исследование / Ю;П. Никитин, С.К. Малютина, М.М. Долгих и др. // Кардиология. 1999. - Т.39, №6. - С.27-31.

49. Одинак М.М. Инсульт. Ишемическая полутень : вопросы патогенеза, патоморфологии и защиты обратимого повреждения головного мозга / М.М. Одинак, И.А. Вознюк, С.Н. Янишевский. 2-е изд. СПб., ВМедА., 2005.-48с.

50. Парфенов В.А., Яхно Н.Н. Острые цереброваскулярные заболева-' ния. Инсульт / В. А. Парфенов, Н.Н. Яхно // www.Instroke.ru. -2002.

51. Парфенов В.Е. Сборник учебных пособий по актуальным вопросам нейрохирургии / Парфенов В.Е., Свистов Д.В. — СПб. : ИКФ «Фолиант», 2002. 320с.

52. Плавинский C.JI. Биостатистика: планирование, обработка и представление результатов биомедицинских исследований при помощи системы SAS / С.Л. Плавинский. СПб. : Издат. дом СПбМАПО, 2005. -560с.

53. Поворинская Т.Э. Цереброваскулярная патология при изолированной систолической гипертензии у лиц пожилого возраста / Т.Э. Поворинская, Е.В. Ощепкова, А.И. Кугоев и др. // Практикующий врач. 2000. -Т.2, №18. - С.35-37.

54. Полушин Ю.С. Интегральная реография тела и интегральная импе-дансометрия с помощью реоанализатора «Диамант» в практике анестезиолога-реаниматолога: пособие для врачей / Ю.С. Полушин. СПб. : -Диамант, 2001.-25с.

55. Поляков Л.М. Аполипопротеин Е: структура и функции / Л.М. Поляков, Л.Е. Панин // Успехи соврем, биологии. — 1998. Т. 118, вып.6. — с.743 - 753.

56. Преображенский Д.В. Головной мозг как орган — мишень у больных гипертонической болезнью и антигипертензивная терапия / Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко и др. // Кардиология. 2000. - Т.40. №1. - С. 83-88.

57. Рамешвили Т.Е. Церебральная ангиография (техника и методики ангиографического исследования, осложнения, рентгеноанатомия сосудов головного мозга) / Т.Е. Рамешвили, В.Е. Парфенов, Г.Е. Труфанов и др. СПб. : ВМА., 2003. - 55с.

58. Рогоза А.Н. ДМС: передовые технологии / А.Н. Рогоза, В.П. Никольский, Е.В. Ощепкова. — Б.м.: Б.и., 2002; — 48с.

59. Свистов Д.В. Окюпозирующие поражения артерий головного мозга / Д.В. Свистов,- Д.В. Кандыба, И. Витек // Практическая нейрохирургия : рук. для врачей. СПб., 2002. Гл.16. - С.371-392.

60. Скворцова В.И. Значение исследования PROGRESS глазами невропатолога / В.И Скворцова, И.А Платонова // Качеств, клинич. практика. — 2002. -№1.- С. 23-28.

61. Скворцова В.И. Ишемический инсульт: патогенез ишемии; терапевтические подходы / В.И. Скворцова, С.А. Лимборская, Е.А. Кольцова и др. // Журнал неврологии и психиатрии. Прил. Инсульт. 2001. — Вып.11. - С. 23-29.

62. Скворцова В.И. Снижение заболеваемости, смертности и инвалидности'от инсультов в Российской Федерации / В.И: Скворцова // Журн. неврологии и психиатрии. Прил.: Инсульт. 2007. - Спецвып. - С.25-29:

63. Титов В.Н. Апопротеин Е в транспорте и рецепторном поглощении клетками насыщенных жирных кислот: факты и гипотеза / В.Н. Титов, М.Г. Творогова // Клинич. лаб. диагностика. 2001. - №2. - С.3-10.

64. Толпыгина С. Н. Мозговой кровоток при артериальной гипертонии / С.Н. Толпыгина, Е.В. Ощепкова, Ю.А. Варакин // Кардиология. 2001. -Т.41. №4. -С.71-77.

65. Томпсон Г.Р. Руководство по гиперлипидемии / Г.Р. Томпсон. М. : MSD, 1991.-225с.

66. Турдиалиева С.А. Особенности гемодинамики, метаболизма и полиморфизм генов АПФ и ATPj у женщин репродуктивного возраста с артериальной гипертензией 1 степени : дис. . канд. мед. наук / С.А. Турдиалиева. Спб., 2001. -173с.

67. Туркина Н.В. Паллиативная медицина. Особенности ухода за пациентами, перенесшими инсульт / Н.В. Туркина, А.И. Петрова, А.В. Аверин. М.: ВУНМЦ Росздрава, 2006. - 170с.

68. Фейгин B.JI. Эпидемиология мозгового инсульта в Сибири / B.JI. Фейгин, Ю.П. Никитин, Д.О. Виберс и др // Журн. неврологии и психиатрии. 2001; Т. 101, вып. 1. - С.52-57.

69. Фонякин А.В. Артериальная гипертензия, цереброваскулярная патология и сосудистые когнитивные расстройства. Актуальные вопросы : краткое рук. для врачей / А.В. Фонякин, JI.A. Гераскина, З.А. Суслина, — М. :Б.и., 2006.-48с.

70. Фролов В.М. Суточные колебания артериального давления при це-реброваскулярной патологии / В.М. Фролов, И.С. Денищук,.И.Г. Казакова, О.П. Фролова // Воен. мед. журн. - 1999. - №4. - С.76.

71. Чазов Е.И. Лечение гипертонической болезни как основа профилактики инсульта / Е.И Чазов // Журн. неврологии и психиатрии. Прил. : Инсульт. 2003. - Вып. 9. - С.79-81.

72. Шварц Е.И. Молекулярно-генетические аспекты развития инфаркта миокарда у мужчин / Е.И. Шварц, Ю.Р. Ковалев, Н.Я. Дзеранова, А.П.

73. Кучинский // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. Прил. : Перспективы российской кардиологии». -2005. Т.4, №4. - С. 17.

74. Шевцов С.П. Анализ ДНК-полиморфизмов генов аполипопротеи-нов апоВ и апоСЗ у больных инфарктом миокарда / С.П. Шевцов, А.П Кучинский, Н.Я. Дзеранова и др. // Молекуляр. генетика, микробиология и вирусология. 1994. - №3. - С. 33-36.

75. Шлонковска А. Инсульт у женщин / А. Шлонковска // Журн. неврологии и психиатрии. Прил. : Инсульт. 2003. - Вып. 9. - С. 100-103.

76. Шляхто Е.В. Роль генетических факторов в ремоделировании сердечно-сосудистой системы при гипертонической болезни / Е.В: Шляхто, А.О. Конради // Артер. гипертензия. 2002. - Т.8, №3. - С.107-114.

77. Шмидт Е.В. Сосудистые заболевания нервной системы. / Е.В. Шмидт М.: Медицина, 1975. - 663 с.

78. Amant С. The angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism, is associated with, coronary artery vasoconstriction* / C. Amant, M. Hamon, G. Banters et al. // Am. J. Cardiol. 1997. - Vol.29. - P.486-490.

79. Anstey K. Education, activity, health, blood pressure and apolipoprotein E as predictors of cognitive change in old age: a review / K. Anstey, Hi Christensen // Gerontology. 2000. - Vol. 46(3). - P. 163-177.

80. Araujo M.A. Genotypic interactions of renin-angiotensin system genes in myocardial infarction / M.A. Araujo, L.R. Goulart, E.R. Cordeiro et al. // Int. J. Cardiol.-2005.-Vol'. 103(1).-P.27-32.

81. Badenhop R.F. Angiotensin-converting enzyme genotype in children and coronary events in their grandparents / R.F. Badenhop, X.L. Wang, D.E. Wilcken // Circulation: 1995. - Vol. 91(6). -P.1655-1658.

82. Badenhop R.F. Association between an angiotensinogen microsatellite marker in children and coronary events in their grandparents / R.F. Badenhop, X.L. Wang, D.E. Wilcken // Circulation. 1996. - Vol.93 (12). - P.2092-2096.

83. Baumbach G.L. Cerebral circulation in chronic arterial hypertension / G.L. Baumbach, D.D. Heistad // Br. Rev. Hypertens. 1988. - Vol-12. - P.89-95.

84. Baumbach G.L. Mechanics of cerebral arterioles in hypertensive rats / G.L. Baumbach, P.B. Dobrin, M.N. Hart, D.D. Heistad // Circ. Res. 1988. -Vol.62, №1. - P'56-64.

85. Bousserm G. Stroke in women / G. Bousserm // Circulation. — 1999. — Vol.99. — P.463-467.

86. Breslow J. Generic regulation of apolipoproteins / J: Breslow // Am. Heart J. 1987. - Vol. 113. - P. 422-427.

87. Brezlow J.L. An apolipoprotein CIII marker associated with hypertriglyceridemia Caucasian also confers increased risk.in a West Japenese population / J.L. Brezlow, J. Sasaki; A. Zeng et al. // Hum. Genet. 1995. -Vol.95. -P.371-375.

88. Cappuccio F. Homocysteine levels in men and women of different ethnic and cultural background living in England / F. Cappuccio, R. Bell, I. Perry et al. //Atherosclerosis 2002. -Vol.164, №1. - P.95-102.

89. Castellano M. Angeotensin II type 1 receptor A/C1166 polymorphism. Relationships with blood pressure and cardiovascular structure / M. Castellano, M.L. Muiesan, M. Bescbi et al. // Hypertension. 1996. - Vol.28. - P. 10761080.

90. Cattaneo M. Hyperhomocysteinemia, atherosclerosis and thrombosis / M. Cattaneo // Tromb. Haemostasis. 1999. - Vol.81. - P. 165-176.

91. Charcot J.M: Nouvelles reeherches sun la* pathogenie de lhemorrhagie cerebrale / J.M. Charcot, G. Bouchard // Arch. Physiol. Norm. Pathol. 1868. - T.i; №1. -P.l 10-127; №5. -P.643-665; №6. -P.725-734.

92. Clauser E. Angiotensin II receptor: proteins and gene structures ' expression and potential pathological involvements / E. Clauser, K.M. Curnow,

93. E.Davies et al. //Eur. J. Endocrinol. 1996. - Vol.134. -P.403-411.

94. Cooke J.P. Cellular mechanisms of atherogenesis and the effects of nitric oxide / J.P. Cooke, P. Tsao // Curr. Opin. Cardiol. 1992. - Vol.7. -P. 799804.

95. Davis G.K. Molecular genetics of the renin-angiotensin; system: implications for angiotensin И receptor blockade / G.K. Davis, D.Hi Roberts // Pharmacol: Ther. 1997. - Vol.75. P. 43-50.

96. Dusting: G.J. Endogenous nitric: oxide in cardiovascular disease and transplantation / G.J. Dusting, P.S. Macdonald // Ann. Med. 1995. - Vol.27. -P. 395-406.

97. Elkind M.S. Stroke risk factors and stroke prevention / M.S. Elkind, R.L. Sacco //Semin. Neurol; 1998;.-VoKl8: -P.429^-4401

98. Eto M. Increased frequencies of apolipoprotein e2. and- e4 alleles ; in patients with' ischemic heart disease / M;. Eto, K. Watanabe, Ii Makino // Glim Genet. 1989. - Vol.36, №3. - P. 183-188.

99. Fang X.H; Prevention of stroke in urban China: a communiti-based intervention trial / X.H: Fang, R.A. Kronmal, S.C. Li et al II Stroke. 1999. -Vol.30.-P.495-501.

100. Gerdes L.U. The apolipoprotein e4 allele determines prognosis and the effect on prognosis of simvastatin in survivors of myocardial infarction / b.U. Gerdes, C. Gerdes, K. Kervinen et al. // Circulation. 2000: - Vol. 101, №12. -P.1366-1380.

101. Graham M. Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease: the European concerted action project / M. Graham, L. Daly, H. Refsurmet all // JAMA- 1997. Vol.277, №22. - P.l 775-1781.

102. Green F.R. Fibrinogen polymorphisms and atherotrombotic disease / F.R. Green // Ann; N. Y. Acad. Sci. 2001. - Vol.936. - P.549-559.

103. Griendling K.K. Angiotensins II:stimulates;NADH and! NADPH oxidases activity in cultured vascular, smooth muscle cells / K.K. Griendling, C.A. Minieri, J.D. Ollerenshaw, R.W. Alexander// Circ. Res: 1994.- Vol.74. - P: 1141-1148; •

104. Gross C.M: Recurrent in-stent restenosis is not associated with theangiotensin-converting enzyme D/I, angiotensinogen thrl74met and' . ' * ' met235thr, andi the: angiotensin-IIf receptor 1 A1166G: polymorphismt / C.Mi

105. Gross, A. Perrot, C. Geier et all// J; Invasive Cardiol. 2007. - Vol.19, №6.1. P.261-264.

106. Harper A.M. Autoregulation of cerebral blood flow: influence of arterial blood-pressure on the blood flow throught the cerebral cortex / A.M. Harper // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1966. - Vol.29. - P.398-403.

107. Hayden M.R. DNA polymoфhism in and around the Apo-Al-CIII genes and:genetic hyperlipidemias / M.R. Hayden, H. Kirk, C. Campbell et al. // Am.

108. J. Hum. Genet: 1987. - Vol.40. -P.421-430.

109. Heinrich J. Fibrinogen and factor VII in the prediction of coronary risk. Results from the PROCAM Study in healthy men / J. Heinrich, L. Balleisen, H. Schulte et al. // Arterioscler. Thromb. 1994. - Vol.14. - P.54-59.

110. Hixon J.E. Restriction isotyping of human apolipoprotein E by gene amplification and cleavage with Hhal / J.E. Hixon, D.T. Vernier // J. Lipid. Res. 1990. - Vol.31. - P.545-548.

111. Hixon J.E. Apolipoprotein E polymorphism affect atherosclerosis in young males / J.E. Hixon // Arterioscler. Thromb. 1991. - Vol.11. - P.1237-1244.

112. Hougaku H. Asimptomatic carotid lesions and silent cerebral infarction/ H. Hougaku, M:Matsumoto, N. Handa et al. // Stroke. 1994. - Vol.25. -P.566-5701

113. Jong M.C. Role of apo Cs in lipoprotein metabolism. Functional differences between Apo CI, Apo C2, and Apo C37 M.C. Jong, M.H. Hofker,

114. M. Havekes //Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1999. - Vol.19. - P.472-484.

115. Kannel W.B. Fibrinogen and risk of cardiovascular disease / W.B. Kannel, P.A. Wolf, W.P. Castelli, R.B. D'Agostino // The Framingham Study // JAMA. 1987. - Vol. 258, №9. - P. 1183-1186.

116. Karsch K.R. Insertion/deletion polymorphism of the angiotensin 1-converting enzyme gene is associated with coronary artery plaque calcification as assessed-by intravascular ultrasound / K.R. Karsch // J. Am. Coll. Cardiol.1998.-Vol.31, №5.-P.987-991.

117. Knowles R.G. Nitric oxide synthases in mammals / R.G. Knowles, S. Moncada // Biochem. J. 1994. - Vol.298. - P.249-258.

118. Kuusisto J. Apolipoprotein E4 is not an important risk factor for coronary heart disease or stroke in elderly subjects / J. Kuusisto, L. Mykkanen, K. Kervinen et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1995. — Vol.15. -P.1280-1286.

119. Lam K.S.L. P-fibrinogen gene G/A-455 polymorphism in relation to -fibrinogen concentrations and ishaemic heart disease in Chinese patients with type II diabetes / K.S.L. Lam, O.C.K. Ma, N.M.S. Wat et al. // Diabetologia.1999. Vol.42. - P.1250-1253.

120. Lanni F. The PI (A1/A2) polymorphism of glycoprotein Ilia and cerebrovascular events in hypertension: increased risk of ischemic stroke in high-risk patients / F. Lanni, G. Santulli, R. Izzo et al. // J. Hypertens. 2007. -Vol. 25, №3.-P.551-556.

121. Liu L. Systolic hypertension in China / L. Liu, J.G. Wang, L. Gong et al. //J. Hypertens. 1998. - Vol. 16. -P.1823-1829.

122. MacMahon S. Blood pressure, antihypertensive treatment and stroke risk / S. MacMahon, A. Rodgers // J. Hypertens. 1994b. - Vol.12. - P.5-14.

123. MacMahon S. The epidemiological association between blood pressurejand stroke: implications for primary and secondary prevention / S. MacMahon, A. Rodgers //Hypertens. Res. 1994a. - Vol.17. - P.23-32.

124. Maeda N. Targeted disruption of the apolipoprotein C-III gene in mice results in hypotriglyceridemia and protection from postprandial hypertriglyceridemia / N. Maeda, H. Li, D. Lee et al. // J. Biol. Chem. 1994. - Vol.269. - P.23610-23616.

125. Margaglione M. The PAI-1 gene locus 4G/5G polymorphism is associated with family history of coronary artery disease / M. Margaglione, G. Cappucci, D. Colaizzo et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1998. -Vol.18.-P.152-156.

126. Moncada S. Nitric , oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology / S. Moncada, R.M.J. Palmer, E.A. Higgs // Pharmacol. Rev. — 1991.- Vol.43. -P.109-142.

127. Nadaud S. Gene structure, polymorphism and mapping of the human endothelial nitric oxide synthase gene / S. Nadaud, A. Bonnardeaux, M. Lathrop, F. Soubrier // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994. - Vol.198, №102.-P. 7-33.

128. Palmer R.M. L-Arginine is the physiological precursor for the formation of nitric oxide in endothelium-dependent relaxation / R.M. Palmer, D.D. Rees b et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1988. - Vol.153. - P.1251-1256.

129. Palmer R.MJ. I Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor / R.MJ. Palmer, A.G. Ferrige, S. Moncada // Nature. 1987. - Vol.327. - P.524-526.

130. Plehn J.F. Reduction of stroke incidence after myocardial infarction with pravastatin: the Cholesterol and Recurrent Events (CARE) study. The Care-Investigators / J.F. Plehn, B.R. Davis, P.M. Sacks et al. // Circulation. 1999. -Vol.99.-P.216-223.

131. Poirier O. New polymorphisms of the angiotensin II type 1 receptor gene and their association with myocardial infarction and blood pressure: the ECTIM study / O. Poirier, J-L. Georges, S. Ricard et al. // J. Hypertens. — 1998. Vol.16. - P.1443-1447.

132. PROGRESS Collaborative Group / Lancet. 2001. - Vol. 358. - P. 1033-1041.

133. Ramirez-Lassepas M. Stroke and the aging of the brain and the arteries / M. Ramirez-Lassepas // Geriatrics. 1998. - Vol.53, suppl. 1. - P. 44-48.

134. Randomised trial of endarterectomy for recently symptomatic carotid stenosis: final results of the MRC European Carotid Surgery Trial (ECST) // Lancet. 1998. - Vol.351, № 9113. - P. 1379 - 13 87.

135. Regitz-Sagrosek V. Molecular biology of angiotensin receptors and their role in human cardiovascular disease / V. Regitz-Sagrosek, M. Neuss, J. Holzmeister et al. // J. Mol. Med. 1996. - Vol.74. -P.233-251.

136. Ridker P.M. piA,/A2 polymorphism of platelet glycoprotein Ilia and risk of myocardial infarction, stroke, and venous thrombosis / P.M. Ridker, C.H. Hennekens, C. Schmitz et al. // Lancet. 1997. - Vol.349. № 9049. - P.385 -388.

137. Scarabin P.Y. Genetic variation at the b-fibrinogen locus in relation to plasma- fibrinogen concentrations and risk of myocardial infarction. The ECTIM Study / P.Y. Scarabin, L. Bara, S. Ricard et al. // Arterioscler. Thromb. -1993.-Vol.13.-P.886-891.

138. Shea S. Relation of plasma fibrinogen level hr children to measures of obesity, the (G-455-A) mutation in the beta- fibrinogen promoter gene, andfamily history of ischemic heart disease: the Columbia University BioMarkersi

139. Study / S. Shea, C.R. Isasi, S. Couch et al. // Am. J. Epidemiol. 1999. - Vol. 150, №7. -P.737—746.

140. Shimamoto T. Effects of a long-term hypertension control program-on stroke incidence and prevalence in a rural community in northeastern Japan / T. Shimamoto, Y. Naito, S. Sato et al. // Stroke. 1998. - Vol.29.-P.1510-1518.

141. Shoulders C.C. Variation at the apo AI/CIII/AIV gene complex is associated with eleveted plasma levels of Apo CIII / C.C. Shoulders, P.J. Harry, L. Lagrost et al. // Atherosclerosis. 1991. - Vol.87. - P.239-247.

142. Smithies O. Targeted gene duplication and disruption for analyzing quantitative genetic traits in mice / O. Smithies, H.-S. Kim // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1994.-Vol.91.-P.3612-3615.

143. Stengard J. Apolipoprotein E polymorphism predicts deart from coronary heart disease in longitudinal study of eldeterly Finnish men / J. Stengard, K. Zebra, J. Pekkanen et al. // Circulation. 1995. - Vol.91. - P.265-269.

144. Talmud P.J. Apolipoprotein C-III gene variation and dyslipidaemia / P.J. Talmud, S.E. Humphries // Curr. Opin. Lipidol. 1997. - Vol.8, №3. -P.154-158.

145. Tas S. Blood pressure, coronary artery disease and glycaemic control in type 2 diabetes mellitus : relation to apolipoprotein C-III gene polymorphism / S. Tas, N.A. Abdella // Lancet. 1994. - Vol.343, №8907. - P.l 194-1195.

146. Tas S. Strong association of a single nucleotide substitution in the 3'-untranslated region of the apolipoprotein C-III gene with- common hypertriglyceridemia in arabs / S. Tas // Clin. Chem. 1989. - Vol.35/2. -P.256-259.

147. Tiego A. Pathogenesis and therapy of plurimetabolic syndrome / A. Tiego, P. Avogaro, S. Del Prato // Nurt Metab. Cardiovasc. Dis. 1996. -Vol.6.-P. 187-192.

148. Tiret L. Synergistic effects of angiotensin-converting enzyme and1 angiotensin-П type 1 receptor gene polymorphisms on risk of myocardialinfarction / L. Tiret, A. Bonnardeaux, O. Poirier et al. // Lancet. 1994. — Vol. 344, №8927.-P.910-913.

149. Tsukada T. Evidence of association of the ecNOS gene polymorphism with plasma NO metabolite levels in humans / T. Tsukada, K. Yokoyama, T. Aral et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998. - Vol.245. - P.190-193.

150. Utermann G. Apolipoprotein E polymorphism in health and disease / G. UtermannV/ Am. Heart J. 1987. - Vol.113. - P.433- 439.

151. Utermann G. Genetic control of human apolipoprotein E polymorphism: comparison of one-and two-dimensional techniques of isoprotein analysis / G. Utermann, A. Steinmetz, W. Weber // Hum. Genet. 1982. - Vol.60. - P.344-351.

152. Vorstrup S. Cronical antihypertensive treatment in rat reverses hypertension-induced changes in cerebral blood flow autoregulation // S. Vorstrup, D.I. Barry, J.O. Jarden et al. // Stroke. 1984. - Vol.15. - P.312-318.

153. Wang X. A smoking-dependent risk of coronary artery disease associated with a polymorphism of the endothelial nitric oxide synthase gene /

154. X.L. Wang, A.S. Sim, R.F. Badenhop et al. // Nat. Med. 1996. - Vol:2. -P.41-45.

155. Wang X. Effects of angiotensinogen and angiotensin II type I receptor genes on blood pressure and left ventricular mass trajectories in multiethnic youth / X. Wang, H. Zhu, Y. Dong et al. / Twin Res. Hum. Genet. 2006. -Vol.9, №3.-P.393-402.

156. Wang X.L. Genetic contribution of the endothelial constitutive nitric oxide synthase gene to plasma nitric oxide levels / X.L. Wang, M.G. Mabaney, A.S. Sim et al. // Arterioscler. Thromb. Vase: Biol. 1997. - Vol.17. - P. ЭГ47-3153.

157. Wang X.L. Polymorphisms of the apolipoprotein E gene and severity of coronary artery disease defined by angiography / X.L. Wang, R.M. McCredie, D.E.L. Wilcken // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1995. - Vol.15. -P.1030-1034.

158. Warren G. Emergent cardiovascular risk factor: Homocysteine / C. Warren // Prog. Gardiovasc. Nurs. 2002.- Vol.17. - P.35-41.

159. Waterworth D.M. Apo СП1 gene variants modulate postprandial responce to both glucosae and fat tolerance tests / D.M. Waterworth, J. Ribalta, V. Nicaud et al. // Circulation. 1999. - Vol. 99. - P.l872-1877.

160. Wilhelmsen L. Fibrinogen as a risk factor for stroke and myocardial infarction / L. Wilhelmsen, K. Svardsudd, K. Korsan-Bengtsen et al. // N. Engl. J. Med. 1984. - Vol.311. -P.501-505:

161. Wotherspoon F. Homocysteine, endothelial dysfunction and oxidative stress in type 1 diabetes mellitus / F. Wotherspoon, D. Laight, K. Shaw et al. // Br. J. Diabetes Vase. Dis. 2003. - Vol.3, № 5. - P.334-340.

162. Yoo J.H. Relation of plasma homocysteine to cerebral infarction and cerebral atherosclerosis / J.H. Yoo, C. Chung, S.S. Kang // Stroke. 1998. -Vol.29.-P.2478-2483.

163. Zannis V. Genetic mutations affecting human lipoprotein metabolism / V. Zannis, J. Breslow // Adv. Hum. Genet. 1985. - Vol.14. - P.125-215.

164. Zeng Q. An apolipoprotein CIII marker associated with hypertriglyceridemia in Caucasians also confers increased risk in a west Japanese population / Q. Zeng, M. Dammerman, Y. Takada et al. // Hum. Genet. 1995. - Vol.95. - P.371-375.