Эпилепсия у больных пожилого возраста (клинико-нейрофизиологическое и фармакокинетическое исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.13, кандидат медицинских наук Меликян, Элина Герасимовна

• Меликян, Элина Герасимовна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Меликян, Элина Герасимовна

ОГЛАВЛЕНИЕ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭПИДЕМИОЛОГИИ, ТИПАХ ЭПИЛЕПТИЧЕСКИХ ПРИСТУПОВ, КЛИНИКО-НЕЙРОФИЗИО-ЛОГИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЯХ И ФАРМАКОТЕРАПИИ ЭПИЛЕПСИИ У БОЛЬНЫХ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Эпидемиологические особенности эпилепсии у больных пожилого возраста.

1.2. Этиология и клинико-нейрофизиологические проявления эпилепсии у больных пожилого возраста.

1.3. Особенности фармакотерапии эпилепсии и фармакокинетики анти-конвульсантов у пациентов пожилого возраста.

ГЛАВА 2. ОБЩАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика больных.

2.2. Общая характеристика методов исследования.

2.2.0. Характеристика клинико-неврологического обследования и классификаций, использованных в работе.

2.2.1. Электроэнцефалографическое исследование.

2.2.2. Методы нейровизуализации и исследование церебральной гемодинамики.

2.2.3. Терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) и популя-ционное математическое моделирование.

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ БОЛЬНЫХ ЭПИЛЕПСИЕЙ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА

3.1. Этиология, клинические проявления и типы приступов эпилепсии.

3.2. Клинические особенности отдельных форм приступов у пожилых пациентов.

3.3. Степень тяжести течения эпилепсии у больных пожилого возраста.

ГЛАВА 4. ОСОБЕННОСТИ НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ И НЕЙРОВИЗУАЛИЗАЦИОННЫХ ИЗМЕНЕНИЙ У БОЛЬНЫХ ЭПИЛЕПСИЕЙ В ПОЖИЛОМ ВОЗРАСТЕ.

4.1. Основные особенности нейрофизиологических изменений у пожилых больных.

4.2. Основные особенности изменений у больных эпилепсией пожилого возраста по данным нейровизуализации и исследования церебральной гемодинамики.

ГЛАВА 5. ОСОБЕННОСТИ ФАРМАКОТЕРАПИИ, ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО МОНИТОРИНГА И ПОПУЛЯЦИОН-НОГО МОДЕЛИРОВАНИЯ У ПОЖИЛЫХ БОЛЬНЫХ ЭПИЛЕПСИЕЙ

5.1. Анализ противоэпилептической терапии.

5.2. Коррекция противоэпилептической терапии и ее результаты.

5.3. Результаты терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ) и популяционного моделирования.

ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эпилепсия у больных пожилого возраста (клинико-нейрофизиологическое и фармакокинетическое исследование)»

Актуальность проблемы.

Одной из демографических характеристик нашего времени является неуклонный рост числа людей пожилого и старческого возраста в общей структуре населения. Так, если в 1900 г. доля пожилых лиц старше 65 лет в мире составляла менее 1%, то в 1991 г. увеличилась до 6,2%, а к 2050 г. прогнозируется ее рост примерно до 20% населения (Olshansky S.J. et al., 1993).

В последние годы показано, что при стабильных показателях заболеваемости эпилепсией в целом по популяции, имеют место существенные различия динамики этих показателей в различных возрастных группах. Начиная с 60-х годов прошлого столетия частота случаев эпилепсии снизилась у детей и возросла среди пожилых больных (Hauser W.A., 1992; Jallon P., Loiseau P., 1995; Rowan A.J., Ramsay R.E., 1997; Tallis R. et al., 1991; и другие). Показано, что примерно одна треть случаев эпилепсии возникает в возрасте старше 60 лет, причем частота эпилепсии в возрасте 70 лет даже в 2-3 раза превышает частоту эпилепсии у детей (Hauser W.A., 1975, 1991).

Учитывая данные эпидемиологических исследований в развитых странах, увеличение продолжительности трудоспособного периода жизни, эпилепсия у больных пожилого возраста представляет собой важную медико-социальную проблему современного общества, требующую детального изучения (Гусев Е.И., Бурд Г.С., 1994; Гехт А.Б. и соавт., 1998; 2000; Карлов В.А., 1990, 1994; Лебедева А.В., 1998; Прохорова Э.С., 1981, 1983; Буйков В.А., Перерва И.Г., 1999; Asconape J J. et al., 1991; Galimberti C.A. et al., 2002; Granger N. et al., 2002; Hauser W.A. et al., 1997; Kraemer G., 1999, 2001, 2003; Leppick I.E., 2001; Stephen L.J., Brodie M.J., 2000; Tallis R., 2002; Willmore J.L., 1998; и другие).

Большинство авторов, отмечая позитивные сдвиги в отношении понимания эпилепсии у больных пожилого возраста, подчеркивают, что заболевание все еще рассматривается как редкое и поэтому не столь важное для практического врача (Tallis R. et al., 2002; Peinemann A., Stefan H., 1998; Sirven J.I. et al., 1998; Stephen L.J., Brodie M.J., 2000). Эпилепсия у пожилых больных все еще остается «белой страницей» (Stolarek I.H. et al., 1995; Hetzel W., 1997; Kraemer G., 2001 и другие.). Во многом это связано с тем, что неврологические заболевания у пожилых нередко протекают атипично, что приводит к сложностям диагностики и лечения больных данной категории (Яхно Н.Н., 1995; 2001).

Диагностика эпилепсии позднего возраста нередко осуществляется спустя несколько лет после первых эпизодов заболевания (Бурд Г.С. и соавт., 1998). Как показало исследование Департамента по делам ветеранов № 364, у 20-30% пациентов старше 60 лет с повторяющимися сложными парциальными приступами диагноз эпилепсии не был поставлен в течение более, чем одного года после начала заболевания (Mattson R.H. et al., 1992).

Остаются недостаточно изученными катамнез (Peinemann A., Stefan Н., 1998), клинические и нейрофизиологические проявления эпилепсии у пожилых больных (Rowan A.J., Ramsay R.E., 1997), причем, как возникшей в пожилом возрасте, так и возрастная трансформация клинических проявлений эпилептических синдромов, что снижает возможности врача в диагностике, своевременном и адекватном лечении (Демиденко Т.Д., 1996; Hiyoshi Т., Yagi К., 2000; Rowan A.J., Ramsay R.E., 1997; Sirven J.I., 1998).

У пожилых вопрос об эпилептических приступах особенно важен, т. к. в этой возрастной группе возрастает риск ЧМТ, переломов (Mamoli В. et al., 1993; Tallis R. et al., 2002), вероятность которых усугубляется остеопорозом, причем эти осложнения особенно часты в первые 10 лет после постановки диагноза (Annegers J.F. et al., 1989). Важно отметить, что примерно у одной трети пожилых больных возникает эпилептический статус (Hauser W.A. et al., 1992). Причем смертность нелеченной эпилепсии у пациентов пожилого возраста значительно выше, чем в других возрастных группах (Luhdorf К. et al., 1987). Для больных пожилого возраста опасно не только само падение, но, учитывая, что многие больные живут одни, долгое пребывание без помощи на полу может вести к таким угрожающим жизни осложнениям, как гипотермия, воспаление легких, пролежни и т. п. В то же время вопросы прогноза эпилепсии у пожилых остаются мало изученными (Forsgren L. et al., 1996).

В многочисленной литературе подчеркивается необходимость исследований пожилых больных с эпилепсией, не только соматически здоровых, но и с соматической патологией (Schachter S.C. et al., 1998; Schachter S.C., 1999; Rowan A J., Ramsay R.E., 1997; Kraemer G., 2003; и другие).

Отмечено отсутствие консенсуса не только по диагностике, но и по лечению эпилепсии в геронтологической популяции (Sirven J.I., 1998). Учитывая, что безопасность применения препаратов является одной из важнейших областей изучения в фармакотерапии, в литературе отмечена все большая актуальность изучения фармакокинетики противоэпилептических препаратов в гериатрической популяции для обеспечения безопасности и эффективности лечения эпилепсии этой специальной категории больных, в особенности с учетом прогноза, что все большее число больных пожилого возраста будут принимать антиконвульсанты (Bernus I. et al., 1997; King-Stephens D., 1999; Kraemer G., 1999; Leppik I.E., 2001; Parker B.M. et al., 1995; Schachter S.C. et al., 1998, 1999; Tallis R. et al., 2002; Willmore J.L., 1998). В то же время, очень небольшое число работ посвящено изучению эффективности и безопасности применения антиконвульсантов у пациентов пожилого возраста (Cameron Н., Macphee G.J.А., 1995; Craig I., Tallis R., 1994; Lackner Т.Е. et al., 1998).

Хотя на здоровых добровольцах пожилого возраста было показано, что старение может влиять на всасывание, распределение, метаболизм и выведение противоэпилептических препаратов (Graves N.M. et al., 1998; Woodhouse K.W., Wynne H.A., 1988; Wynne H.A. et al., 1989; Yukawa E., Aoyama Т., 1996), фармакокинетические данные о наиболее часто назначаемых пожилым больным антиконвульсантах, к которым относится карбамазепин, крайне скудны и зачастую противоречивы (Battino D. et al., 2003; Koyama H. et al., 1999; O'Mahoney M.S. et al., 1987; Woodhouse K.W., 1994). В результате лечение эпилепсии у больных пожилого возраста основывается на данных фармако-кинетических исследований, включавших относительно молодых пациентов (Cameron Н., Macphee G., 1995; Lackner Т.Е., 1998).

Карбамазепин (КБЗ) в качестве препарата первой линии широко применяется для лечения парциальных и генерализованных тонико-клонических приступов (Beghi Е., Perucca Е., 1995; Steidele S. et al., 1997; Stolarek I.H. et al., 1995; Irshaid Y. et al., 2003) и часто назначается для лечения ряда других заболеваний, как например, биполярных расстройств, нейропатических болевых синдромов (Beghi Е., 2002; Lackner Е.Т. et al., 1998; Trimble M.R., 2002). Заболеваемость многими из этих заболеваний также растет в пожилом возрасте (Tallis R. et al., 1991). Несмотря на результаты ряда исследований, показавших, что новые антиконвульсанты имеют некоторые преимущества при лечении эпилепсии в пожилом возрасте (Brodie M.J. et al., 1999, 2000; Willmore L.J., 2000), считается, что в будущем все большее число больных будут принимать КБЗ (Battino D. et al., 2003; Schachter S.C et al., 1998).

Несмотря на широкое применение КБЗ у пожилых больных, в литературе практически отсутствуют исследования по изменениям фармакокине-тики этого препарата, применению и фармакокинетике пролонгированной формы КБЗ в геронтологической популяции.

Вопросы индивидуального дозирования и прогнозирования концентрации КБЗ у больных пожилого возраста с использованием методов популя-ционного математического моделирования в литературе практически не освещены, а имеющиеся работы посвящены более молодому контингенту (Гусев Е.И. и соавт., 1999; Андреева О.В., 2001; Соколов А.В., 2002; Bondareva I.B., 2001; Li В.-М. et al., 2002; Yukawa E., Aoyama Т., 1996; и др.).

Вышеизложенное обусловило актуальность клинического исследования эпилепсии у больных пожилого возраста и определило цель настоящего исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: изучение клинико-нейрофизиологических, фармакотерапевтических аспектов эпилепсии и особенностей фармакокине-тики карбамазепина у больных пожилого возраста.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Уточнить этиологические факторы и определить клинико-нейрофи-зиологические особенности течения эпилепсии у больных пожилого возраста.

2. Изучить эффективность и безопасность противоэпилептической терапии у больных пожилого возраста.

3. Исследовать особенности фармакокинетики карбамазепина у больных пожилого возраста в сравнении с молодыми пациентами на основе популяци-онного моделирования.

4. Определить возможность индивидуального дозирования карбамазепина у больных пожилого возраста на основе данных терапевтического лекарственного мониторинга с использованием популяционных фармакокине-тических моделей.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Уточнены этиологические факторы и выявлены клинико-нейрофизио-логические особенности эпилепсии у больных пожилого возраста в сравнении с больными молодого возраста. Получены дополнительные данные о распространенности эпилептических нарушений у пожилых больных.

Выявлены возрастные особенности развития эпилепсии у пациентов пожилого возраста. Проведен анализ эффективности противоэпилептической терапии у пожилых больных эпилепсией.

Впервые на основе данных терапевтического лекарственного мониторинга показаны статистически достоверные различия фармакокинетики карбамазепина у пациентов пожилого и молодого возраста. Впервые исследована фармакокинетика пролонгированной формы карбамазепина у больных пожилого возраста.

Впервые на основании полученных данных у больных эпилепсией пожилого возраста проведено популяционное математическое моделирование с расчетом популяционной математической модели, индивидуальным дозированием и прогнозированием изменений концентрации карбамазепина при изменении режимов дозирования.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Выявленные клинические и нейрофизиологические особенности эпилепсии у пациентов пожилого возраста и возможные варианты трансформации клинических проявлений приступов у них расширяют современные представления об особенностях клинических проявлений эпилепсии и способствуют улучшению диагностики заболевания у этой возрастной категории больных.

Полученные результаты по оптимизации лечения у больных эпилепсией пожилого возраста, основанные на клинических особенностях эпилепсии и особенностях фармакокинетики карбамазепина, позволяют адекватно корригировать лечение, сокращать сроки подбора терапии и затраты на лечение заболевания у пожилых больных.

Использование в неврологической практике полученных фармакокине-тических параметров позволяет индивидуализировать дозирование карбамазепина, снизить частоту и тяжесть побочных эффектов. Применение методов популяционного моделирования повышает безопасность и эффективность терапии эпилепсии в этой категории больных.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ

Результаты исследования внедрены в клинике нервных болезней Российского государственного медицинского университета, в неврологических отделениях 1-ой Городской клинической больницы им. Н.И.Пирогова, Московском НИИ психиатрии МЗ РФ, используются при проведении лекций и практических занятий на циклах ФУВ кафедры фармакологии и клинической фармакологии, кафедры неврологии и нейрохирургии РГМУ.

АПРОБАЦИЯ МАТЕРИАЛОВ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы диссертации представлены и рекомендованы к защите на научной конференции кафедры неврологии и нейрохирургии Российского государственного медицинского университета от 10.06.03. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 1-ой и 2-ой Восточно-Европейских конференциях «Эпилепсия и клиническая нейрофизиология» (Гурзуф, 1999, 2001), IV и V Европейских эпилептологических конгрессах (Флоренция, 2001; Мадрид, 2002), VIII Всероссийском конгрессе неврологов (Казань, 2001), заседании Московского общества неврологов (20.02.02), VI и VIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2000, 2002).

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ в отечественных и зарубежных изданиях.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Установлено, что в структуре эпилепсий больных пожилого возраста парциальные симптоматические формы составили 90%. Основным этиологическим фактором эпилепсий у этих больных являлись сосудистые заболевания головного мозга (48%). Постинсультная эпилепсия составила 39%. В 60% случаев заболевание регистрировалось в возрасте 50-69 лет.

2. Выявлено преобладание сложных парциальных приступов без вторичной генерализации у больных эпилепсией пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста, страдавших эпилепсией с детского или молодого возраста, отмечено учащение или возрастная трансформация клинических проявлений приступов у 27,6%, урежение - у 34,5%, отсутствие изменений в частоте или клинических проявлениях приступов - у 37,9%) больных.

3.Определены нейрофизиологические особенности у больных эпилепсией пожилого возраста. У 30,3% больных выявлено отсутствие пароксизмальной и условно-парокснзмальной активности на ЭЭГ с преобладаним редкой эпилептической активности, преимущественно в лобных отделах.

4. Выявлен ряд особенностей фармакокинетики карбамазепина у пожилых, подтверждающих эмпирические выводы о необходимости применения в среднем меньших доз в этой возрастной группе больных во избежание повышения концентрации препарата в крови с соответствующими токсическими эффектами.

5. Мониторинг клинических проявлений, оценка индивидуальных значений фармакокинетических параметров у пациентов пожилого возраста позволяют индивидуализировать фармакотерапию эпилепсии и избежать побочных эффектов терапии.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация изложена на 175 страницах машинописного текста, состоит из введения, пяти глав, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, приложения и библиографического указателя, состоящего из 45 отечественных и 213 иностранных источников литературы. Диссертация иллюстрирована 36 таблицами, 2 графиками и 6 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Меликян, Элина Герасимовна

ВЫВОДЫ

1. В структуре эпилепсий у пожилых пациентов парциальные симптоматические формы составили 89,3%), парциальные криптогенные - 8,1%) и генерализованные идиопатические - 2,7%). Этиологическими факторами эпилепсий у больных пожилого возраста являлись чаще всего сосудистые заболевания головного мозга (48,3%), ЧМТ (12,1%), оперированные опухоли головного мозга (4,7%) и алкоголизм (3,4%). Постинсультная эпилепсия составила 38,9%. Большинство случаев (70,7%) постинсультной эпилепсии развивались в различные сроки восстановительного периода инсульта.

2. Наиболее часто у больных пожилого возраста наблюдались сложные парциальные приступы без вторичной генерализации (у 55%). У пожилых больных, болевших эпилепсией с детского или молодого возраста, после 55 лет не было отмечено динамики частоты приступов у 37,9% больных, уреже-ние приступов имело место у 34,5% больных, учащение или трансформация типов приступов - у 27,6% больных.

3. У больных эпилепсией пожилого возраста эпилептическая активность проявлялась достоверно реже, чем в группе больных относительно молодого возраста. По данным КТ и МРТ, у больных эпилепсией пожилого возраста преобладали диффузные изменения, гидроцефалия и корковые очаговые поражения с вовлечением нескольких долей, в то время как в группе сравнения преобладала подкорковая локализации очага и поражение височной доли. Степень стенозирующего процесса более выражена у больных пожилого возраста со сложными парциальными приступами без вторичной генерализации.

4. Выявлена значительная фармакокинетическая и фармакодинамичес-кая вариабельность и статистически значимые основные фармакокинети-ческие особенности карбамазепина (КБЗ) у больных пожилого возраста в сравнении с относительно молодыми пациентами:

1/ Среднее отношение уровня КБЗ в крови к получаемой суточной дозе препарата было статистически значимо выше, чем в популяции молодых пациентов (р<0,01).

2/ Рассчитанный средний показатель КБЗ (CL/F) был почти вдвое меньше, чем в популяции молодых пациентов (р<0,001).

3/ Константа скорости метаболизма КБЗ (Ki=0,038+0,024) была практически в два раза меньше, чем в контрольной группе, причем различия между двумя группами были статистически достоверными (р<0,001).

4/ Кажущийся объем распределения КБЗ у больных пожилого возраста (Vd=0,74±0,42) был также меньше, чем в группе молодых (Vd=0,94±0,4), причем различия между двумя группами оказались также статистически достоверными (р<0,05).

5. В результате выявленных ФК особенностей, в среднем, одинаковые в расчете на кг массы тела режимы дозирования (мг/кг/день) создают у больных пожилого возраста более высокие уровни КБЗ в крови по сравнению с относительно молодыми пациентами. Необходимо применение в среднем меньших суточных доз КБЗ у пожилых больных во избежание повышения концентрации препарата в крови с соответствующими токсическими эффектами.

6. Выявлено, что по данным анамнеза неадекватное и несоответствующее современной терапевтической концепции лечение эпилепсии проводилось у более, чем половины (56,4%) больных пожилого возраста, в т. ч. с использованием недостаточных доз и неадекватной формулы приема антиконвульсантов (24,9%) больных), необоснованным назначением антиконвульсантов второй и третьей очереди выбора (8,7% больных), политерапии в качестве стартовой терапии (4,03%) больных). 28 (18,8%) больных пожилого возраста с установленным ранее диагнозом противоэпилептической терапии не получали.

7. Тщательный мониторинг клинических проявлений у больных эпилепсией пожилого возраста, коррекция терапии с расчетом индивидуальных значений фармакокинетических параметров на основе популяционного моделирования позволили оптимизировать фармакотерапию с индивидуальным подбором схемы дозирования, улучшить контроль приступов с прекращением или значительным уменьшением частоты приступов в течение наблюдаемого периода времени (1-3 лет) у 70,5% пожилых больных, а также снизить частоту или избежать серьезных побочных эффектов терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Результаты изучения семиологической и нозологической структуры эпилепсии у пациентов пожилого возраста могут служить ориентиром для определения потребности лечебно-профилактических учреждений в анти-конвульсантах различных фармакологических групп.

2. Вследствие фармакокинетических особенностей КБЗ, пожилые больные должны получать в среднем меньшую начальную дозу препарата, повышение дозы КБЗ должно осуществляться осторожно, с учетом клинического ответа и под контролем терапевтического лекарственного мониторинга. Проведение терапевтического лекарственного мониторинга целесообразно у больных труднокурабельной эпилепсией пожилого возраста, а также при наличии побочных эффектов от терапии КБЗ и/или при заболеваниях печени, почек, сомнениях в регулярности приема АЭП.

3. Полученные с помощью программы USC*PACK усредненные ФК параметры КБЗ рекомендуется использовать в качестве популяционной модели больных пожилого возраста. Применение такой модели и программы USC*PACK позволяет подбирать оптимальный индивидуальный режим дозирования карбамазепина по данным мониторирования уровня препарата в крови без достижения стационарного состояния и без необходимости повторных взятий крови для определения концентрации КБЗ.

4. Результаты проведенного нами исследования подтверждают целесообразность проведения у больных пожилого возраста монотерапии АЭП первой очереди выбора и комбинированного лечения двумя антиконвульсантами при резистентных формах эпилепсии с учетом фармакокинетических и фармакодинами-ческих свойств с определением концентрации АЭП в крови.

5. Учитывая, что по данным анамнеза у половины больных пожилого возраста имело место неадекватное и несоответствующее современной терапевтической концепции лечение эпилепсии, необходимо проведение образовательных программ по эпилепсии, в том числе и фармакотерапии, больных пожилого возраста.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Меликян, Элина Герасимовна, 2004 год

1. Агаджанова Л.П., Андреев А.В., Белолапотко Е.А. Ультразвуковая допплеровская диагностика сосудистых заболеваний. Под ред. Ю.М.Никитина, А.И. Труханова. М., 1998. 431 с.

2. Андреева О.В. Рационализация терапии финлепсином и депакином на основе фармакокинетики у больных парциальной эпилепсией взрослых: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2001. 24 с.

3. Беленькая P.M., Черненков В.Н. Поздняя эпилепсия у больных цереброваскулярной патологией, перенесших закрытую черепномозговую травму. //Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 1988. № 5. С. 22-25.

4. Беляков В.В. Комплексное клинико-нейрофизиологическое исследование функционального состояния двигательных путей, ствола мозга и вегетативной нервной системы у больных постинсультной эпилепсией. Дис. канд. мед. наук. М., 1999. 132 с.

5. Боголепов Н.К., Федин А.И. Эпилептический статус при нарушениях мозгового кровообращения. //Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1972. № 4. С. 528-537.

6. Болдырев А.И. Эпилептические синдромы. М., 1976. 264 с.

7. Буйков В.А., Перерва И.Г. Клиника эпилепсии у лиц позднего возраста и иммунодисметаболические эффекты противосудорожной терапии. Челябинск, 1999. 97 с.

8. Бурд Г.С., Гехт А.Б., Лебедева А.В. и др. Эпилепсия у больных ишемической болезнью головного мозга. //Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1998. Т. 2. С. 4-8.

9. Бурд Г.С., Гехт А.Б., Лебедева А.В., Бурд С.Г. Постинсультная эпилепсия. //Современная психиатрия. 1998. Спец. вып: Эпилепсия. С. 16-22.

10. Габашвили В.М., Шакаришвили P.P. Особенности клиники и патогенеза поздней эпилепсии. //Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1972. № 12. С. 1778-1782.

11. Н.Гальперина Е.Э. Варианты электрофизиологических изменений у лиц пожилого и старческого возраста //Актуальные вопросы геронтологии и гериатрии, медицинского обслуживания ветеранов войн. Екатеринбург, 1996. С. 42-44.

12. Гехт А.Б. Динамика клинических и нейрофизиологических показателей у больных ишемическим инсультом в раннем восстановительном периоде: Дис. д-ра мед. наук. М., 1993.

13. Гехт А.Б., Куркина И.В., Локшина О.Б. Эпидемиологическое исследование эпилепсии в Москве. //Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1999. Т. 99, № ю. С. 51-54.

14. Гехт А.Б., Лебедева А.В., Рулева З.С. и др. Эпилепсия у больных инсультом. //Рос. мед. журн. 2000. № 2. С. 14-17.

15. Гусев Е.И. Ишемическая болезнь головного мозга: Актовая речь. М., 1992. 28 с.

16. Гусев Е.И., Белоусов Ю.Б., Гехт А.Б и др. Лечение эпилепсии: Рациональное дозирование антиконвульсантов. СПб., 2000. 201 с.

17. Гусев Е.И., Бурд Г.С. Эпилепсия. М., 1994.

18. Гусев Е.И., Коновалов А.Н., Беляков В.В. и др. Методы исследования в неврологии и нейрохирургии. М.: Нолидж, 2000. 336 с.

19. Демиденко Т.Д. К вопросу реабилитации больных поздней эпилепсией. //Тр. Ленингр. психоневрол. ин-та. 1980. Т. 94. С. 116-121.

20. Добрынина JI.A., Кадыков А.С., Калашникова Л.А. и др. Поздняя постинсультная эпилепсия. //Вестн. практ. неврологии. 1997. № 3. С. 41-44.

21. Ерохина Л.Г. Обморокоподобная форма эпилепсии. //Акимов Г.А., Ерохина Л.Г., Стыкан О. А. Неврология синкопальных состояний. М.: Медицина, 1987. С. 173-177.

22. Жирмунская Е.А. Клиническая электроэнцефалография (цифры, гистограммы, иллюстрации). М.: Скан, 1993. 26 с.

23. Жирмунская Е.А. В поисках объяснения феноменов ЭЭГ. М., 1996.117 с.

24. Зенков Л.Р., Елкин М.Н., Медведев Г.А. Клиническая нейрофизиология нейрогериатрических расстройств. //Достижения в нейрогериатрии. М., 1995. Ч. 2. С. 167-173.

25. Камянов И.М. Атеросклеротическая эпилепсия. Рига: Зинатне, 1972.

26. Карлов В.А. Эпилепсия. М.: Медицина, 1990. 336 с.

27. Кураш О.Я. Проспективное исследование больных ишемическим инсультом: анализ эпилептических припадков: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2002. 24 с.

28. Лебедева А.В. Постинсультная эпилепсия: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1998. 27 с.

29. Морозова А.И. К проблеме эпилепсии при сосудистых заболеваниях головного мозга. //Практическая медицина: (Сб. науч. тр.). Л.: Медицина. 1977. С. 197-209.

30. Неретин В.Я., Котов С.В. Профилактика цереброваскулярных заболеваний. Можайск: Можайск-Терра, 1997. 173 с.

31. Прохорова Э.С. Эпилептические припадки при нарушениях мозгового кровообращения у больных гипертонической болезнью и атеросклерозом: Автореф. дисс. док. мед. наук. М., 1981. 41 с.

32. Прохорова Э.С. Клиника и патогенез эпиприпадков при расстройствах мозгового кровообращения у больных гипертонической болезнью и атеросклерозом. //Вопросы цереброваскулярной патологии. Саратов, 1983. С. 113-117.

33. Прохорова Э.С. Эпилептические припадки при нарушениях мозгового кровообращения у больных гипертонической болезнью и атеросклерозом: Дис. док. мед. наук. М., 1981. 382 с.

34. Пышкина Л.И. Диагностика и лечение окклюзирующих поражений магистральных артерий головы: Дис. д-ра мед. наук. М., 1992. 309 с.

35. Сараджишвили П.М., Геладзе Т.М. Эпилепсия. М.: Медицина, 1977.304 с.

36. Сараджишвили П.М., Шакаришвили P.P. К сравнительной оценке клинико-электроэнцефалографических особенностей детской и поздней эпилепсии. //Материалы 1-й регион, науч. конф. неврологов и психиатров. Тбилиси, 1975. С. 72-76.

37. Сергеев П.В., Галенко-Ярошевский П.А, Шимановский Н.Л. Очерки биохимической фармакологии. М.: Фармединфо, 1996. 384 с.

38. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л. Рецепторы фармакологии активных веществ. М.: Медицина, 1987. 400 с.

39. Соколов А.В. Терапевтический лекарственный мониторинг анти-конвульсантов. //Фарматека. 2002. № 1. С. 56-64.

40. Ястребцева И.П. Клинические, нейрофизиологические показатели в патогенезе и диагностике постинсультных состояний: Дисс. канд. мед. наук. Иваново, 2000. 191 с.

41. Яхин Ф.А. Эпилептические припадки при цереброваскулярных нарушениях. Изд-во Казан, ун-та, 1997. 212 с.

42. Яхно Н.Н. Актуальные вопросы нейрогериатрии. //Достижения в ней-рогериатрии. Под ред. Н.Н.Яхно, ИБ.Дамулина. М.: ММА, 1995. С. 9-29.

43. Яхно Н.Н. Особенности неврологического обследования лиц пожилого и старческого возраста. //Неврол. вестн. Т. 33, вып. 12. Казань, 2001. С. 9-15.

44. Abernathy D.R., Azarnoff D.L. Pharmacokinetic investigations in elderly patients. Clinical and ethical considerations. //Clin. Pharmacokinet. 1990. Vol. 19. P. 89-93.

45. Abbasi F., Krumholz A., Kittner S J., Langenberg P. Effects of menopause on seizures in women with epilepsy. //Neurology. 1999. Vol. 40. P. 205-210.

46. Alsaadi T.M., Koopmans S., Apperson M., Farias S. Levetiracetam monotherapy for elderly patients with epilepsy. //Seizure. 2004. Vol. 13, N 1. P. 58-60.

47. Annegers J.F., Grabow J.D., Groover E.R. et al. Seizures after head trauma: a population study. //Neurology. 1980. Vol. 30. P. 683-689.

48. Annegers J.F., Melton L.I., Sun C., Hauser W.A. Risk of age-related fractures in patients with unprovoked seizures. //Epilepsia. 1989. Vol. 30. P. 348-355.

49. Asconape J.J., Penry J.K. Poststroke seizures in the elderly. //Clin. Geriatr. Med. 1991. Vol. 7. P. 483-492.

50. Annegers J.F., Hauser W.A., Rocca W., Kurland L.T. Incidence of acute symptomatic seizures in Rochester, Minnesota: 1935-1984. //Epilepsia. 1995. Vol. 6. P. 327-333.

51. Bachmann K.A., Belloto RJ.Jr. Differential kinetics of phenytoin in elderly patients. //Drugs Aging. 1999. Vol. 15. P. 235-250.

52. Barolin G.S., Sherzer E. Epileptische Anfaelle bei Apoplektikern. //Wein. Nervenh. 1962. Bd. 20. S. 35-47.

53. Battino D., Croci D., Rossini A. et al. Serum carbamazepine concentrations in elderly patients: A case-matched pharmacokinetic evaluation based on therapeutic drug monitoring data. //Epilepsia. 2003. Vol. 44, N 7. P. 923-929.

54. Bauer J., Elger C.E. Die acute Valproinsaure-Enzephalopathie. //Akt. Neurol. 1993. Bd. 20. S. 16-21.

55. Bazil M.K., Bazil C.W. Recent advances in the pharmacotherapy of epilepsy. //Clin. Ther. 1997. Vol. 19, N 3. P. 367-382.

56. Beal S.L., Sheiner L.B. (ed): NONMEM users guide. San Francisco, Calif: NONMEM Project Group. Univ. of Calif, at San Francisco. 1992.

57. Beghi E. Carbamazepine: clinical efficacy and use in other neurological disorders. //Antiepileptic drugs. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams and Wilkins, 2002. P. 273-277.

58. Beghi E., Perucca E. The management of epilepsy in the 1990s: acquisitions, uncertainties and priorities for future research. //Drugs. 1995. Vol. 49. P. 680-694.

59. Berg A.T., Shinar S. The risk of seizure recurrence following a first unprovoked seizure: a quantitative review. //Neurology. 1991. Vol. 41. P. 965-972.

60. Bernus I., Dickinson R.G., Hooper W.D., Eadie M.J. Anticonvulsant therapy in aged residents: clinical pharmacokinetic considerations. //Drugs Aging. 1997. Vol. 10. P. 278-289.

61. Bertilsson L.,Tybring G., Widen J. et al. Carbamazepine treatment induces the CYP3A4 catalyzed sulphoxidation of omeprazole, but has no or less effect on hydroxylation via CYP2C19. //Brit. J. Clin. Pharmacol. 1997. Vol. 44, N 2. P. 186-189.

62. Betts Т., Smith K. Epilepsy: a window of opportunity open at last but for how long? //Seizure. 1994. Vol. 3, N 1. P. 5-11.

63. Bladin C.F. Seizures in the elderly. //Neurology. 1994. Vol. 44. P. 194-195.

64. Blum D.E., Eskola J., Bortz J.J., Fisher R.S. Patient awareness of seizures. //Neurology. 1996. Vol. 47. P. 260-264.

65. Britton J.W., So E.L. Selection of antiepileptic drugs: A practical approach. //Mayo Clin Proc. 1996. Vol. 71, N 8. P. 778-786.

66. Brodie M.J., Dichter M.A. Antiepileptic drugs. //N. Eng. J. Med. 1996. Vol. 334. P. 168-175.

67. Brodie M.J., Dichter M.A. Established antiepileptic drugs. //Seizure. 1997. Vol. 6. P. 159-174.

68. Broody M.J., Overstall P.W., Giorgi L. Multicenter double-blind, randomised comparison between lamotrigine and carbamazepine in elderly patients with newly diagnosed epilepsy. //Epilepsy Res. 1999. Vol. 37. P. 1441-1446.

69. Cameron H., Macphee G.J.A. Anticonvulsant therapy in the elderly. A need for placebo controlled trials. //Epilepsy Res. 1995. Vol. 21. P. 149-157.

70. Carpio A., Hauser W.A. The distribution and etiology of epilepsy in the tropics of America. //Rev. Ecuat. Neurol. 1993. Vol. 2. P. 137-145.

71. Castelden C.M., George C.F., Marcer D., Rallett C. Increased sensitivity to nitrazepam in old age. //Brit. Med. J. 1977. Vol. 1, N 1. P. 10-12.

72. Chadwick D. Do anticonvulsants alter the natural course of epilepsy? Case for early treatment is not established (Controversies in management). //Brit. Med. J. 1995. Jan. 21; 310 (6973). P. 177-178.

73. Cloid J.C., Birnbaum A.K., Kreil R.L. Pharmacokinetics in infancy, childhood, and adolescence. //The treatment of epilepsy: principles and practice. 2nd ed. Baltimore: Williams and Wilkins, 1997. P. 737-747.

74. Cloid J.C., Lackner Т.Е., Leppik I.E. Antiepileptics in the elderly. Pharmacoepidemiology and pharmacokinetics. //Arch. Fam. Med. 1994. Vol. 3. P. 589-598.

75. Cocito L., Favale E., Reni L. Epileptic seizures in cerebral occlusive disease. //Stroke. 1982. Vol. 13. P. 189-195.

76. Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Proposal for revised clinical and electoencephalographic classification of epileptic seizures. //Epilepsia. 1981. Vol. 22. P. 489-501.

77. Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy. Proposal for the classification of epilepsy and epileptic syndromes. //Epilepsia, 1989. Vol. 30. P. 389-399.

78. Craig I., Tallis R. General practitioner knowledge and management of elderly-onset epilepsy. //Care of the Elderly. 1991. Vol. 3. P. 69-72.

79. Craig I., Tallis R. Impact of valproate and phenytoin on cognitive function in elderly patients: results of a single blind randomized comparative study. //Epilepsia. 1994. Vol. 35. P. 381-390.

80. Crowley P.M.P. Epilepsy: diagnostic and management dilemmas in the elderly. //Aust. J. Hosp. Pharm. 1994. Vol. 24. P. 270-274.

81. Daniele О., Mattaliano A., Tasinari C.A., Natale E. Epileptic seizures and cerebrovascular disease. //Acta neurol. scand. 1989. Vol. 80. P. 17-22.

82. De Carolis P., D'Alessandro R., Ferrara R., et al. Late seizures in patients with internal carotid and middle cerebral artery occlusive disease following ischemic events. //J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. 1984. Vol. 47. P. 1345-1347.

83. De la Court A., Breteler M.M.B., Meinardi H. et al. Prevalence of epilepsy in the elderly: The Rotterdam study. //Epilepsia. 1996. Vol. 37. P. 141-147.

84. Delgado Iribarnegaray M.F., Santos Buelga D., Garcia Sanchez M.J. et al. Carbamazepine population pharmacokinetics in children: mixed-effect models. //Therap. Drug Monitoring. 1997. Vol. 19. P. 132-139.

85. De Silva A.M., Nunes В., Vaz A.R., Mendorca D. Posttraumatic epilepsy in civillians: clinical and electroencephalographic stidies. //Acta neuro-chirurg. Suppl. 1992. Vol. 55. P. 56-63.

86. Desoky E.E., Kandil M.R., Afifi A.H., Mostafa O.A. Spotlight on the continual applicability of routine plasma monitoring antiepileptic drugs in the treatment of epilepsy. //Pharmac. Res. 1999. Vol. 39, N.4. P. 269-274.

87. DeToledo J.C. Changing presentation of seizures with aging: Clinical and etiological factors. //Gerontology. 1999. Vol. 45. P. 329-335.

88. Dichter M.A., Weinberger L.M. Epileptogenesis and the aging brain. //Seizures and Epilepsy in the Elderly. Boston: Butterworth-Heinemann. 1997. P. 21-28.

89. Downton J.H. Falls in the elderly. L.: Edward Arnold. 1993.

90. Drury L., Beydown A. Pitfalls of EEG interpretation in epilepsy. //Neurol. Clin. 1993. Vol. 11. P. 857-881.

91. Drury L., Beydown A. Interictal epileptiform activity in elderly patients with epilepsy. //Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 1998. Vol. 106, N 4. P. 369-373.

92. Eadie M.J. Can anticonvulsant drug therapy 'cure' epilepsy? //CNS Drugs. 2001. Vol. 15, N. 9. P. 679-690.

93. Eadie M.J. Therapeutic drug monitoring antiepileptic drugs. //Brit. J. Clin. Pharmacol. 2001. Vol. 52, suppl. 1. P. 11-20.

94. Earnest M.P., Yarnell P.R. Seizure admissions to a city hospital: the role of alcohol. //Epilepsia. 1976. Vol. 17, N 4. P. 387-393.

95. Ettinger A.B., Shinnar S. New-onset seizures in an elderly hospitalized population. // Neurology. 1993. Vol. 43, N. 3, Pt. 1. P. 489-492.

96. Faught E. Epidemiology and drug treatment of epilepsy in elderly patients. //Drugs and Aging, 1999. Vol. 15, N 4. P. 255-269.

97. Faught E., Peters D., Bartolucci A. et al. Seizures after primary intracerebral hemorrhage. //Neurology. 1989. Vol. 39. P. 1089-1093.

98. Fitzegerald J.L., Mulford H.A. Alcohol consumption in Iowa 1961 and 1979. A comparison of sales and survey estimates. //J. Stud. Alcohol. 1982. Vol. 43,N 11.P. 1171-1189.

99. Forsgren L. Prospective incidence study and clinical characterization of seizures in newly referred adults.// Epilepsia. 1990. Vol. 31. P. 292-301.

100. Forsgren L., Bucht G., Eriksson S., Bergmark L. Incidence and clinical characterization of unprovoked seizures in adults: a prospective population-based study. //Epilepsia. 1996. Vol. 37, N 3. P. 224-229.

101. Fukujima M.M., Cardeal J.O. Characteristics of epileptic seizures after ischemic stroke. //Arq. Neuropsychiatr. 1997. Vol. 5, N 4. P. 741-748.

102. Galimberti CA., Terzaghi M., Arbasino C. et al. The landscape of epilepsy in the elderly outpatient. //Epilepsia. 2002. Vol. 43, Suppl. 8. 5th Europ. Congr. on Epileptology, Madrid, Oct. 6-10, 2002. P. 69.

103. Gerety M.B., Cornell J.E., Plichta D.T., Eimer M. Adverse events related to drugs and drug withdrawal in nursing home residents. //J. Amer. Geriatr. Soc. 1993. Vol. 41. P. 1326-1332.

104. Gilloteaux J., Linz M.H. Histology of aging: Central nervous system. //Gerontol. Geriatr. Educ. 1984. Vol. 4. P. 81-97.

105. Giroud M., Gras P., Fayolle H., Andre N. et al. Early seizures after acute stroke: a study of 1640 cases. //Epilepsia. 1994. Vol. 35. P. 959-964.

106. Graf M. The course of preexisting epilepsy in older age. //Epilepsia. 2000. Vol. 41, suppl. P. 126.

107. Granger N., Convers P., Beauchet O. et al. First epileptic seizure in the elderly: electroclinical and etiological data in 341 patients. //Rev. Neurol. 2002. Vol. 158, N 11. P. 1098-1095.

108. Graves N.M., Richard C.B., Yandong W. et al. Population Pharmacokinetics of carbamazepine in adults with epilepsy. //Pharmacotherapy. 1998. Vol. 18, N2. P. 273-281.

109. Greenblatt D.J., Abernethy D.R., Shader R.I. Pharmacokinetic aspects of drug therapy in the elderly. //Ther. Drug Monitoring. 1986. Vol. 8, N 3. P. 249255.

110. Gupta K. Epilepsy in the elderly. How far to investiagte? //Brit. J. Clin. Pract. 1983. Vol. 37. P. 249-252.

111. Gupta K.L Alcoholism in the elderly. Uncovering a hidden problem. //Postgraduate Med. 1993. Vol. 93, N 2. P. 203-206.

112. Gupta S.R., Naheedy M.H., Elias D., Rubino F.A. Postinfarction seizures. A clinical study. //Stroke. 1988. Vol. 19. P. 1477-1481.

113. Harden C.L., Pulver M.C., Ravdin L., Jacobs A.R. The effect of menopause and perimenopause on the course of epilepsy. //Epilepsia. 1999. Vol. 40, N 10. P. 1402-1407.

114. Hasegawa H., Kanner A.M. Seizure control after chronic pharmacotherapy in epileptic disorders beginning after 40 years of age. //Clin. Neurophar-macol. 1995. Vol. 18. P. 13-22.

115. Hauser W.A. Seizure disorders: the changes with age. //Epilepsia. 1992. Vol. 33, Suppl. 4. P. 6-14.

116. Hauser W.A. Recent developments in the epidemiology of epilepsy. //Acta neurol. scand. 1995. Vol. 162, suppl. P. 17-21.

117. Hauser W.A. Epidemiology of seizures and epilepsy in the elderly. //Seizures and epilepsy in the elderly. Boston: Butterworth-Heinemann. 1997. P. 7-18.

118. Hauser W.A., Annegers J.F., Kurland L.T. Prevalence of epilepsy in Rochester, Minnesota: 1940-1980. //Epilepsia. 1991. Vol. 32. P. 429-441.

119. Hauser W.A., Annegers J.F., Kurland L.T. Incidence of epilepsy and unprovoked seizures in Rochester, Minnesota: 1935-1984. //Epilepsia. 1993. Vol. 34. P. 453-468.

120. Hauser W.A., Hesdorffer D.C. Epilepsy: Frequency, causes, and consequences. Demos press, New York. 1990.

121. Hauser W.A., Kurland L.T. The epidemiology of epilepsy in Rochester, Minnesota, 1935 through 1967. //Epilepsia. 1975. Vol. 16. P. 1-66.

122. Hauser W.A., Ng S.K., Brust J.C. Alcohol, seizures and epilepsy. //Epilepsia. 1988. Vol. 29, suppl. 2. P. 66-78.

123. Hauser W.A., Rich S.S., Lee J.R.-J et al. Risk of recurrent seizures after two unprovoked seizures. //N. Engl. J. Med. 1998. P. 429-434.

124. Hesdorffer D. C., Verity C.M. Risk factors. Epilepsy: A comprehensive textbook. Vol. 1. Raven-Lippincott, Philadelphia-New York. 1997. P. 59-67.

125. Hetzel W. Anticonvulsive Behandlung im hoeheren Lebensalter-Grundlagen und Differentialindication. //Fortschr. Neurol. Psychiatr. 1997. Bd. 65, N 6. S. 261-267.

126. Hildick-Smith M. Epilepsy in the elderly. //Age and Aging. 1974. P. 203208.

127. Hildick-Smith M. Late-onset epilepsy. //Brit. J. Clin. Pract. 1994. Vol. 48. P. 87-90.

128. Hiyoshi Т., Yagi К. Epilepsy in the Elderly. //Epilepsia. 2000. Vol. 41, suppl. 9. P. 31-35.

129. Hockings N., Pall A., Moody A.P.J., Davidson A.V., Davidson D.L. The effects of age on carbamazepine pharmacokinetics and adverse effects. //Brit. J. Clin. Pharmacol. 1986. Vol. 22. P. 725-728.

130. Holmes G.L. The electroencephalogram as a predictor of seizures following cerebral infarction. //Clin. Electroencephalogr. 1980. Vol. 11, N. 2. P. 83-86.

131. Holschneider D.P., Leuchter A.F. Clinical neurophysiology using electroencephalography in geriatric psychiatry: neurobiologic implications and clinical utility. //Geriatr. Psychiat. and Neurol. Fall 1999. Vol. 12. P. 150-164.

132. Holt-Seitz A., Wirrel E.C., Sundaram M.B. Seizures in the Elderly: Etiology and Prognosis. //Canad. J. Neurol. Sci. 1999. Vol. 26. P. 10-114.

133. Hopkins A., Shorvon S. Definitions and epidemiology of epilepsy. //Epilepsy. /Ed. A Hopkins, S.Shorvon and G.Casseino. L.: Chapman and Hall. 1995. P. 1-4.

134. Hornig C.R., Buttner Т., Hufnagel A. et al. Epileptic seizures following ischaemic cerebral infarction. Clinical picture, CT findings and prognosis. //Europ. Arch. Psychiat. Neurol. Sci. 1990. Vol. 239, N. 6. P. 379-383.

135. Hughes J.R., Wang C.C. The relationship between slow and sharp waves (spikes) and also clinical seizures. //Clin. Electroencephalogr. 2002. Vol. 33, N4. P. 165-170.

136. Hughes J.R., Zialcita M.L. EEG and epilepsy in the elderly compared to a younger group. //Clin. Electroencephalogr. 1999. Vol. 30, N. 4. P. 126-131.

137. Hulihan J.F. Seizures in special populations. Children, the elderly, and patients with coexistent medical illness. //Postgraduate Medicine. 1997. Vol. 102, N. l.P. 165-176.

138. Irshaid Y.M., Hamdi A., Homrani M. Evaluation of therapeutic drug monitoring of antiepileptic drugs. //Intern. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2003. Vol. 41, N30. P. 126-131.

139. Jallon P.M., Loiseau P. Epileptische Anfaelle und Epilepsien beim ael-teren Menschen. //Muenchenstein: SCIPP Vincennes Sanofi-Winthrop. 1995.

140. Jelliffe R.W. Estimation of creatinine clearance in patients with unstable renal function, without a urine specimen. //Amer. J. Nephrol. 2002. Vol. 22. P. 320-324.

141. Jelliffe R.W., Schumitzky A., Van Guilder M. et al. Individualising drug dosage regimens: Roles of population pharmacokinetic and dynamic models, bayesian fitting, and adaptive control. //Therap. Drug Monitoring. 1993. Vol. 15. P. 380-393.

142. Jelliffe R., Schumitzky A., Van Guilder M., Jiang F. User manual for version 10.7 of the USC*PACK collection of PC programs. December 1, 1995. Lab. of Appl. Pharmacokinetics, Univ. of Southern California School of Medicine. Los Angeles (Calif.), 1996.

143. Keranen Т., Reikkinen P., Sillanpaa M. Incidence and prevalence of epilepsy in adults in Eastern Finland. //Epilepsia. 1989. Vol. 30. P. 413-421.

144. King M.A., Newton M.R., Jackson G.D. et al. Epileptology of the first-seizure presentation: A clinical, electroencephalographic, and magnetic resonance imaging study of 300 consecutive patients. //Lancet. 1998. N 352. P. 10071011.

145. King-Stephens D. The treatment of epilepsy in the elderly. //CNS Drugs. 1999. Vol. 12. P. 21-33.

146. Klass D.W., Brenner R. Electroencephalography of the elderly. //J. Clin. Neurophysiol. 1995. Vol. 12. P. 116-131.

147. Kotila M, Waltimo O. Epilepsia after stroke. //Epilepsia. 1992. Vol. 33. P. 495-498.

148. Koyama H., Sugioka N., Uno A., Mori S., Nakayama K. Age-related alteration of carbamazepine-serum protein binding in man. //J. Pharm. Pharmacol. 1999. Vol. 51. P. 1009-1014.

149. Kraemer G. Besonderheiten der Pharmakotherapie von Epilepsien im hoeheren Lebensalter.//Praxis. 1997. Bd. 86. S. 1418-1423.

150. Kraemer G. Epilepsy in the elderly. Clinical aspects and pharmacotherapy. Stuttgart; N. Y: Thieme. 1999.

151. Kraemer G. Broadening the perspective: Treating the whole patient. //Epilepsia. 2003. Vol. 44, suppl. 5. P. 16-22.

152. Kraemer G. Epilepsy in the elderly: some clinical and pharmaco-therapeutic aspects. //Epilepsia. 2001. Vol. 42, suppl 3. P. 55-59.

153. Kudriakova T.B., Sirota L.A., Rozova G.I., Gorkov V.A. Autoinduc-tion and steady-state pharmacokinetics of carbamazepine and its major metabolites. //Brit. J. Clin. Pharmacol. 1992. Vol. 33, N 6. P. 611-615.

154. Kwan P., Brodie M.J. Early identification of refractory epilepsy. //N. Engl. J. Med. 2000. Vol. 3. P. 314-319.

155. Kwan P., Brodie M.J. Effectiveness of first antiepileptic drug. //Epilepsia. 2001. Vol. 42. P. 1255-1260.

156. Lackner Т.Е., Cloid J.C., Thomas L.W., Leppik I.E. Antiepleptic drug use in nursing home residents: Effect of age, gender, and comedication on patterns of use. //Epilepsia. 1998. Vol. 39, N 10. P. 1083-1087.

157. Lancman M.E., Golimstok A., Norscini J., Granillo R. Risk factors for developing seizures after a stroke. //Epilepsia. 1993. Vol. 34. P. 141-143.

158. Lancman M.E., O'Donovan C., Dinner D., Coelho M., Lueders H.O. Usefulness of prolonged video EEG monitoring in the elderly. //J. Neurol. Sci. 1996. Vol. 142, N 1-2. P.54-58.

159. Lee M.A. Epilepsy in the menopause. //Neurology. 1999. Vol. 53, suppl. 1.1. P. 41.

160. Leek S., Pedley T. Electroencephalography and seizures in the elderly. //Seizures and epilepsy in the elderly. Boston, Oxford: Butterworth-Heinemann, 1997. P. 139-158.

161. Leppik I.E. Metabolism of antiepileptic medication: Newborn to elderly. //Epilepsia. 1992. Vol. 33 (suppl. 4). P. 32-40.

162. Leppik I.E. Epilepsy in the elderly. //Curr. Neurol. Neurocsi. Rep.2001. Vol. l.P. 396-402.

163. Li X., Breteler M.B., de Bruyne M.C. et al. Vascular determinants of epilepsy: The Rotterdam Study. //Epilepsia. 1997. Vol. 38. P. 1216-1220.

164. Ling V. Multidrug resistance: molecular mechanisms and clinical relevance. //Cancer Chemother. Pharmacol. 1997. Vol. 40 (suppl). P. 3-8.

165. Loiseau J., Loiseau P., Duche B. et al. A survey of epileptic disorders in southwest France: seizures in elderly patients. //Ann. Neurol. 1990. Vol. 27. P. 232-237.

166. Luhdorf K., Jensen L.K., Plesner A.M. Etiology of seizures in the elderly. //Epilepsia. 1986. Vol. 27. P. 458-463.

167. Luhdorf K., Jensen L.K., Plesner A.M. Epilepsy in the elderly: Incidence, social function, and disability. //Epilepsia. 1986. Vol. 27. P. 135-141.

168. Luhdorf K., Jensen L.K., Plesner A.M. Epilepsy in the elderly: prognosis. //Acta neurol. scand. 1986. Vol. 74, N 5. P. 409-415.

169. Luhdorf K., Jensen L.K., Plesner A.M. The value of EEG in the investigation of postapoplectic epilepsy. //Acta neurol scand. 1986. Vol. 74. P. 279-283.

170. Luhdorf K., Jensen L.K., Plesner A.M. Epilepsy in the elderly: life expectancy and causes of death. //Acta neurol scand. 1987. Vol. 76. P. 183-190.

171. Malmrose L.C., Gray S.L., Pieper C.F. et al. Measured versus estimated creatinine clearance in a high-functioning elderly sample: MacArthur Foundation Study of Successful Aging. //J. Am. Geriatr. Soc. 1993. Vol. 41. P. 715721.

172. Mamoli В., Spat J., Pankl W. Zur Therapie der Alterepilepsie. //Wien. Klin. Wochernschr. 1993. Bd. 105. S. 453-458.

173. Mattson R.H., Craemer J.A., Collins J.F. Prognosis for total control of complex partial and secondary generalized tonic-clonic seizures. //Neurology. 1996. Vol. 47. P. 68-76.

174. McDowel F.H. Antiepileptic drugs in the elderly. //Medical treatment of epilepsy. /Ed. S.RResor, H.Kutt. N. Y.: Marcel Decker. 1992. P. 65-71.

175. Merlis J.K. Epilepsy of late onset. //The epilepsies: Handbook of Clin. Neurol; Vol. 15. Amsterdam: Elsevier. 1974. P. 264-270.

176. Misler G., Strnad J., Bahro M. Der Alkoholentzug im fortschrittene Lebensalter. //Praxis. 1999. Bd. 88. S. 1343-1346.

177. Morselli P.L. Carbamazepine: Absorption, distribution and excretion. //Antiepileptic drugs. N. Y.: Raven Press. 1995. P. 515-528.

178. Mouritzen Dam A.A., Fugslang-Fredriksen A., Svarre-Olsen U., Dam M. Late-onset epilepsy: Etiologies, types of seizures, and value of clinical investigation, EEG, and computerized tomography scan. //Epilepsia. 1985. Vol. 26. P. 227-231.

179. Ng S.K., Hauser W.A., Brust J.C.M., Cusser M. Alcohol consumption and withdrawal in new-onset seizures. //Neurology. 1993. Vol. 43. P. 425-428.

180. Norris J.W., Hachinski V.C. Misdiagnosis of stroke. //Lancet. 1982. Vol. 6, N8267. P. 328-331.

181. Oles K.S., Gal P., Penry J.K., Tapscott W.K. Use of antiepileptic drugs in the elderly population. //Public Health Rep. 1987. Vol. 102. P. 335-337.

182. Olsen T.S. Post-stroke epilepsy. //Curr. Atheroscl. Rep. 2001. Vol. 3, N4. P. 340-344.

183. Olsen K.M., Hogenhaven H., Thage O. Epilepsy after stroke. //Neurology. 1987. Vol. 37. P. 1209-1211.

184. Parker B.M., Cusack B.J., Vestal R.E. Pharmacokinetic optimization of drug therapy in elderly patients. //Drugs Aging. 1995. Vol. 7. P. 10-18.

185. Pedersen В., Andersen G. Treatment of epilepsy in old age. Fourth Intern. Symp. on sodium valproate and epilepsy: Treatment of epilepsy in old age. L.:N. Y., 1989. P. 130-132.

186. Peinemann A., Stefan H. Alterepilepsie. //Nervenarzt. 1998. Bd. 69. S. 110-116.

187. Perucca E., Grimaldi R., Gatti G. et al. Pharmacokinetiks of valproic acid in the elderly. //Brit. J. Clin. Pharmacol. 1984. Vol. 17. P. 665-669.

188. Pohlmann-Eden В., Hoch D.B., Cochius J.I., Hennerici M. Stroke and epilepsy: critical review of the literature. Part I: Epidemiology and risk factors. //Cerebrovacs. Diseas. 1996. Vol. 6. P. 332-338.

189. Poon C.Y., McAuleg J.W. Management of epilepsy in pediatrics and geriatrics //J. Amer. Pharm. Assoc. 2002. Vol. 42, suppl. 1. P. 34-35.

190. Pourmand R. Seizures and epilepsy in older patients. Evaluation and management. //Geriatrics. 1996. Vol. 51, N 3. P. 39-52.

191. Puentes E., Puzantian Т., Lum B.L. Prediction of valproate serum concentrations in adult psychiatric patients using Bayesian model estimation with NPEM2 population pharmacokinetic parameters. //Ther. Drug. Monitoring. 1999. Vol. 21, N3. P. 351-354.

192. Ramsay R.E., Pryor F. Epilepsy in the elderly. //Neurology. 2000. Vol. 55. P. 9-14. Discussion: 54-58.

193. Read C.L., Stephen L.J., Stolarek I. et al. Cognitive effects of anticonvulsant monotherapy in elderly patients: A placebo-controlled study. //Seizure. 1998. Vol. 7. P. 159-162.

194. Roberts M.A., Godfrey J.W., Caird F.I. Epileptic seizures in the elderly: I. Aetiology and type of seizure. //Age and Aging. 1982. Vol. 11. P. 24-25.

195. Roberts R.C., Shorvon S.D., Сох T.C., Gilliatt R.W. Clinically unsuspected cerebral infarction revealed by computed tomography scanning in late onset epilepsy. //Epilepsia. 1988. Vol. 29. P. 190-194.

196. Romanelli M.F., Morris J.C., Askin K., Coben L.A. Advanced Alzheimer's disease is a risk factor for late-onset seizures. //Arch. Neurol. 1990. Vol. 47. P. 847-850.

197. Rowan A.J. Reflections on the treatment of seizures in the elderly population. //Neurology. 1998. Vol. 51, Suppl. P. 28-39.

198. Rowan A.J., Ramsay R.E. (eds). Seizures and epilepsy in the elderly. Boston, Oxford: Butterworth-Heinemann. 1997.

199. Sander J.W.A.S., Hart J.M., Johson A.L., Shorvon S.D. National general practice study of epilepsy: newly diagnosed epileptic seizures in a general population. //Lancet. 1990. Vol. 336. P. 1267-1271.

200. Schachter S.C. Antiepileptic Drug Therapy: General Treatment Principles and Application for Special Patient Populations. //Epilepsia. 1999. Vol. 40 (suppl. 9): S. 20-25.

201. Schachter S.C., Kraemer G.W., Thompson G.D. et al. An evaluation of antiepileptic drug therapy in nursing facilities. //J. Amer. Geriatr Soc. 1998. Vol. 46. P. 1137-1141.

202. Scheuer M.L., Cohen J. Seizures and epilepsy in the elderly. //Neurol. Clin. 1993. Vol. 11. P. 787-804.

203. Scheuer M.L., McCullough K. Carbamazepine clearance in the elderly. //Neurology. 1995. Vol. 45, suppl. 4. P. 360.

204. Schmucker D.L. Liver function and phase I drug metabolism in the elderly: a paradox. //Drugs Aging. 2001. Vol. 18. P. 837-851.

205. Schreiner A., Pohlman-Eden В., Henning O. et al. Risk factors for late-onset epilepsy in elderly patients. //Neurology. 1997. Vol. 48, suppl. 2: P. 171-177.

206. Serafitinides E.A., Dominian J. A follow-up study of late-onset epilepsy. I. Neurological findings. //Brit. Med. J. 1962. Vol. LP. 428-431.

207. Shapiro M., Neufeld M.Y., Korczyn A.D. Seizures of unknown origin after the age of 50: vascular risk factor. //Acta neurol scand. 1990. Vol. 82. P. 7880.

208. Sirven J.I. Epilepsy in older adults: causes, consequences and treatment. //Amer. Geriatr. Soc. 1998. Vol. 46, N 10. P. 1291-1301.

209. Sirven J.I. Acute and chronic seizures in patients older than 60 years. //Mayo Clin. Proc. 2001. Vol. 76, N 2. P. 175-183.

210. So E.L. Role of neuroimaging in the management of seizure disorders. //Mayo Clin Proc. 2002. Vol. 44, N 1. P. 77-80.

211. So E.L., Annegers J.F., Hauser W.A. et al. Population-based study of seizure disorders after cerebral infarction. //Neurology. 1996. Vol. 46, N 2. P. 350352.

212. Steidele S., Fluegel D., Bauer J., Elger C.E. Epilepsien in hoeheren Lebensalter. //Fortschr. Neurol. Psychiatr. 1997. Bd. 65, N 5. S. 237-242.

213. Stephen L.J., Brodie M.J. Epilepsy in elderly people. //Lancet. 2000. Vol. 355. P. 441-446.

214. Stolarek I.H., Brodie A.F., Brodie M.J. Management of seizures in the elderly: a survey of UK geriatricians. //J. Roy. Soc. Med. 1995. Vol. 88, N 12. P. 686-689.

215. Sung C.-Y., Chu N.-C. Epileptic seizures in elderly people: aetiology and seizure type. //Age and Aging. 1990. Vol. 19. P. 25-30.

216. Swift C.G. Pharmacodynamic: Changes in homeostatic mechanisms, reception and target organ sensitivity in the elderly. //Brit. Med. Bull. 1990. Vol. 46. P. 36-52.

217. Tallis R. Epilepsy in elderly people. L. 1995.

218. Tallis R. Treatment of epilepsy in the elderly patients. //The Treatment of Epilepsy. L.: Blackwell, 1996. P. 227-237.

219. Tallis R., Boon P., Perucca E., Stephen L. Epilepsy in the elderly people: Management issues. //Epilept. Disord. 2002. Vol. 4, suppl 2. P. 33-40.

220. Tallis R., Hall G., Craig I., Dean A. How common are epileptic seizures in old age? //Age and Aging. 1991. Vol. 20. P. 442-448.

221. Tanaka E. In vivo age-related changes in hepatic drug-oxidizing capacity in humans. // J. Clin. Pharm. Ther. 1998. Vol. 23. P. 247-255.

222. Thomas R. Seizures and Epilepsy in the Elderly. //Arch. Intern. Med. 1997. Vol. 157. P. 605-617.

223. Tinuper P., Proviny F., Marini C. et al. Partial epilepsy of long duration: changing semiology with age. //Epilepsia. 1996. Vol. 37, N 2. P. 162-164.

224. Tishler D.M., Weinberg K.I., Hinton D.R. et al. MDR1 gene expression in brain of patients with medically intractable epilepsy. //Epilepsia. 1995. Vol. 36. P. 1-6.

225. Tiula E., Neuvonen P.J. Antiepileptic drugs and alpha-1 acid glycoprotein. //N. Engl. J. Med. 1982. Vol. 307. P. 1148.

226. Trimble M.R. Carbamazepine: clinical efficacy and use in psychiatric disorders. //Antiepileptic drugs, 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2002. P. 273-277.

227. Trinka E. Epilepsy: comorbidity in the elderly. //Acta neurol. scand .2003. Vol. 180, suppl. P. 33-36.

228. Trinka E., Martin F., Luef G. et al. Chronic epilepsy with complex partial seizures is not always medically intractable a long-term observational study. //Acta neurol scand. 2001. Vol. 103. P. 219-225.

229. Troupin A.S., Johannesen S.I. Epilepsy in the elderly: A pharmacologic perspective. //Epilepsy: Current approaches to diagnosis and treatment. N.Y.: Raven Press. 1990. P. 141-143.

230. Unterberger I., Trinla E., Luef G., Bauer G. Idiopathic generalized epilepsies with pure grand mal: clinical data and genetics. //Epilepsy Res. 2001. Vol. 44. P. 19-25.

231. Van Cott A.C. Epilepsy and EEG in the Elderly. //Epilepsia. 2002. Vol. 43, suppl. 3. P. 94-102.

232. Vasella F. Diagnostik und Therapie der Epilepsient, insbesondere des hoehern Lebensalter. //Praxis. 1997. Bd. 863. S. 1413.

233. Watts A.E. The natural history of untreated epilepsy in a rural community in Africa. //Epilepsia. 1992. Vol. 33. P. 464-468.

234. Verbeeck R.K., Cardinal J., Wallace S.M. Effect of age and sex on the plasma binding of acidic and basic drugs. //Eur. J. Clin. Pharmacol. 1984. Vol. 27. P. 91-97.

235. Vestal R.E., Cusack B.J. Pharmacology and aging. //Handbook of the biology of aging. San Diego: Acad. Press. 1990. P. 339-346.

236. Wallace S.M., Verbeeck R.K. Plasma protein binding of drugs in the elderly. //Clin. Pharmacokinet. 1987. Vol. 12. P. 41-72.

237. WHO Study Group epidemiology and prevention of cardiovascular diseases in elderly people. //WHO Techn. Report Ser.: 853. Geneva: WHO. 1995. P. 1-8.

238. Willmore L.J. Management of epilepsy in the elderly. //Epilepsia. 1996. Vol.37, suppl. 6. P. 23-33.

239. Willmore L.J. Antiepileptic drug therapy in the elderly. //Pharmacol. Ther. 1998. Vol. 78, N1. P. 9-16.

240. Willmore L.J. Choice and use of newer anticonvulsant drugs in older patients. //Drugs Aging. 2000. Vol. 17. P. 441-452.

241. Wolf P. Epileptische anfaelle im hoeheren Lebensalter. //Pract. Geriatrie. 1983. Bd. 3. S. 204-219.

242. Woodhouse K.W., Wynne H.A. Age-related changes in liver size and hepatic blood flow. The influence on drug metabolism in the elderly. //Clin. Pharmacokinet. 1988. Vol. 15. P. 287-294.

243. Woolley C.S., Schwartzkroin P.A. Hormonal effects on the brain. //Epilepsia. 1998. Vol. 39, suppl. 8. P. 2-8.

244. Wynne H.A., Cope L.H., Mutch E., Rawlins M.D et al. The effect of age upon liver volume and apparent liver blood flow in healthy man. //Hepatology. 1989. Vol. 9. P. 297-301.

245. Yukawa E., Aoyama T. Detection of carbamazepine drug interaction by multiple peak approach screening using routine clinical pharmacokinetic data. //J. Clin. Pharmacol. 1996. Vol. 36. P. 752-759.

246. Zimmerman R. Diagnostic methods II: Imaging studies. //Seizures and epilepsy in the elderly. Boston: Butterworth-Heinemann, 1997. P. 159-177.