Применение фармакокинетических подходов в клинической практике тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, доктор биологических наук Соколов, Андрей Владимирович

• Соколов, Андрей Владимирович
• доктор биологических наук
• 2002

Оглавление диссертации доктор биологических наук Соколов, Андрей Владимирович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА И. ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫЙ МОНИТОРИНГ

ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ (ТЛМ).,.

2.1. Основные принципы проведения ТЛМ.

2.2. Проведение ТЛМ карбамазепина на основе традиционных фармакокинетических подходов.

2.3. Проведение ТЛМ карбамазепина с использованием подходов популяционного моделирования.

Глава III.МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ КОНЦЕНТРАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ

ВЕЩЕСТВ В БИОЛОГИЧЕСКИХ ОБЪЕКТАХ.

3.1. Применение микроколоночного варианта ВЭЖХ.

3.2. Методы определения антиконвульсантов в сыворотке крови человека с помощью ВЭЖХ

3.2.1. Определение карбамазепина, фенобарбитала, фенитоина и суксилепа с помощью ВЭЖХ.

3.2.2. Метод определения вальпроевой кислоты.

3.3. МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ АНТИАРИТМИКОВ В КРОВИ ЧЕЛОВЕКА С ПОМОЩЬЮ ВЭЖХ.

3.3.1.Метод определения хинидина.

3.3.2. Метод определения новокаинамида и его основного метаболита -М-ацетилновокаинамида.

3.3.3. Метод определения этмозина и этацизина.

3.4. МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ В КРОВИ ЧЕЛОВЕКА С ПОМОЩЬЮ ВЭЖХ.

3.4.1 .Метод определения нифедипина.

3.4.2. Метод определения дилтиазема.

3.5. МЕТОДЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ АНТИБИОТИКОВ В КРОВИ

ЧЕЛОВЕКА С ПОМОЩЬЮ ВЭЖХ.

3.5.1.Метод определения теофиллина.

3.5.2.Метод определения офлоксацина.

3.5.3.Метод определения пефлоксацина.

3.5.4 .Метод определения спарфлоксацина.

3.5.5.Метод определения цефтазидима.

4.4.6. Метод определения амоксициллина.

4.4.7. Метод определения ампициллина.

Глава ГУ. ИССЛЕДОВАНИЕ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ

СРЕДСТВ.

4.1 ЦЕЛЬ ПРОВЕДЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЙ.

4.2. ОСНОВНЫЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ.

4.3. ОСНОВНЫЕ ТРЕБОВАНИЯ, ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫЕ К ОРГАНИЗАЦИИ, ПРОВОДЯЩЕЙ ИБЭ.

4.4. ПРИНЦИПЫ ПОДБОРА ГРУПП ДОБРОВОЛЬЦЕВ.

4.5. ПРОГРАММА ИССЛЕДОВАНИЯ БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТИ. 134 4.5.1. Исследование новой пролонгированной формы дилтиазема -АЛТИАЗЕМ ЛЯ.

4.6. МЕТОДОЛОГИЯ ПРОВЕДЕНИЯ ИБЭ.

4.7. ТРЕБОВАНИЯ К МЕТОДАМ ОПРЕДЕЛЕНИЯ КОНЦЕНТРАЦИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ.

4.8. ОСНОВНЫЕ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТЫ, ОПРЕДЕЛЯЕМЫЕ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ИБЭ.

4.9. РОЛЬ МАТЕМАТИЧЕСКОЙ СТАТИСТИКИ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ

4.10. ПРОГРАММА ВЮЕ(2У ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ СТАТИСТИЧЕСКОГО АНАЛИЗА ДАННЫХ

4.11. ОФОРМЛЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

4.12. ПРИМЕР ПРОВЕДЕНИЯ ИБЭ (НИФЕДИПИН).

4.13. ИБЭ КО-ТРИМОКСАЗОЛА.

4.14 ИБЭ СОЛПАДЕИНА.

ГлаваУ. ОПТИМИЗАЦИЯ ФАРМАКОТЕРАПИИ.

5.1. ОПТИМИЗАЦИЯ ФАРМАКОТЕРАПИИ

АНТИАРИТМИКИ).

5.1.1. Хинидин.

5.1.2. Новокаинамид и его метаболит М-ацетилновокаинамид.

5.2. ОПТИМИЗАЦИЯ ФАРМАКОТЕРАПИИ

АНТИКОНВУЛЬСАНТЫ).

5.2.1. Карбамазепин.

5.2.2. Вальпроевая кислота и ее производные.

5.2.2. Фенитоин.

5.2.3. Фенобарбитал.

5.3. ОПТИМИЗАЦИЯ ФАРМАКОТЕРАПИИ

АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ).

5.3.1. Дилтиазем.

5.4. ОПТИМИЗАЦИЯ ФАРМАКОТЕРАПИИ

АНТИБИОТИКИ).

5.4.1. Офлоксацин.

5.4.2. Ломефлоксацин.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Применение фармакокинетических подходов в клинической практике»

Актуальность: Основными направлениями практической клинической фармако к инети к и являются вопросы, связанные с определением оптимальных дозировок и режимов дозирования при проведении клинических испытаний новых лекарств, исследованием безопасного применения лекарственных препаратов, с оптимизацией и индивидуализацией фармакотерапии уже известных препаратов, проведением мониторирования препаратов, обладающих значительными токсическими проявлениями при превышении их безопасных дозировок, определение реальной эффективности воспроизводимых лекарств и т. д. (Wagner J.G. , 1979, Соловьев В.H., Фирсов А.А., Филов В.А., 1980., Холодов Л.Е., Яковлев В.П., 1985., Пиотровский В.К., 1989, Жердев В.П. и др.,1991, Варфоломеев, Гуревич К.Г., 1999, Каркищенко Н.Н. и др. 2001).

Одной из основных задач, стоящих перед клинической фармакокинетикой, является поддержание оптимальной концентрации лекарства в месте действия - т.е. оптимизации фармакотерапии. Особенно это касается препаратов, имеющих узкий терапевтический коридор (некоторые антибиотики, антиаритмики, циклоспорины, антиконвульсанты, аденозинергические средства и другие).

Основой для получения корректных фармакокинетических данных является точные значения концентраций в биологических пробах (как правило - кровь, т.к. есть возможность в большинстве случаев коррелировать данные фармакокинетики с уровнем препарата в системном кровотоке).

Существующее большое разнообразие методов определения концентрации в биологических образцах для получения фармакокинетических параметров позволяет выбрать наиболее адекватные из них, обладающие высокой точностью определения, воспроизводимостью, экономичностью и т.д. Широкое распространение получили различные хроматографические методы (ГЖХ, ТСХ, ВЭЖХ и ГХ-МС), из которых явно выделяется метод высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Важной задачей практической фармакокинетики в клинических условиях является проведения терапевтического лекарственного мониторинга (ТЛМ).

Особое значение применение ТЛМ приобретает при использовании для лечения препаратов с узким терапевтическим диапазоном действия и достаточно серьезными побочными проявлениями. Одновременно с этим практически все исследователи отмечали наличие значительных вариаций между соотношениями: получаемая доза - уровень препарата в крови у различных пациентов [Turnbull D.V., et al, 1984, Woo E., et al, 1988, Larkin J.G., et al, 1991]. Отсюда можно сделать важный вывод: далеко не всегда большая доза принимаемого препарата означает достаточный терапевтический уровень препарата в организме. И, наоборот: при приеме малых доз препарата в организме может установится нормальный терапевтический уровень препарата [Abramson, Werner, 1977, Spina Е. et al, 1991]. Применение современных популяционных моделей дает возможность оптимизировать фармакотерапию по сравнительно бедным данным уже в начальный период лечения.

В силу того, что на российском рынке имеется огромное количество вариантов воспроизводимых препаратов с одинаковыми названиями (так называемых дженериков) необходимо иметь точную оценку их фактической терапевтической эквивалентности. Определить терапевтическую значимость лекарства можно как с помощью проведении полномасштабных клинических исследований, так и при проведении исследования биоэквивалентности с применением фармакокинетических методов на здоровых добровольцах [Anderson S., Hauck W.W., 1990, Shim С.К., et al, 1989]. Получение точных значений основных фармакокинетических парамаетров в процессе проведения подобных исследований позволяют накапливать большой статистический материал для разработки новых популяционных моделей. Особенно это касается препаратов с узкими терапевтическими диапазонами.

Оптимизация фармакотерапии это не только проведение TJIM. Возможности клинической фармакокинетики позволяют применять новые схемы дозирования уже известных препаратов. Применение современных фармакокинетических подходов в клинической практике позволяет существенно сократить время для подбора оптимальной терапии, уменьшить возможность проявления токсических эффектов. В некоторых случаях сопоставление фармакокинетических данных с фармакологическим эффектом позволяет сделать выводы о разумном применении лекарственных препаратов с точки зрения фармакоэкономики.

Цель работы:

Продемонстрировать реальные практические возможности как традиционных методов клинической фармакокинетики, так и методов фармакокинетического популяционного моделирования в решении основных задач фармакотерапии в клинических условиях.

Данная цель достигается путем решения следующих задач:

Задачи:

1. Разработать методы определения лекарственных препаратов в сыворотке крови человека таких как: антиаритмики (хинидин, новокаинамид и его основной метаболит N-ацетилновокаинамид, этмозин, этацизин), антиковульсанты (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, вальпроевая кислота и вальпроаты), антоганисты кальция (нифедипин, дилтиазем), антибиотики (ампициллин, амоксициллин, офлоксацин, ломефлоксацин, пефлоксацин, спарфлоксацин, цефтазидим), теофиллин и др. на основе высокоэффективной жидкостной хроматографии.

2. Разработать основные принципы и методологию проведения терапевтического лекарственного мониторинга антиаритмических препаратов и антиконвульсантов как на основе традиционных фармакокинетических методов гак и на основе популяционного моделирования в клинических и амбулаторных условиях.

3. Разработать методологию проведения исследования биоэквивалентности лекарственных препаратов в современных клинических условиях.

4. Продемонстрировать возможности оптимизации фармакотерапии на примерах антиаритмиков (хинидин, новокаинамид), антиконвульсантов (карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, фенитоин), антибиотиков (офлоксацин и ломефлоксацин).

Сущность метода:

Для решения любой фармакокинетической проблемы необходимо иметь возможность получать точные данные о концентрации препарата. В нашей работе для получения этих данных мы использовали методы высокоэффективной жидкостной хроматографии в различных модификациях. Так для решения вопроса оптимизации фармакотерапии антиаритмиками пришлось разработать методы определения этих препаратов в сыворотке крови. Для проведения терапевтического лекарственного мониторинга антиконвульсантов нами разработаны оригинальные микроколоночные методы определения наиболее часто применяемых противоэпилептических препаратов (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, суксилеп) в одной биологической пробе. Препараты вальпроевой кислоты напрямую не могут быть определены методом ВЭЖХ, поэтому пришлось разработать метод определения с получением производных непосредственно в надосадочной жидкости, полученной после осаждения белков сыворотки крови. Такие же сложности встретились при разработке методов определения ампициллина и амоксициллина. В этих случаях так же были разработаны простые и надежные методы дериватизации. Достаточно сложной была проблема одновременного определения сульфаметоксазола и триметаприма в одном хромато графическом анализе. Проведение анализа нифедипина так же имело свои специфические трудности, т.к. этот препарат светолабилен. В связи с этим все процедуры от подготовки проб для хроматографического анализа до его проведения приходилось проводить в затененном помещении.

Проведение терапевтического лекарственного мониторинга нуждается не только в хорошем и быстром методе анализа. Процедура мон итерирования связана с выбором стратегии проведения всего исследования. Здесь играет большую роль выбор оптимальных моментов отбора проб крови, минимальное количество проб, необходимое для составления наиболее вероятного прогноза. Так же важен непосредственный контакт с врачом, который и должен выбрать необходимый и достаточно безопасный уровень препарата в крови. Мы использовали различные фармакокинетические подходы для проведения ТЛМ антиконвульсантов. Один подход заключался в традиционном определении основных фармакокинетических параметров на основе построения кривой «концентрация-время» и прогнозировании необходимого и безопасного уровня препарата в крови пациента. Другой подход основывался на методах популяционного математического моделирования.

Популяционная фармакокинетическая модель содержит статистические характеристики фармакокинетических параметров модели, выбранной для описания поведения данного препарата в организме. Популяционная модель может достаточно точно описывать не только средние значения параметров, но и их межиндивидуальную вариабельность. Формально задача определения популяционных параметров сводится к идентификации неизвестных фармакокинетических параметров фармакостатистической модели по реально измеренным концентрациям препарата в крови данного пациента. Эта задача в случае проведения ТЛМ усложняется в связи со спецификой данных - проведение ТЛМ обычно предполагает наличие не более 2-3 измерений уровня препарата в крови у каждого пациента. Нами в течение 4 лет использовался пакет РС программ ЦБС^РАС, разработанный в Лаборатории прикладной фармакокинетики университета Южной Калифорнии. За это время был накоплен опыт как в создании собственных популяционных моделей, так и в применении моделей, входящих в состав данного программного обеспечения. Популяционные модели, построенные с помощью данной программы, обобщают опыт восприятия лекарства отдельными индивидуумами и на основе Байесовского подхода дают возможность прогнозировать эффект от применения данного препарата для лечения пациента, которого по совокупности внешних признаков можно отнести к данной популяции. При этом появляется возможность, зная только рост, вес, возраст, уровень креатинина в крови и, возможно, ранее применявшуюся терапию, выбрать оптимальную схему дозирования. Используемый в данном пакете программ принцип управления с обратной связью и Байесовский подход позволяют подбирать и корректировать индивидуальный режим дозирования по мере поступления новой информации об индивидуальной реакции пациента на данный препарат. Так, в начальный момент, в отсутствие априорной информации, схема дозирования рассчитывается исходя из усредненных фармакокинетических параметров популяционной модели (с учетом роста, веса, возраста, уровня креатинина в крови и, если это необходимо, применявшейся ранее терапии). При появлении дополнительной информации об уровнях препарата в крови этого пациента программа вычисляет его фармакокинетические параметры, и режим дозирования корректируется. По выбранной схеме дозирования прогнозируются уровни препарата в крови во время будущей терапии. Таким образом, появляется возможность с помощью модели «предвидеть» возможные уровни препарата при выбранной терапии и ее корректировки. Если при компьютерном прогнозировании врача не устраивает амплитуда колебаний между максимальным и минимальным уровнями препарата или величина уровня перед очередным приемом лекарства, можно рассчитать новый режим дозирования с учетом пожелания врача. И, наконец, поскольку программа моделирует полный индивидуальный фармакокинетический профиль препарата при определенном режиме дозирования, появляется возможность соотносить, например, известные времена появления побочных эффектов в течение суток у данного пациента с соответствующими концентрациями препарата.

Пакет программ иБС*РАС был использован нами для создания новых популяционных моделей поведения антиконвульсантов у различных групп пациентов. При этом фармакокинетика различных антиконвульсантов описывалась как линейными одночастевыми и двухчастевыми моделями в случае стационарного распределения карбамазепина, фенобарбитала, вальпроевой кислоты, так и нелинейными моделями в случае фенитоина.

Научная новизна:

• Предложены новые методы определения различных классов лекарственных препаратов в крови человека с помощью обратнофазных обычного и микроколоночного вариантов высокоэффективной жидкостной хроматографии.

• В целях сокращения общего времени анализа, и повышения точности определения разработаны оригинальные методы подготовки биологических проб для последующего хроматографического разделения с применением концентрирующей реэкстракцией препарата (теофиллин, дилтиазем, этмозин, этацизин, новокаинамид и М-ацетилновокаинамид и др.). Разработана методология оптимизации фармакотерапии антиаритмическими препаратами с применением традиционных фармакокинетических методов расчета. Разработана и внедрена в клиническую практику методология проведения терапевтического лекарственного мониторинга антиконвульсантов. На основе большого статистического материала (проведен ТЛМ антиконвульсантов более чем у 4500 пациентов) разработаны алгоритмы популяционных фармакокинетических моделей для применения их в клинической практике при оптимизации фармакотерапии антиконвульсантами.

• Разработаны основные принципы и требования проведения исследований 5иоэквивалентносш лекарственных веществ. Предложены новые схемы дозирования офлоксацина и ломефлоксацина у пожилых пациентов, страдающих пневмонией и бронхолегочной инфекцией.

Практическая значимость:

• Разработанные методы определения лекарственных препаратов в биологических жидкостях человека могут широко применяться в клинической практике при проведении различных фармакокинетических исследованиях.

• Разработанные методы подготовки биологических проб на основе концентрирующей реэкстракции позволят в значительной мере сэкономить общее время проведения всего анализа в целом, что особенно важно при проведении фармакокинетического исследования.

• Применение микроколоночного варианта ВЭЖХ в стандартных хроматографических условиях позволяет существенно (в несколько раз) экономить дорогие реагенты и в конечном итоге - дает возможность большего концентрирования анализируемой пробы, т.е. - повысить чувствительность определения.

• Применение разработанной методологии проведения ТЛМ на основе различных фармакокинетических подходов позволяет проводить мониторирование препаратов с узким терапевтическим диапазоном не только в клинических, но и в амбулаторных условиях.

• Предложенная методология проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов с использованием возможностей традиционного и популяционного моделирования позволяет стандартизировать процесс проведения подобных исследований и дает возможность получения дополнительной информации для разработки новых популяционных фармакокинетических моделей. Применение фармакокинетических подходов для оптимизации терапии позволяет значительно сократить период подбора необходимых доз и интервалов дозирования, а также избежать нежелательных побочных проявлений.

Внедрение:

Предложенная методология проведения терапевтического лекарственного мониторирования наиболее часто применяемых антиконвульсантов в клинических и амбулаторных условиях была внедрена на кафедре неврологии и нейрохирургии РГМУ, на кафедре нервных болезней МГМСУ, медицинском центре «НЕВРО-МЕД», Центральной республиканской детской больнице, Городской больнице №6, Институте педиатрии, в

11 поликлиниках г. Москвы № 121, 69 и др. Разработанная методология проведения исследований биоэквивалентности внедрена в программу лекций для слушателей курсов повышения квалификации ФУВ РГМУ.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на научных конференциях и конгрессах (всего 16 выступлений).

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 52 печатные работы, включая одну монографию. Объем и структура работы:

Диссертация состоит из введения, 6 глав, заключения и списка литературы, изложена на 310 страницах основного текста, содержит 88 рисунков и 68 таблиц. Список литературы включает 275 наименования, из них 81 отечественных и 194 зарубежных.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Соколов, Андрей Владимирович

ВЫВОДЫ.

Разработаны простые, экспрессные и оригинальные методы количественного определения различных групп лекарственных препаратов (антиаритмиков, основных антиконвульсантов, антагонистов кальция, теофиллина, антибиотиков) в сыворотке крови человека на основе применения различных способов подготовки биологических проб и с помощью как обычного варианта обратно-фазной ВЭЖХ, так и ее микроколоночного варианта.

2. Разработана методология проведения терапевтического лекарственного мониторинга для больных эпилепсией, как в клинических, так и в амбулаторных условиях, при этом экспериментально показано, что с помощью О-оптимальной стратегии проведения ТЛМ антиконвульсантов можно получить значения ФК параметров, аналогичные параметрам, полученным при изучении полного ФК профиля с той же точностью.

3. Проведение ТЛМ антиконвульсантов более, чем у 4800 пациентов больных эпилепсией стало основой для разработки новых популяционных моделей, создания надежного прогноза поведения данных препаратов в организме человека и повышения эффективности их применения.

4. Разработаны основные принципы регламента проведения исследований биоэквивалентности воспроизводимых лекарств и внедрены в практику методы современного статистического анализа полученных результатов.

5. Выявлены концентрационная и дозозависимость гипотензивного эффекта Алтиазема. При исследовании взаимосвязи «концентрация - эффект» обнаружена достоверная корреляция между степенью снижения АД и стационарной концентрацией дилтиазема в крови.

6. Количественный анализ ФК данных при политерапии различными антиконвульсантами на основе популяционного математического моделирования позволяет оценивать изменение индивидуальных ФК параметров одного препарата и предсказывать возможное изменение концентрации другого по предыдущим результатам ТЛМ обоих препаратов в результате изменения режима дозирования другого АК.

7. Анализ экспериментально полученных данных и данных ФК - прогноза показало большую эффективность одноразового режима дозирования (в дозах 400 мг/сутки) офлоксацина у больных с бронхолегочными инфекциями

8. При анализе полученных ФК параметров ломефлоксацина и клинико-бактериологической эффективностью препарата у пожилых людей с внебольничной пневмонией, показано, что прием препарата в дозе 200 мг/сутки оказывает одинаковый эффект при приеме препарата в дозе 400 мг/сутки. При этом переносимость ломефлоксацина у пожилых людей с уменьшением дозы увеличивается.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В данной работе мы использовали известные и новые фармакокинетические подходы для решения практических задач в клинической и амбулаторной практике. Для получения корректных фармакокинетических параметров, с помощью которых решались эти задачи были разработаны новые методы определения концентраций лекарственных препаратов различных фармакологических групп в крови и других биологических объектах с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии. Большинство разработанных методов основываются на применении микроколоночного варианта ВЭЖХ (известного в случае использования микроколоночной системы «Миллихром», обладающей известными недостатками — относительно малой скоростью потока элюента, а, следовательно - малой эффективностью и селективностью разделения, низкой чувствительностью определения и др.) в применении к стандартному варианту ВЭЖХ. Разработанные методы отличает высокая эффективность, чувствительность, простота и существенная экономичность, что особенно актуально в условиях проведения массовых анализов в клинических условиях. Применяемые в лаборатории клинической фармакокинетики хроматографические методы анализа позволяли достаточно оперативно переходить с исследования одного ЛП на другой.

Используя раработанные методы анализа были решены задачи создания методологии проведения терапевтического лекарственного мониторинга препаратов с узким терапевтическим диапазоном действия - антиаритмиков и антиконвульсантов. Отработаны схемы наиболее рациональных моментов отбора проб для проведения мониторирования противоэпилептических средств — как в случае использования традиционных фармакокинетических подходов по стратегии «пик-спад», так и в случае применения новых популяционных подходов - «В - оптимальная стратегия». Показано, что и в том и вдругом случае точность фармакокинетического прогноза практически одинакова и ошибка прогноза составляет от 12 до 23%, однако при применении препаратов с нелинейной кинетикой, использование О - оптимальной стратегии и пакета программ ШС*РАС имеет ряд преимуществ.

С помощью разработанных методов определения ЛП в крови задачи оптимизации фармакотерапии на основе фармакокинетических подходов в клинической практике существенно упростились. Разработанная схема проведения процесса оптимизации фармакотерапии, включающая определение фармакокинетических и биофармацевтических параметров, может помочь врачу в решении многих клинических задач. Так, исследование скорости и степени всасывания из места введения, изучение процессов пресистемного метаболизма, скорости захвата препарата тканями дают важную информацию для выбора конкретного препарата, лекарственной формы и способа введения. Информация о коридоре эффективных и безопасных концентраций препарата в крови может быть использована для мониторного контроля за ходом терапии, для своевременного выявления риска интоксикации, для обнаружения случаев истинной резистентности к препарату. Использование разработанных методов определения антиконвульсантов в сыворотке крови больных эпилепсией позволили провести мониторирование уровня этих препаратов более, чем у 4800 пациентов.

Особое значение для корректного одновременного учета кинетики различных фармако кинетических процессов и для связи «эффект-концентрация» имеют применяемые математические модели, реализованные в виде компьюторных программ таких, например, как разработанная модель для популяционного моделирования поведения карбамазепина в организме больного эпилепсией на основе пакета программ и8С*РАС, созданная на большом объеме данных терапевтического лекарственного мониторинга этого препарата, проведенного в нашей лаборатории. Современные мировые требования, предъявляемые к проведению исследований биоэквивалентности лекарств, собственный опыт проведения подобных исследований позволил разработать алгоритм проведения таких исследований. На основе разработанного алгоритма была сосздана программа «Биоэкв», позволяющая проводить все необходимые расчеты для таких исследований, включая статистическую обработку получаемых данных.

Сочетание фармакокинетических и фармакодинамических исследований закладывает объективные научные основы для эффективного и безопасного применения лекарств, в том числе и лекарственных средств для лечения нарушений ритма сердца, бронхолегочных заболеваний, лечения и профилактики эпилепсии.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Соколов, Андрей Владимирович, 2002 год

1. Анисимова О.С., Линберг Л.Ф., Шейнкер ГО.Н. Масс-спектрометрия в исследовании метаболизма лекарственных препаратов. М., «Медицина», 1978.

2. Байер Э. Хроматография газов, И-во Иностранной литературы, Москва,1961.

3. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. // Клиническая фармакология и фармакотерапия //, Москва, «Универсум», 1993.

4. Беленький В.Г., Ганкина Э.С. с сотр. //Проблемы ВЭЖХ белков.// TY-й Всесоюзный симпозиум по молекулярной жидкостной хроматографии, Алма-Ата, 1987, с. 65.

5. Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В. // Клиническая фармакология болезней органов дыхания. Справочное руководство. Москва, «Универсум Паблишинг», 1996.

6. Белоусов Ю.Б., Леонова MB, Ахадов Ш.В., Соколов A.B., Тищенкова И.Ф. Алтиазем РР - новая лекарственная форма дилтиазема длительного действия. Клин. Фармакология и терапия, 1996, 5, (3), с. 35-36.

7. Белоусов ЮБ, Леонова М.В., Соколов А.В.//Клинико-фармакологическое исследование антиангинальной и антиишемической активности новой лекарственной формы дилтиазема с замедленным высвобождением. Тер.архив. 1997, №3, с.43-46.

8. Белоусов Ю.Б., Соколов A.B. Особенности фармакокинетики лекарственных средств у людей пожилого и старческого возраста. Материалы П Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М.Фармединфо.-1995, с.257.

9. Белоусов Ю.Б . Гуткин А.Б, Соколов A.B., Тищенкова И.Ф., Ефременкова О.В. Клиническая и фармакокинетическая оценка офлоксацина при разных режимах введения у больных с бронхолегочной инфекцией. Антибиотики и химиотерапия, 41, 9, 1996, с. 47-49.

10. Белоусов Ю.Б.,, Ефременкова О.В., Соколов A.B., Тищенкова И.Ф. -Клиническая и фармакокинетическая оценка ломефлоксацина в разных суточных дозах у пожилых больных с бронхолегочной инфекцией. Клин. Фармакология и терапи172. я, 1999, 8,(2), с. 22-24.

11. Беленький В.Г., Ганкина Э.С., Зимина Т.М. с сотр.//Проблемы ВЭЖХ белков.// IY Всесоюзный симпозиум по молекулярной жидкостной хроматографии, Алма-Ата, 1987, с.65.

12. Богданова З.П. с сотр. // Анализ многокомпонентных лекарственных форм, содержащих производные пиразолона-5, методом ВЭЖХ.// IY-й Всесоюзный симпозиум по молекулярной жидкостной хроматографии, Алма-Ата, 1987, с. 127.

13. Бойко С.С., Любимов Б И. Распределение этмозина в организме белых крыс при однократном и повторном введении. // Фармакол. и токсикол., №2, с. 152-155, 1974.

14. Богданова В.П. с сотр. //Анализ многокомпонентных лекарственных форм, содержащих производные пиразолона-5 методом ВЭЖХ. // IY Всесоюзный симпозиум по молекулярной жидкостной хроматографии, Алма-Ата, 1987, с. 127.

15. Бонелли Э., Мак-Нейр X. Введение в газовую хроматографию. М., «Мир»,1968.

16. Бондарева И.Б., Соколов A.B., Тищенкова И.Ф. Особенности популяционной фармакокинетики противосудорожных препаратов у детей. //Детская больница, 2002, №1(7), с.30-35.

17. Бондарева И.Б., Соколов A.B., Тищенкова И.Ф. Индивидуализация дозирования препаратов на основе популяционного моделирования. // Материалы V-й

18. Международной конференции «Актуальные вопросы клинической фармакологии», М. 1998, с. 11.

19. Бондарева И.Б., Соколов A.B., Тищенкова И.Ф. Рационализация фармакотерапии на примере антиконвульсантов. // Материалы V-й Международной конференции «Актуальные вопросы клинической фармакологии», М. 1998, с. 12.

20. Бондарева И.Б., Соколов A.B., Тищенкова И.Ф. Индивидуализация дозирования антиконвульсантов. // Материалы VTT Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М.Фармединфо.-2000.

21. Варфоломеев С.Д., Гуревич К.Г. //Биокинетика. Практический курс.// Москва, «Гранд», 1999.

22. Викулова С., Ремедиум, 12, с. 30-32, 1999.

23. Гусев Е.И., Белоусов Ю.Б., Гехт А.Б., Бондарева И.Б., Соколов A.B., Тищенкова Й.Ф., Лечение эпилепсии:рациональное дозирование антиконвульсантов, «Речь», С -Петербург, 2000.

24. Гуссель В.А,, Дручинина М.Т. с сотр. Определение содержания лекарственных препаратов ксантиновой группы в плазме крови.// IY Всесоюзный симпозиум по молекулярной жидкостной хроматографии, Алма-Ата, 1987, с. 119.

25. Духанин A.C., Лукьянов С В., Середа Е.В., Лукина О Ф., Белоусов Ю.Б., Соколов A.B., Тищенкова И.Ф., Сахнин В.И. // Оптимизация показаний к терапии препаратами теофиллина у детей с бронхообструктивным синдромом.// Фарматека, №6, 2001, с.30-34.

26. Жердев В.П., Сариев А.К., Бойко С.С. и др. // Проблема фармакокинегического мониторинга при беременности. В кн. Ссовременное состояние и перспективы развития фармакокинетики, М. 1991, с. 24-25.

27. Жуховицкий A.A., Туркельтауб Н.М., Газовая хроматография, Гостоптехиздат, М., 1962.

28. Каркищенко H.H., Хоронъко ВВ., Сергеева С.А., Каркищенко ВН. //Фармакокинетика// Ростов-на-Дону, «Феникс», 2001.

29. Карлов В.А. Власов П.Н. Соколов A.B. Тишенкова И.Ф. Результаты терапии беременных женщин больных эпилепсией // Материалы III Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М.Фармединфо.-1996, с. 131.

30. Карлов В.А., Власов П.Н., Соколов A.B. Индивидуальные терапевтические дозировки карбамазепина и депакина у больных эпилепсией женщин // Материалы VI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». -М.Фармединфо-1999, с.94.

31. Кунчулия Л.Ш., Чумбуридзе Б.И., Какабадзе Т.Ш. и др. Изучение фармакокинетики и биотрансформации хинидина. // В кн. Методы индивидуализации и оптимизации применения лекарств на основе изучения их фармакокинетики. М, 1982, ч. 2, с. 18-20.

32. Лурье A.A. Хроматографические материалы, Москва, «Химия», 1978.

33. Махарадзе Р.В., ЛП1. Кунчулия, Холодов Л.Е., Глезер М.Г., Соколов A.B., Зубадалошвили ГЗ., Буачидзе А.Т.// Фармакокинетические методы оптимизации и индивидуализации применения хинидина.// Методические рекомендации МЗ ГССР, Тбилиси, 1987.

34. Методические рекомендации по проведению качественных исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов. МЗ РФ, М., 2001.

35. Ногаре С.Д., Джувет P.C. Газо-жидкостная хроматография, теория и практика, изд-во «Недра», Ленинградское отд., М., 1966.

36. Падейская E.H., Яковлев В.П. // Антимикробные препараты группы фторхинолонов в клинической практике.// Москва, 1998, с. 223-228.

37. Пиотровский В.К., Эльман А.Р., Румянцев Д.О., Метелица В.И. -Применение ионообменных колонок при определении лекарственных препаратов и ихметаболитов в биологических жидкостях методом ВЭЖХ.//В кн.: Хроматография в биологии и медицине. М., 1983, с.208.

38. Пиотровский В.К., Ромина H.H., Меркулова И.М., Биодоступность этмозина при приеме внутрь. // Хим,-фарм. Журн., 1983, №8, с.912-916.

39. Постников С.С., Семыкин С.Ю., Ефременкова О.В., Соколов A.B., Капранов Н.И., Литвинов Д.В. // К вопросу о безопасности офлоксацина//Антибиотики и химиотерапия, 1999,44,10, с. 20-21.

40. Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. «Математическая статистика в клинических исследованиях» // «Гэотар Медицина», Москва, 2000.

41. Соколов A.B., Махарадзе Р.В., Драгунов A.A., Кунчулия Л.Ш.// Определение этмозина и этацизина в сыворотке крови человека при помощи ВЭЖХ. // В кн. Хроматография в биологии и медицине. М., с.259, 1983.

42. Соколов A.B., Драгунов A.A., Махарадзе Р.В., Кунчулия Л.Ш., Холодов Л.Е. //Определение хинидина в сыворотке крови больных с применением ВЭЖХ. // Фармацевт. Журн., №3, с. 56-59, 1985.

43. Соколов A.B., Данилова Н.П., Драгунов A.A., Холодов Л.Е. // Способ количественного определения пиридинолкарбамата и его метаболитов в биологических пробах с применением ВЭЖХ. Авт. Свидетельство СССР JVal 236366, Бюллетень изобр. , 1986, -№21, с. 180.

44. Соколов A.B., Брежнева Е.Г. //Применение концентрирующей щелочной реэкстракции в методе определения теофиллина с помощью ВЭЖХ.// Хим.Фарм.Журн., №2, с.252-254, 1988.

45. Соколов A.B. // Методология проведения анализа лекарственных препаратов в биологических жидкостях с помощью ВЭЖХ.// В кн. Фармакокинетические исследования при разработке и применении лекарственных средств, Каунас, с.39-42, 1987.

46. Соколов A.B., Махарадзе Р.В., Холодов Л.Е. // Хроматография высокого разрешения на обращенных фазах в фармакокинетических и биофармацевтических исследованиях.// Материалы IT съезда фармацевтов Грузии, 1987, с. 222-225.

47. Соколов A.B. Методология проведения хроматографического анализа в фармакокинетических исследований. Материалы I Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М.Фармединфо.-1994, с. 118.

48. Соколов A.B., Белоусов Ю.Б., Тищенкова И.Ф., Леонова М.В. Сравнительное фармакокинетическое изучение таблеток циннаризина. Материалы IT Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М.Фармединфо.-1995, с.216.

49. Соколов A.B., Применение микроколоночной обратно-фазной высокоэффективной жидкостной хроматографии в фармакокинетических исследованиях. . Материалы I Российского национального конгресса «Человек и лекарство». -М.Фармединфо.-1994, с. 234.

50. Соколов A.B., Тищенкова И.Ф., Белоусов Ю.Б., Сравнительное фармакокинетическое изучение двух лекарственных форм тинидазола. Материалы П Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М.Фармединфо.-1995, с.206.

51. Соколов A.B., Тищенкова И.Ф., Белоусов Ю.Б., Исследование биоэквивалентностидвух лекарственных форм гризеофульвина на здоровыхдобровольцах. // Материалы VTI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». -М.Фармединфо.-2000, с.432.

52. Соколов A.B. Проведение исследования биоэквивалентности лекарств //Качественная клиническая практика, 2001, №3(18), с. 12-17.

53. Соколов A.B. Терапевтический лекарственный мониторинг антиконвульсантов. // Фарматека, 2002, №1, с. 56-64.

54. Соколов A.B. Терапевтический лекарственный мониторинг. // Качественная клиническая практика, 2002, №1, с.78-88.

55. Соловьев В Н., Фирсов A.A., Филов В.А. Фармакокинегика. М,, Медицина,1980.

56. Супина В. Насадочные колонки в газовой хроматографии. М., «Мир»,1977.

57. Холодов Л.Е., Яковлев В.П., Клиническая фармакокинетика. М., Медицина,1985.

58. Холодов Л.Е., Глезер М.Г., Махарадзе Р.В. Фамакокинетика, фармакодинамика и биотрансформация антиаритмических препаратов. Тбилиси, «Ганатлеба», 1988.

59. Холодов Л.Е., Глезер М.Г., Махарадзе Р.В., Л.Ш. Кунчулия, Соколов A.B., Драгунов A.A. //Клиническое значение генетически детерминированной полимодальности распределения скоростей элиминации хинидина. //Кардиология, №10, т ХХУП1 с. 56-59,1988

60. Холодов Л.Е., Глезер М.Г., Драгунов A.A., Соколов A.B., Кунчулия Л.Ш., Махарадзе Р.В. //Оптимизация лечения хинидином на основе изучения его фармакокинетики.//Кардиология, №10, с. 14-15,1988.

61. Холодов Л.Е., Глезер М.Г., Соколов A.B. //Клиническая фармакокинетика и фармакодинамика новокаинамида и его метаболита N-ацетилновокаинамида. II Кардиология, №11, с. 119-125, 1983.

62. Холодов Л.Е., Глезер М.Г., Махарадзе Р.В. //Клиническая фармакокинетика и фармакодинамика хинидина.// Кардиология, т. 23, №8,1983, с. 107-114.

63. Чмутов К В. Хроматография, Москва, «Химия», 1978.

64. Шатунов С.М., Капранов НИ., Белоусов Ю.Б., Семыкин С.Ю., Соколов A.B., Тищенкова И.Ф. //Фторхинолоны в лечении детей с муковисцидозом // Материалы Ш Российского национального конгресса «Человек и лекарство». -М.Фармединфо.-1996, с.237.

65. Эди М. Ж., Тайрер Дж. X., //Противосудорожная терапия// М.; Медицина,

66. Abramson F. P., Werner M. Therapeutic drug monitoring. in: Guidelines for analitycal toxicology program. Cleveland, Ohio, 1977,v. 1, p.61-77.

67. Abernethy D R., Schwartz J.B, Todd E.L. Diltiazem and desacetyldiltiazem analysis in human plasma using high-performance liquid chromatography: improved sensitivity without derivatization. J. of Chromatogr. 342: 216-220, 1985 a.

68. Alonso A C, Garsia M.J., Dominguez-Gil A.// Ther. Drug Monit.,10: p. 501-503,1988.

69. Andriole V. The quinolones. San Diego, 1998, p.229-246.

70. Battel H.// Eur.J. Clin. Pharm/ 1986,30: p.585 589.

71. Bartels H.//Eur. J. Pediatr. 133: p. 193-199, 1980.

72. Baruzzi A., et al// Int. J. Clin. Pharmacol. 15: p. 403-408,1977.

73. Basaran N., et al// Int. J. Immunopharmacol. 16: p. 1071-1077, 1994.

74. Bauer L.A., et al//Clin. Pharmacol. Ther. 37: p. 697, 1985.

75. Bauer L. A., Blouin R.A. // Clin. Pharmacol. Ther. 31: p. 301-304, 1982.

76. Benet L.Z., Goyan J/E. «Bioequivalence and Narrow Therapeutic index Drugs» // Pharmacotherapy 15(4): 433-440, 1995.

77. Bertilsson L., Tomson T.// Clin. Pharmacokin. 11: p. 177-180,1986.

78. Bialer M., et aWBiopharm Drug Dispos. 7: p 495-500, 1986.

79. Bioequivalence Assessment. Methods and Applications, Ed. Steinijans V. W. Int. J. din. Pharmacol. Ther. and Toxicol., Vol. 30, Suppl. №1, 1992, pp. 1-66.

80. Blennow G.// Acta Pediatr. Scand. 72: p. 397-401, 1983.

81. Bourgeois B.F.D.// Phenobarbital and Primidon. In the Treatment of Epilepcy: Principles and Practice. Edited by E. Wyllie. Williance& Wilkins, p.845-856, 1997. 2, 13, 22, 28, 30, 33, 35.

82. Bourgeois B.F.D.// Antiepileptic Medications. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in Clinical Practice in the Treatment of Epilepcy: Principles and Practice. Edited by E. WylUe. Williance& Wilkins, p.728-736, 1997.

83. Brodie B B.; Undenfriend S. //J.Pharmac.exp.Ther., 1943,v.78T o. 154-158.

84. Browne T.R.//N. Engl. J. Med 302: p.661, 1980.

85. Bryant A., et al//Neurology 46: p. 465-469, 1996.

86. Bami J., Wilder B.J.// Arch. Neurol 36: p. 393-398, 1979.

87. Buchthal F., Svensmark O., Schiller P.J.//Archives of Neurology 2: p.624-630,1960.

88. Buckley M.M-T., Grant S.M., Goa K.L. et al, Diltiaszem. A reappraisal of its pharmacological properties and therapeutic use. Drugs, 1990, v.39, N5, p. 575-806.

89. Buell J., Jeliffe R., Kalaba R., Sridhar P.J.// Math Biosci 5: p. 285-296, 1969.

90. Butterfield AG, Cooper J.K., Mdha K.K. -J. Pharm. Sci., 1978, V.67,p.839842.

91. Callaghan N.,0'Callaghan M., Duggan B, et al// J. Neurol, Neurosurg, and Psychiatry 41: p.907-912,1978.

92. Cavanis A., et al //Epilepsia 23: p. 693-720, 1982.

93. Cereghino J.J., Brock J.T., Van Meter J.C., et al// Neurology 24: p.401 -410,1974.

94. Conney A.H.//Pharm. Rev. 19: p. 317-322, 1967.

95. Cornish H.H., Christman A.A.// J.Biol. Chem., 1967, V.228, p.315-323.

96. Cotariu D., et al // Prog. Neurobiol. 34: p. 343-354, 1990.

97. Covinsky J.O., Russo J.Jr., Kelly K.L., et al. // J. Clin. Pharmacol., v.19, p.261-269, 1979.

98. Chen M-L, Patnaik R, Hauck WW, et al. "An Individual Bioequivalence Criterion: Regulatory Consideration" // Statistics in Medicine 19(20): 2821-2842, 2000.

99. Choonara I. A.// Br. J. Clin. Practice 42: p. 21-23, 1988.

100. Choonara I.A., Rane A// Clin. Pharmacokin. 18: p. 318-328, 1990.

101. Chow A T., Jusco W.J.//J. Pharmacol.Sci 79: p. 902-906, 1990.

102. Cramer O., TsaksonB. //Scand.J.CIin.Lab.Invest.,1963, v.15, p 553-556.

103. Cramer J.A., Mattson R.H., et alH In Metabolism of Antiepileptic Drugs. Levy R.H., et al: NY, Raven Press, p. 105-114, 1984.

104. DamM., Olesen V.//Neurology 16: p. 288,1966.

105. D'Argenio D.// J. Pharmacokin. Biopharm. 9: p. 739-756, 1981.

106. Dean J. Ch.// Valproate. In The Treatment of Epilepcy: Principles and Practice Edited by E. Wyllie. Williance& Wilkins, p.824-832, 1997.

107. Diletti E., Hauschke D., Steinijans V. W. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. and Toxicol. Sample size determination for bioequivalence assessment by means of confidence intervals. Vol.30, Suppl. №1, 1992, pp. 51-58.

108. Diletti E., Hauschke D., Steinijans V.W. "Sample Size Determination for Bioequivalence Assessment by Means of Confidence Intervals" // Intern J Clin Pharmacol, Ther and Toxicology 29(1): 1-8 , 1991.

109. Diletti E., Hauschke D., Steinijans V.W. "Sample Size Determination: Extended Tables for the Multiplicative Model and Bioequivalence Ranges of 0.9 to 1.11 and 0.7 to 1.43" // Intern J Clin Pharmacol, Ther and Toxicology 30(8):287-290, 1992.

110. Donavan P.J., Cline D.//Ann. Emerg. Med. 20: p. 139-142, 1991.

111. Drayer D.E., Restivo K., Reidenberg M M. //J.Lab.Clin.Med.,1977, v.90,p.816.

112. Dreifuss F.E., Langer D.H.//Am. I Med. 84: p. 39-41, 1988.

113. Dreifuss F.E.// In Antiepileptic Drugs, 3rd ed., Levy R.H., et al (eds), NY: Raven Press, p. 643-651, 1989.

114. Eichelbaum M., Ekbot K., Bertilsson L., et al//Eur.J. Clin. Pharmac. 8: p. 337341, 1975.

115. Endrenyi L, Fritsch S, Yan W. "Cmax/AUC Ts a Clearer Measure Than Cmax for Absorption Rates in Investigations of Bioequivalence" // Intern J Clin Pharmacol, Ther and Toxicology 29(10): 394-399, 1991.

116. Endrenyi L., Taback N., Tothfalusi L. "Properties of the Estimated Variance Component for Subject-by-formulation Interaction in Studies of Individual Bioequivalence" // Statistics in Medicine 19(20): 2867-2878, 2000.

117. Esinhart JD., Chinchilli V.M. "Sample Size Considerations for Assessing Individual Bioequivalence Based on the Method of Tolerance Intervals" .// Tntern J Clin Pharmacol, Ther and Toxicology 32(1): 26-32 ,1994.

118. Finn A.L., Olanow C.W.// Phenytoin. Therapeutic use and serum concentration monitoring. Practical Applications of Drug Monitoring. Vol.2. Edited by W.J.Taylor and AL.Finn.NY, Gross, Townsend, Frank, 1980, p. 63-85.

119. Fremstad D., Nilsen O.G., Storstein L., et al. // Europ.J.Clin.Pharmacol., 1879, v.15, p.187-192.

120. Hamfelt A.,MalersE. //Acta Soc.Med.Ups., 1963,v.68, p.181-191.

121. Henriksen O. Joohannessen S.I.// Acta Neurol Scand65: p. 504-523, 1982.

122. Fluehler H., Hirtz J., Moser H.A. "An Aid to Decision Making in Bioequivalence Assessment"//J Pharmacokin Biopharm 9(2): 235-243,1981.

123. Gatti RCarvini V., Roveri P.// 2-Bromacetyl-6-methoxynaphthalene: a useful fluorescent labelling reagent for HPLC analysis of carboxylic acids.// Chromatographia, 33, (12), 13-18, 1992.

124. Gibaldi M.H Biopharmaceutics and Clinical Pharmacokinetics, 4th ed., Lea and Febiger, Philadelphia, London, 1991.

125. Goebel K-I, Kolle EU. High-herformabct liquid chromatographic determination of diltiazem and four of its metabolites in plasma, J.of Chromatogr., Biomed. Appl. V.345: p.355-363, 1985.

126. Goldberg M.A., Todoroff T.// Neurology 30: p.826-831, 1980.

127. Gould A.L. "Discussion of Individual Bioequivalence by M.-L. Chen" // J Biopharm Stat 7(1): 23-29, 1997.

128. Gould AX. "A Practical Approach for Evaluating Population and Individual Bioequavalence" // Statistics in Medicine 19(20): 2721-2740, 2000.

129. Graffner C., Johnsson G., Sjogren J. Clin. Pharmacol. Ther., 1975, v. 17, p.414423.

130. Graves N.M., Brundage R.C., Wen Y., et al // "Population Pharmacokinetics of Carbamazepine in Adults with Epilepsy"//Pharmacotherapy 18(2): p. 273-281, 1998.

131. Graves N.H., Ramsay R.E.// Phenytoin and Fosphenytoin. In The Treatment of Epilepcy: Principles and Practice. Edited by E. Wyllie. Williance& Wilkins, p.833-844, 1997.

132. Graffiier C., Johnsson G., Sjogren J. // Clin. Pharmacol. Ther., 1975, v. 17, p. 414423.

133. Grieve A.P. "Evaluation of Bioequivalence Studies" // Eur J Clin Pharmacol 40: 201-203,1991.

134. Grizzle J.E. "The Two-Period Change-Over Design and Its Use in Clinical Trials" // Biometrics, June 1965.

135. GramL., et al//Epilepsia 20: p. 303-312, 1979.

136. Guay D. //Quinolones. Antimicrobial therapy in the elderly patient.// New York, 1994, p.237-310.

137. Gugler R., Gerd E.// Clin. Pharmacokin., 4th ed., Lea and Febiger, Philadelphia, London,1991.

138. Gugler R., et al//Eur. J. Clin. Pharmacol. 12: p. 125-132, 1977.

139. Gugler R, Gerd E.//Clin. Pharmacokin. 5: p. 67-83, 1980.

140. Gugler R., Mueller G.//Eur. J. Clin. Pharmacol 22: p. 125-132, 1977.

141. Gutti R, Carvini V., Rovery P. // 2-bromoacetyl-6-methoxy- naphthalene: A useful fluorescent labeling reagent for FTPLC analysis of carboxylic acids.// Chromatographia, 92,v.33,l-2, p. 13-18.

142. Hamfelt A , Malers E. // Acta Soc. Med. Ups., 1963,v.68, p. 181-191.

143. Hauck W W., Anderson S. "Types of Bioequivalence and Related Statistical Considerations" // Tntern J Clin Pharmacol, Ther and Toxicology 30(5): 181-187, 1992.

144. Hauschke D., Steinijans V.W. «The U.S. Draft Guidance Regarding Population and Individual Bioequivalence Approaches: Comments by Research-based Pharmaceutical Company» // Statistics in Medicine 19(20): 2769-2774,2000.

145. Hauschke D., Steinijans V.W., Diletti E., et al 'Presentation of the Tntrasubject Coefficient of Variation for Sample Size Planning in Bioequivalence Studies" // Intern J Clin Pharmacol, Ther and Toxicology 32(7): 376 378, 1994.

146. Herranz J.L., et al//Dev. Child Neurol. 23: p. 386-387, 1981.

147. Hills M., Armitage P. "The Two-Period Cross-Over Clinical Trial" // Br J Clin Pharmac 8: 7-20, 1979.

148. Higuchi S., Shiobara Y. Quantitative determination of nifedipine in human plasma by selected ion monitoring. //Biomed. Mass Spectrometry 5: 220-223, 1978.

149. Hsuan FC. «Some Statistical Considerations on the FDA Draft Guidance for Individual Bioequivalence» // Statistics in Medicine 19(20): 2879-2884, 2000.

150. Hoogerkamp A., Vis P.W., Danhof M., et al// J. Phamacol. Exp. Ther. 269: p. 521-528,1993.

151. Hoppener R.J., Kuyer A., Meijer J.W.A., Hulsman J.//Epilepsia 21: p. 341350,1980.

152. Hyuman N.M., et al// Neurology 29: p. 1177-1180, 1979.

153. Tn vivo bioequivalence guidances U.S. Pharmacopeia 23-NT 18, National Formulary. Supplement, 1090, November 1995, pp. 3028-3053.

154. Investigation of Bioavailability and Bioequivalence Commission of the European Communities, IH/54/89-EN, December 1991, pp. 1-20.

155. Jakobsen P., Pedersen OL., Mikkelsen E. Gas chromatographic determination of nifedipine and one of its metabolites using electron capture detection. J. of Chromatogr. 162: 8187, 1979.

156. Jelliffe R.W., Iglesias J., Hurst A., et al // Clin. Pharmacokin. 21: p. 461-478,1991.

157. Jelliffe R.W., Schumitzky A., Van Guilder M. // Drug Invest. 4: p. 20-29, 1992.

158. Jelliffe R.W.,et al // User's Manual for Version 10.7 of the USC*PACK Collection of PC Programs, 1995.

159. Johannessen ST., GernaM., Bakke J., et al// Br. J. Clin. Pharmacol. 3: p. 575582, 1976.

160. Jonkman J.H.G., Upton R.A. // Clin.Pharmacokinet. 9:p.309-334, 1984.

161. Ju H.L. "On TIER Method for Assessment of Individual Bioequivalence" // J Biopharm Statist, 7(1): 63-85, 1997.

162. Jung D., et al// Clin. Pharmacol. Ther. 28: p. 479-485, 1980.

163. Karlov V.A., Vlasov P.N,, Kuchlinsky N.E., Sokolov A.V. Hormonal and carbamazepine concentrations in pregnant epileptic women // Epilepsia.- 1997, V.38, Suppl.3,p,267.

164. Karlov V.A., Vlasov P.N., Kuchlinsky N.E., Sokolov A.V. Carbamazepine monotherapy in epileptic women childbearingage // J. Neurol. Sci.- 1997, V150, Suppl.-S27.

165. Karlov V.A., Vlasov P.N., Sokolov A.V., Petrukhin V.A., Kuchlinsky N.E., Laricheva LP. Carbamazepine therapy in pregnant epileptic women // Acta Obsterica et Gynecologica. 1997, V.76, Suppl. 167:5.-p.80.

166. Kessler K.M., Humphries W.C.Jr., Black M, et al. // Am. Heart L, 1978, v.98, p.697.635.

167. Kleinbloesem CH., Van Harten J. Liquid chromatographic determination of nifedipine in plasma and of its main metabolite in urine. J. of Chromatogr. 308: 209-216, 1984.

168. Khoo K., et al // Clin. Pharmacol. Ther. 28: p. 368-374, 1980.

169. Kutt H, et al// Arch. Neurol. 11: p. 642, 1964.

170. Koch-Weser J. //NewEngl. J. Med., v.300, p. 957-962,, 1979.

171. Lai A.A., Levy R.H., CulterR.E. //Clin. Pharmacol. Ther. 24:p. 316-322,1978.

172. Lawson D.U., Jick H. // Brit. J. Clin. Pharmacol., 1977, v.4, p.507-511.

173. Leonova M.V., Belousov Y.B., Sokolov A.V.// The relationship between dose, concentration and hipotensive effect of diltiazem-retard. Eur.J.of Clin.Pharmacol.,1997,v.52 (suppl), Al 55.

174. Levine M., Chang T.//Clin. Pharmacokinet. 19: p. 341-358, 1990

175. Levy R.H., Dumain M.S.//J.Pharmac.Sci. 68: p.934-936, 1979.

176. Levy R.H., Lai A.A., Dumain M.S.//J.Pharmac.Sci. 68: p.398-399,1979.

177. Levy R H., Lockard J.S., Green J R., et al// J.Pharmac.Sci. 64: p.302-306, 1975.

178. Levy R.H., Pitlick W.H., Troupin A.S., et al// Clin. Pharmacol. And Therapeut., 17: p. 657-668, 1975.

179. Liu J.P., Chow S-C. «A Two One-Sided Tests Procedure for Assessment of Individual Bioequivalence» // J Biopharm Stat 7(1): 49-61, 1997.

180. Liu J.P., Weng C S. "Estimation of Direct formulation Effect under log Normal Distribution in Bioavailability/Bioequivalence Studies" // Statistics In Medicine 11: 881-896, 1992.209.

181. Loiseau P.//Epilepsia 22: p. 141-146, 1981.

182. Loscher W.//Epilepsia 25: p. 141-146, 1981.

183. Lund RE. 'Tables for an Approximate Test for Outliers in Linear Models" //Technometrics, Vol. 17(4): 473-476, 1975.

184. Lucarelli C., Villa P., Lombardi E., Prandini P , Brega A.// HPLC method for the simultaneous analysis of valproic acid and other common anticonvulsant drugs in human plasmaor serum,// Chromatographia, 33, (1-2), 37-40,1992.

185. Matson R.H., Cramer J.A,//Ann.Neurol.7: p.583-584, 1980.

186. Mandallaz D., Mau J. "Comparison of Different Methods for Decision-Making in Bioequivalence Assessment"//Biometrics37: 213-222, 1981.

187. Mawer G.E, et al // Br. J. Clin. Pharmacol. 1: p. 163, 1974.

188. Morselli P.L., Biandrate P., Frigerio A., et al //EurI Clin. Invest. 2: p.297-231,1972.

189. Mooradian A.D., Hernandez L., Taimai T.C., Marshall C. Variability of serum phenytoin concentrations in nursing home patients.// Arch.Intern.Med. 1989, 149:890-892.

190. Nelson E., Powell J.R., Conrad K., et al// J.Clin.Pharmacol 22: p. 141-148, 1982.

191. Opie L.H. Clinical use of calcium channel antagonist drugs. Second edition. Boston: Kluwer Academic Publishers, 1990.

192. O'Dougherty M., WrightF.S., Cox S., et al// Arch. Neurol 44: p. 863-867,1987.

193. Pabst G., Jaeger H. '^Review of Methods and Criteria for the Evaluation of Bioequivlence Studies" // Eur J Clin Pharmacol 38: 5-10, 1990.

194. Painter M. J,, et al//J. Pediatrics, 92: p. 315-319,1978.

195. Palmer L., Bertilsson L., Collste P. // Clin. Pharmacol. Ther. 14:p. 827-832,1973.

196. ParkB.K., Breckenridge A.M. //Clin. Pharmacokinet. 6: p. 1-4,1981.

197. Parsalos P.N., Duncan J.S.,Shorvon S.D. //Br. J.Clin. Pharm. 26: p.253-257,1988.

198. Peterson G.M., et al // Br. J. Clin. Pharmacol. 19: p. 693-694, 1985.London,1978.

199. Piafsky K.M., OgilvieR.T. //NewEng. J. Med. 1975, V.292, p.1218.

200. Phillips K.F. "Power of the Two One-Sided Tests Procedure in Bioequivalence" //J pharmacokin Biopharm 18(2): 137-144, 1990.

201. Pitlick W.H., Levy R.H.// J. Pharmac. Sci. 65: p. 462-463,1976.

202. Pond S.M., et al // Clin. Pharmacol. Ther. 30: p. 680-684,1981.

203. Pynnonen S., Sillanpaa M., Frey H., et al// Eur. J. Clin. Pharmacol. 11: p. 129133, 1977.

204. Practical High Performance Liquid Chromatograpy. Edited by C.F. Simpson, Heyden and Son Ltd., London, 1978.

205. Ratnaike R.N., et al//Br. J. Clin. Pharmacol 22: p. 100-103, 1986.

206. Rawlins M.D., CollsteP., Bertilsson L., et al//Eur.J. Clin. Pharmac. 8: p.91-96,1975.

207. Rescigno A. "Rate of Absorption" //Pharmacological Research 35(1): 5-6, 1997.

208. Rescigno A., Powers J.D. "AUC and Cmax Are Not Sufficient to Prove Bioequivalence"//Pharmacological Research 37(2):93-95, 1998.

209. Richens A.//Clin.Pharmacokin. 4: p. 153, 1979.

210. Rimmer E.M., et al//Br. J. Clin. Pharmacol. 17: p. 99-102, 1984.

211. Rovei V., Gomeni R., et al. Pharmacokinetics and metabolism of diltiazem in man. Acta Cardiologica, 1980, v.XXXV,N 1, p. 35-45.

212. Russell R.P. Side effects of calcium channel blockers. // Hypertension, 1988, v. 11, suppl. IT, p.42-44.

213. Sauter R., Steinijans VW., Diletti E., et al. «Presentation of Results from Bioequivalence Studies» // Internal J Clin Pharmacol, Ther and Toxicol 30(7): 233-256, 1992.

214. Schumitzky A. // App. Math & Computation 45: p. 143-157, 1991.

215. Schuirmann D.J. "A Comparison of the Two One-Sided Tests Procedure ana Power Approach for Assessing the Equivalence of Average Bioavailability" // J Pharmacokin Biopharm 15(6): 657-680, 1987.

216. Scheffner D., et al//Epilepsia 29: p. 530-542, 1988.

217. Selwyn MR., Dempster AP., Hall NR. "A Bayesian Approach to Bioequivalence for 2X2 Changeover Design" // Biometrics 37: 11-21, 1981.

218. Serrano E., et al //Neurology 23: p. 311, 1973.

219. Sillanpaa M. Carbamazepine In The Treatment of Epilepcy: Principles and Practice. Edited by E. Wyllie. Willians & Wilcins, 1997.

220. Simon D., Penry J.K.// Epilepsia 16: p. 549-573, 1975.

221. Shein-Shung Chow, Jen-Pel Liu. Design and Analysis of Bioavailability and Bioequivalent Studies. Marcel Dekker, New York, 1992.

222. Sheiner L.B., Beal S.L., Rosenberg B.,et al// Clin. Pharm. Ther. 26: p. 294305,1979.

223. Sommer K.R., Hill R.M. Horning M.G. // Res. Commun. Chem. Path. Pharmacol. 1975, V.12, p. 583-595.

224. Spina E., Martines C., Fazio A., et al// Ther. Drug Monit. 13: p. 109-112, 1991.

225. Steinijans VW., Hauschke D. "International harmonization of Regulatory Requirements" Ii Clinical Research and Regulatory Affairs 10: 203-220, 1993.

226. Steinijans VW., Hauschke D., Schall R. "International harmonization of Regulatory Requirements for Average Bioequivalence and current Issue in Individual Bioequivalence"//Drug Information Journal 29: 1055-1062, 1995.

227. Steinijans VW., Hauschke D."Update on Statictical Analysis of Bioequivalence Studies" // Tntern J Clin Pharmacol, Ther and Toxicology 28(3): 105-110, 1990.

228. Steinijans VW., Diletti E. "Generalization of Distribution-Free Confidence Intervals for Bioavailability Ratios" // Eur J Clin Pharmacol 28: 85-88, 1985.

229. Steinijans VW., Diletti E. «Statistical Analysis of Bioavailability Studies: Parametric and Nonparametric Confidence Tntervais» // Eur J Clin Pharmacol 24: 127-136, 1983.

230. Steinijans VW., Diletti E. «Statistical Analysis of Bioavailability Studies: Parametric and Nonparametric Confidence Tntervais» // Eur J Clin Pharmacol 24: 127-136, 1983.

231. Strandjord R.E., Johannessen S.I.// Epilepsia 21: p. 655-662,1980.

232. Suzuki H., Fujiwara S., Kondj S., Sugimoto I. Determination of nifedipine in human plasma by high-performance liquid chromatography with electrochemical detection. J. of Chromatogr. 341: 341-347, 1985.

233. Tomson T.// Arch. Neurol 41: p. 830-834,1984.

234. Theodore W.H., et al// Ann. Neurol. 18: p. 90-92, 1985.

235. Thomas A.B., Mathews G.C., Ferrendeli J.A.// Mechanisms of Action of Antiiepileptic Drugs. . In The Treatment of Epilepcy: Principles and Practice. Edited by E. Wyllie. Williance& Wilkins, p.700-711, 1997.

236. Thompson R.D., Nagasava H.T., Jenne J.W. // J. Lab. Clin. Med. 1974, V.84, p.584.593.

237. Trimble M.R.,Thompson P.J.// Epilepsia 25: p. S60-S64, 1984.

238. Turnbull D. M., et al// Ann. Neurol. 14: p. 38-42, 1983.

239. Wagner J.G. Fundamentals of clinical pharmacokinetics. Drug Intelligence Publication, Hamilton, Illinois, 1979.

240. Weliky I., Neiss E.S. // Clin. Pharmacol. Ther., 1975, v. 17, p. 284-287.

241. Wellek S, «A Comment on So-Called Individual Criteria of Bioequivalence» // J Biopharm Stat 7(1): 17-21, 1997.

242. Westlake W.J. "Response to Bioequivalence Testing: a need to rethink" // Biometrics 37: 591-993, 1981.

243. Westlake W.J. "Symmetrical Confidence Intervals for Bioequivalence Trials" // Biometrics, 32: 741-744, 1976.

244. Wesley-Hadzija B., Mattocks A.M. // J/ Chromatogr. Biomed. Appl., 1977, v. 143, p. 307-313.

245. Widler B.J., et al// Clin. Pharmacol. Ther. 16: p. 507, 1974.

246. Wilder B J., Serrano E E., Ramsay R.E.//Clin. Pharmacol. Ther. 14: p. 797, 1973.

247. Williams C.A., et al//Neurology 34: p.550-553, 1984.

248. Wilensky A.J., et al// Eur. J.Clin.Pharmacol 23: p. 87-92, 1982.

249. Wijnand H. P. Bioequivalence assessment of drug formulations. Non-parametric versus parametric analysis. Doctor's thesis. Leiden, 1994, pp. 1-60.

250. Woo E., Chan Y.M., Yu Y.L., et al// Epilepsia 29: p. 129-139,1988.

251. Yafune A., Ishiguro M. «Bootstrap Approach for Constructing Confidence Intervals for Population Pharmacokinetic Parameters. I: a Use of Bootstrap Standard Error» // Statistics in Medicine 18(5): 581-599, 1999.

252. Yerhy M.S.// Treatment of Epilepcy During Pregnancy. In the Treatment of Epilepcy: Principles and Practice. Edited by E. Wyllie. Williance& Wilkins, p.785-794,1997.

253. Yukawa E., To H, Ohdo S., et al "Detection of Carbamazepine induced Changes in Valproic Acid Relative Clearance in Man by Simple Pharmacokinetic Screening" // J. Pharm. Pharmacol. 49: p. 751-756,1997.

254. Yukawa E., To H, Ohdo S., et al "Population-Based Investigation of Valproic Acid Relative Clearance Using Nonlinear Mixed EfFects Modeling: Influence of Drug-Drug Interaction and Patients Characteristics" // J. Clin. Pharm. 37: p. 1160-1167,1997.

255. Van Belle K., Sarre S., Ebinger G., et aMl J. Pharmacol Exp. Ther., 272: p. 12171222, 1995.

256. Verghese C., Smith MS., Aanonsen L., Pritchett ELC,. Shand D. Highperformance liquid chromatographic analysis of diltiazem and its metabolite in plasma. J. of Chromatogr. 272: 149-155, 1983.

257. Zini R. et al //Clin. Pharmacokinet. 19: о. 218-229. 1990

258. СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

259. Соколов A.B. Определение этмозина и этацизина в сыворотке крови человека при помощи ВЭЖХ. // В кн. Хроматография в биологии и медицине. М., с.259, 1983 / соавт. Махарадзе Р.В., Драгунов A.A., Кунчулия Л.Ш.

260. Соколов A.B. Клиническая фармакокинетика и фармакодинамика новокаинамида и его метаболита N-ацетилновокаинамида. // Кардиология, №11, с.119-125, 1983./ соавт. Холодов Л.Е., Глезер М.Г.

261. Соколов A.B. Определение хинидина в сыворотке крови больных с применением ВЭЖХ. // Фармацевт. Журн., №3, с. 56-59, 1985 / соавт. Драгунов A.A., Махарадзе Р.В., Кунчулия Л.Ш., Холодов Л.Е,

262. Соколов A.B. Способ количественного определения пиридинолкарбамата и его метаболитов в биологических пробах с применением ВЭЖХ. Авт. Свидетельство СССР №1236366, Бюллетень изобр. , 1986, -№21, с. 180 / соавт. Данилова Н.П., Драгунов A.A., Холодов Л.Е.

263. Соколов A.B. Фармакокинетические методы оптимизации и индивидуализации применения хинидина.// Методические рекомендации МЗ ГССР, Тбилиси, 1987,/соавт. Махарадзе Р.В., Л.Ш. Кунчулия, Холодов Л.Е., Глезер М.Г., Зубадалошвили Г.З., Буачидзе А. Т.

264. Соколов A.B. // Методология проведения анализа лекарственных препаратов в биологических жидкостях с помощью ВЭЖХ.// В кн. Фармакокинетические исследования при разработке и применении лекарственных средств, Каунас, 1987, с.39-42.

265. Соколов A.B. Хроматография высокого разрешения на обращенных фазах в фармакокинепгических и биофармацевтических исследованиях.// Материалы II съезда фармацевтов Грузии, 1987, с. 222-225 / соавт. Махарадзе Р.В., Холодов JI.E.

266. Соколов A.B. Оптимизация лечения хинидином на основе изучения его фармакокинетшш.// Кардиология, №10, с.14-15,1988./ соавт. Холодов Л.Е., Глезер М.Г., Драгунов A.A., Кунчулия Л.Ш., Махарадзе Р.В.

267. Соколов A.B. Применение концентрирующей щелочной реэкстракции в методе определения теофиллина с помощью ВЭЖХ.// Хим.Фарм Журн., №2, с.252-254, 1988./ соавт. Брежнева Е.Г.

268. Соколов A.B. Клиническое значение генетически детерминированной полимодальности распределения скоростей элиминации хинидина. // Кардиология, №10, т XXVIII с.56-59,1988./ соавт. Холодов Л.Е., Глезер М.Г., Махарадзе Р.В., Л.Ш. Кунчулия, Драгунов A.A.

269. Соколов A.B. Методология проведения хроматографического анализа в фармакокинетических исследований. Материалы I Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М.фармединфо.-1994, с. 118.

270. Соколов A.B. Применение микроколоночной обратно-фазной высокоэффективной жидкостной хроматографии в фармакокинетических исследованиях. . Материалы I Российского национального конгресса «Человек и лекарство». -М.Фармединфо.-1994, с. 234.

271. Соколов A.B. Сравнительное фармакокинетическое изучение двух лекарственных форм тинидазола. Материалы II Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М.Фармединфо.-1995, с.206./ соавт. Тищенкова Й.Ф., Белоусов Ю.Б.

272. Соколов A.B. Сравнительное фармакокинетическое изучение таблеток циннаризина. Материалы IT Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М.Фармединфо.-1995, с.216/ соавт. Белоусов Ю.Б., Тищенкова И.Ф., Леонова М.В.

273. Соколов A.B. Особенности фармакокинетики лекарственных средств у людей пожилого и старческого возраста. Материалы П Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М.Фармединфо.-1995, с.257./ соавт. Белоусов Ю.Б.

274. Соколов A.B. Результаты терапии беременных женщин больных эпилепсией // Материалы ПТ Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М.Фармединфо-1996, с. 131. /соавт. Карлов В.А., Власов П.Н., Тищенкова И.Ф.

275. Соколов A.B. Фтоохинолоны в лечении детей с муковисцидозом П Материалы Ш Российского национального конгресса «Человек и лекарство». -МФаомединФо.-1996. с.237/ соавт. Шатунов СМ., Капоанов НИ., Белоусов Ю.Б., Семыкин С Ю. Тишенкова И.Ф.

276. Соколов A.B. Алтиазем РР - новая лекарственная форма дилтиазема длительного действия. Клин. Фармакология и терапия, 1996, 5, (3), с. 35 - 36./ соавт. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В., Ахадов Ш.В., Тищенкова И.Ф.

277. Соколов A.B. Клиническая и фармакокинетическая оценка офлоксацина при разных режимах введения у больных с бронхолегочной инфекцией. Антибиотики и химиотерапия, 41, 9, 1996, с. 47-49./ соавт. Белоусов Ю.Б.,. Гуткин АЛ», Тищенкова И.Ф,, Ефременкова О, В.

278. Соколов A.B. //Клинико-фармакологическое исследование антиангинальной и антиишемической активности новой лекарственной формы дилтиазема с замедленным высвобождением. Тер.архив. 1997, №3, с.43-46./ соавт. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В.

279. Соколов A.B. Индивидуализация дозирования препаратов на основе популяционного моделирования. // Материалы V-й Международной конференции «Актуальные вопросы клинической фармакологии», М. 1998, с.11./ соавт. Бондарева И Б., Тищенкова И.Ф.

280. Соколов A.B. Рационализация фармакотерапии на примере антиконвульсантов. // Материалы V-й Международной конференции «Актуальные вопросы клинической фармакологии», М. 1998, с. 12 / соавт. Бондарева И.Б., Тищенкова И.Ф.

281. Соколов A.B. Индивидуальные терапевтические дозировки карбамазепина и депакина у больных эпилепсией женщин // Материалы VI Российского национальногоконгресса «Человек и лекарство». М,Фармединфо.-1999, с.94 / соавт. Карлов В.А , Власов П.Н.

282. Соколов А.В. К вопросу о безопасности офлоксацина//Антибиотики и химиотерапия, 1999, 44, №10, с. 20-21/ соавт. Постников С.С., Семыкин С.Ю., Ефременкова О.В., Капранов Н.И., Литвинов Д.В.

283. Соколов А.В.,- Индивидуализация дозирования антиконвульсантов. // Материалы VII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». -М. Фармединфо.-2000/ соавт. Бондарева И.Б., Тищенкова И.Ф.

284. Соколов А.В. Исследование биоэквивалентностидвух лекарственных форм гризеофульвина на здоровых добровольцах. // Материалы УТТ Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М. Фармединфо.-2000, с.432 / соавт. Тищенкова И.Ф., Белоусов Ю.Б.

285. Методические рекомендации по проведению качественных исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов. МЗ РФ, М., 2001 / соавт.Бондарева И.Б. и Др.

286. Соколов А.В. Проведение исследования биоэквивалентности лекарств.// Вестник Российского государственного медицинского университета, 2001, №3 (18), с. 1217.

287. Соколов А.В. Оптимизация показаний к терапии препаратами теофиллина у детей с бронхообструктивным синдромом.// Фарматека, №6, 2001, с.30-34./ соавт. Духанин А.С., Лукьянов С.В., Середа Е.В., Лукина О.Ф., Белоусов Ю.Б., Тищенкова И.Ф., Сахнин В.И.

288. Соколов А.В. Терапевтический лекарственный мониторинг антиконвульсантов. // Фарматека, 2002, №1, с. 56-64.

289. Соколов А.В. Особенности популяционной фармакокинетики противосудорожных препаратов у детей. //Детская больница, 2002, №1(7), с.30-35. соавт. Бондарева И.Б., Тищенкова И.Ф.

290. Соколов А.В. Терапевтический лекарственный мониторинг. // Качественная клиническая практика, 2002, №1, с.78-88.

291. Sokolov A.V.// The relationship between dose, concentration and hipotensive effect of diltiazem-retard. Eur.J.of ClinPharmacol., 1997,v.52 (suppl), A155. / соавт. Leonova M.V., Belousov Y.B.

292. Sokolov A.V. Hormonal and carbamazepine concentrations in pregnant epileptic women // Epilepsia 1997, V.38, Suppl.3,p.267. / соавт. Karlov V.A., Vlasov P.N., Kuchlinsky N.E.

293. Sokolov A.V. Carbamazepine monotherapy in epileptic women childbearing age // J. Neurol. Sci 1997, V150, Suppl.-S27. / соавт. Karlov V.A., Vlasov P.N., Kuchlinsky N.E.

294. Sokolov A.V. Carbamazepine therapy in pregnant epileptic women // Acta Obsterica et Gynecologica. 1997, V.76, Suppl. 167:5.-p.80. / соавт. Karlov V.A., Vlasov P.N., Petrukhin V.A., Kuchlinsky N.E., Laricheva TP.