Эпидемиология и молекулярная генетика дефицита 21-гидроксилазы у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, кандидат медицинских наук Карева, Мария Андреевна

• Карева, Мария Андреевна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Карева, Мария Андреевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1,1, Введение

1.2. Эпидемиология дефицита 21-гидроксилазы S

1.3. Диагностика дефицита 21-гидрокснлазы

1.4. Лечение дефицита 21-гидроксилазы

1 ^ 7V/E" Л ТТГЛ»/»* Т mf <1 гли Г^лДнЦНТП /1- r<ViriV«/'kV'*niV ТТЛ IT w ifiuJiCajJinpnan i tnvi uE\a ДСЦ|ПЦиta иДри^ила^ш

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Планирование исследования

2.2. Характеристика объектов исследования

2.3. Клиническое обследование

2.4. Лабораторные методы исследования

2.5. Молекулярно-генетический анализ

2.6. Статистический анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Московский регистр детей с врожденной дисфункцией коры надпочечников л л

3.2. Возраст постановки диагноза в зависимости от формы заболевания и пола пациентов

3.3. Гормональная диагностика дефицита 21-гидроксилазы

3.4. Сравнительный анализ различных схем глюкокортикоидной терапии

3.5. Молекулярно-генетические исследования гена CYP

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эпидемиология и молекулярная генетика дефицита 21-гидроксилазы у детей»

Актуальность темы

Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) — это группа аутосомно-рецессивных наследственных болезней, обусловленных дефектами ферментов стероидогенеза. Наиболее распространенной формой является дефицит 21-гидроксилазы, который составляет от 90 до 95% всех вариантов ВДКН. Частота 21-гидроксплазной недостаточности чрезвычайно высока, и в классическом варианте встречается в общей популяции у 1 на 14 199 новорожденных. Данных о частоте этого заболевания в России нет.

Поздняя диагностика ВДКН и несвоевременно начатое лечение приводят к многочисленным осложнениям, таким как смерть в неонатальном периоде вследствие водно-электролитных нарушений, снижение репродуктивной функции, низкорослость и психологические проблемы в связи с необходимостью перемены пола.

Применяемые в настоящее время клинико-лабораторные методы диагностики не всегда позволяют окончательно верифицировать диагноз. Современным дополнительным методом является молекулярно-генетический анализ гена CYP21, кодирующего фермент 21-гидроксилазу. Ген локализован на коротком плече 6 хромосомы (6р), имеет 10 экзонов и тесно связан с HLA комплексом. На сегодняшний день описано больше 50 мутаций в гене CYP21, причем около 90% всех случаев дефицита 21-гидроксилазы приходится на 12 наиболее распространенных мутаций, являющихся результатом конверсии гена 21-гидроксилазы CYP21 с псевдогеном CYP21P.

В ряде стран проводится неонатальный скрининг для выявления ВДКН, основанный на гормональном обследовании (определение 17-гидроксипрогестерона, классического маркера 21-гидрокеилазного дефицита), с последующим подтверждением диагноза молекулярно-генетическим анализом. Так же возможна пренатальная диагностика в семьях, имеющих детей с данной патологией. В настоящее время проводится внутриутробное лечение плодов женского пола, что снижает степень вирилизации наружных гениталий и позволяет избежать в дальнейшем оперативной коррекции пола.

Для проведения неонатального скрининга необходимо иметь данные о распространенности различных форм ВДКН в Российской популяции и о частоте встречаемости различных мутаций гена CYP21 среди российских пациентов. Проведение пренатальной диагностики в семьях с ВДКН возможно при наличии базы данных мутаций CYP21 у больных, их родителей и сибсов.

На сегодняшний день нет единой оптимальной схемы лечения врожденной дисфункции коры надпочечников. Сложность терапии заключается в том, что необходимо добиться подавления избыточной секреции надпочечниковых андрогенов и, следовательно, избежать ускоренного скелетного созревания, одновременно не вызывая торможения скорости роста высокими дозами глюкокортикоидных препаратов. Применяются различные глюкокортикоидные препараты, каждый из которых имеет свои преимущества и недостатки. В мировой практике препаратом выбора у детей является гидрокортизон, в нашей стране до недавнего времени наиболее распространен был преднизолон.

Дель исследования.

Эпидемиологический анализ дефицита 21-гидроксилазы в московской популяции и проведение молекулярно-генетических исследований гена CYP21 у пациентов с врожденной дисфункцией коры надпочечников.

Для осуществления этой цели поставлены следующие задачи:

1. создание московского регистра больных ВДКН с базой данных мутаций гена CYP21;

2. верификация диагноза с использованием клинических, гормональных и молекулярно-генетических методов исследования;

3. выявление корреляции клинической формы заболевания с генетическим дефектом гена CYP21, определение генетических дефектов, вызывающих тяжелые формы ВДКН;

4. анализ эффективности применяемой терапии, оценка достигаемого конечного роста в зависимости от сроков начала лечения и схемы терапии.

Научная новизна.

Впервые в России на примере московской популяции проведен эпидемиологический анализ 21-гидроксилазной недостаточности. Показана эффективность и необходимость ДНК-диагностики в дополнение к клинико-гормональным методам у пациентов с подозрением на дефицит 21-гидроксилазы. Впервые в России применен метод детекции химерного гена для оценки частоты различных мутаций гена CYP21 в популяции.

Практическая значимость:

Проведенный эпидемиологический анализ позволил оценить распространенность классических форм дефицита 21 -гидроксилазы в московской популяции, что является необходимым для подготовки процедуры неонатального скрининга.

По результатам работы показано, что препаратом выбора в терапии 21-гидроксилазной недостаточности у детей допубертатного возраста является гидрокортизон.

Создание базы данных мутаций гена CYP21 в московской популяции позволяет проводить пренатальную диагностику и лечение в семьях, имеющих больных детей.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Карева, Мария Андреевна

2. Результаты исследования свидетельствуют о том, что уровень 17-гидроксипрогестерона не может служить единственным и абсолютным критерием постановки диагноза 21-гидроксилазной недостаточности у новорожденных. У 9% пациентов с ВДКН уровень 170НП не был повышен до диагностически значимых показателей, в то время как у такого же количества детей без ВДКН показатели 170НП оказались выше нормы.

3. Выявлены поздние сроки диагностики вирильной формы ВДКН у мальчиков (5,7 лет), что значительно ухудшает ростовой прогноз пациентов. На момент постановки диагноза SDS роста в пересчете на костный возраст составил от -2,6 до — 4,4, на данный момент конечный прогнозируемый рост составляет 152 ± 7 см.

4. SDS роста пациентов, получающих терапию гидрокортизоном, был достоверно выше к 5-ти годам жизни, чем у пациентов, получающих терапию преднизолоном. Это делает гидрокортизон препаратом выбора у детей младшего возраста.

5. Наиболее частыми мутациями в нашей группе пациентов являются del, I2splice, I172N. Частота различных мутаций в нашей когорте пациентов существенно не отличается от данных в североевропейской популяции.

6. Нами рассчитан критерий позитивной предсказательной ценности для двух групп генотипов (мутации группы А, при которых активность мутантного фермента менее 1% и мутации группы В, при которой активность мутантного фермента от 1 до 5%). Благодаря этому с вероятностью 88,6% можно прогнозировать развитие сольтеряющей формы заболевания у пациентов с генотипом группы А в российской популяции. Это позволяет назначать пациентам с генотипом группы А терапию минералокортикоидными препаратами до начала развития сольтеряющего криза.

Практические рекомендации:

1. У новорожденных с неправильным строением наружных гениталий и/или синдромом потери соли обязательным является определение уровня 170НП:

• если уровень 170НП превышает 40 нмоль/л, то пациентам показано незамедлительное назначение глюкокортикоидной терапии и проведение молекулярно-генетического анализа для прогнозирования формы заболевания и определения тактики терапии.

• если уровень 170НП находится в пределах от 20 нмоль/л до 40 нмоль/л, то пациентам показано проведение молекулярно-генетического исследования с диагностической целью.

2. Проведение молекулярно-генетического исследования необходимо в семьях детей с врожденной дисфункцией коры надпочечников для обеспечения возможности пренатальной диагностики.

3. У детей допубертатного возраста препаратом выбора в терапии врожденной дисфункции коры надпочечников является гидрокортизон.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Карева, Мария Андреевна, 2004 год

1. Бурая Т.И. Рост и развитие детей с врожденной дисфункцией коры надпочечников. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. М., 1969

2. Голубева И.В., Леменева 3.JI. Оперативное лечение больных с врожденным адреногенитальным синдромом. // Акушерство и гинекология, 1967, №12, с.64-65

3. Гончаров Н.П., Колесникова Г.С. Кортикостероиды: метаболизм, механизм действия и клиническое применение. М., «Адмантъ», 2002

4. Дедов И.И., Семичева Т.В., Петеркова В.А. Половле развитие детей: норма и патология. М.: «КолорИтСтудио», 2002

5. Дзенис И.Г. Современные пути диагностики и профилактики наследственной недостаточности 21-гидроксилазы. Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук. М., 1995

6. Дзенис И.Г., Брыкова Е.К., Бахарев В.А. Клинический полиморфизм врожденной гиперплазии надпочечников и HLA фенотип. /7 Акушерство и гинекология, 1990, №1, с. 10-14.

7. Дзенис И.Г., Евграфов О.В., Брыкова Е.К., Юдина Т.Н., Бахарев В.А., Фанченко Н.Д. Врожденная дисфункция коры надпочечников — новая мутация в гене 21-гидроксилазы. // Вестник Российской академии медицинских наук, 1994, №12, с.29-33

8. Жуковский М.А. Детская эндокринология. М., Медицина, 1995.

9. Ю.Касаткина Э.П. Врожденная дисфункция коры надпочечников у детей. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. М., 1966

10. Allen DB, Hoffmann GL, Fitzpatrick P, Laessig R, Maby S, Slyper A1.proved precision of newborn screening for congenital adrenal hyperplasia using weight-adjusted criteria for 17-hydroxyprogesterone levels. // J Pediatr, 1997, N130, pl28-133

11. Amor M, Parker KL, Globerraan H, New MI, White PC Mutation in the CYP21B gene (Ile-172—Asn) causes steroid 21- hydroxylase deficiency. // Proc Natl Acad Sci USA, 1988, N85, p.l600-1604

12. Bachega ТА, Billerbeck AE, Madureira G, Marcondes JA, Longui CA, Leite MV, Arnhold I J, Mendonca BB. 21-Hydroxylase deficiency in Brazil.Braz. // J Med Biol Res., 2000, N33(10), p. 1211-6

13. Bayley N, Pinneau SR. Tables for predicting adult height from skeletal age: revised for use with the Greulich-Pyle hand standards. // J Pediatr, 1952, N40(4), p.423-41

14. Bode HH, Rivkees SA, Cowley DM, Pardy K, Johnson S Home monitoring of 17 hydroxyprogesterone levels in congenital adrenal hyperplasia with filter paper blood samples. // J Pediatr, 1999, N134, p. 185-189

15. Bongiovanni AM, Root AM The adrenogenital syndrome. // N Engl J Med 1963, N268, p. 1283-1289

16. Bristow J, Tee MK, Gitelman SE, Mellon SH, Miller WL Tenascin-X: a novel extracellular matrix protein encoded by the human XB gene overlapping P450c21B. // J Cell Biol, 1993, N122, p.265-278

17. Brosnan PG, Brosnan CA, Kemp SF, Domck DB, Jelley DH, Blackett PR, Riley WJ Effect of newborn screening for congenital adrenal hyperplasia. //' Arch Pediatr Adolesc Med 1999, N153, p. 1272-1278

18. Cabrera MS, Vogiatzi MG, New ML Long term outcome in adult males with classic congenital adrenal hyperplasia. // J Clin Endocrinol Metab., 2001, N86(7), p.3070-8

19. Carroll MC, Campbell RD, Porter RR. Mapping of steroid 21-hydroxylase genes adjacent to complement component C4 genes in HLA, the major histocompatibility complex in man. // Proc Natl Acad Sci USA, 1985, N82,p.521-525

20. Carroll MC, Palsdottir A, Belt KT, Porter RR. Deletion of complement C4 and steroid 21-hydroxylase genes in the HLA class III region. // EMBO J, 1985, N4, p.2547—2552

21. Chamberlain NL, Driver ED, Miesfeld RL The length and location of CAG trinucleotide repeats in the androgen receptor N-terminal domain affect transactivation function. // Nucl Acids Res, 1994, N22, p.3181-3186

22. Charmandari E, Brook CG, Hindmarsh PC. Why is management of patients with classical congenital adrenal hyperplasia more difficult at puberty? //Arch Dis Child, 2002, N86(4), p.266-9

23. Charmandari E, Eisenhofer G, Mehlinger SL, Carlson A, Wesley R, Keii MF, Chrousos GP, New MI, Merke DP. Adrenomedullary function may predict phenotype and genotype in classic 21-hydroxylase deficiency. // J Clin Endocrinol Metab, 2002, N87(7), p.303I-7

24. Charmandari E, Hindmarsh PC, Johnston A, Brook CG. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency: alterations in Cortisol pharmacokinetics at puberty. // J Ciin Endocrinol Metab, 2001, N86(6), p.2701-8

25. Charmandari E, Johnston A, Brook CG, Hindmarsh PC. Bioavailability of oral hydrocortisone in patients with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxyiase deficiency. // J Endocrinol, 2001, N169(1), p.65-70

26. Charmandari E, Johnston A, Honour JW, Brook CG, Hindmarsh PC.

27. Treatment with flutamide decreases Cortisol clearance: implications for therapy in congenital adrenal hyperplasia. // J Pediatr Endocrinol Metab, 2002, N15(4), p.435-9

28. Charmandari E, Matthews DR, Johnston A, Brook CG, Hindmarsh PC.

29. Serum Cortisol and 17-hydroxyprogesterone interrelation in classic 21-hydroxylase deficiency: is current replacement therapy satisfactory? // J Clin Endocrinol Metab, 2001, N86(10), p.4679-85.

30. Childs B, Grumbach MM, Vail Wyk JJ. VIRILIZING ADRENAL HYPERPLASIA; A GENETIC AND HORMONAL STUDY.//J Clin Invest, 1956, N35(2), p.213-222.

31. Chiou SH, Ни MC, Chung ВС A missense mutation at Ilel72—Asn or Arg356—Trp causes steroid 21-hydroxylase deficiency. IIJ Biol Chem, 1990, N265, p.3549-3552

32. Choong CS, Kemppainen JA, Zhou ZX, Wilson EM Reduced androgen receptor gene expression with first exon CAG repeat expansion. // Mol Endocrinol, 1996, N10, p.1527-1535

33. Collier S, Tassabehji M, Strachan T. A method for specific amplification and PCR sequencing of individual members of multigene families: application tothe study of steroid 21-hydroxylase deficiency. //PCR Methods Appl, 1992, N1(3), p. 181-6

34. Creighton S. Consensus statement on 21-hydroxylase deficiency from the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society and the European Society for Paediatric Endocrinology. // Horm res, 2002; N58, p.188-195

35. CutfieId WS, Webster В Newborn screening for congenital adrenal hyperplasia in New Zealand. //JPediatr, 1995, N126, p. 118-121

36. Dardis A, Bergada I, Bergada C, Rivarola M, Belgorosky A Mutations of the steroid 21-hydroxylase gene in an Argentinian population of 36 patients with classical congenital adrenal hyperplasia. // J Pediatr Endocrinol Metab, 1997, N10, p.55-61

37. David M, Forest MG Prenatal treatment of congenital adrenal hyperplasia resulting from 21-hydroxylase deficiency. // J Pediatr, 1984, N105, p.799-803

38. David M, Sempe M, Blanc M, Nicolino M, Forest MG, Morel Y Final height in 69 patients with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. //Arch Pediatr, 1994, N1, p.363-367

39. Donohoue PA, Van Dop C, McLean RH, White PC, Jospc N, Migeon CJ Gene conversion in salt-losing congenital adrenal hyperplasia with absent complement C4B protein. // J Clin Endocrinol Metab, 1986, N62, p.995-1002

40. Dorr HG, Sippell WG Prenatal dexamethasone treatment in pregnancies at risk for congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency: effect on midgestational amniotic fluid steroid levels.// J Clin Endocrinol Metab, 1993, N76, p.l 17-120

41. Dupont B, Oberfield SE, SmithwickEM, Lee TD, Levine LS Close genetic linkage between HLA and congenital adrenal hyperplasia (21-hydroxylase deficiency). // Lancet, 1977, N2, p. 1309-1312

42. Einaudi S, Boreili I, Lala R, Fratico L, Curtoni ES, De Sanctis C. HLA haplotypes and hormonal studies in 25 Italian families of patients with classical and non-classical 21-OH deficiency. // J Pediatr Endocrinol, 1994, N7(4), p.349-55

43. Ezquieta B, Oliver A, Gracia R, Gancedo PG Analysis of steroid 21-hydroxylase gene mutations in the Spanish population. // Hum Genet, 1995, N96, p.l98—204

44. FardeIIa CE, Poggi H, Pineda P, Soto J, Torrealba I, Cattani A, Oestreicher E, Foradori A Salt-wasting congenital adrenal hyperplasia: detection of mutations in CYP21B gene in a Chilean population. // J Clin Endocrinol Metab, 1998, N83, p.357-3360

45. Ferenczi A, Garami M, Kiss E, Рек M, Sasvari-Szekely M, Barta C, Staub M, Solyom J, Fekete G Screening for mutations of 21-hydroxylase gene in Hungarian patients with congenital adrenal hyperplasia. // J Clin Endocrinol Metab, 1999, N84, p.2369-2372

46. Forest MG, Betuel H, David M Prenatal treatment in congenital adrenal hyperplasia due to 21- hydroxylase deficiency: up-date 88 of the French multicentric study. /'/EndocrRes, 1989, N15, p.277-301

47. Forest MG, Morel Y, David M Prenatal treatment of congenital adrenal hyperplasia. Trends. //Endocrinol Metab, 1998, N9, p.284-289

48. Frisch II, Waldhauser F, Lebl J, Soiyom J, Hargitai G, Kovacs J, Pribilincova Z, Krzisnik C, Battelino T; MEWPE-CAH Study Group. Congenital adrenal hyperplasia: lessons from a multinational study. // Horm Res, 2002, N57 Suppl 2, p.95-101

49. Funder JW Aldosterone action. // Annu Rev Physiol, 1993, N55, p.l 15-130

50. Garlepp MJ, Wilton AN, Dawkins RL, White PC Rearrangement of 21-hydroxyiase genes in disease-associated MHC supratypes. /7 Immunogenetics, 1986, N23, p. 100-105

51. Gemmell NJ, Akiyama S. An efficient method for the extraction of DNA from vertebrate tissues. // Trends Genet, 1996, N12(9), p.338-9.

52. Girgis R, Winter JS The effects of glucocorticoid replacement therapy on growth, bone mineral density, and bone turnover markers in children with congenital adrenal hyperplasia. /'/ J Clin Endocrinol Metab, 1997, N82, p.3926-3929

53. Globerman H, Amor M, Parker KL, New MI, White PC Nonsense mutation causing steroid 21-hydroxylase deficiency. // J Clin Invest, 1988, N82, p.139-144

54. Guest G, Rappaport R, Philippe F, Thibaud E Occurrence of severe striae in adolescents with congenital adrenal hyperplasia and 21 -hydroxylationdeficiency treated with dexamethasone. I I Arch Fr Pediatr, 1983, N40, p.453-456

55. Haan EA, Serjeantson SW, Norman R, RoIIond AK, Antonis P, Richards RI, Penfold JL Prenatal diagnosis and successful intrauterine treatment of a female fetus with 214iydroxylase deficiency. // Med J Aust, 1992, N156,p. 132-135

56. Harada F, Kiniura A, Iwanaga T, Shimozawa K, Yata J, Sasazuki T Gene conversion-like events cause steroid 21-hydroxylase deficiency in congenital hyperplasia. // Proc Nati Acad Sci USA, 1987, N84, p.8091-8094

57. Hauffa BP, Winter A, Stoiecke H Treatment and disease effects on short-term growth and adult height in children and adolescents with 21-hydroxylase deficiency. // Klin Padiatr, 1997, N209, p.71-77

58. Heazehvood YJ, Galiigan P, Canneli GR, Bochner F, Mortimer RH Plasma Cortisol delivery from oral Cortisol and cortisone acetate: relative bioavailability. //Br J Clin Pharmacol, 1984, N17, p.55-59

59. Hehnberg A, Tusie-Luna MT, Tabareili M, Kofler R, White PC R339H and P453S: CYP21 mutations associated with nonclassic steroid 21-hydroxylase deficiency that are not apparent gene conversions. // Mol Endocrinol, 1992, N6, p. 1318-1322

60. Higashi Y, Tanae A, Inouc H, Fujii-Kuriyama Y Evidence for frequent gene conversion in the steroid 21- hydroxylase P-450(C21) gene: implications for steroid 21- hydroxylase deficiency. // Am J Hum Genet, 1988, N42, p.17-25

61. Higashi Y, Tanae A, Inoue H, Hiromasa T, Fujii-Kuriyama Y Aberrant splicing and missense mutations cause steroid 21-hydroxylase P-450(C21). deficiency in humans: possible gene conversion products. // Proc Natl Acad Sci USA, 1988, N85, p.7486-7490

62. Higashi Y, Yoshioka H, Yamane M, Gotoh O, Fujii-Kuriyama Y Complete nucleotide sequence of two steroid 21-hydroxylase genes tandemly arranged in human chromosome: a pseudogene and a genuine gene. // Proc Natl Acad Sci USA, 1986, N83, p.2841-2845

63. Horrocks PM, London DR Effects of long term dexamethasone treatment in adult patients with congenital adrenal hyperplasia. // Clin Endocrinol (Oxf), 1987, N27, p. 635—642

64. Hsu LC, Hsu NC, Guzova JA, Guzov VM, Chang SF, Chung ВС The common I172N mutation causes conformational change of cytochrome P450c21 revealed by systematic mutation, kinetic, and structural studies. // J Biol Chem, 1996, N271, p.3306-3310

65. Hughes IA, Winter JS. The application of a serum 170H-progesterone radioimmunoassay to the diagnosis and management of congenital adrenal hyperplasia. //JPediatr, 1976, N88(5), p.766-73

66. Job JC, Munck A, Chaussain JL, Canlorbe P Treatment of virilizing adrenal hyperplasia in adolescents. Use and side-effects of dexamethasone. // Arch Fr Pediatr, 1985, N42, p.765-469

67. Jospe N, Donohoue PA, Van Dop C, McLean RH, Bias WB, Migeon CJ Prevalence of polymorphic 21-hydroxylase gene (CA21HB) mutations in saltlosing congenital adrenal hyperplasia. // Biochem Biophys Res Commun, 1987, N142, p.7987-804

68. KapeIari K, Ghanaati Z, Wollmann H, Ventz M, Ranke MB, Kofier R, Peters H.A Rapid screening for steroid 21-hydroxylase mutations in patients with congenital adrenal hyperplasia Mutations in brief no. 247. // Online. Hum Mutat, 1999, N13(6), p.505

69. Kling S, Fujieda K, Suwa S. Worldwide experience in newborn screening for classical congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. // Pediatrics, 1988, N81(6), p.866-74

70. Ko TM, Kao CH, Ho HN, Tseng LH, Hwa HL, Hsu PM, Chuang SM, Lee TY Congenital adrenal hyperplasia. Molecular characterization. // J Reprod Med, 1998, N43, p.379-386

71. Kohn B, Day D, Alemzadeh R, Enerio D, Patel SV, Pelczar JV, Speiser PW Splicing mutation in CYP21 associated with delayed presentation of salt-wasting congenital adrenal hyperplasia. // Am J Med Genet, 1995, N57, p.450-454

72. Kohn B, Levine LS, Pollack MS, Pang S, Lorenzen F, Levy D, Lerner A J, Rondanini GF, Dupont B, New MI Late-onset steroid 21-hydroxylase deficiency: a variant of classical congenital adrenal hyperplasia. // J Clin Endocrinol Metab, 1982, N55, p.817-827

73. Krone N, Braun A, Roscher AA, Knorr D, Schwarz HP.Predicting phenotype in steroid 21-hydroxylase deficiency? Comprehensive genotyping in 155 unrelated, well defined patients from southern Germany. // J Clin Endocrinol Metab, 2000, N85(3), p. 1059-65

74. KuhnIe U, Land M, Ulick S Evidence for the secretion of an antimineraiocorticoid in congenital adrenal hyperplasia. // J Clin Endocrinol Metab, 1986, N62, p.934-940

75. Lajic S, Wedell A, Bui TH, Ritzen EM, Hoist M Long-term somatic follow-up of prenatally treated children with congenital adrenal hyperplasia. // J Clin Endocrinol Metab, 1998, N83, p.3872-3880

76. Lako M, Ramsden S, Campbell RD, Strachan T Mutation screening in British 21-hydroxylase deficiency families and development of novel microsatellite based approaches to prenatal diagnosis. // J Med Genet, 1999, N36, p. 119-124

77. Lebovitz RM, Pauli RM, Laxova R Delayed diagnosis in congenital adrenal hyperplasia. Need for newborn screening. // Am J Dis Child, 1984, N138, p.571-573

78. Lee HH, Chang JG, Tsai CH, Tsai FJ, Chao HT, Chung B. Analysis of the chimeric CYP21P/CYP21 gene in steroid 21-hydroxylase deficiency. // Clin Chem, 2000, N46(5), p.606-11

79. Lee HH, Chao HT, Ng HT, Choo KB Direct molecular diagnosis of CYP21 mutations in congenital adrenal hyperplasia. // J Med Genet, 1996, N33, p.371— 375

80. Levine LS, Zaehmann M, New MI, Prader A, Pollack MS, O'Neill GJ, Yang SY, Oberfield SE, Dupont В Genetic mapping of the 21-hydroxylase-deficiency gene within the HLA linkage group. // N Engl J Med, 1978, N299, p.911-915

81. Levo A, Partanen J. Novel mutations in the human CYP21 gene. // Prenat Diagn, 2001, N21(10), p.885-9

82. Lim YJ, Batch JA, Warne GL Adrenal 21-hydroxylase deficiency in childhood: 25 years' experience. //J Paediatr Child Health, 1995, N31, p.222-227

83. Lobato MN, Ordonez-Sanchez ML, Tusie-Luna MT, Meseguer A

84. Mutation analysis in patients with congenital adrenal hyperplasia in the Spanish population: identification of putative novel steroid 21-hydroxylase deficiency alleles associated with the classic form of the disease. // Hum Hered, 1999, N49, p. 169-175

85. Loke KY, Lee YS, Lee WW, Poh LK. Molecular analysis of CYP-21 mutations for congenital adrenal hyperplasia in Singapore. // Horm Res, 2001, N55(4), p.l 79-84

86. Losert W, Casals-Stenzel J, Buse M Progestogens with antimineralocorticoid activity. // Arzneimittelforschung, 1985, N35, p.459-471

87. Mellon SH, Miller WL Extraadrenal steroid 21-hydroxylation is not mediated by P450c21. // J Clin Invest, 1989, N84, p. 1497-1502

88. Mercado AB, Wilson RC, Cheng КС, Wei JQ, New MI Prenatal treatment and diagnosis of congenital adrenal hyperplasia owing to steroid 21-hydroxylase deficiency. // J Clin Endocrinol Metab, 1995, N80, p.2014-2020

89. Merke DP, Cutler GB Jr. New ideas for medical treatment of congenital adrenal hyperplasia. //Endocrinol Metab Clin North Am, 2001, N30(1), p.121-35

90. Mikami A, Fukushi M, Oda H, Fujita K, Fujieda K. Newborn screening for congenital adrenal hyperplasia in Sapporo City: sixteen years experience. // Southeast Asian J Trop Med Public Health, 1999, N30 Suppl 2, p. 100-2

91. Miller W.L. Clinical review 54: Genetics, diagnosis, and management of 21-hydroxylase deficiency. I IJ Clin Endocrinol Metab, 1994, N78(2), p.241-6

92. Morel Y, Miller WL Clinical and molecular genetics of congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. // Adv Hum Genet, 1991, N20, p. 1-68

93. Morel Y. Gene geterogeneity in adrenal 21-hydroxylase. // Presse Med, 1991, N25(20), p945-949

94. Mornet E, Crete P, Kuttenn F, Raux-Demay MC, Boue J, White PC, Boue A Distribution of deletions and seven point mutations on CYP21B genes in three clinical forms of steroid 21-hydroxylase deficiency. // Am J Hum Genet, 1991, N48, p.79-88

95. New MI, Gertner JM, Speiser PW, del Balzo P Growth and final height in classical and nonclassical 21- hydroxylase deficiency. //' Acta Paediatr Jpn, 1988, N30, p.79-88

96. Nordenstrom A, Thilen A, Hagenfeldt L, Larsson A, Wedell A

97. Genotyping is a valuable diagnostic complement to neonatal screening forУcongenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency. // J Clin Endocrinol Metab, 1999, N84, p.1505-1509

98. Nunez BS, Lobato MN, White PC, Meseguer A Functional analysis of four CYP21 mutations from spanish patients with congenital adrenal hyperplasia. //Biochem Biophys Res Commun, 1999, N262, p.635-637

99. Oelkers WK Effects of estrogens and progestogens on the renin-aldosterone system and blood pressure. // Steroids, 1996, N61, p. 166-171

100. Owerbach D, Sherman L, Ballard AL, Azziz R Pro-453 to Ser mutation in CYP21 is associated with nonclassic steroid 21-hydroxylase deficiency. //'Mol Endocrinol, 1992, N6, p.1211-1215

101. Pang S, Clark AT, Freeman LC, Dolan LM, Immken L, Mueller ОТ, Stiff D, Shuiman BI Maternal side effects of prenatal dexamethasone therapy for fetal congenital adrenal hyperplasia. // J Clin Endocrinol Metab, 1992, N75, p.249-253

102. Pang S, Hotchkiss J, Drash AL, Levine LS, New MI. Microfilter paper method for 17 alpha-hydroxyprogesterone radioimmunoassay:its application for rapid screening for congenital adrenal hyperplasia. // J Clin Endocrinol Metab, 1977, N45(5), p.1003-8

103. Pang S, Murphey W, Levine LS, Spence DA, Leon A, La Franchi S, Surve AS, New MI A pilot newborn screening for congenital adrenal hyperplasia in Alaska. // J Clin Endocrinol Metab, 1982, n55, p.413^120

104. Pang S, Shook MK Current status of neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia. // Curr Opin Pediatr, 1997, N9, p.419^4-23

105. Pang S, Spence DA, New MI Newborn screening for congenital adrenal hyperplasia with special reference to screening in Alaska. // Ann NY Acad Sci, 1985, N458, p.90-102

106. Paulino LC, Araujo M, Guerra GJ, Marini SH, De Mello MP Mutation distribution and CYP21/C4 locus variability in Brazilian families with the classical form of the 21-hydroxylase deficiency. // Acta Paediatr, 1999, N88, p.275-283

107. Pollack MS, Maurer D, Levine LS, New MI, Pang S, Duchon M, Owens RP, Merkatz IR, Nitowsky BM, Sachs G, Dupont В Prenatal diagnosis of congenital adrenal hyperplasia (21-hydroxylase deficiency) by HLA typing. /7 Lancet, 1979, N1, p.1107-1108

108. Prader A Incidence of congenital adrenogenital syndrome. // Helv Paediatr Acta, 1958, N13(5), p.426-31

109. Prader A Der genitalbefund beim ppseudohermaphroditismus femininus der kengenitalen adrenogenitalen syndroms. // Helv Paediatr Acta, 1954, N9,p.231-248

110. Punthakee Z, Legault L, Polychronakos C. Prednisolone in the treatment of adrenal insufficiency: a re-evaluation of relative potency. // J Pediatr, 2003, N143(3), p.402-5

111. Rafestin-Oblin ME, Couette B, Barlet-Bas C, Cheval L, Viger A, Doucet

112. A Renal action of progesterone and 18-substituted derivatives. // Am J Physiol, 1991, N260, p.F828—F832

113. Rama Devi AR, Naushad SM. Newborn screening in India. // Indian J Pediatr, 2004, N71(2), p. 157-60

114. Rivkees SA, Crawford JD. Dexamethasone treatment of virilizing congenital adrenal hyperplasia: the ability to achieve normal growth. // Pediatrics, 2000, N106(4), p.767-73

115. Rosenfield RL. Serum Cortisol and 17-hydroxyprogesterone concentrations in children with classic congenital adrenal hyperplasia. // J Clin Endocrinol Metab, 2002, N87(6), p.2993

116. Rumsby G, Avey CJ, Conway GS, Honour JW Genotype-phenotype analysis in late onset 21-hydroxylase deficiency in comparison to the classical forms. // Clin Endocrinol (Oxf), 1998, N48, p.707-711

117. Rumsby G, Massoud AF, Avey C, Brook CG Non-expression of a common mutation in the 21-hydroxylase gene: implications for prenatal diagnosis and carrier testing. // J Med Genet, 1996, N33, p.798-799

118. Sack J, Front H, Kaiscrman I, Schreiber M. 21-Hydroxylase deficiency: screening and incidence in Israel. // Horm Res, 1997, N48(3), p. 115-9

119. Savage MO, Lebrethon MC, Blair JC, Ho JT, Johnston LB, Lienhardt A, Clark AJ, Chaussain JL. Growth abnormalities associated with adrenal disorders and their management. // Horm Res, 2001, N56, p. 19-23

120. Sherman SL, Aston CE, Morton NE, Speiser PW, New Ml A segregation and linkage study of classical and nonclassical 21-hydroxylase deficiency. // Am J Hum Genet, 1988, N42, p.83C^838

121. Shimon I, Kaiserman I, Sack J Home monitoring of 17a-hydroxyprogesterone levels by filter paper blood spots in patients with 21-hydroxylase deficiency. // HormRes, 1995, N44, p.247-252

122. Silva IN, Kater CE, Cunha CF, Viana MB Randomised controlled trial of growth effect of hydrocortisone in congenital adrenal hyperplasia, ii Arch Dis Child, 1997, N77, p.214-218

123. Sinnott PJ, Costigan C, Dyer PA, Harris R, Strachan T. Extended MHC haplotypes and CYP2I/C4 gene organisation in Irish 21-hydroxylase deficiency families. // Hum Genet, 1991, N87(3), p.361-6

124. Soliman AT, AlLamki M, AlSalmi I, Asfour M. Congenital adrenal hyperplasia complicated by central precocious puberty: linear growth during infancy and treatment with gonadotropin-releasing hormone analog. // Metabolism, 1997, N46, p.513-517

125. Soiyom J. Screening for congenital adrenal hyperplasia in Hungary. // Orv Hetil, 1989, N130(37), p. 1979-82

126. Speiser PW, Dupont B, Rubinstein P, Piazza A, Kastelan A, New Ml High frequency of nonclassical steroid 21-hydroxylase deficiency. /'/' Am J Hum Genet, 1985, N37, p.650-667

127. Speiser PW, Dupont J, Zhu D, Serrat J, Buegeleisen M, Tusie-Luna MT, Lesser M, New MI, White PC Disease expression and molecular genotype in congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. // J Clin Invest, 1992, N90, p.584-595

128. Speiser PW, Knochenhauer ES, Dewailly D, Fruzzetti F, Marcondes JA, Azziz R. A multicenter study of women with nonclassical congenital adrenal hyperplasia: relationship between genotype and phenotype. // Mol Genet Metab, 2000, N71(3), p.527-34

129. Speiser PW, New MI, White PC Molecular genetic analysis of nonclassic steroid 21-hydroxylase deficiency associated with HLA-BI4,DR1. //N Engl J Med, 1988, N319,p.l9-23

130. Strachan T. Molecular pathology of 21 -hydroxylase deficiency. /V J Inherit Metab Dis, 1994, N17(4), p.430-41

131. Strumberg D, Hauffa BP, Horsthemke B, Grosse-Wilde H Molecular detection of genetic defects in congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency: a study of 27 families. // Eur J Pediatr, 1992, N151, p.821-826

132. Tajima T, Fujieda K, Mikami A, Igarashi Y, Nakae J, Cutler Jr GB

133. Prenatal diagnosis of steroid 21-hydroxylase deficiency by the modified polymerase chain reaction to detect splice site mutation in the CYP21 gene. // Endocr j, 1998, N45, p.291-295

134. Therrcll BLJ, Berenbaum SA, Manter-Kapanke V, Simmank J, Korman K, Prentice L, Gonzalez J, Gunn S Results of screening 1.9 million Texas newborns for 21-hydroxylase-deficient congenital adrenal hyperplasia. // Pediatrics, 1998, N101, p.583-590

135. Thil'en A, Nordenstrom A, Hagenfeldt L, von Dobeln U, Guthenberg C, Larsson A Benefits of neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia (21-hydroxylase deficiency) in Sweden. // Pediatrics, i998, N101, p.211 225

136. Thompson R, Seargeant L, Winter JS Screening for congenital adrenal hyperplasia: distribution of 17<*-hydroxyprogesterone concentrations in neonatal blood spot specimens. // J Pediatr, 1989, N114, p.400-404

137. Tomlinson JW, Stewart PM. Cortisol metabolism and the role of 1 lbeta-hydroxysteroid dehydrogenase. //Best Pract Res Clin Endocrinol Metab, 2001, N15(1), p.61-78

138. Tusie-Luna MT, Speiser PW, Dumic M, New MI, White PC A mutation (Pro-30 to Leu) in CYP21 represents a potential nonclassic steroid 21-hydroxylase deficiency allele. // Mol Endocrinol, 1991, N5, p.685-692

139. Tusic-Luna MT, Traktman P, White PC Determination of functional effects of mutations in the steroid 21-hydroxylase gene (CYP21) using recombinant vaccinia virus. // J Biol Chem, 1990, N265, p.20916-20922

140. Urabe K, Kimura A, Harada F, Iwanaga T, Sasazuki T Gene conversion in steroid 21-hydroxylase genes. // Am J Hum Genet, 1990, N46, p. 1178-1186

141. Urban MD, Lee PA, Migeon С J Adult height and fertility in men with congenital virilizing adrenal hyperplasia. // N Engl J Med, 1978, N299(25), p. 1392-6

142. Van dcr Kamp HJ, Noordam K, Elvers B, Van Baaiie M, Otten В J, Verkerk PH. Newborn screening for congenital adrenal hyperplasia in the Netherlands. //Pediatrics, 2001, nl08(6), p. 1320-4

143. Wambach G, Higgins JR Antimineralocorticoid action of progesterone in the rat: correlation of the effect on electrolyte excretion and interaction with renal mineralocorticoidreceptors. //Endocrinology, 1978, N102, p. 1686-1693

144. Wedell A, Luthman H. Steroid 21-hydroxylase deficiency: two additional mutations in salt-wasting disease and rapid screening of disease-causing mutations. // Hum Mol Genet, 1993, N2(5), p.499-504

145. Wedell A, Thilen A, Ritzen EM, Stengler B, Luthman H Mutational spectrum of the steroid 21-hydroxylase gene in Sweden: implications for genetic diagnosis and association with disease manifestations. // J Clin Endocrinol Metab, 1994, N78, p. 1145-1152

146. Wells G, Azziz R. Late onset adrenal hyperplasia: mutation at codon 282 of the functional 21-hydroxylase gene is not ubiquitous. // Fertil Steril, 1990, N54(5), p.8I9-23

147. Werkmeister JW, New MI, Dupont B, White PC Frequent deletion and duplication of the steroid 21-hydroxylase genes. // Am J Hum Genet, 1986, N39, p.461-469

148. White P.C., Tusie-Luna M.T., New M.I., Speiser P.W. Mutations in steroid21-hydroxylase (CYP21) //Hum. Mutat, 1994, №4(3), p.373-378

149. White PC, Mune T, Agarwal AK 11 B-hydroxysteroid dehydrogenase and the syndrome of apparent mineralocorticoid excess. // Endocr Rev, 1997, N18, p. 135-156

150. White PC, New MI, Dupont В HLA-linked congenital adrenal hyperplasia results from a defective gene encoding a cytochrome P-450 specific for steroid 21-hydroxylation. //' Proc Natl Acad Sci USA, 1984, N81, p.7505-7509

151. White PC, New MI, Dupont В Structure of human steroid 21-hydroxylase genes. // Proc Natl Acad Sci USA, 1986, N83, p.5111-5115

152. White PC, New MI, Dupont В Congenital adrenal hyperplasia (1). /7 N Engl J Med, 1987, N316, pl519-1524

153. White PC, New MI, Dupont В Congenital adrenal hyperplasia (2). // N Engl J Med, 1987, N316, p.1580-1586

154. White PC, New MI, Dupont B. Adrenal 21 -hydroxylase cytochrome P-450 genes within the MHC class III region. // Immunol Rev, 1985, N87, p. 123-50

155. White PC, Speiser PW. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. // Endocr Rev, 2000, N21(3), p.245-911 1Пi x V/

156. White PC, Vitek A, Dupont B, New MI Characterization of frequent deletions causing steroid 21- hydroxylase deficiency. // Proc Natl Acad Sci USA, 1988, N85, p.4436-4440

157. White PC, Werkmeister J, New MI, Dupont B. Steroid 21-hydroxylase deficiency and the major histocompatibility complex. // Hum Immunol, 1986, N15(4), p.404-15

158. Whitehead FJ, Couper RT, Moore L, Bourne AJ, Byard RW

159. Dehydration deaths in infants and young children. // Am J Forensic Med Pathol, 1996, N17, p.73-78

160. Willkins L, Levis RA, Klein R, Gardner LI, Crigler JF Jr, Roseinberg E, Migeon С J. Treatment of congenital adrenal hyperplasia with cortisone. // J Clin Endocrinol Metab, 1951, N11(1), p. 1-25

161. Willkins L, Levis RA, Klein R, Rosemberg E Suppression of androgen secretion in congenital adrenal hyperplasia. // AMA Am J Dis Child, 1950, N80(5), p.883-4

162. Wilson RC, Mercado AB, Cheng КС, New MI Steroid 21 -hydroxylase deficiency; genotype may not predict phenotype. // J Clin Endocrinol Metab,1995, N80, p.2322-2329

163. Winkcl CA, Casey ML, Worley RJ, Madden JD, Mac Donald PC Extraadrenal steroid 21-hydroxylase activity in a woman with congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency. // J Clin Endocrinol Metab, 1983, N56, p. 104-107

164. Witchel SF, Bhamidipati DK, Hoffman EP, Cohen JB Phenotypic heterogeneity associated with the splicing mutation in congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. // J Clin Endocrinol Metab,1996, N81, p.4081-^4088

165. Wu DA, Chung ВС Mutations of P450c2I (steroid 21-hydroxylase) at Cys428, Val281, and Ser268 result in complete, partial, or no loss of enzymatic activity, respectively. //J Clin Invest, 1991, N88, p.519-523

166. Young MC, Hughes IA Dexamethasone treatment for congenital adrenal hyperplasia. // Arch Dis Child, 1990, N65, p.312-314

167. Young MC, Ribeiro J, Hughes IA Growth and body proportions in congenital adrenal hyperplasia. // Arch Dis Child, 1989, N64, p. 1554-1558