Эпидемиологические и клинико-генетические характеристики спинальной мышечной атрофии 5q и первичных иммунодефицитных состояний в России по данным пилотного проекта неонатального скрининга тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Ефимова Ирина Юрьевна

• Ефимова Ирина Юрьевна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Ефимова Ирина Юрьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Степень разработанности темы

Цель исследования

Задачи, решаемые в ходе исследования:

Научная новизна

Теоретическая и практическая значимость работы

Методология и методы диссертационного исследования

Положения, выносимые на защиту

Степень достоверности результатов

Апробация работы

Личный вклад автора в проведение исследования

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Публикации

Структура и объем диссертации

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Скрининг новорожденных

1.2 Спинальная мышечная атрофия 5q

1.2.1 Общая информация

1.2.2 Мультисистемный характер поражения при СМА

1.2.3 Эпидемиология СМА 5q

1.2.4 Молекулярно-генетические основы СМА 5q

1.2.5 Функция белка SMN

1.2.6 Модификаторы фенотипа СМА 5q

1.2.7 Методы диагностики СМА 5q

1.2.8 Генетическая диагностика СМА 5q

1.2.9 Другие исследования СМА 5q

1.2.10 Скрининг СМА 5q

1.2.11 Обзор скрининговых программ СМА 5q

1.2.12 Необходимость скрининга новорожденных на СМА 5q

1.2.13 Терапия СМА 5q

1.2.14 Модификаторы сплайсинга SMN2

1.2.15 Генозаместительная терапия

1.3 Первичные иммунодефицитные состояния

1.3.1 Общие сведения

1.3.2 Классификация ПИДС

1.3.3 Созревание и дифференцировка Т- и В-лимфоцитов, образование TREC и КЯЕС

1.3.4 История скрининга новорожденных на ТКИН и врожденных нарушений дефицита В-клеток

1.3.5 Генетические и фенотипические формы ТКИН

1.3.6 Вторичные находки на скрининге ТКИН

1.3.7 Текущее состояние скрининга новорожденных на ПИДС во всем мире

1.3.8 Схема действий при положительном результате неонатального скрининга на ПИДС

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Материалы исследования

2.2 Дизайн исследования

2.3 Методы исследования

2.3.1 Мультиплексная полимеразная цепная реакция

2.3.2 MLPA локуса SMN

2.3.3 Плавление с высоким разрешением (HRM) для выявления гомозиготной делеции 7 экзона гена SMN1

2.3.4 Определение субпопуляций лимфоцитов методом проточной цитометрии (иммунофенотипирование лимфоцитов периферической крови)

2.3.5 Метод MLPA для диагностики синдрома ДиДжорджи

2.3.6 Метод флуоресцентной гибридизации in situ

2.3.7 Методы массового параллельного секвенирования

2.3.8 Секвенирование по Сенгеру

2.3.9 Клинические методы

2.3.10 Статистический анализ

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Результаты скрининга новорожденных на 5q-ассоциированную спинальную мышечную атрофию

3.1.1 Схема проведения диагностики СМА 5q в ходе пилотного проекта неонатального скрининга

3.1.2 Аналитические характеристики набора реагентов EONIS SCID-SMA в отношении выявления 5q-ассоциированной спинальной мышечной атрофии

3.1.3 Оценка времени, затрачиваемого на диагностику и начало терапии

3.1.4 Эпидемиологические особенности СМА 5q

3.1.5 Анализ распределения числа копий SMN2

3.1.6 Клинические характеристики пациентов в зависимости от числа копий SMN2

3.2 Результаты скрининга новорожденных на первичные иммунодефицитные состояния

3.2.1 Маршрутизация пациентов со снижением концентрации TREC и/или KREC ниже референсного значения

3.2.2 Результаты анализа ТЯЕС, КЯЕС у новорожденных

3.2.3 Результаты анализа ТЯЕС, КЯЕС у условно-здоровых новорожденных

3.2.4 Результаты анализа новорожденных с отклонениями значений ТЯЕС, КЯЕС

3.2.5 Результаты подтверждающей диагностики новорожденных из группы риска по ПИДС методом проточной цитометрии (иммунофенотипирование, ИФТ)

3.2.6 Результаты молекулярно-генетической диагностики пациентов группы ПИДС

3.2.7 Схема маршрутизации пациентов со снижением концентрации ТЯЕС и/или KREC ниже референсного значения

3.2.8 Аналитические характеристики набора реагентов EONIS SCID-SMA в отношении выявления ПИДС

3.2.9 Клинико-генетическая характеристика группы пациентов с подтвержденным диагнозом ТКИН

3.2.10 Сроки начала терапии, исходы пациентов с ТКИН

3.2.11 Клинико-генетическая характеристика пациентов с агаммаглобулинемией, выявленных в ходе пилотного проекта

3.2.12 Клинико-генетическая характеристика группы новорожденных с синдромальной патологией выявленных в ходе скрининга

3.2.13 Характеристика эпидемиологических показателей

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Список статей, опубликованных в журналах, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АГГ - агаммаглобулинемия ВДИ - врожденные дефекты иммунитета ВПС - врожденные пороки сердца ДД - синдром ДиДжорджи

ДМЖП - дефект межжелудочковой перегородки

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

ИФТ - иммунофенотипирование лимфоцитов

КИН - комбинированная иммунная недостаточность

мРНП - матричный рибонуклеопротеин

МСКТ - мультиспиральная компьютерная томография

НС - неонатальный скрининг

ОАК - общий анализ крови

ОВИН - общий вариабельный иммунодефицит

ПГС - полногеномное секвенирование

ПИДС - первичные иммунодефицитные состояния

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ПЭС - полноэкзомное секвенирование

РНС - расширенный неонатальный скрининг

РТПХ - реакция трансплантат против хозяина

СМА 5q - спинальная мышечная атрофия 5q

СН - сердечная недостаточность

СПК - сухое пятно крови

ТКИН - тяжелый комбинированный иммунодефицит ТГСК - трансплантация гемопоэтических стволовых клеток ТМС - тандемная масс-спектрометрия ФКУ - фенилкетонурия

ХМА - хромосомный микроматричный анализ

ЦМВ - цитомегаловирус

ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота

AAV9 - аденоассоциированного вирусного вектора серотипа

ACHDNC - Консультативный комитет по наследственным заболеваниям новорожденных и детей

ACMG - Американская коллегия медицинской генетики и геномики ASOs - антисмысловые олигонуклеотиды

CHOP-INTEND - Children's Hospital Of Philadelphia Infant Test Of Neuromuscular Disorders, детский тест нервно-мышечных расстройств детской больницы Филадельфии EMA - European Medicines Agency - Европейское агентство по лекарственным средствам

FDA - Food and Drug Administration - Управление по контролю качества пищевых

продуктов и лекарственных средств

FISH - метод флуоресцентной гибридизации in situ

HRM - анализ кривой плавления

HFMSE - The Hammersmith Functional Motor Scale Expanded - расширенная шкала оценки моторных функций больницы Хаммерсмит (HFMSE) ISS-N1 - интронный сайленсер сплайсинга

IUIS - International Union of Immunologic Societies - Международный союз

иммунологических обществ

KREC - каппа-делеционный элемент

MEI - mobile element insertions - вставки мобильных элементов MLPA - метод мультиплексной лигазо-зависимой амплификации проб NBS - неселективный скрининг новорожденных NGS - метод высокопроизводительного секвенирования

NMD - Nonsense Mediated Decay - природный механизм разрушения аберрантных матричных РНК с преждевременным стоп-кодоном qPCR - полимеразная цепная реакция в реальном времени

RUSP - Recommended Uniform Screening Panel - рекомендуемая единая скрининговая панель

SMN - Survival Motor Neuron - белок выживаемости мотонейронов TCR - Т-клеточный рецептор

TREC - эксцизионные кольца Т-клеточного рецептора XLA - X-сцепленная агаммаглобулинемия

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Основной целью неселективного скрининга новорожденных является раннее выявление ряда бессимптомных тяжелых заболеваний уже при рождении, для которых имеется эффективная и доступная диагностика, а своевременное и соответствующее лечение предотвращает серьезные осложнения [1]. Первым заболеванием, включенным в программу скрининга, стала фенилкетонурия (ФКУ) в 1961 году. В дальнейшем все новые нозологии включались в скрининговые панели. Так, в 2018 году в программы скрининга была добавлена спинальная мышечная атрофия 5q (СМА 5q), а первые пилотные программы скрининга первичных иммунодефицитных состояний (ПИДС) стартовали в США в 2008 году [2]. Были разработаны разнообразные тест-системы с использованием мультиплексной ПЦР в режиме реального времени, позволяющие проводить скрининг новорожденных со СМА 5q и тяжелыми формами ПИДС в одной пробирке [3].

Спинальная мышечная атрофия 5q — это одно из наиболее распространенных аутосомно-рецессивных заболеваний, с частотой 1 на 6000 - 10 000 новорожденных [4]. Основной причиной развития заболевания, выявляющейся примерно у 96% пациентов, является делеция экзона 7 гена 8ЫЫ1 в гомозиготном состоянии. Согласно результатам исследования, проведенного ранее в ФГБНУ «МГНЦ» [5], частота носительства делеции в гене 8ЫЫ1 в России составляет 1/36 человек, а расчетная частота заболевания СМА 5q составляет 1 на 5184 новорожденных [5]. Заболевание характеризуется значительными двигательными нарушениями, а также смертью в младенчестве или детстве более чем в 50% случаев. Диагностика СМА 5q может начинаться после появления симптомов, либо в ходе скрининга. С появлением эффективных методов лечения СМА 5q значительно возросла важность пресимптоматической диагностики, а именно неселективного скрининга новорожденных. Скрининг новорожденных на СМА 5q активно включается в популяционные программы по всему миру. Однако, даже на территории Европы, расширенный скрининг СМА 5q на июнь 2024 года проводится у 65% всех новорожденных [https://www.sma-screenmg-aШance.org/map#location, дата доступа 10.06.2024].

Первичные иммунодефицитные состояния (ПИДС) представляют собой гетерогенную группу врожденных нарушений иммунитета. Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность (ТКИН) является одной из форм ПИДС, приводящей к раннему развитию рецидивирующих инфекционных заболеваний и смерти детей в первые два года жизни при отсутствии своевременной терапии [6]. Частота встречаемости ТКИН в мире варьирует от 1: 50000 до 1: 100000 новорожденных. Заболеваемость намного выше в странах с высокой частотой кровнородственных браков, таких как Саудовская Аравия и Израиль [7]. Доказано, что процент осложнений и летальных исходов значительно снижается при проведении трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) до 3,5 месяцев [8].

Агаммаглобулинемии (АГГ) - группа состояний, относящихся к гуморальным ПИДС, для которых характерно нарушение синтеза иммуноглобулинов [9]. Они обусловлены генетическими дефектами, приводящими к нарушению созревания В-лимфоцитов в костном мозге. Наиболее частой (в среднем 1:50000) формой АГГ является Х-сцепленная агаммаглобулинемия (Х-АГГ), связанная с дефектами гена ВТК [10]. Основным способом лечения пациентов с АГГ является пожизненная заместительная терапия препаратами иммуноглобулинов, и ее отсрочка повышает летальность, которая без лечения составляет 15%, а у выживших в 50% развивается бронхоэктатическая болезнь легких в первые 5 лет жизни [11].

Скрининг на ТКИН с использованием ТЯЕС (эксцизионные кольца Т-клеточного рецептора) активно используется во многих странах мира, однако существуют лишь единичные исследования, включающие маркер КЯЕС (каппа- делеционный элемент) [1214].

В связи с отсутствием крупных популяционных (неселективных) исследований СМА 5q и ТКИН в России, важной задачей является установить истинное значение частоты этих заболеваний с целью планирования организационных и лечебных мероприятий для данной группы пациентов в РФ.

Степень разработанности темы

На территории Российской Федерации ранее были предприняты попытки проведения скрининговых исследований новорожденных на СМА 5q, но на

ограниченных по объему выборках. Один из проектов проводился с августа 2019 по январь 2022 года на территории Москвы с включением всех новорожденных трех родовспомогательных учреждений. Общий объем выборки составил 23405 новорожденных, а распространенность СМА 5q - 1:7801 [15]. В Санкт-Петербурге также проводилось неселективное исследование новорожденных в период с января 2022 г. по ноябрь 2022 г, было обследовано 36140 новорожденных, и частота СМА 5q составила 1:9035 [16]. Впервые результаты пилотных проектов неонатального скрининга на СМА, проводившихся в Тайване и Нью-Йорке, были опубликованы в 2017-2018 гг. [17, 18]. После появления и широкого применения таргетной терапии скрининг новорожденных на СМА 5q в 2016 г. в ряде стран были запущены пилотные проекты с последующим включением в программы национального скрининга. На данный момент скрининг новорожденных на СМА 5q активно включается в популяционные программы по всему миру. Однако, даже на территории Европы, расширенный скрининг СМА 5q на начало 2024 года проводится у 65% всех новорожденных, в некоторых странах активны пилотные исследования (https://www.sma-screening-alliance.org/map/#location).

Скрининг новорожденных на ПИДС с использованием анализа ТЯЕС впервые был проведен в США 15 лет назад, в Висконсине в 2008 году [2] с последующим внедрением неонатального скрининга (НС) для ТКИН в Массачусетсе, Луизиане и Нью-Йорке в 2009 году, а также в Калифорнии, Техасе и Пенсильвании в 2010 году [19]. В настоящее время, многие страны по всему миру ввели скрининг ТКИН в свои национальные программы, включая Израиль, Исландию, Новую Зеландию, Канаду, Скандинавию, Тайвань, Германию, Швейцарию, Чехию и Японию. Некоторые другие страны проводят скрининг ТКИН в ограниченных областях или опубликовали предварительные результаты пилотных исследований [20-22].

Программы скрининга ПИДС на территории РФ ранее были представлены немногочисленными исследованиями, охватывающими малое количество новорожденных. Так, в 2021 году с июля по сентябрь на территории Свердловской области проводился неонатальный скрининг ПИДС, включивший в себя 5044 новорожденных [23].

Все представленные исследования в РФ были проведены на небольших по объему выборках, что могло оказаться нерепрезентативным для всей территории Российской Федерации в целом.

Цель исследования

Целью исследования явилось проведение анализа эпидемиологических, генетических и клинических особенностей спинальной мышечной атрофии 5q и первичных иммунодефицитных состояний в Российской Федерации для определения путей улучшения диагностики и лечения этих групп заболеваний при проведении общенационального расширенного неонатального скрининга.

Задачи, решаемые в ходе исследования:

1. Определить распространенность СМА 5q в РФ, описать региональные особенности частоты СМА 5q в различных популяциях РФ.

2. Определить распределение пациентов по числу копий гена 8ЫЫ2, особенности клинического течения, изучить гено-фенотипические корреляции между числом копий 7-8 экзонов гена 8ЫЫ2 и клиническими проявлениями СМА 5q.

3. Определить эффективность терапии СМА 5q в зависимости от возраста и имеющейся на момент начала лечения клинической симптоматики.

4. Определить распространенность и генетическую гетерогенность ПИДС у пациентов в пилотном проекте неонатального скрининга.

5. Оценить аналитические характеристики набора реагентов ЕОКК SCID-SMA в отношении детекции делеции экзона 7 гена 8ЫЫ1 в гомозиготном состоянии и ПИДС.

Научная новизна

Показана истинная распространенность СМА 5q в РФ на примере 8 регионов, которая составила в среднем 1:7804 новорожденных с вариацией между регионами в статистически не значимых пределах. В регионах, населенных преимущественно русским населением (131591 новорожденных), распространенность составила 1:6580.

Впервые определена доля пациентов с 4 и более копиями 8ЫЫ2 среди русских как титульной нации, которая составила 26% (5/19 случаев).

Впервые установлено, что у половины новорожденных с 4 копиями 8ЫЫ2 клиническая симптоматика появилась уже в первые полгода жизни, а меньшее число копий 8ЫЫ2 в 90% случаев ассоциировано с более тяжелым клиническим фенотипом.

Впервые в России неселективный скрининг на ПИДС проведен на столь значительной выборке новорожденных, что позволило выяснить истинную частоту и распространенность Т- и В-клеточных иммунодефицитных состояний, выявляемых с использованием TREC и КЯЕС, которая составила 1:14493 новорожденных. Распространенность наиболее тяжелой формы ПИДС — тяжелой комбинированной иммунной недостаточности — составила 1:28 986 новорожденных.

Впервые на территории РФ определены аналитические характеристики набора реагентов ЕОКК SCID-SMA, который показал свою высокую чувствительность и специфичность в отношении детекции делеции экзона 7 гена 8ЫЫ1 в гомозиготном состоянии и тяжелых форм ПИДС, что подтверждено референсными методами.

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты данной работы будут востребованы в научных, образовательных и медицинских организациях, в работе врачей-генетиков, врачей-лабораторных генетиков, врачей клинической лабораторной диагностики, и специалистов с высшим немедицинским образованием при проведении скрининга новорожденных на спинальную мышечную атрофию и первичные иммунодефицитные состояния. Полученные результаты позволят повысить эффективность проводимых мероприятий по раннему выявлению и терапии новорожденных со СМА 5q и ПИДС. Результаты могут быть использованы в образовательном процессе на кафедрах организации здравоохранения, генетического, неврологического, педиатрического и иммунологического профиля.

Методология и методы диссертационного исследования

Выборка для неселективного скрининга сформирована из новорожденных 8 регионов, родившихся в 2022 году. В диссертационной работе использованы следующие методы: полуколичественное определение ДНК ТЯЕС, КЯЕС и качественное выявление

гомозиготной делеции экзона 7 гена SMN1 методом мультиплексной полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Автоматизированный анализ и интерпретация полученных результатов с использованием программного обеспечения Eonis™ Analysis Software. Подтверждающая диагностика СМА 5q проводилась путем исследования числа копий локуса SMN1/2 методом мультиплексной лигазо-зависимой амплификации проб (MLPA), а также методом анализа кривых плавления (HRM) в качестве вспомогательного инструмента.

Подтверждающая диагностика ПИДС выполнялась методом иммунофенотипирования лимфоцитов (ИФТ) периферической крови (определение субпопуляций лимфоцитов методом проточной цитометрии) в ФБГУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России (Москва). Диагностика синдрома ДиДжорджи (ДД) выполнялась методом мультиплексной лигазо-зависимой амплификации проб (MLPA), а также методом флуоресцентной гибридизации in situ на препаратах из культур лимфоцитов периферической крови с локус-специфичным ДНК-зондом на критический регион 22q11.2. Поиск моногенных причин ПИДС проводился с использованием исследования полного экзома и, в ряде случаев, полного генома методом высокопроизводительного секвенирования (NGS). Валидация и сегрегация выявленных вариантов нуклеотидной последовательности проводилась с помощью секвенирования по Сенгеру.

Для анализа и обработки полученных данных использовались методы статистики.

Положения, выносимые на защиту

1. Данные пилотного проекта неонатального скрининга показывают, что распространенность СМА 5q в РФ не различается по регионам и составляет 1:7804 новорожденных. В регионах проживания русских (>90%) распространенность СМА 5q составила 1:6580.

2. Среди новорожденных с выявленной гомозиготной делецией 7 экзона SMN1, доля новорожденных с 2 копиями SMN2 составила 38,46%, с 3 копиями SMN2 - 42,31%, с 4 копиями SMN2 - 15,38%, с 5 копиями SMN2 - 3,85%. Среди новорожденных русского происхождения доля с 4 и более копиями SMN2 составила 26%.

3. Установлено, что у половины новорожденных с 4 копиями SMN2 наблюдаются клинические проявления заболевания уже в первые полгода жизни. Меньшее число копий гена SMN2 ассоциировано с более тяжелым клиническим фенотипом в 90% случаев.

4. Эффективность терапии СМА 5q зависит от возраста ребенка и имеющейся клинической симптоматики на момент начала лечения. Пациенты, получившие терапию в доклинической стадии, развивались в соответствии с возрастными нормами. При наличии клинической симптоматики у новорожденных, отмечалось улучшение показателей в виде увеличения баллов по шкале CHOP-INTEND.

5. Данные пилотного проекта неонатального скрининга показывают, что распространенность первичных иммунодефицитных состояний на территории РФ, выявляемых с использованием TREC и KREC, составляет 1:14 493 новорожденных. Распространенность тяжелой комбинированной иммунной недостаточности (ТКИН) составляет 1:28 986 новорожденных.

6. В результате проведенной подтверждающей диагностики у пациентов с низкими или нулевыми показателями TREC установлены следующие нозологии: синдром ДиДжорджи, Т-лимфопения инфантильная, с дистрофией ногтей или без нее (ген FOXN1) и ТКИН. У пациентов с ТКИН в 85,7% выявлены варианты нуклеотидной последовательности в генах IL2RG, AK1, RAG1, RAG2, ADA. Низкие значения KREC выявлены при синдроме Дауна и аутосомно-рецессивной агаммаглобулинемии (ген IGLL1).

7. Для набора реагентов EONIS SCID-SMA определены аналитические характеристики: в отношении детекции СМА 5q чувствительность и специфичность составили 1,000, в отношении ПИДС - чувствительность 1,000, специфичность - 0,9997. Установлено, что проведение повторного исследования обязательно для получения корректных данных в случае положительного результата первичного теста.

Степень достоверности результатов

Результаты работы получены на обширном экспериментальном материале. Достоверность результатов подтверждена верификацией полученных данных при использовании различных молекулярно-генетических методов диагностики и методов

статистического анализа. Цели и задачи работы основываются на данных современных исследований в области медицинской генетики и эпидемиологии. Поставленные в работе цели и задачи полностью выполнены, а выводы полноценно и объективно отражают результаты проведенных исследований.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эпидемиологические и клинико-генетические характеристики спинальной мышечной атрофии 5q и первичных иммунодефицитных состояний в России по данным пилотного проекта неонатального скрининга»

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции РОМГ «Новые технологии в диагностике и лечении наследственных болезней» 7-8 декабря 2022 г., всероссийской мультимедийной конференции «Орфанетика», 5 июля 2023 г., втором Евразийском форуме по диагностике и лечению орфанных болезней «Содружество без границ», 25-26 октября 2023, научно-практической конференции с международным участием «Первичные иммунодефициты: от науки к практике» 11 -13 апреля 2024 год, а так же на European Human Genetics Conference, 1-4 июня 2024 года.

Работа одобрена этическим комитетом ФГБНУ «МГНЦ» (решение №1/1 от 2 марта 2022 года), прошла экспертную комиссию и рекомендована к защите на заседании Диссертационного совета 24.1.168.01 ФБГНУ «МГНЦ».

Личный вклад автора в проведение исследования

Автор непосредственно участвовал в формулировании цели научной работы, постановке задач, выборе методов исследования, проведении молекулярно-цитогенетических этапов исследования, статистической обработке полученных данных. Автором подобрана, проанализирована и проработана отечественная и зарубежная литература по теме диссертации, обработаны полученные результаты, сформулированы выводы и написана рукопись. Результаты проведенной работы опубликованы в рецензируемых журналах, а также представлены на российских и зарубежных научных конференциях.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертация соответствует паспорту специальности 1.5.7. — Генетика (медицинские науки): 19. Генетика человека. Медицинская генетика. Наследственные болезни. Медико-генетическое консультирование. Болезни с наследственной предрасположенностью. Генетика старения. Иммуногенетика. Онкогенетика. Генетика поведения. Молекулярно-генетическая/биохимическая диагностика заболеваний человека. Фармакогенетика. Генотоксикология. Генетическая терапия. 20. Популяционная генетика. 24. Молекулярно-генетическая/биохимическая диагностика заболеваний человека. Фармакогенетика. Генотоксикология. Генотерапия

Работа включает в себя обсуждение проблем генетики человека, медицинской генетики, наследственных болезней.

Публикации

Материалы диссертационной работы представлены в 4 печатных работах соискателя, в том числе в 4 статьях, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России для соискателей ученой степени кандидата медицинских наук (все публикации индексированы в Scopus и/или Web of Science, 2 - К1).

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 161 страницах машинописного текста, содержит 20 таблиц, 14 рисунков и состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением материалов методов, результатов собственных исследований и обсуждения полученных результатов, заключения и выводов, а также практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 241 источник, из них 237 - зарубежные, 4 -российские.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Скрининг новорожденных

Различные программы неонатального скрининга новорожденных (НС) проводятся уже более 50 лет. НС является стратегией вторичной профилактики, включающей клинические и лабораторные исследования новорожденных, не имеющих проявлений заболевания при рождении. Целью НС является ранняя диагностика и предотвращение или смягчение долгосрочных осложнений заболевания для новорожденных, страдающих различными генетическими, эндокринными или гематологическими заболеваниями, для которых есть терапия. Кроме того, программы НС играют большую роль в последующем наблюдении за данной группой пациентов [24].

Массовое проведение скрининга стало возможным благодаря американскому микробиологу Роберту Гатри, описавшему метод взятия образцов крови у новорожденных из прокола пятки с последующим нанесением на фильтровальную бумагу, высушиванием и тестированием [25]. Позже такая фильтровальная бумага получила известность как «карта Гатри». Первым заболеванием, для диагностики которого был использован НС, стала фенилкетонурия (ФКУ), который стартовал в 1961 году в Джеймстауне, Нью-Йорк. Вскоре после этого образцы крови из фильтровальной бумаги стали использовать для НС других наследственных заболеваний, таких как врожденный гипотиреоз, классическая галактоземия, врожденная дисфункция коры надпочечников и гомоцистинурия [26]. В 1968 году Д.Уилсоном и Г. Юнгнером, был опубликован отчет под эгидой Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), который назывался «Принципы и практика скрининга заболеваний» [27]. В него вошли критерии для включения заболевания в программы скрининга:

1. Заболевание приводит к серьезному снижению качества жизни или к смерти ребенка.

2. Должно быть разработано и применяться лечение для пациентов с распознанным заболеванием.

3. Методы скрининга, подтверждения диагноза и превентивного лечения должны быть доступны для практического здравоохранения (организации, проводящие скрининг, и соответствующие тесты).

4. Заболевание имеет узнаваемую латентную или раннюю симптоматическую стадию.

5. Стоимость программ массового скрининга не должна превышать расходов на содержание и лечение детей, ставших инвалидами по причине данного заболевания.

6. Тип наследования болезни и ее патогенез должны быть четко установлены, а для семьи доступна медико-генетическая консультация. Известно и понятно естественное течение заболевания от латентного периода до манифестации.

7. Тест должен быть приемлемым для населения. Должны быть защищены права семьи и самого ребенка, у которого по данным скрининга обнаружено наследственное (врожденное) заболевание.

8. Разработана и внедрена тактика ведения таких пациентов.

9. Есть возможность проведения чувствительного, специфичного и недорогого теста. Ложноположительные результаты методов скрининга должны быть редкими, ложноотрицательные — исключены.

10. Выявление случаев заболевания должно быть непрерывным процессом, а не «однажды проведенным» проектом.

Эти критерии стали золотым стандартом и позволяют определить заболевания, подходящие для включения в скрининг. Оставаясь по-прежнему действительными, перечисленные критерии не всегда могут быть достаточными [28]. В связи с этим, после первой публикации критериев Вильсона и Юнгнера было сделано несколько адаптаций и появились списки с десятками новых критериев [29].

История массового неонатального скрининга в Российской Федерации началась в 1993 г. с включения в программу фенилкетонурии и врожденного гипотиреоза. В 2006 году этот список был расширен до 5 нозологий. Также в 2006 г. был выпущен приказ Минздравсоцразвития России № 185 "О массовом обследовании новорожденных детей на наследственные заболевания", на основании которого в большинстве субъектов РФ проводился неонатальный скрининг на 5 групп заболеваний. Однако, в 2021 г. была разработана федеральная программа "Расширенный неонатальный скрининг", а в 2022 г.

опубликован приказ Минздрава России № 274н "Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи пациентам с врожденными и (или) наследственными заболеваниями". И уже с 2023 г. было запланировано ввести в программу скрининга еще 29 нозологий, включая скрининг наследственных болезней обмена методом тандем-масс-спектрометрии, а также спинальной мышечной атрофии и группы первичных иммунодефицитов методом полимеразной цепной реакции. Для всех включенных нозологий разработаны эффективные методы лечения, а также диспансерного наблюдения, что позволит значительно снизить младенческую смертность и повысить качество жизни у выявленных пациентов, выявленных в доклиническую стадию.

1.2 Спинальная мышечная атрофия

1.2.1 Общая информация

Спинальная мышечная атрофия 5q - аутосомно-рецессивное нервно-мышечное заболевание, характеризующееся дегенерацией альфа-мотонейронов спинного мозга [30]. Заболеваемость СМА 5q составляет 1 на 6000-10 000 новорожденных [31] и является одной из лидирующих причин младенческой смертности от наследственных заболеваний.

СМА 5q возникает в результате дегенерации а-мотонейронов передних рогов спинного мозга, что приводит к денервации и мышечной слабости, при этом преимущественной мишенью становятся проксимальные мышцы.

Спинальная мышечная атрофия подразделяется на пять клинических типов в зависимости от возраста начала и тяжести клинических проявлений [32]:

тип 0 - наиболее тяжелая и крайне редкая форма с началом во внутриутробном периоде; тяжелые респираторные нарушения наблюдаются сразу после рождения;

тип I (болезнь Верднига-Гофмана) - тяжелая форма с началом до 6-месячного возраста и характеризующаяся неспособностью сидеть без поддержки;

тип II (болезнь Дубовица) - промежуточная форма с началом до 18-месячного возраста; сохраняется способность сидеть без посторонней помощи, но не стоять и не ходить;

III тип (болезнь Кугельберга-Веландера) - легкая форма с началом после 18-месячного возраста; способность стоять и ходить без посторонней помощи;

и тип IV - самая легкая форма с началом после 18 лет [33].

Среди всех подтипов СМА 5q I тип составляет около 60% всех пациентов [34]. Многие пациенты со СМА5q I типа умирают от дыхательной недостаточности к 2 годам, в случае отсутствия дыхательной поддержки и лечения [35]. Между тем, пациенты с типами II, III и IV способны выживать в течение более длительного времени, но с ограниченной двигательной функцией.

1.2.2 Мультисистемный характер поражения при СМА

Кроме поражения мотонейронов при СМА 5q в патологический процесс могут также вовлекаться и другие системы органов [36, 37]. Однако, мультисистемное поражение, как правило, более характерно для тяжелых форм заболевания. У пациентов с тяжелой форма СМА 5q, помимо дегенерации двигательных нейронов, наблюдается аксональная дегенерация сенсорных нейронов [38]. Визуализационные и электрофизиологические исследования установили дегенерацию ядер таламуса головного мозга у пациентов со СМА 5q I типа [39]. Кроме того, у данной группы пациентов могут наблюдаться нарушения ритма, включая брадикардию, а также дефекты межпредсердной перегородки [40], в то время как у пациентов с СМА 5q II и III типов аномалии сердца не отмечаются [41]. У пациентов со СМА 5q I типа также возможно аномальное увеличение а клеток островков поджелудочной железы, что приводит к изменению уровня глюкозы у некоторых пациентов [42]. Другие метаболические проявления, наблюдаемые при СМА 5q, включают нарушения метаболизма жирных кислот и повышенный уровень лептина в сыворотке крови [43]. В настоящее время не ясно, являются ли системные клинические проявления следствием дисфункции двигательных нейронов, но, тем не менее, это важно учитывать при наблюдении и лечении пациентов со СМА 5q.

1.2.3 Эпидемиология СМА 5q

Заболеваемость СМА 5q во всем мире составляет ~1 на 10 000 живорожденных [44, 45] или ~7,8-10 на 100 000 живых новорожденных [46]. В США оценочная общая заболеваемость составила 1 на 11 000 новорожденных. Заболеваемость в Европе составляет ~1 на 3 900-16 000 (медиана 11,9 на 100 000), если оценивать ее по данным, собранным как из генетических лабораторий, так и из международного реестра [47, 48]. Разница в показателях заболеваемости между странами связана со многими факторами, включая размер региона, источники данных (клиники или исследование носителей) и участие в тестирование образцов, полученных из других стран. Данные за 2020-2021 годы предоставили больше информации о заболеваемости СМА 5q. В этих исследованиях частота СМА 5q составила 1 на 18 957 в Массачусетсе (США), 1 на 28 137 в Нью-Йорке (США), 1 на 11 554 новорожденных в Новом Южном Уэльсе (Австралия) [49-51] 7-9 и 1 на 6910 в Германии [52]. Заболеваемость в штате Нью-Йорк в 2,6-4,7 раза ниже ожидаемой заболеваемости и составляет примерно от 1 на 6 000 до 1 на 11 000 новорожденных. В Глобальном реестре пациентов со СМА 5q, представляющем 29 стран, распределение по полу было примерно одинаковым, что позволяет предположить одинаковую заболеваемость СМА 5q у мальчиков и девочек [47]. Следует отметить, что частота возникновения СМА 5q ниже ожидаемой, если расчеты основаны на частоте носительства. Завышенной оценка заболеваемости может быть связана с включением плодов с генотипом SMN1/SMN2 0/0, который является летальным в эмбриональном периоде для других видов [53], а также включение пациентов в доклинической стадии с отсутствием функционального SMN1, но с большим количеством копий SMN2 (обычно четыре и более). мутации de novo, точечные мутации и множественные копии SMN1 на одной и той же хромосоме, обычно не оцениваются с помощью современной методологии тестирования.

Причины несоответствия частоты заболевания носительству патогенных вариантов в популяции подробно рассмотрены в работе Zlotogora и соавторов [54] в исследовании, проведенном на основании генетических данных евреев Ашкенази. Возможным объяснением редкости или отсутствия больных, несмотря на высокую частоту носителей, может быть эмбриональная летальность, клиническая изменчивость, неполная и возрастная пенетрантность, а также существование дополнительных

предполагаемых патогенных вариантов гаплотипа-основателя, гипоморфных вариантов или дигенного наследования [54].

Средняя глобальная частота носительства СМА 5q составляет 1 на 50 человек (диапазон от 1 из 40 до 1 из 60) [55]. Панэтническое исследование, проведенное в 2012 году, показало, что частота носительства в Северной Америке была самой высокой у белых (1 из 47) и самой низкой у латиноамериканцев (1 из 68) и у чернокожих (1 из 72) [45]. Последнее может быть заниженной оценкой [45], поскольку у чернокожих людей высокая частота дупликации аллеля с двумя копиями, что может привести к большому числу людей с двумя копиями БМЫ1 на одном аллеле и отсутствием копий на другом аллеле, комбинация, которая не обнаруживается при методах тестирования, используемых в клинических лабораториях. Исследование, в котором анализировался первый опыт неонатального скрининга на СМА 5q в девяти странах, показало, что заболеваемость колеблется от 1 на 5000 до 1 на 28 000 [31]. Доступ к скринингу на носительство до зачатия, пренатальной диагностике и применению передовых репродуктивных технологий, вероятно, снизит заболеваемость СМА 5q во многих частях мира. Однако более широкое внедрение стандартов ухода и лечения пациентов со СМА 5q с помощью новых лекарств, модифицирующих заболевание, вероятно, приведет к увеличению распространенности заболевания во всем мире.

При проведении метаанализа в 2004 году, 58% пациентов имели СМА 5q 1 типа 1, 29% СМА 5q 2 типа и 13% имели СМА 5q 3 типа [56]. По данным на 2017 год, около 60% имели СМА 5q 1-го типа, 20% - СМА 5q 2-го типа и 20% - СМА 5q 3-го типа [47, 48]. Распространенность СМА 5q 1-го типа оказалась ниже, чем других подтипов, из-за более короткой продолжительности жизни; однако распространенность быстро растет с увеличением выживаемости, благодаря увеличению доступности лекарств, модифицирующих заболевание.

1.2.4 Молекулярно-генетические основы СМА 5q

Причиной СМА 5q является дефицит белка выживаемости мотонейронов ^МЫ), который кодируется генами БМЫ: 8МЫ1 и 8МЫ2 [57].

Локус гена БМЫ картирован на длинном плече 5 хромосомы - 5q13.3. Особенностью этого региона является наличие инвертированной сегментарной

дупликации размером 500 килобаз (кб) [58]. В области сегментарной дупликации расположены четыре гена: SMN (survival motor neuron) [59], NAIP (neuronal apoptosis inhibitor protein), GTF2H2A [60]; и SERF1A (small EDRK-rich factor 1A, H4F5A) [61]. Дублированные гены либо идентичны своему «предковому» гену (SERF1B), либо отличаются небольшим количеством нуклеотидов (SMN2), либо являются псевдогенами (WGTF2H2B и WNAIPA5).

В 1995 г. SMN был идентифицирован как ген, патогенные варианты в котором вызывают спинальную мышечную атрофию, который присутствует в нескольких копиях в геноме человека: SMN1 расположен в теломерной области, а несколько копий SMN2 — в центромерной области [59]. Точная структура области SMA остается неясной, и первоначально было описано, что SMN1 и SMN2 располагаются в противоположных направлениях (голова к голове) [59], однако, согласно последним исследованиям, эти два гена ориентированы в одном направлении.

Оба гена SMN имеют идентичную геномную организацию, имеют длину ~34 кб, включая промоторную последовательность длиной ~6 кб и состоят из десяти экзонов (1, 2A, 2B, 3, 4, 5, 6, 6B, 7 и 8). Недавно обнаруженный экзон 6B формируется экзонизацией элемента Alu в интроне 6. Учитывая, что SMN2 возник в ходе эволюции путем дупликации SMN1, их последовательности различаются лишь 16 вариантами паралогичных последовательностей (paralogous sequence variants (PSVs)), 15 SNV и 1 indel [62]. PSV c.840C>T, расположенный в экзоне 7, приводит к пропуску экзона 7 в процессе сплайсинга в большинстве транскриптов пре-мРНК SMN2 в большинстве тканей, за исключением яичек [63]. Это приводит к образованию усеченного, нефункционального и быстро деградирующего белка, не способного к олигомеризации (SMN-A7) [64]. Функциональный белок образуется только в 10-15% случаев [65]. И напротив, ген SMN1 продуцирует полноразмерные транскрипты мРНК, кодирующие нормально функционирующий белок SMN.

Геномная область СМА 5q высоко полиморфна и динамична, что приводит к неравным перестройкам, делециям, дупликациям или конверсии генов [66]. Фактически, в общей популяции зарегистрировано наличие генов SMN1 и SMN2, лишенных экзонов 7 и 8 (SMN1/2Д7-8) с точкой разрыва, описанной в интроне 6 [67]. Частота этого варианта сильно варьирует среди популяций, в том числе 15-21% у нефинских

европейцев, 7-11,5% у американцев и финских европейцев и 0,3-3% у азиатских и африканских популяций [67, 68].

Помимо частичных делеций генов БМЫ, были описаны и другие структурные варианты, такие как гибридные гены 8МЫ1-8МЫ2. Примерно у 5-10% пациентов со СМА 5q наблюдаются гомозиготные делеции экзона 7, но не экзона 8 БМЫ1, что объясняется наличием гибридных генов [69].

Это явление может быть результатом внутрихромосомных делеций или, что более вероятно, событий конверсии генов, при которых часть гена БМЫ2 сливается с БМЫ1 [69, 70]. События конверсии генов между БМЫ1 и БМЫ2 наблюдались несколькими группами с использованием различных подходов [71, 72].

Описаны особенности количества копий БМЫ1 в разных этнических группах с более высоким средним значением копий БМЫ1 в афроамериканской популяции [73]. Согласно недавнему исследованию, 54,7% африканцев несут три или более копий БМЫ1 [68]. Частота молчаливых носителей 2/0 (индивидуумов с двумя копиями БМЫ1 в цис-положении) также выше, поскольку она напрямую связана с частотами делеций и дупликаций БМЫ1 [74]. Выявление носителей 2/0 является трудной задачей, учитывая сложность дифференциации с носителями 1/1.

Таким образом, точная глубокая характеристика области SMA актуальна не только для обнаружения числа копий БМЫ1 и БМЫ2, но и для определения различных описанных структурных вариантов. Существуют сложные биологические особенности области SMN, которые препятствуют анализу этих генов, включая высокую гомологию между обоими генами, множественные копии БМЫ2, наличие частичных делеций и гибридных структур, а также влияние неизвестных интронных вариантов.

Около 95% случаев СМА 5q связаны с наличием гомозиготной делеции БМЫ1 и/или конверсией гена 8МЫ1 в 8МЫ2 в теломерной части локуса SMA хромосомы 5q13, в то время как меньшая часть пациентов являются сложными гетерозиготами с внутригенными патогенными вариантами и делецией одного аллеля БМЫ1. Патогенные варианты, расположенные внутри экзонов, могут быть миссенс- или нонсенс- или вариантами со сдвигом рамки считывания. Кроме того, существуют внутригенные варианты в интронных областях БМЫ1 способные вызывать аберрантный сплайсинг пре-мРНК 8МЫ1. Описано около 21 патогенных и 4 вероятно патогенных вариантов в БМЫ1 и 1 патогенный вариант (миссенс-вариант) в гене БМЫ2, связанные с развитием СМА 5q.

1.2.5 Функция белка SMN

Survival Motor Neuron (SMN) представляет собой многофункциональный белок, экспрессируемый во всех типах клеток животного мира.

SMN человека состоит из 294 аминокислотных остатков и содержит несколько доменов, включая N-концевые домены, связывающие гемин 2 и нуклеиновые кислоты, центральный домен Тюдора и С-концевые пролин-богатые домены и домены YG. SMN локализуется как в ядерном, так и в цитозольном компартментах. SMN чаще всего существует в олигомеризованной форме. SMN, лишенный экзона 7, особенно нестабилен из-за значительного снижения способности к олигомеризации и созданию мотива дегрона, что приводит к быстрой деградации [75].

Альтернативный сплайсинг SMN1 и SMN2 генерирует несколько транскриптов в обычных условиях и условиях окислительного стресса [76, 77]. Одна из изоформ SMN, a-SMN, образуется путем включения в последовательность интрона 3. a-SMN играет роль в развитии мозга млекопитающих, способствует росту аксонов, стимулирует подвижность клеток и регулирует экспрессию хемокинов (CCL2, CCL7), а также инсулиноподобного фактора роста-1 [78, 79]. Транскрипты a-SMN, как правило, не обнаруживаются во взрослых тканях, вероятно, из-за их деградации путем нонсенс-опосредованного распада (NMD, nonsense-mediated decay). Другая изоформа белка SMN, SMN6B, генерируется экзонизацией Alu-подобной последовательности, расположенной в интроне 6 [77]. В то время как изоформа SMN6B подвержена NMD, белок SMN6B более стабилен, чем SMNA7 [77]. Функции SMN6B, а также других изоформ SMN, образующихся при пропуске 5 и/или 3 экзонов, остаются неизвестными.

SMN - важный многофункциональный белок, играющий роль в сплайсинге, клеточном транспорте, поддержании цитоскелета, аксоногенезе, передаче сигнала, метаболизме РНК, трансляции, аутофагии, гомеостазе белка через пути убиквитина и митохондриальном гомеостазе [80]. Этот широкий спектр функций белка SMN затрудняет определение точного механизма, с помощью которого дефицит SMN вызывает СМА 5q. Также неясно, почему двигательные нейроны являются клетками, которые в первую очередь страдают при СМА 5q, учитывая, что SMN повсеместно экспрессируется в цитоплазме и ядрах всех клеток. В нейронах SMN находится в гранулах аксонов, где он быстро двунаправленно движется [81]. Основной и наиболее

характерной функцией SMN является его важная роль в поддержании точности сборки сплайсосомного малого ядерного рибонуклеопротеина (snRNP) [82].

Транскрипция малых ядерных РНК (snRNAs; U1, U2, U4, U5, U6, U11, U12, U4atac, U6atac) происходит в ядре, которые затем экспортируются в цитоплазму, где все, кроме U4atac и U6atac, могут собираться со связанными с ними белками вместе с семью белками Sm [83]. Роль комплекса SMN заключается в содействии специфическим взаимодействиям между белками Sm и snRNA [84]. Далее этот комплекс транспортируется в ядро. Попав в ядро, SMN доставляется в тельца Кахаля, где snRNA отделяются от комплекса и могут подвергаться обработке до созревания. Этому способствует WRAP53. Дефицит SMN приводит к преимущественному дефекту сплайсосомного комплекса U12 и, соответственно, к нарушению сплайсинга [85].

Одним из таких генов является TMEM41B, кодирующий Stasimon [86]. Stasimon локализуется в эндоплазматическом ретикулуме, но его функция плохо изучена. При изучении мышиной модели тяжелой СМА 5q, обнаружено изменение паттерна сплайсинга Stasimon, что проявлялось слабостью и ранней смертью. Доставка полноразмерного белка Stasimon в клетку предотвращает потерю мотонейроном проприоцептивных возбуждающих синаптических входов, но не влияет на дегенерацию двигательных нейронов.

Было также высказано предположение, что SMN способствует образованию других мРНК-связывающих белковых комплексов, включая транспортные гранулы матричного рибонуклеопротеина (мРНП), которые обеспечивают аксональный транспорт мРНК и локальную трансляцию на дистальном конце нейронов в животных и клеточных моделях. Однако, неизвестно, происходит ли уменьшение количества таких гранул у больных со СМА 5q [81, 86-89].

Идентификация генов-модификаторов заболевания, действующих независимо от экспрессии SMN, таких как PLS3 (кодирующий пластин 3, актин-связывающий белок) и NCALD (кодирующий нейрокальцин-S, кальций-связывающий белок), подчеркивает важную роль SMN в динамике актинового цитоскелета, высвобождение синаптических везикул и эндоцитоза [90, 91]. Тем не менее, использование этих белков в терапевтических целях может быть сложной задачей, поскольку существенное изменение их экспрессии связано с фенотипами других заболеваний [92, 93]. Также

вследствие дефицита SMN может нарушаться функция митохондриальной дыхательной цепи в мотонейронах и мышцах.

Согласно ряду исследований, дефицит SMN может приводить к нарушению функции дыхательной цепи митохондрий в мотонейронах и мышцах [94-96]. Мышечная спектроскопия показала, что у взрослых со СМА 5q 3 или 4 типа снижена синтетическая функция митохондриального АТФ, что проявляется изменением внутримышечного накопления неорганического фосфата и отсутствием повышения лактата в крови во время физических упражнений, что коррелирует с мышечной слабостью [97]. Вызывает ли дефицит SMN деградацию двигательных нейронов в связи с потерей одной функции или посредством множества эффектов, варьирующих в зависимости от типа клеток и/или стадий развития, еще предстоит определить.

Уровень SMN в крови у разных больных может отличаться [98]. Однако, индивидуальная концентрация SMN относительно стабильна в течение короткого периода времени, что позволяет использовать этот показатель в крови в качестве биомаркера эффективности лекарственного средства, принимаемого перорально (Рисдиплам) [99].

Нет надежных данных по измерению уровня SMN в спинномозговой жидкости у живых пациентов. Измерение концентрации SMN в посмертных образцах ЦНС и мышц выявило снижение уровня SMN в 6,5 раз между эмбриональным и постнатальным периодом у здоровых людей [100]. В совокупности эти данные позволяют предположить высокую потребность в белке SMN во время развития, когда высока глобальная транскрипционная активность. Исследование на двигательных нейроноподобных клетках №С-34 продемонстрировало, что активность комплекса SMN связана с транскрипционной активностью посредством взаимодействия SMN с комплексом 7SK snRNP, так, что количество snRNP может меняться в соответствии с потребностями динамического сплайсинга [101]. Сверхэкспрессия SMN обычно считается безопасной на моделях людей и животных [102]. Ограниченные данные двух вскрытий человека после лечения онасемногеном абепарвовеком предполагают увеличение экспрессии полноразмерной мРНК SMN в мотонейронах, но без агрегации белков SMN [103]. Аутопсийные исследования у пациентов, получавших нусинерсен, показали повышенную интенсивность окрашивания полноразмерной мРНК SMN и белка SMN в тканях спинного мозга, и отсутствие в тканях головного мозга, что коррелирует с

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ефимова Ирина Юрьевна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. С.В. Воронин С. И. К. Неонатальный скрининг на наследственные заболевания в России: вчера, сегодня, завтра // НЕОНАТОЛОГИЯ: НОВОСТИ, МНЕНИЯ, ОБУЧЕНИЕ. 2022. V. 10. № 4 (38). P. 34-39. doi: 10.33029/2308-2402-2022-10-4-34-39

2. Routes J. M., Grossman W. J., Verbsky J. et al. Statewide newborn screening for severe T-cell lymphopenia // JAMA. 2009. V. 302. № 22. P. 2465-70. doi: 10.1001/jama.2009.1806

3. Shinwari K., Bolkov M., Tuzankina I. A., Chereshnev V. A. Newborn Screening through TREC, TREC/KREC System for Primary Immunodeficiency with limitation of TREC/KREC. Comprehensive Review // Antiinflamm Antiallergy Agents Med Chem. 2021. V. 20. № 2. P. 132-149. doi: 10.2174/1871523019999200730171600

4. Czibere L., Burggraf S., Fleige T. et al. High-throughput genetic newborn screening for spinal muscular atrophy by rapid nucleic acid extraction from dried blood spots and 384-well qPCR // Eur J Hum Genet. 2020. V. 28. № 1. P. 23-30. doi: 10.1038/s41431-019-0476-4

5. Zabnenkova V. V., Dadali E. L., Spiridonova M. G. et al. [Heterozygous carrier rate for type I-IV proximal spinal muscular atrophy in Chuvashes, Udmurts, and residents of the Moscow region] // Genetika. 2012. V. 48. № 8. P. 983-92.

6. Mantravadi V., Bednarski J. J., Ritter M. A. et al. Immunological Findings and Clinical Outcomes of Infants With Positive Newborn Screening for Severe Combined Immunodeficiency From a Tertiary Care Center in the U.S // Front Immunol. 2021. V. 12. P. 734096. doi: 10.3389/fimmu.2021.734096

7. van der Spek J., Groenwold R. H., van der Burg M., van Montfrans J. M. TREC Based Newborn Screening for Severe Combined Immunodeficiency Disease: A Systematic Review // J Clin Immunol. 2015. V. 35. № 4. P. 416-30. doi: 10.1007/s10875-015-0152-6

8. Pai S. Y., Logan B. R., Griffith L. M. et al. Transplantation outcomes for severe combined immunodeficiency, 2000-2009 // N Engl J Med. 2014. V. 371. № 5. P. 434-46. doi: 10.1056/NEJMoa1401177

9. Ahmed A., Lippner E., Khanolkar A. Clinical Aspects of B Cell Immunodeficiencies: The Past, the Present and the Future // Cells. 2022. V. 11. № 21 doi: 10.3390/cells11213353

10. Cardenas-Morales M., Hernandez-Trujillo V. P. Agammaglobulinemia: from X-linked to Autosomal Forms of Disease // Clin Rev Allergy Immunol. 2022. V. 63. № 1. P. 22-35. doi: 10.1007/s12016-021-08870-5

11. Ballow M.Optimizing immunoglobulin treatment for patients with primary immunodeficiency disease to prevent pneumonia and infection incidence: review of the current data // Ann Allergy Asthma Immunol. 2013. V. 111. № 6 Suppl. P. S2-5. doi: 10.1016/j.anai.2013.06.013

12. Kanegae M. P. P., Barreiros L. A., Sousa J. L. et al. Newborn Screening for Severe Combined Immunodeficiencies Using Trecs and Krecs: Second Pilot Study in Brazil // Rev Paul Pediatr. 2017. V. 35. № 1. P. 25-32. doi: 10.1590/1984-0462/;2017;35;1;00013

13. Gongrich C., Ekwall O., Sundin M. et al. First Year of TREC-Based National SCID Screening in Sweden // Int J Neonatal Screen. 2021. V. 7. № 3 doi: 10.3390/ijns7030059

14. Gizewska M., Durda K., Winter T. et al. Newborn Screening for SCID and Other Severe Primary Immunodeficiency in the Polish-German Transborder Area: Experience From the First 14 Months of Collaboration // Front Immunol. 2020. V. 11. P. 1948. doi: 10.3389/fimmu.2020.01948

15. Mikhalchuk K., Shchagina O., Chukhrova A. et al. Pilot Program of Newborn Screening for 5q Spinal Muscular Atrophy in the Russian Federation // Int J Neonatal Screen. 2023. V. 9. № 2 doi: 10.3390/ijns9020029

16. Kiselev A., Maretina M., Shtykalova S. et al. Establishment of a Pilot Newborn Screening Program for Spinal Muscular Atrophy in Saint Petersburg // Int J Neonatal Screen. 2024. V. 10. № 1 doi: 10.3390/ijns10010009

17. Kraszewski J. N., Kay D. M., Stevens C. F. et al. Pilot study of population-based newborn screening for spinal muscular atrophy in New York state // Genet Med. 2018. V. 20. № 6. P. 608-613. doi: 10.1038/gim.2017.152

18. Chien Y. H., Hwu W. L., Lee N. C. Newborn screening: Taiwanese experience // Ann Transl Med. 2019. V. 7. № 13. P. 281. doi: 10.21037/atm.2019.05.47

19. Kwan A., Abraham R. S., Currier R. et al. Newborn screening for severe combined immunodeficiency in 11 screening programs in the United States // JAMA. 2014. V. 312. № 7. P. 729-38. doi: 10.1001/jama.2014.9132

20. Truck J., Prader S., Natalucci G. et al. Swiss newborn screening for severe T and B cell deficiency with a combined TREC/KREC assay - management recommendations // Swiss Med Wkly. 2020. V. 150. P. w20254. doi: 10.4414/smw.2020.20254

21. Richards S., Gennery A. R., Davies E. G. et al. Diagnosis and management of severe combined immunodeficiency in Australia and New Zealand // J Paediatr Child Health. 2020. V. 56. № 10. P. 1508-1513. doi: 10.1111/jpc.15158

22. Wakamatsu M., Kojima D., Muramatsu H. et al. TREC/KREC Newborn Screening followed by Next-Generation Sequencing for Severe Combined Immunodeficiency in Japan // J Clin Immunol. 2022. V. 42. № 8. P. 1696-1707. doi: 10.1007/s10875-022-01335-0

23. С.С.Дерябина И. А. Т., Д.А Черемохин, В.Н.Шершнев, Д.А. Кудлай, М.Ю. Литвинова, Е.В. Власова. Пилотный проект неонатального скрининга на первичные иммунодефициты в Свердловской области - от скрининга к диспансеризации // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2023. V. 102. № 3. P. 96-105. doi: 10.24110/0031-403X-2023-102-3-95-106

24. Grosse S. D., Rogowski W. H., Ross L. F. et al. Population screening for genetic disorders in the 21st century: evidence, economics, and ethics // Public Health Genomics. 2010. V. 13. № 2. P. 106-15. doi: 10.1159/000226594

25. Guthrie R., Susi A. A Simple Phenylalanine Method for Detecting Phenylketonuria in Large Populations of Newborn Infants // Pediatrics. 1963. V. 32. P. 338-43.

26. Guthrie R. The origin of newborn screening // Screening. 1992. V. 1. P. 5-15. doi: 10.1016/0925-6164(92)90025 -z

27. Wilson J. M., Jungner Y. G. [Principles and practice of mass screening for disease] // Bol Oficina Sanit Panam. 1968. V. 65. № 4. P. 281-393.

28. Cornel M. C., Rigter T., Weinreich S. S. et al. A framework to start the debate on neonatal screening policies in the EU: an Expert Opinion Document // Eur J Hum Genet. 2014. V. 22. № 1. P. 12-7. doi: 10.1038/ejhg.2013.90

29. Andermann A., Blancquaert I., Beauchamp S., Costea I. Guiding policy decisions for genetic screening: developing a systematic and transparent approach // Public Health Genomics. 2011. V. 14. № 1. P. 9-16. doi: 10.1159/000272898

30. Kolb S. J., Kissel J. T. Spinal Muscular Atrophy // Neurol Clin. 2015. V. 33. № 4. P. 83146. doi: 10.1016/j.ncl.2015.07.004

31. Dangouloff T., Vrscaj E., Servais L. et al. Newborn screening programs for spinal muscular atrophy worldwide: Where we stand and where to go // Neuromuscul Disord. 2021. V. 31. № 6. P. 574-582. doi: 10.1016/j.nmd.2021.03.007

32. Mercuri E., Pera M. C., Scoto M. et al. Spinal muscular atrophy - insights and challenges in the treatment era // Nat Rev Neurol. 2020. V. 16. № 12. P. 706-715. doi: 10.1038/s41582-020-00413-4

33. Ross L. F., Kwon J. M. Spinal Muscular Atrophy: Past, Present, and Future // Neoreviews. 2019. V. 20. № 8. P. e437-e451. doi: 10.1542/neo.20-8-e437

34. Finkel R. S., McDermott M. P., Kaufmann P. et al. Observational study of spinal muscular atrophy type I and implications for clinical trials // Neurology. 2014. V. 83. № 9. P. 810-7. doi: 10.1212/WNL.0000000000000741

35. Farrar M. A., Park S. B., Vucic S. et al. Emerging therapies and challenges in spinal muscular atrophy // Ann Neurol. 2017. V. 81. № 3. P. 355-368. doi: 10.1002/ana.24864

36. Shababi M., Lorson C. L., Rudnik-Schoneborn S. S. Spinal muscular atrophy: a motor neuron disorder or a multi-organ disease? // J Anat. 2014. V. 224. № 1. P. 15-28. doi: 10.1111/joa.12083

37. Hamilton G., Gillingwater T. H. Spinal muscular atrophy: going beyond the motor neuron // Trends Mol Med. 2013. V. 19. № 1. P. 40-50. doi: 10.1016/j.molmed.2012.11.002

38. Yonekawa T., Komaki H., Saito Y. et al. Peripheral nerve abnormalities in pediatric patients with spinal muscular atrophy // Brain Dev. 2013. V. 35. № 2. P. 165-71. doi: 10.1016/j.braindev.2012.03.009

39. Ito Y., Kumada S., Uchiyama A. et al. Thalamic lesions in a long-surviving child with spinal muscular atrophy type I: MRI and EEG findings // Brain Dev. 2004. V. 26. № 1. P. 536. doi: 10.1016/s0387-7604(03)00075-5

40. Rudnik-Schoneborn S., Vogelgesang S., Armbrust S. et al. Digital necroses and vascular thrombosis in severe spinal muscular atrophy // Muscle Nerve. 2010. V. 42. № 1. P. 144-7. doi: 10.1002/mus.21654

41. Palladino A., Passamano L., Taglia A. et al. Cardiac involvement in patients with spinal muscular atrophies // Acta Myol. 2011. V. 30. № 3. P. 175-8.

42. Bowerman M., Swoboda K. J., Michalski J. P. et al. Glucose metabolism and pancreatic defects in spinal muscular atrophy // Ann Neurol. 2012. V. 72. № 2. P. 256-68. doi: 10.1002/ana.23582

43. Kolbel H., Hauffa B. P., Wudy S. A. et al. Hyperleptinemia in children with autosomal recessive spinal muscular atrophy type I-III // PLoS One. 2017. V. 12. № 3. P. e0173144. doi: 10.1371/journal.pone.0173144

44. Ogino S., Leonard D. G., Rennert H. et al. Genetic risk assessment in carrier testing for spinal muscular atrophy // Am J Med Genet. 2002. V. 110. № 4. P. 301-7. doi: 10.1002/ajmg.10425

45. Sugarman E. A., Nagan N., Zhu H. et al. Pan-ethnic carrier screening and prenatal diagnosis for spinal muscular atrophy: clinical laboratory analysis of >72,400 specimens // Eur J Hum Genet. 2012. V. 20. № 1. P. 27-32. doi: 10.1038/ejhg.2011.134

46. Mailman M. D., Heinz J. W., Papp A. C. et al. Molecular analysis of spinal muscular atrophy and modification of the phenotype by SMN2 // Genet Med. 2002. V. 4. № 1. P. 20-6. doi: 10.1097/00125817-200201000-00004

47. Verhaart I. E. C., Robertson A., Leary R. et al. A multi-source approach to determine SMA incidence and research ready population // J Neurol. 2017. V. 264. № 7. P. 1465-1473. doi: 10.1007/s00415-017-8549-1

48. Verhaart I. E. C., Robertson A., Wilson I. J. et al. Prevalence, incidence and carrier frequency of 5q-linked spinal muscular atrophy - a literature review // Orphanet J Rare Dis. 2017. V. 12. № 1. P. 124. doi: 10.1186/s13023-017-0671-8

49. Hale J. E., Darras B. T., Swoboda K. J. et al. Massachusetts' Findings from Statewide Newborn Screening for Spinal Muscular Atrophy // Int J Neonatal Screen. 2021. V. 7. № 2 doi: 10.3390/ijns7020026

50. Kay D. M., Stevens C. F., Parker A. et al. Implementation of population-based newborn screening reveals low incidence of spinal muscular atrophy // Genet Med. 2020. V. 22. № 8. P. 1296-1302. doi: 10.1038/s41436-020-0824-3

51. Kariyawasam D. S. T., Russell J. S., Wiley V. et al. The implementation of newborn screening for spinal muscular atrophy: the Australian experience // Genet Med. 2020. V. 22. № 3. P. 557-565. doi: 10.1038/s41436-019-0673-0

52. Vill K., Schwartz O., Blaschek A. et al. Newborn screening for spinal muscular atrophy in Germany: clinical results after 2 years // Orphanet J Rare Dis. 2021. V. 16. № 1. P. 153. doi: 10.1186/s13023-021-01783-8

53. Prior T. W., Snyder P. J., Rink B. D. et al. Newborn and carrier screening for spinal muscular atrophy // Am J Med Genet A. 2010. V. 152A. № 7. P. 1608-16. doi: 10.1002/ajmg.a.33474

54. Zlotogora J., Harel T., Meiner V. Explanations for the discrepancy between variant frequency and homozygous disease occurrence: Lessons from Ashkenazi Jewish data // Eur J Med Genet. 2023. V. 66. № 6. P. 104765. doi: 10.1016/j.ejmg.2023.104765

55. Mercuri E., Sumner C. J., Muntoni F. et al. Spinal muscular atrophy // Nat Rev Dis Primers. 2022. V. 8. № 1. P. 52. doi: 10.1038/s41572-022-00380-8

56. Ogino S., Wilson R. B., Gold B. New insights on the evolution of the SMN1 and SMN2 region: simulation and meta-analysis for allele and haplotype frequency calculations // Eur J Hum Genet. 2004. V. 12. № 12. P. 1015-23. doi: 10.1038/sj.ejhg.5201288

57. Ogino S., Wilson R. B. Spinal muscular atrophy: molecular genetics and diagnostics // Expert Rev Mol Diagn. 2004. V. 4. № 1. P. 15-29. doi: 10.1586/14737159.4.1.15

58. Schmutz J., Martin J., Terry A. et al. The DNA sequence and comparative analysis of human chromosome 5 // Nature. 2004. V. 431. № 7006. P. 268-74. doi: 10.1038/nature02919

59. Lefebvre S., Burglen L., Reboullet S. et al. Identification and characterization of a spinal muscular atrophy-determining gene // Cell. 1995. V. 80. № 1. P. 155-65. doi: 10.1016/0092-8674(95)90460-3

60. Carter T. A., Bonnemann C. G., Wang C. H. et al. A multicopy transcription-repair gene, BTF2p44, maps to the SMA region and demonstrates SMA associated deletions // Hum Mol Genet. 1997. V. 6. № 2. P. 229-36. doi: 10.1093/hmg/6.2.229

61. Scharf J. M., Endrizzi M. G., Wetter A. et al. Identification of a candidate modifying gene for spinal muscular atrophy by comparative genomics // Nat Genet. 1998. V. 20. № 1. P. 83-6. doi: 10.1038/1753

62. Blasco-Perez L., Paramonov I., Leno J. et al. Beyond copy number: A new, rapid, and versatile method for sequencing the entire SMN2 gene in SMA patients // Hum Mutat. 2021. V. 42. № 6. P. 787-795. doi: 10.1002/humu.24200

63. Ottesen E. W., Howell M. D., Singh N. N. et al. Severe impairment of male reproductive organ development in a low SMN expressing mouse model of spinal muscular atrophy // Sci Rep. 2016. V. 6. P. 20193. doi: 10.1038/srep20193

64. Lorson C. L., Hahnen E., Androphy E. J., Wirth B. A single nucleotide in the SMN gene regulates splicing and is responsible for spinal muscular atrophy // Proc Natl Acad Sci U S A. 1999. V. 96. № 11. P. 6307-11. doi: 10.1073/pnas.96.11.6307

65. Boza-Moran M. G., Martinez-Hernandez R., Bernal S. et al. Decay in survival motor neuron and plastin 3 levels during differentiation of iPSC-derived human motor neurons // Sci Rep. 2015. V. 5. P. 11696. doi: 10.1038/srep11696

66. Burglen L., Lefebvre S., Clermont O. et al. Structure and organization of the human survival motor neurone (SMN) gene // Genomics. 1996. V. 32. № 3. P. 479-82. doi: 10.1006/geno.1996.0147

67. Vijzelaar R., Snetselaar R., Clausen M. et al. The frequency of SMN gene variants lacking exon 7 and 8 is highly population dependent // PLoS One. 2019. V. 14. № 7. P. e0220211. doi: 10.1371/journal.pone.0220211

68. Chen X., Sanchis-Juan A., French C. E. et al. Spinal muscular atrophy diagnosis and carrier screening from genome sequencing data // Genet Med. 2020. V. 22. № 5. P. 945-953. doi: 10.1038/s41436-020-0754-0

69. Cusco I., Barcelo M. J., del Rio E. et al. Characterisation of SMN hybrid genes in Spanish SMA patients: de novo, homozygous and compound heterozygous cases // Hum Genet. 2001. V. 108. № 3. P. 222-9. doi: 10.1007/s004390000452

70. Hahnen E., Schonling J., Rudnik-Schoneborn S. et al. Hybrid survival motor neuron genes in patients with autosomal recessive spinal muscular atrophy: new insights into molecular mechanisms responsible for the disease // Am J Hum Genet. 1996. V. 59. № 5. P. 1057-65.

71. Qu Y. J., Bai J. L., Cao Y. Y. et al. Mutation Spectrum of the Survival of Motor Neuron 1 and Functional Analysis of Variants in Chinese Spinal Muscular Atrophy // J Mol Diagn. 2016. V. 18. № 5. P. 741-752. doi: 10.1016/j.jmoldx.2016.05.004

72. Kubo Y., Nishio H., Saito K. A new method for SMN1 and hybrid SMN gene analysis in spinal muscular atrophy using long-range PCR followed by sequencing // J Hum Genet. 2015. V. 60. № 5. P. 233-9. doi: 10.1038/jhg.2015.16

73. Hendrickson B. C., Donohoe C., Akmaev V. R. et al. Differences in SMN1 allele frequencies among ethnic groups within North America // J Med Genet. 2009. V. 46. № 9. P. 641-4. doi: 10.1136/jmg.2009.066969

74. Alias L., Barcelo M. J., Bernal S. et al. Improving detection and genetic counseling in carriers of spinal muscular atrophy with two copies of the SMN1 gene // Clin Genet. 2014. V. 85. № 5. P. 470-5. doi: 10.1111/cge.12222

75. Cho S., Dreyfuss G. A degron created by SMN2 exon 7 skipping is a principal contributor to spinal muscular atrophy severity // Genes Dev. 2010. V. 24. № 5. P. 438-42. doi: 10.1101/gad.1884910

76. Seo J., Singh N. N., Ottesen E. W. et al. Oxidative Stress Triggers Body-Wide Skipping of Multiple Exons of the Spinal Muscular Atrophy Gene // PLoS One. 2016. V. 11. № 4. P. e0154390. doi: 10.1371/journal.pone.0154390

77. Seo J., Singh N. N., Ottesen E. W. et al. A novel human-specific splice isoform alters the critical C-terminus of Survival Motor Neuron protein // Sci Rep. 2016. V. 6. P. 30778. doi: 10.1038/srep30778

78. Setola V., Terao M., Locatelli D. et al. Axonal-SMN (a-SMN), a protein isoform of the survival motor neuron gene, is specifically involved in axonogenesis // Proc Natl Acad Sci U S A. 2007. V. 104. № 6. P. 1959-64. doi: 10.1073/pnas.0610660104

79. Locatelli D., Terao M., Fratelli M. et al. Human axonal survival of motor neuron (a-SMN) protein stimulates axon growth, cell motility, C-C motif ligand 2 (CCL2), and insulin-like growth factor-1 (IGF1) production // J Biol Chem. 2012. V. 287. № 31. P. 25782-94. doi: 10.1074/jbc.M112.362830

80. Boido M., Vercelli A. Neuromuscular Junctions as Key Contributors and Therapeutic Targets in Spinal Muscular Atrophy // Front Neuroanat. 2016. V. 10. P. 6. doi: 10.3389/fnana.2016.00006

81. Donlin-Asp P. G., Fallini C., Campos J. et al. The Survival of Motor Neuron Protein Acts as a Molecular Chaperone for mRNP Assembly // Cell Rep. 2017. V. 18. № 7. P. 1660-1673. doi: 10.1016/j.celrep.2017.01.059

82. Tisdale S., Lotti F., Saieva L. et al. SMN is essential for the biogenesis of U7 small nuclear ribonucleoprotein and 3'-end formation of histone mRNAs // Cell Rep. 2013. V. 5. № 5. P. 1187-95. doi: 10.1016/j.celrep.2013.11.012

83. Lotti F., Imlach W. L., Saieva L. et al. An SMN-dependent U12 splicing event essential for motor circuit function // Cell. 2012. V. 151. № 2. P. 440-54. doi: 10.1016/j.cell.2012.09.012

84. Pellizzoni L., Yong J., Dreyfuss G. Essential role for the SMN complex in the specificity of snRNP assembly // Science. 2002. V. 298. № 5599. P. 1775-9. doi: 10.1126/science.1074962

85. Zhang Z., Lotti F., Dittmar K. et al. SMN deficiency causes tissue-specific perturbations in the repertoire of snRNAs and widespread defects in splicing // Cell. 2008. V. 133. № 4. P. 585600. doi: 10.1016/j.cell.2008.03.031

86. Fallini C., Donlin-Asp P. G., Rouanet J. P. et al. Deficiency of the Survival of Motor Neuron Protein Impairs mRNA Localization and Local Translation in the Growth Cone of Motor Neurons // J Neurosci. 2016. V. 36. № 13. P. 3811-20. doi: 10.1523/JNEUR0SCI.2396-15.2016

87. Akten B., Kye M. J., Hao le T. et al. Interaction of survival of motor neuron (SMN) and HuD proteins with mRNA cpg15 rescues motor neuron axonal deficits // Proc Natl Acad Sci U S A. 2011. V. 108. № 25. P. 10337-42. doi: 10.1073/pnas.1104928108

88. Donlin-Asp P. G., Bassell G. J., Rossoll W. A role for the survival of motor neuron protein in mRNP assembly and transport // Curr Opin Neurobiol. 2016. V. 39. P. 53-61. doi: 10.1016/j.conb.2016.04.004

89. Hao le T., Duy P. Q., An M. et al. HuD and the Survival Motor Neuron Protein Interact in Motoneurons and Are Essential for Motoneuron Development, Function, and mRNA Regulation // J Neurosci. 2017. V. 37. № 48. P. 11559-11571. doi: 10.1523/JNEUR0SCI.1528-17.2017

90. Riessland M., Kaczmarek A., Schneider S. et al. Neurocalcin Delta Suppression Protects against Spinal Muscular Atrophy in Humans and across Species by Restoring Impaired Endocytosis // Am J Hum Genet. 2017. V. 100. № 2. P. 297-315. doi: 10.1016/j.ajhg.2017.01.005

91. Kaifer K. A., Villalon E., Osman E. Y. et al. Plastin-3 extends survival and reduces severity in mouse models of spinal muscular atrophy // JCI Insight. 2017. V. 2. № 5. P. e89970. doi: 10.1172/jci.insight.89970

92. Wolff L., Strathmann E. A., Muller I. et al. Plastin 3 in health and disease: a matter of balance // Cell Mol Life Sci. 2021. V. 78. № 13. P. 5275-5301. doi: 10.1007/s00018-021-03843-5

93. Upadhyay A., Hosseinibarkooie S., Schneider S. et al. Neurocalcin Delta Knockout Impairs Adult Neurogenesis Whereas Half Reduction Is Not Pathological // Front Mol Neurosci. 2019. V. 12. P. 19. doi: 10.3389/fnmol.2019.00019

94. Miller N., Shi H., Zelikovich A. S., Ma Y. C. Motor neuron mitochondrial dysfunction in spinal muscular atrophy // Hum Mol Genet. 2016. V. 25. № 16. P. 3395-3406. doi: 10.1093/hmg/ddw262

95. Boyd P. J., Tu W. Y., Shorrock H. K. et al. Bioenergetic status modulates motor neuron vulnerability and pathogenesis in a zebrafish model of spinal muscular atrophy // PLoS Genet. 2017. V. 13. № 4. P. e1006744. doi: 10.1371/journal.pgen.1006744

96. Thelen M. P., Wirth B., Kye M. J. Mitochondrial defects in the respiratory complex I contribute to impaired translational initiation via ROS and energy homeostasis in SMA motor neurons // Acta Neuropathol Commun. 2020. V. 8. № 1. P. 223. doi: 10.1186/s40478-020-01101-6

97. Habets L. E., Bartels B., Asselman F. L. et al. Magnetic resonance reveals mitochondrial dysfunction and muscle remodelling in spinal muscular atrophy // Brain. 2022. V. 145. № 4. P. 1422-1435. doi: 10.1093/brain/awab411

98. Wadman R. I., Stam M., Jansen M. D. et al. A Comparative Study of SMN Protein and mRNA in Blood and Fibroblasts in Patients with Spinal Muscular Atrophy and Healthy Controls // PLoS One. 2016. V. 11. № 11. P. e0167087. doi: 10.1371/journal.pone.0167087

99. Poirier A., Weetall M., Heinig K. et al. Risdiplam distributes and increases SMN protein in both the central nervous system and peripheral organs // Pharmacol Res Perspect. 2018. V. 6. № 6. P. e00447. doi: 10.1002/prp2.447

100. Ramos D. M., d'Ydewalle C., Gabbeta V. et al. Age-dependent SMN expression in disease-relevant tissue and implications for SMA treatment // J Clin Invest. 2019. V. 129. № 11. P. 4817-4831. doi: 10.1172/JCI124120

101. Ji C., Bader J., Ramanathan P. et al. Interaction of 7SK with the Smn complex modulates snRNP production // Nat Commun. 2021. V. 12. № 1. P. 1278. doi: 10.1038/s41467-021-21529-1

102. Gavrilina T. O., McGovern V. L., Workman E. et al. Neuronal SMN expression corrects spinal muscular atrophy in severe SMA mice while muscle-specific SMN expression has no phenotypic effect // Hum Mol Genet. 2008. V. 17. № 8. P. 1063-75. doi: 10.1093/hmg/ddm379

103. Thomsen G., Burghes A. H. M., Hsieh C. et al. Biodistribution of onasemnogene abeparvovec DNA, mRNA and SMN protein in human tissue // Nat Med. 2021. V. 27. № 10. P. 1701-1711. doi: 10.1038/s41591-021-01483-7

104. Calucho M., Bernal S., Alias L. et al. Correlation between SMA type and SMN2 copy number revisited: An analysis of 625 unrelated Spanish patients and a compilation of 2834 reported cases // Neuromuscul Disord. 2018. V. 28. № 3. P. 208-215. doi: 10.1016/j.nmd.2018.01.003

105. Vezain M., Saugier-Veber P., Goina E. et al. A rare SMN2 variant in a previously unrecognized composite splicing regulatory element induces exon 7 inclusion and reduces the clinical severity of spinal muscular atrophy // Hum Mutat. 2010. V. 31. № 1. P. E1110-25. doi: 10.1002/humu.21173

106. Wu X., Wang S. H., Sun J. et al. A-44G transition in SMN2 intron 6 protects patients with spinal muscular atrophy // Hum Mol Genet. 2017. V. 26. № 14. P. 2768-2780. doi: 10.1093/hmg/ddx166

107. Prior T. W., Krainer A. R., Hua Y. et al. A positive modifier of spinal muscular atrophy in the SMN2 gene // Am J Hum Genet. 2009. V. 85. № 3. P. 408-13. doi: 10.1016/j.ajhg.2009.08.002

108. Bernal S., Alias L., Barcelo M. J. et al. The c.859G>C variant in the SMN2 gene is associated with types II and III SMA and originates from a common ancestor // J Med Genet. 2010. V. 47. № 9. P. 640-2. doi: 10.1136/jmg.2010.079004

109. Bowen B. M., Truty R., Aradhya S. et al. SMA Identified: Clinical and Molecular Findings From a Sponsored Testing Program for Spinal Muscular Atrophy in More Than 2,000 Individuals // Front Neurol. 2021. V. 12. P. 663911. doi: 10.3389/fneur.2021.663911

110. Cusco I., Bernal S., Blasco-Perez L. et al. Practical guidelines to manage discordant situations of SMN2 copy number in patients with spinal muscular atrophy // Neurol Genet. 2020. V. 6. № 6. P. e530. doi: 10.1212/NXG.0000000000000530

111. Wijaya Y. O. S., Ar Rohmah M., Niba E. T. E. et al. Phenotypes of SMA patients retaining SMN1 with intragenic mutation // Brain Dev. 2021. V. 43. № 7. P. 745-758. doi: 10.1016/j.braindev.2021.03.006

112. Takarada T., Ar Rochmah M., Harahap N. I. F. et al. SMA mutations in SMN Tudor and C-terminal domains destabilize the protein // Brain Dev. 2017. V. 39. № 7. P. 606-612. doi: 10.1016/j.braindev.2017.03.002

113. Souza P. V. S., Pinto W., Ricarte A. et al. Clinical and radiological profile of patients with spinal muscular atrophy type 4 // Eur J Neurol. 2021. V. 28. № 2. P. 609-619. doi: 10.1111/ene.14587

114. Jedlickova I., Pristoupilova A., Noskova L. et al. Spinal muscular atrophy caused by a novel Alu-mediated deletion of exons 2a-5 in SMN1 undetectable with routine genetic testing // Mol Genet Genomic Med. 2020. V. 8. № 7. P. e1238. doi: 10.1002/mgg3.1238

115. Hauke J., Riessland M., Lunke S. et al. Survival motor neuron gene 2 silencing by DNA methylation correlates with spinal muscular atrophy disease severity and can be bypassed by histone deacetylase inhibition // Hum Mol Genet. 2009. V. 18. № 2. P. 304-17. doi: 10.1093/hmg/ddn357

116. Woo C. J., Maier V. K., Davey R. et al. Gene activation of SMN by selective disruption of lncRNA-mediated recruitment of PRC2 for the treatment of spinal muscular atrophy // Proc Natl Acad Sci U S A. 2017. V. 114. № 8. P. E1509-E1518. doi: 10.1073/pnas.1616521114

117. Niba E. T. E., Nishio H., Wijaya Y. O. S. et al. Clinical phenotypes of spinal muscular atrophy patients with hybrid SMN gene // Brain Dev. 2021. V. 43. № 2. P. 294-302. doi: 10.1016/j.braindev.2020.09.005

118. Medrano S., Monges S., Gravina L. P. et al. Genotype-phenotype correlation of SMN locus genes in spinal muscular atrophy children from Argentina // Eur J Paediatr Neurol. 2016. V. 20. № 6. P. 910-917. doi: 10.1016/j.ejpn.2016.07.017

119. Wirth B. Spinal Muscular Atrophy: In the Challenge Lies a Solution // Trends Neurosci. 2021. V. 44. № 4. P. 306-322. doi: 10.1016/j.tins.2020.11.009

120. Ruhno C., McGovern V. L., Avenarius M. R. et al. Complete sequencing of the SMN2 gene in SMA patients detects SMN gene deletion junctions and variants in SMN2 that modify the SMA phenotype // Hum Genet. 2019. V. 138. № 3. P. 241-256. doi: 10.1007/s00439-019-01983-0

121. Schorling D. C., Becker J., Pechmann A. et al. Discrepancy in redetermination of SMN2 copy numbers in children with SMA // Neurology. 2019. V. 93. № 6. P. 267-269. doi: 10.1212/WNL.0000000000007836

122. Gregg A. R., Aarabi M., Klugman S. et al. Screening for autosomal recessive and X-linked conditions during pregnancy and preconception: a practice resource of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) // Genet Med. 2021. V. 23. № 10. P. 1793-1806. doi: 10.1038/s41436-021-01203-z

123. Aharoni S., Nevo Y., Orenstein N. et al. Impact of a national population-based carrier-screening program on spinal muscular atrophy births // Neuromuscul Disord. 2020. V. 30. № 12. P. 970-974. doi: 10.1016/j.nmd.2020.10.005

124. Sun Y., KongX., Zhao Z., Zhao X. Mutation analysis of 419 family and prenatal diagnosis of 339 cases of spinal muscular atrophy in China // BMC Med Genet. 2020. V. 21. № 1. P. 133. doi: 10.1186/s12881-020-01069-z

125. American College of Medical Genetics Newborn Screening Expert G. Newborn screening: toward a uniform screening panel and system—executive summary // Pediatrics. 2006. V. 117. № 5 Pt 2. P. S296-307. doi: 10.1542/peds.2005-2633I

126. Pyatt R. E., Prior T. W. A feasibility study for the newborn screening of spinal muscular atrophy // Genet Med. 2006. V. 8. № 7. P. 428-37. doi: 10.1097/01.gim.0000227970.60450.b2

127. Taylor J. L., Lee F. K., Yazdanpanah G. K. et al. Newborn blood spot screening test using multiplexed real-time PCR to simultaneously screen for spinal muscular atrophy and severe combined immunodeficiency // Clin Chem. 2015. V. 61. № 2. P. 412-9. doi: 10.1373/clinchem.2014.231019

128. Chien Y. H., Chiang S. C., Weng W. C. et al. Presymptomatic Diagnosis of Spinal Muscular Atrophy Through Newborn Screening // J Pediatr. 2017. V. 190. P. 124-129 e1. doi: 10.1016/j.jpeds.2017.06.042

129. Dangouloff T., Burghes A., Tizzano E. F. et al. 244th ENMC international workshop: Newborn screening in spinal muscular atrophy May 10-12, 2019, Hoofdorp, The Netherlands // Neuromuscul Disord. 2020. V. 30. № 1. P. 93-103. doi: 10.1016/j.nmd.2019.11.002

130. McMillan H. J., Kernohan K. D., Yeh E. et al. Newborn Screening for Spinal Muscular Atrophy: Ontario Testing and Follow-up Recommendations // Can J Neurol Sci. 2021. V. 48. № 4. P. 504-511. doi: 10.1017/cjn.2020.229

131. Shinohara M., Niba E. T. E., Wijaya Y. O. S. et al. A Novel System for Spinal Muscular Atrophy Screening in Newborns: Japanese Pilot Study // Int J Neonatal Screen. 2019. V. 5. № 4. P. 41. doi: 10.3390/ijns5040041

132. Vill K., Kolbel H., Schwartz O. et al. One Year of Newborn Screening for SMA - Results of a German Pilot Project // J Neuromuscul Dis. 2019. V. 6. № 4. P. 503-515. doi: 10.3233/JND-190428

133. Abiusi E., VaisfeldA., Fiori S. et al. Experience of a 2-year spinal muscular atrophy NBS pilot study in Italy: towards specific guidelines and standard operating procedures for the molecular diagnosis // J Med Genet. 2023. V. 60. № 7. P. 697-705. doi: 10.1136/jmg-2022-108873

134. Boemer F., Caberg J. H., Beckers P. et al. Three years pilot of spinal muscular atrophy newborn screening turned into official program in Southern Belgium // Sci Rep. 2021. V. 11. № 1. P. 19922. doi: 10.1038/s41598-021-99496-2

135. Gailite L., Sterna O., KonikaM. et al. New-Born Screening for Spinal Muscular Atrophy: Results of a Latvian Pilot Study // Int J Neonatal Screen. 2022. V. 8. № 1 doi: 10.3390/ijns8010015

136. Sawada T., Kido J., Sugawara K. et al. Newborn screening for spinal muscular atrophy in Japan: One year of experience // Mol Genet Metab Rep. 2022. V. 32. P. 100908. doi: 10.1016/j.ymgmr.2022.100908

137. Strauss K. A., Farrar M. A., Muntoni F. et al. Onasemnogene abeparvovec for presymptomatic infants with three copies of SMN2 at risk for spinal muscular atrophy: the Phase III SPR1NT trial // Nat Med. 2022. V. 28. № 7. P. 1390-1397. doi: 10.1038/s41591-022-01867-3

138. Singh N. K., Singh N. N., Androphy E. J., Singh R. N. Splicing of a critical exon of human Survival Motor Neuron is regulated by a unique silencer element located in the last intron // Mol Cell Biol. 2006. V. 26. № 4. P. 1333-46. doi: 10.1128/MCB.26.4.1333-1346.2006

139. Rigo F., Hua Y., Krainer A. R., Bennett C. F. Antisense-based therapy for the treatment of spinal muscular atrophy // J Cell Biol. 2012. V. 199. № 1. P. 21-5. doi: 10.1083/jcb.201207087

140. Passini M. A., Bu J., Richards A. M. et al. Antisense oligonucleotides delivered to the mouse CNS ameliorate symptoms of severe spinal muscular atrophy // Sci Transl Med. 2011. V. 3. № 72. P. 72ra18. doi: 10.1126/scitranslmed.3001777

141. Chiriboga C. A., Swoboda K. J., Darras B. T. et al. Results from a phase 1 study of nusinersen (ISIS-SMN(Rx)) in children with spinal muscular atrophy // Neurology. 2016. V. 86. № 10. P. 890-7. doi: 10.1212/WNL.0000000000002445

142. Finkel R. S., Chiriboga C. A., Vajsar J. et al. Treatment of infantile-onset spinal muscular atrophy with nusinersen: a phase 2, open-label, dose-escalation study // Lancet. 2016. V. 388. № 10063. P. 3017-3026. doi: 10.1016/S0140-6736(16)31408-8

143. Finkel R. S., Mercuri E., Darras B. T. et al. Nusinersen versus Sham Control in InfantileOnset Spinal Muscular Atrophy // N Engl J Med. 2017. V. 377. № 18. P. 1723-1732. doi: 10.1056/NEJMoa1702752

144. Mercuri E., Darras B. T., Chiriboga C. A. et al. Nusinersen versus Sham Control in Later-Onset Spinal Muscular Atrophy // N Engl J Med. 2018. V. 378. № 7. P. 625-635. doi: 10.1056/NEJMoa 1710504

145. De Vivo D. C., Bertini E., Swoboda K. J. et al. Nusinersen initiated in infants during the presymptomatic stage of spinal muscular atrophy: Interim efficacy and safety results from the Phase 2 NURTURE study // Neuromuscul Disord. 2019. V. 29. № 11. P. 842-856. doi: 10.1016/j.nmd.2019.09.007

146. Mercuri E., Finkel R. S., Muntoni F. et al. Diagnosis and management of spinal muscular atrophy: Part 1: Recommendations for diagnosis, rehabilitation, orthopedic and nutritional care // Neuromuscul Disord. 2018. V. 28. № 2. P. 103-115. doi: 10.1016/j.nmd.2017.11.005

147. Dayton R. D., Wang D. B., Klein R. L. The advent of AAV9 expands applications for brain and spinal cord gene delivery // Expert Opin Biol Ther. 2012. V. 12. № 6. P. 757-66. doi: 10.1517/14712598.2012.681463

148. Valori C. F., Ning K., Wyles M. et al. Systemic delivery of scAAV9 expressing SMN prolongs survival in a model of spinal muscular atrophy // Sci Transl Med. 2010. V. 2. № 35. P. 35ra42. doi: 10.1126/scitranslmed.3000830

149. Foust K. D., Wang X., McGovern V. L. et al. Rescue of the spinal muscular atrophy phenotype in a mouse model by early postnatal delivery of SMN // Nat Biotechnol. 2010. V. 28. № 3. P. 271-4. doi: 10.1038/nbt.1610

150. Mendell J. R., Al-Zaidy S., Shell R. et al. Single-Dose Gene-Replacement Therapy for Spinal Muscular Atrophy // N Engl J Med. 2017. V. 377. № 18. P. 1713-1722. doi: 10.1056/NEJMoa1706198

151. Al-Zaidy S. A., Kolb S. J., Lowes L. et al. AVXS-101 (Onasemnogene Abeparvovec) for SMA1: Comparative Study with a Prospective Natural History Cohort // J Neuromuscul Dis. 2019. V. 6. № 3. P. 307-317. doi: 10.3233/JND-190403

152. Friese J., Geitmann S., Holzwarth D. et al. Safety Monitoring of Gene Therapy for Spinal Muscular Atrophy with Onasemnogene Abeparvovec -A Single Centre Experience // J Neuromuscul Dis. 2021. V. 8. № 2. P. 209-216. doi: 10.3233/JND-200593

153. Finkel R D. J., Darras B. 0.40Intrathecal administration of onasemnogene abeparvovec gene-replacement therapy (GRT) for spinal muscular atrophy type 2 (SMA2): phase 1/2A study (strong). // Neuromuscular Disorders. 2019. V. 29. № 1. P. 207. doi: 10.1016/j.nmd.2019.06.594

154. Al-Zaidy S. A., Mendell J. R. From Clinical Trials to Clinical Practice: Practical Considerations for Gene Replacement Therapy in SMA Type 1 // Pediatr Neurol. 2019. V. 100. P. 3-11. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2019.06.007

155. Seth N., Tuano K. S., Chinen J. Inborn errors of immunity: Recent progress // J Allergy Clin Immunol. 2021. V. 148. № 6. P. 1442-1450. doi: 10.1016/j.jaci.2021.10.010

156. Bruton O. C. Agammaglobulinemia // Pediatrics. 1952. V. 9. № 6. P. 722-8.

157. Abolhassani H., Kiaee F., Tavakol M. et al. Fourth Update on the Iranian National Registry of Primary Immunodeficiencies: Integration of Molecular Diagnosis // J Clin Immunol. 2018. V. 38. № 7. P. 816-832. doi: 10.1007/s10875-018-0556-1

158. Meyts I., Bousfiha A., Duff C. et al. Primary Immunodeficiencies: A Decade of Progress and a Promising Future // Front Immunol. 2020. V. 11. P. 625753. doi: 10.3389/fimmu.2020.625753

159. Tangye S. G., Al-Herz W., Bousfiha A. et al. Human Inborn Errors of Immunity: 2022 Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee // J Clin Immunol. 2022. V. 42. № 7. P. 1473-1507. doi: 10.1007/s10875-022-01289-3

160. Fischer A. Severe combined immunodeficiencies (SCID) // Clin Exp Immunol. 2000. V. 122. № 2. P. 143-9. doi: 10.1046/j.1365-2249.2000.01359.x

161. Bousfiha A., Moundir A., Tangye S. G. et al. The 2022 Update of IUIS Phenotypical Classification for Human Inborn Errors of Immunity // J Clin Immunol. 2022. V. 42. № 7. P. 1508-1520. doi: 10.1007/s10875-022-01352-z

162. Dorsey M. J., Wright N. A. M., Chaimowitz N. S. et al. Infections in Infants with SCID: Isolation, Infection Screening, and Prophylaxis in PIDTC Centers // J Clin Immunol. 2021. V. 41. № 1. P. 38-50. doi: 10.1007/s10875-020-00865-9

163. Haddad E., Hoenig M. Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Severe Combined Immunodeficiency (SCID) // Front Pediatr. 2019. V. 7. P. 481. doi: 10.3389/fped.2019.00481

164. Lankester A. C., Neven B., Mahlaoui N. et al. Hematopoietic cell transplantation in severe combined immunodeficiency: The SCETIDE 2006-2014 European cohort // J Allergy Clin Immunol. 2022. V. 149. № 5. P. 1744-1754 e8. doi: 10.1016/j.jaci.2021.10.017

165. Brown L., Xu-Bayford J., Allwood Z. et al. Neonatal diagnosis of severe combined immunodeficiency leads to significantly improved survival outcome: the case for newborn screening // Blood. 2011. V. 117. № 11. P. 3243-6. doi: 10.1182/blood-2010-08-300384

166. Chan A., Scalchunes C., Boyle M., Puck J. M. Early vs. delayed diagnosis of severe combined immunodeficiency: a family perspective survey // Clin Immunol. 2011. V. 138. № 1. P. 3-8. doi: 10.1016/j.clim.2010.09.010

167. Heimall J., Logan B. R., Cowan M. J. et al. Immune reconstitution and survival of 100 SCID patients post-hematopoietic cell transplant: a PIDTC natural history study // Blood. 2017. V. 130. № 25. P. 2718-2727. doi: 10.1182/blood-2017-05-781849

168. Somech R. T-cell receptor excision circles in primary immunodeficiencies and other T-cell immune disorders // Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2011. V. 11. № 6. P. 517-24. doi: 10.1097/ACI.0b013e32834c233a

169. Verschuren M. C., Wolvers-Tettero I. L., Breit T. M. et al. Preferential rearrangements of the T cell receptor-delta-deleting elements in human T cells // J Immunol. 1997. V. 158. № 3. P. 1208-16.

170. Hazenberg M. D., Verschuren M. C., Hamann D. et al. T cell receptor excision circles as markers for recent thymic emigrants: basic aspects, technical approach, and guidelines for interpretation // J Mol Med (Berl). 2001. V. 79. № 11. P. 631-40. doi: 10.1007/s001090100271

171. Kwan A., Puck J. M. History and current status of newborn screening for severe combined immunodeficiency // Semin Perinatol. 2015. V. 39. № 3. P. 194-205. doi: 10.1053/j.semperi.2015.03.004

172. van Zelm M. C., van der Burg M., Langerak A. W., van Dongen J. J. PID comes full circle: applications of V(D)J recombination excision circles in research, diagnostics and newborn screening of primary immunodeficiency disorders // Front Immunol. 2011. V. 2. P. 12. doi: 10.3389/fimmu.2011.00012

173. Buckley R. H., Schiff R. I., Schiff S. E. et al. Human severe combined immunodeficiency: genetic, phenotypic, and functional diversity in one hundred eight infants // J Pediatr. 1997. V. 130. № 3. P. 378-87. doi: 10.1016/s0022-3476(97)70199-9

174. Janik D. K., Lindau-Shepard B., Comeau A. M., Pass K. A. A multiplex immunoassay using the Guthrie specimen to detect T-cell deficiencies including severe combined immunodeficiency disease // Clin Chem. 2010. V. 56. № 9. P. 1460-5. doi: 10.1373/clinchem.2010.144329

175. Collier F., Tang M., Ponsonby A. L., Vuillermin P. Flow cytometric assessment of cord blood as an alternative strategy for population-based screening of severe combined

immunodeficiency // J Allergy Clin Immunol. 2013. V. 131. № 4. P. 1251-2. doi: 10.1016/j.jaci.2012.09.039

176. Buckley R. H. The long quest for neonatal screening for severe combined immunodeficiency // J Allergy Clin Immunol. 2012. V. 129. № 3. P. 597-604; quiz 605-6. doi: 10.1016/j.jaci.2011.12.964

177. Chan K., Puck J. M. Development of population-based newborn screening for severe combined immunodeficiency // J Allergy Clin Immunol. 2005. V. 115. № 2. P. 391-8. doi: 10.1016/j.jaci.2004.10.012

178. Dorsey M., Puck J. Newborn Screening for Severe Combined Immunodeficiency in the US: Current Status and Approach to Management // Int J Neonatal Screen. 2017. V. 3. № 2 doi: 10.3390/ijns3020015

179. van Zelm M. C., Szczepanski T., van der Burg M., van Dongen J. J. Replication history of B lymphocytes reveals homeostatic proliferation and extensive antigen-induced B cell expansion // J Exp Med. 2007. V. 204. № 3. P. 645-55. doi: 10.1084/jem.20060964

180. Nakagawa N., Imai K., Kanegane H. et al. Quantification of kappa-deleting recombination excision circles in Guthrie cards for the identification of early B-cell maturation defects // J Allergy Clin Immunol. 2011. V. 128. № 1. P. 223-225 e2. doi: 10.1016/j.jaci.2011.01.052

181. Borte S., von Dobeln U., Fasth A. et al. Neonatal screening for severe primary immunodeficiency diseases using high-throughput triplex real-time PCR // Blood. 2012. V. 119. № 11. P. 2552-5. doi: 10.1182/blood-2011-08-371021

182. Barbaro M., Ohlsson A., Borte S. et al. Newborn Screening for Severe Primary Immunodeficiency Diseases in Sweden-a 2-Year Pilot TREC and KREC Screening Study // J Clin Immunol. 2017. V. 37. № 1. P. 51-60. doi: 10.1007/s10875-016-0347-5

183. de Felipe B., Olbrich P., Lucenas J. M. et al. Prospective neonatal screening for severe Tand B-lymphocyte deficiencies in Seville // Pediatr Allergy Immunol. 2016. V. 27. № 1. P. 707. doi: 10.1111/pai.12501

184. Dvorak C. C., Haddad E., Heimall J. et al. The diagnosis of severe combined immunodeficiency: Implementation of the PIDTC 2022 Definitions // J Allergy Clin Immunol. 2023. V. 151. № 2. P. 547-555 e5. doi: 10.1016/j.jaci.2022.10.021

185. Amatuni G. S., Currier R. J., Church J. A. et al. Newborn Screening for Severe Combined Immunodeficiency and T-cell Lymphopenia in California, 2010-2017 // Pediatrics. 2019. V. 143. № 2 doi: 10.1542/peds.2018-2300

186. van der Burg M., Mahlaoui N., Gaspar H. B., Pai S. Y. Universal Newborn Screening for Severe Combined Immunodeficiency (SCID) // Front Pediatr. 2019. V. 7. P. 373. doi: 10.3389/fped.2019.00373

187. Kahwash B. M., Yonkof J. R., Abraham R. S. et al. Delayed-Onset ADA1 (ADA) Deficiency Not Detected by TREC Screen // Pediatrics. 2021. V. 147. № 6 doi: 10.1542/peds.2020-005579

188. Fazlollahi M. R., Pourpak Z., Hamidieh A. A. et al. Clinical, Laboratory, and Molecular Findings for 63 Patients With Severe Combined Immunodeficiency: A Decade s Experience // J Investig Allergol Clin Immunol. 2017. V. 27. № 5. P. 299-304. doi: 10.18176/jiaci.0147

189. Laberko A., Yukhacheva D., Rodina Y. et al. BCG-Related Inflammatory Syndromes in Severe Combined Immunodeficiency After TCRalphabeta+/CD19+ Depleted HSCT // J Clin Immunol. 2020. V. 40. № 4. P. 625-636. doi: 10.1007/s10875-020-00774-x

190. Chong H. J., Maurer S., Heimall J. What to Do with an Abnormal Newborn Screen for Severe Combined Immune Deficiency // Immunol Allergy Clin North Am. 2019. V. 39. № 4. P. 535-546. doi: 10.1016/j.iac.2019.07.007

191. Knight V., Heimall J. R., Wright N. et al. Follow-Up for an Abnormal Newborn Screen for Severe Combined Immunodeficiencies (NBS SCID): A Clinical Immunology Society (CIS) Survey of Current Practices // Int J Neonatal Screen. 2020. V. 6. № 3 doi: 10.3390/ijns6030052

192. Blom M., Bredius R. G. M., van der Burg M. Efficient screening strategies for severe combined immunodeficiencies in newborns // Expert Rev Mol Diagn. 2023. V. 23. № 9. P. 815-825. doi: 10.1080/14737159.2023.2244879

193. Patrawala M., Kobrynski L. Nonsevere combined immunodeficiency T-cell lymphopenia identified through newborn screening // Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2019. V. 19. № 6. P. 586-593. doi: 10.1097/ACI.0000000000000586

194. Thomas C., Monteil-Ganiere C., Mirallie S. et al. A Severe Neonatal Lymphopenia Associated With Administration of Azathioprine to the Mother in a Context of Crohn's Disease // J Crohns Colitis. 2018. V. 12. № 2. P. 258-261. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjx123

195. Kuo C. Y., Garcia-Lloret M. I., Slev P. et al. Profound T-cell lymphopenia associated with prenatal exposure to purine antagonists detected by TREC newborn screening // J Allergy Clin Immunol Pract. 2017. V. 5. № 1. P. 198-200. doi: 10.1016/j.jaip.2016.09.028

196. Blom M., Pico-Knijnenburg I., van Montfrans J. M. et al. Abnormal Results of Newborn Screening for SCID After Azathioprine Exposure In Utero: Benefit of TPMT Genotyping in Both Mother and Child // J Clin Immunol. 2022. V. 42. № 1. P. 199-202. doi: 10.1007/s10875-021-01138-9

197. Atkins A. E., Cogley M. F., Baker M. W. Newborn Screening for Severe Combined Immunodeficiency: Do Preterm Infants Require Special Consideration? // Int J Neonatal Screen. 2021. V. 7. № 3 doi: 10.3390/ijns7030040

198. Dorsey M. J., Dvorak C. C., Cowan M. J., Puck J. M. Treatment of infants identified as having severe combined immunodeficiency by means of newborn screening // J Allergy Clin Immunol. 2017. V. 139. № 3. P. 733-742. doi: 10.1016/j.jaci.2017.01.005

199. Puck J. M. Newborn screening for severe combined immunodeficiency and T-cell lymphopenia // Immunol Rev. 2019. V. 287. № 1. P. 241-252. doi: 10.1111/imr.12729

200. Taki M., Miah T., Secord E. Newborn Screening for Severe Combined Immunodeficiency // Immunol Allergy Clin North Am. 2021. V. 41. № 4. P. 543-553. doi: 10.1016/j.iac.2021.07.007

201. Audrain M., Thomas C., Mirallie S. et al. Evaluation of the T-cell receptor excision circle assay performances for severe combined immunodeficiency neonatal screening on Guthrie cards in a French single centre study // Clin Immunol. 2014. V. 150. № 2. P. 137-9. doi: 10.1016/j.clim.2013.11.012

202. Borte S., Meeths M., Liebscher I. et al. Combined newborn screening for familial hemophagocytic lymphohistiocytosis and severe T- and B-cell immunodeficiencies // J Allergy Clin Immunol. 2014. V. 134. № 1. P. 226-8. doi: 10.1016/j.jaci.2014.04.026

203. Adams S. P., Rashid S., Premachandra T. et al. Screening of neonatal UK dried blood spots using a duplex TREC screening assay // J Clin Immunol. 2014. V. 34. № 3. P. 323-30. doi: 10.1007/s10875-014-0007-6

204. Blom M., Pico-Knijnenburg I., Sijne-van Veen M. et al. An evaluation of the TREC assay with regard to the integration of SCID screening into the Dutch newborn screening program // Clin Immunol. 2017. V. 180. P. 106-110. doi: 10.1016/j.clim.2017.05.007

205. Verbsky J., Thakar M., Routes J. The Wisconsin approach to newborn screening for severe combined immunodeficiency // J Allergy Clin Immunol. 2012. V. 129. № 3. P. 622-7. doi: 10.1016/j.jaci.2011.12.004

206. Vogel B. H., Bonagura V., Weinberg G. A. et al. Newborn screening for SCID in New York State: experience from the first two years // J Clin Immunol. 2014. V. 34. № 3. P. 289303. doi: 10.1007/s10875-014-0006-7

207. Al-Mousa H., Al-Dakheel G., Jabr A. et al. High Incidence of Severe Combined Immunodeficiency Disease in Saudi Arabia Detected Through Combined T Cell Receptor Excision Circle and Next Generation Sequencing of Newborn Dried Blood Spots // Front Immunol. 2018. V. 9. P. 782. doi: 10.3389/fimmu.2018.00782

208. Kwan A., Church J. A., Cowan M. J. et al. Newborn screening for severe combined immunodeficiency and T-cell lymphopenia in California: results of the first 2 years // J Allergy Clin Immunol. 2013. V. 132. № 1. P. 140-50. doi: 10.1016/j.jaci.2013.04.024

209. Strand J., Gul K. A., Erichsen H. C. et al. Second-Tier Next Generation Sequencing Integrated in Nationwide Newborn Screening Provides Rapid Molecular Diagnostics of Severe Combined Immunodeficiency // Front Immunol. 2020. V. 11. P. 1417. doi: 10.3389/fimmu.2020.01417

210. Hale J. E., Platt C. D., Bonilla F. A. et al. Ten Years of Newborn Screening for Severe Combined Immunodeficiency (SCID) in Massachusetts // J Allergy Clin Immunol Pract. 2021. V. 9. № 5. P. 2060-2067 e2. doi: 10.1016/j.jaip.2021.02.006

211. Baekvad-Hansen M., Adamsen D., Bybjerg-Grauholm J., Hougaard D. M. Implementation of SCID Screening in Denmark // Int J Neonatal Screen. 2021. V. 7. № 3 doi: 10.3390/ijns7030054

212. Kutlug S., Karadag Alpaslan M., Hancioglu G. et al. Multiplex PCR-Based Newborn Screening for Severe T and B-Cell Lymphopenia: The first Pilot Study in Turkey // Sisli Etfal Hastan Tip Bul. 2021. V. 55. № 4. P. 551-559. doi: 10.14744/SEMB.2020.09623

213. Audrain M., Thomas C. Neonatal Screening for SCID: The French Experience // Int J Neonatal Screen. 2021. V. 7. № 3 doi: 10.3390/ijns7030042

214. Argudo-Ramirez A., Martin-Nalda A., Gonzalez de Aledo-Castillo J. M. et al. Newborn Screening for SCID. Experience in Spain (Catalonia) // Int J Neonatal Screen. 2021. V. 7. № 3 doi: 10.3390/ijns7030046

215. Glanzman A. M., Mazzone E., Main M. et al. The Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP INTEND): test development and reliability // Neuromuscul Disord. 2010. V. 20. № 3. P. 155-61. doi: 10.1016/j.nmd.2009.11.014

216. С.Б Артемьева Е. Д. Б., Д.В Влодавец, В.И. Гузева, Л.М. Кузенкова, С.И. Куцев, А.В. Марахонов, Н.Л.Печатникова, А.В. Поляков. Консенсус в отношении генозаместительной терапии для лечения спинальной мышечной атрофии // Неврологический журнал им. Л.О. Бадаляна. 2021. V. 2. № 1. P. 7-9. doi: 10.46563/26868997-2021-2-1-7-9

217. Adams S. P., Gravett E., Kent N. et al. Screening of Neonatal UK Dried Blood Spots Using a Duplex SMN1 Screening Assay // Int J Neonatal Screen. 2021. V. 7. № 4 doi: 10.3390/ijns7040069

218. D'Silva A. M., Kariyawasam D. S. T., Best S. et al. Integrating newborn screening for spinal muscular atrophy into health care systems: an Australian pilot programme // Dev Med Child Neurol. 2022. V. 64. № 5. P. 625-632. doi: 10.1111/dmcn.15117

219. Fonseca H., Ribeiro D., Guimaraes F. et al. Pilot Study on Newborn Screening for Spinal Muscular Atrophy // Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2023.10.2174/1871530323666230914122955 doi: 10.2174/1871530323666230914122955

220. Gutierrez-Mateo C., Timonen A., Vaahtera K. et al. Development of a Multiplex RealTime PCR Assay for the Newborn Screening of SCID, SMA, and XLA // Int J Neonatal Screen. 2019. V. 5. № 4. P. 39. doi: 10.3390/ijns5040039

221. Baker M. W., Mochal S. T., Dawe S. J. et al. Newborn screening for spinal muscular atrophy: The Wisconsin first year experience // Neuromuscul Disord. 2022. V. 32. № 2. P. 135-141. doi: 10.1016/j.nmd.2021.07.398

222. Elkins K., Wittenauer A., Hagar A. F. et al. Georgia state spinal muscular atrophy newborn screening experience: Screening assay performance and early clinical outcomes // Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2022. V. 190. № 2. P. 187-196. doi: 10.1002/ajmg.c.32003

223. Lee B. H., Deng S., Chiriboga C. A. et al. Newborn Screening for Spinal Muscular Atrophy in New York State: Clinical Outcomes From the First 3 Years // Neurology. 2022. V. 99. № 14. P. e1527-e1537. doi: 10.1212/WNL.0000000000200986

224. JedrzejowskaM., Milewski M., Zimowski J. et al. Incidence of spinal muscular atrophy in Poland--more frequent than predicted? // Neuroepidemiology. 2010. V. 34. № 3. P. 152-7. doi: 10.1159/000275492

225. Kirschner J., Butoianu N., Goemans N. et al. European ad-hoc consensus statement on gene replacement therapy for spinal muscular atrophy // Eur J Paediatr Neurol. 2020. V. 28. P. 38-43. doi: 10.1016/j.ejpn.2020.07.001

226. Glascock J., Sampson J., Haidet-Phillips A. et al. Treatment Algorithm for Infants Diagnosed with Spinal Muscular Atrophy through Newborn Screening // J Neuromuscul Dis. 2018. V. 5. № 2. P. 145-158. doi: 10.3233/JND-180304

227. Glascock J., Sampson J., Connolly A. M. et al. Revised Recommendations for the Treatment of Infants Diagnosed with Spinal Muscular Atrophy Via Newborn Screening Who Have 4 Copies of SMN2 // J Neuromuscul Dis. 2020. V. 7. № 2. P. 97-100. doi: 10.3233/JND-190468

228. Ricci M., Cicala G., Capasso A. et al. Clinical Phenotype of Pediatric and Adult Patients With Spinal Muscular Atrophy With Four SMN2 Copies: Are They Really All Stable? // Ann Neurol. 2023. V. 94. № 6. P. 1126-1135. doi: 10.1002/ana.26788

229. Blaschek A., Kolbel H., Schwartz O. et al. Newborn Screening for SMA - Can a Wait-and-See Strategy be Responsibly Justified in Patients With Four SMN2 Copies? // J Neuromuscul Dis. 2022. V. 9. № 5. P. 597-605. doi: 10.3233/JND-221510

230. Argudo-Ramirez A., Martin-Nalda A., Marin-Soria J. L. et al. First Universal Newborn Screening Program for Severe Combined Immunodeficiency in Europe. Two-Years' Experience in Catalonia (Spain) // Front Immunol. 2019. V. 10. P. 2406. doi: 10.3389/fimmu.2019.02406

231. Remaschi G., Ricci S., Cortimiglia M. et al. TREC and KREC in very preterm infants: reference values and effects of maternal and neonatal factors // J Matern Fetal Neonatal Med. 2021. V. 34. № 23. P. 3946-3951. doi: 10.1080/14767058.2019.1702951

232. Gaviglio A., Lasarev M., Sheller R. et al. Newborn Screening for Severe Combined Immunodeficiency: Lessons Learned from Screening and Follow-Up of the Preterm Newborn Population // Int J Neonatal Screen. 2023. V. 9. № 4 doi: 10.3390/ijns9040068

233. Dvorak C. C., Haddad E., Heimall J. et al. The diagnosis of severe combined immunodeficiency (SCID): The Primary Immune Deficiency Treatment Consortium (PIDTC)

2022 Definitions // J Allergy Clin Immunol. 2023. V. 151. № 2. P. 539-546. doi: 10.1016/j.jaci.2022.10.022

234. Hancks D. C., Kazazian H. H., Jr. Roles for retrotransposon insertions in human disease // Mob DNA. 2016. V. 7. P. 9. doi: 10.1186/s13100-016-0065-9

235. Eyries M., Ariste O., Legrand G. et al. Detection of a pathogenic Alu element insertion in PALB2 gene from targeted NGS diagnostic data // Eur J Hum Genet. 2022. V. 30. № 10. P. 1187-1190. doi: 10.1038/s41431-022-01064-3

236. Sharapova S. O., Skomska-Pawliszak M., Rodina Y. A. et al. The Clinical and Genetic Spectrum of 82 Patients With RAG Deficiency Including a c.256_257delAA Founder Variant in Slavic Countries // Front Immunol. 2020. V. 11. P. 900. doi: 10.3389/fimmu.2020.00900

237. Dvorak C. C., Haddad E., Buckley R. H. et al. The genetic landscape of severe combined immunodeficiency in the United States and Canada in the current era (2010-2018) // J Allergy Clin Immunol. 2019. V. 143. № 1. P. 405-407. doi: 10.1016/j.jaci.2018.08.027

238. Currier R., Puck J. M. SCID newborn screening: What we've learned // J Allergy Clin Immunol. 2021. V. 147. № 2. P. 417-426. doi: 10.1016/j.jaci.2020.10.020

239. Shillitoe B. M. J., Gennery A. R. An update on X-Linked agammaglobulinaemia: clinical manifestations and management // Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2019. V. 19. № 6. P. 571577. doi: 10.1097/ACI.0000000000000584

240. Berglof A., Turunen J. J., Gissberg O. et al. Agammaglobulinemia: causative mutations and their implications for novel therapies // Expert Rev Clin Immunol. 2013. V. 9. № 12. P. 1205-21. doi: 10.1586/1744666X.2013.850030

241. El-Sayed Z. A., Abramova I., Aldave J. C. et al. X-linked agammaglobulinemia (XLA):Phenotype, diagnosis, and therapeutic challenges around the world // World Allergy Organ J. 2019. V. 12. № 3. P. 100018. doi: 10.1016/j.waojou.2019.100018