Эндотоксиновая агрессия в патогенезе передних увеитов неясной этиологии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, Аликова, Тамара Таймуразовна

• Аликова, Тамара Таймуразовна
• 2005

Оглавление диссертации Аликова, Тамара Таймуразовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления об этиологии и патогенезе увеитов.

1.2. Экспериментальные эндотоксиновые увеиты.

1.3. Эндотоксин и его роль в патогенезе различных заболеваний.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика наблюдаемых больных

2.2. Методы исследования

2.3. Статистический анализ

3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Клиническая оценка состояния больных

3.2. Системная эндотоксинемия и антиэндотоксиновый иммунитет у больных передними увеитами до лечения

3.3. Изменения показателей эндотоксинемии и антиэндотоксинового иммунитета у больных передними увеитами после проведенного лечения.

4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

5. ВЫВОДЫ 87 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 88 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Условные обозначения, используемые в диссертации

АГ - антигены

AT - антитела

ВПК - влага передней камеры

ИЛ - интерлейкин

ИФН - интерферон

ГЛП -гликолипид

ГОБ - гематоофтальмический барьер

ДВС - диссеминированное внутрисосудистое свертывание лпвп - липопротеиды высокой плотности лпнп - липопротеиды низкой плотности лпе - липополисахарид

МСР-1 - моноцитарный хемотаксический белок пял - полиморфноядерные лейкоциты рдс - респираторный дистресс-синдром сж - слезная жидкость

СЭЕ - системная эндотоксинемия

ФИО - фактор некроза опухоли

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы цне - центральная нервная система

ЭА - эндотоксиновая агрессия эт - эндотоксин эш - эндотоксиновый шок

ELAM - эндотелиально-лейкоцитарная адгезивная молекула

ICAM-1 - мембранный иммуноглобулин

ICAM-2 - мембранный иммуноглобулин

IgG - иммуноглобулин G

IL-1J3 - интерлейкин 1-р}

IL-la - интерлейкин I-a

LBP - липополисахарид-протеин

NO - окись азота, эндотелийзависимый релаксирующий фактор

PGD2 - простагландин Д

PGF - простагландин F

TNF-a - фактор некроза опухоли

TXA2 - тромбоксан А

TXB2 - тромбоксан В

VCAM-1 - сосудистая адгезивная молекула

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эндотоксиновая агрессия в патогенезе передних увеитов неясной этиологии»

Актуальность темы. Современный период в офтальмологии характеризуется повышенным интересом исследователей к проблеме увеитов. Это обусловлено трудностью выявления этиологии заболевания, тяжестью его течения и исходов, склонностью к рецидивам, недостаточной эффективностью проводимого лечения (1, 11, 12, 15, 21, 23, 24, 81, 95)

Ретроспективный анализ большого числа наблюдений увеитов показал, что этиологию этого заболевания удается выявить лишь в 67% случаев (86). По обобщенным данным, удельный вес идиопатических передних увеитов в различных странах и стационарах колеблется от 20 до 70%.

Особое место занимают эндогенные увеиты, патогенез которых до настоящего времени не до конца изучен. Вместе с тем, подавляющее число исследователей считают, что аутоиммунным и аллергическим реакциям принадлежит ведущая роль в патогенезе увеитов. Более того, именно с выраженностью иммунопатологических реакций связывают тяжесть течения заболевания и его рецидивирование.

Исследования последних лет обнаружили тесную взаимосвязь между развитием передних увеитов и наличием антигена HLA-B27, что, по мнению Катаргиной JI.A. и Хватовой А.В. (2000), свидетельствует о потенциальной роли грамотрицательных бактерий в патогенезе этого заболевания. В этой связи чрезвычайно важными представляются исследования зарубежных авторов, которые в эксперименте на животных достаточно убедительно показали возможность развития переднего увеита при парентеральном введении эндотоксина (113, 148), и способности липополисахарида грамотрицательных бактерий повреждать гематоофтальмический барьер (105,108).

Эндотоксин [ЭТ] - это липополисахарид [ЛПС], являющийся облигатным компонентом клеточной стенки грамотрицательных бактерий, в большом количестве присутствующих в дистальных отделах кишечника. Структура ЭТ состоит из трех фрагментов: О-цепь, R-кор и липид А. О-цепь существенно отличается по составу Сахаров у ЛПС разных видов Гр-бактерий, вследствие этого для выявления ЭТ используют антитела к Re-гликолипиду, состоящему из липида А и трех молекул кетодезоксиоктаната, которые входят в состав ЛПС всех грамотрицательных бактерий. В норме, ввиду барьерной функции кишечника, в кровоток проникает относительно небольшое количество ЭТ, который в бассейне воротной вены связывается системой фиксированных макрофагов печени и гранулоцитами, а также липопротеидами, альбуминами и другими белками плазмы крови с последующей детоксикацией в гепатоцитах. Хронический стресс, различные химические, физические, вирусные и бактериальные факторы способны увеличивать проницаемость кишечной стенки и подавлять функцию эндотоксинсвязывающих систем - быть причиной развития «эндотоксиновой агрессии» (143)

Возможность моделирования переднего увеита в эксперименте на животных при помощи ЭТ находится в соответствии с эндотоксиновой теорией физиологии и патологии человека и животных (56, 57, 58, 59, 143, 144), квалифицирующей «эндотоксиновую агрессию» [ЭА] как предболезнь или универсальный фактор патогенеза заболеваний человека и животных, которая трансформируется в ту или иную нозологическую форму в силу конституциональной и/или приобретенной предрасположенности.

К числу провоцирующих факторов развития увеита относятся грипп и респираторные вирусные инфекции (15), сопровождающиеся избыточным поступлением кишечного ЛПС в кровоток (4, 58).

Патогенный эффект избытка ЭТ во многом реализуется посредством таких цитокинов, как ИЛ-1,6 и ФНО-а (33, 37, 117), факт участия которых в патогенезе увеитов экспериментально установлен (89,90,140).

Несмотря на кажущуюся очевидность участия ЭТ в процессе развития увеитов, вопрос о роли ЛПС в их патогенезе до настоящего времени остается нераскрытым. Не изучены показатели концентрации ЭТ в сыворотке крови и активность антиэндотоксинового иммунитета [АЭИ] при проведении традиционной терапии передних увеитов. Решение этих вопросов представилось возможным лишь в последние годы, когда были разработаны новые методы («Микро-ЛАЛ-тест», «СОИС-ИФА» и «ЛПС-тест-ИФА» (патенты РФ: №№ 2011993, 2088936, 2093825), позволяющие определить концентрацию ЛПС в плазме крови, содержание антиэндотоксиновых антител и наличие гранулоцитов, несущих на своей поверхности ЛПС. Применение этих методов позволило установить, что у практически здоровых людей в возрасте от 16 до 60 лет эпизоды присутствия ЭТ в плазме крови фиксируются при помощи ЛАЛ-теста лишь у 31,25% волонтеров, что отражает транзиторный характер поступления кишечного ЛПС в кровоток, поскольку в общем кровотоке всегда присутствуют ЛПС-позитивные полиморфноядерные лейкоциты (3-4%) (3, 29, 32, 53, 58).

Цель работы: определить возможную роль эндотоксиновой агрессии в патогенезе передних увеитов неясной этиологии.

Задачи исследования:

1. Определить содержание эндотоксина в сыворотке крови у больных передними увеитами при поступлении в стационар.

2. Определить показатели антиэндотоксинового иммунитета у больных передними увеитами до начала лечения.

3. Оценить влияние комплексного лечения передних увеитов традиционными методами на содержание эндотоксина в сыворотке крови и показатели антиэндотоксинового иммунитета.

4. Выявить возможную роль эндотоксиновой агрессии в патогенезе передних увеитов и попытаться верифицировать ее этиологию.

5. Установить целесообразность применения скрининговых эндотоксин-тест-систем для определения этиологии переднего увеита.

Научная новизна.

Впервые проведено клиническое исследование уровня эндотоксина кишечной микрофлоры в сыворотке крови и состояния антиэндотоксинового иммунитета при воспалительных заболеваниях глаза.

Впервые выявлено наличие феномена эндотоксиновой агрессии у больных передними увеитами неясной этиологии.

Впервые установлено, что эндотоксиновая агрессия (высокое содержание эндотоксина в плазме крови при недостаточности антиэндотоксинового иммунитета) может являться важным фактором патогенеза передних увеитов и их рецидивирующего течения.

Практическая значимость работы.

Обоснована необходимость обследования больных с передними увеитами неясной этиологии с целью определения показателей эндотоксинемии и антиэндотоксинового иммунитета.

Показана практическая значимость использования микротеста с лизатом амебоцитов краба Limulus poliphemus, а также методов «СОИС-ИФА» и «ЛПС-тест-ИФА» в офтальмологии, что позволяет рекомендовать их включение в алгоритм диагностического обследования и патогенетической оценки эффективности лечения больных с увеитами.

Внедрение результатов исследования в практику.

Результаты исследования и основные рекомендации, вытекающие из них, используются в практической работе стационара МОКБ, при проведении практических занятий и в лекционном курсе для студентов, ординаторов, аспирантов и слушателей кафедры глазных болезней ФУВ РГМУ.

Положения, выносимые на защиту.

1. Больные с передними увеитами неясной этиологии характеризуются высоким содержанием эндотоксина в плазме крови и наличием эндотоксиновой агрессии.

2. Улучшение клинической картины передних увеитов в результате комплексного лечения традиционными методами не сопровождается нормализацией показателей системной эндотоксинемии и антиэндотоксинового иммунитета, что может являться причиной рецидивирующего течения заболевания.

3. Высокие титры антител к бактероидам и протею в сыворотке крови больных с передними увеитами указывают на этиологию эндотоксиновой агрессии при изучаемой офтальмопатологии.

4. Эндотоксин-тест-системы («микро-ЛАЛ-тест», «СОИС-ИФА» и «ЛПС-тест-ИФА») могут использоваться в скрининговом обследовании больных с передними увеитами для установления этиологии заболевания.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Аликова, Тамара Таймуразовна

ВЫВОДЫ.

1. У больных с передними увеитами неясной этиологии «свободный» эндотоксин в плазме крови обнаруживается при помощи микро-JIAJI-теста в три раза чаще, чем у практически здоровых людей, а концентрация его в системном кровотоке превышает физиологическую норму более чем в 10 раз.

2. Увеличение концентрации липополисахарида кишечной микрофлоры в общем кровотоке больных передними увеитами протекает на фоне недостаточности гуморального и гранулоцитарного звеньев антиэндотоксинового иммунитета, что свидетельствует о наличии у пациентов эндотоксиновой агрессии.

3. Показатели концентрации эндотоксина в сыворотке крови и активности антиэндотоксинового иммунитета не зависят от возраста, пола, степени тяжести и клинической формы переднего увеита.

4. Значительное повышение титров антибактериальных антител к таким грамотрицательным бактериям, как бактероиды и протей, свидетельствует о их роли в развитии эндотоксиновой агрессии у больных с передними увеитами.

5. Купирование признаков внутриглазного воспаления в результате комплексной терапии традиционными методами не сопровождается устранением лабораторных признаков эндотоксиновой агрессии (нормализацией показателей концентрации ЛПС и активности АЭИ), что может являться причиной рецидивирования заболевания.

6. Скрининговые эндотоксин-тест-системы, позволяющие оценивать концентрацию «свободного» липополисахарида в сыворотке крови, активность гуморального звена антиэндотоксинового иммуни-тета и резервы связывания липополисахарида гранулоцитами, могут быть использованы для установления этиологии эндотоксиновой агрессии и совершенствования патогенетической терапии передних увеитов, научного обоснования нового подхода к лечению воспалительных заболеваний глаза, направленного на нормализацию показателей концентрации эндотоксина в системном кровотоке и активности ЛПС-связывающих и элиминирующих систем.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Скрининговые диагностические эндотоксин-тест-системы «Микро-JIAJI-тест», «ЛПС-тест-ИФА» и «СОИС-ИФА» могут быть использованы в офтальмологии с целью выявления этиологического фактора возникновения переднего увеита, для оценки эффективности лечения, и прогнозирования возможности развития рецидива заболевания.

2. Выявленное у наших пациентов состояние эндотоксиновой агрессии на протяжении всего периода заболевания, говорит о необходимости разработать новый подход к лечению иридоциклитов и кератоиридоциклитов, включающий мероприятия, направленные на регуляцию содержания эндотоксина в системном кровотоке и состояния эндотоксинсвязывающих систем.

Список литературы диссертационного исследования Аликова, Тамара Таймуразовна, 2005 год

1. Аветисов Э.В., Ковалевский Е.И., Хватова А.В. Руководство по детской офтальмологии. М.: Медицина, 1987. - С.496.

2. Акташева Е.Л. Иммунологическая недостаточность у больных воспалительными заболеваниями сосудистого тракта // Актуальные проблемы офтальмологии: материалы научно-практической конференции. -Красноярск. 1997. - с. 164-167.

3. Аниховская И. А. Выявление групп риска, выбор тактики обследования и оценка эффективности лечения различных заболеваний по показаниям антиэндотоксинового иммунитета // Автореф . канд. мед. наук. М. - 2001.- 19 с.

4. Анохин В.А. Патогенетическое значение эндотоксинемии и изменение активности систем антиэндотоксической защиты при ОРВИ у детей: Автореф.дис.докт.мед.наук.-Казань,1994.- 40с.

5. Аполлонин А.В., Яковлев М.Ю., Рудик А.А., Лиходед В.Г. Эндотоксинсвязывающие системы крови. // ЖМИЭИ.- 1990.- №11.- С. 100106.

6. Бабенкова И.В. Роль функциональной активности полиморфноядерных лейкоцитов крови и перекисного окисления липидов в патогенезе увеита// Автореф. дисс. канд. мед. наук. М. - 1991. - 24 с.

7. Бардахчъян Э.А. Некоторые механизмы формирования генерализованного феномена Щварцмана. // Автореф. дисс. . д-ра мед. наук.- Ростов-на-Дону, 1972.- 44с.

8. Бондаренко В.М., Григорьев А.В., Суджан Е.В., Уразаев Р.А., Яковлев М.Ю. Подавление транслокации бактерий из кишечника путем энтеросорбции.// Актуальные проблемы общей и частной патологии.- М.-1993.-С.27-29.

9. Быковская Г.Н. Значение иммунологических факторов в патогенезе двухсторонних и односторонних увеитов // Автореф. дисс. канд. мед. наук. М. - 2000. - 27 с.

10. Владимиров Ю.Н., Арчанов И.А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах.- М.: Медицина, 1972.- 211с.

11. Гусева М.Р. Диагностика и петогенетическая терапия увеитов у детей // Автореф.дисс. д-ра мед. наук. М. - 1996. - 63 с.

12. Ермакова Н.А. Клинико-иммунологические особености и лечение периферического увеита//Автореф. дисс.канд. мед. наук. М. - 1989. -27 с.

13. Зайцева Н.С. Итоги и перспективы развития иммунологических исследований в офтальмологии // Актуальные вопросы офтальмологии. М. — 1995.- с.189-217.

14. Зайцева Н.С. Состояние и перспективы исследований по офтальмоиммунологии // Актуальные вопросы офтальмологии. М. - 1988. -с.8-18.

15. Зайцева Н.С., Кацнельсон JI.A. Увеиты // М. Медицина. - 1984.318 с.

16. Зайцева Н.С., Теплинская JI.E., Рязанцева Т. А. И др. Циркулирующие иммунные комплексы при увеитах // Вестн. офтальмол. -1987. №1. - с.42-45.

17. Зербино Д.Д., Лукасевич Л. Л. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови.- М.: Медицина, 1989.- 256с.

18. Зубаиров Д.М. Синдром ДВС в свете теории непрерывного свертывания крови. // Казан, мед. журн.- 1988.- №5.- С.321-325.

19. Каган Л.Г. Гиперэндотоксинемия при дисбиозах, вызванных антибиотикотерапией, и ее коррекция пробиотиками в гериатрической практике. // Автореф. дисс.канд.мед.наук.- М.- 2000.- 24 с.

20. Каспаров А.А. Офтальмогерпес // М. Медицина 1994.

21. Катаргина JI.А. Эндогенные увеиты у детей раннего возраста. Клинико-функциональные и иммунологические особенности, профилактика и лечение осложнений // Автореф. дис.д-ра мед.наук. М. - 1992. - 34с.

22. Катаргина Л.А., Муравьева Т.В., Зайцева Н.С. О роли иммуноглобулинов в клинике и патогенезе герпетических кератитов у детей // Вестн. офтальмол. 1975. - №2 - с.60-63.

23. Катаргина Л.А., Слепова О.С., Кричевская Г.И. и др. Клинико-иммунологические особенности периферических увеитов у дейтей т подростков. Дифференцированная тактика лечения // Вестн. офтальмол. -1997. №3. - с.23-25.

24. Кацнельсон Л.А., Танковский В.Э. Увеиты (клиника, лечение) // М.- 4-й филиал Воениздата. 1998. - 203 с.

25. Кашкин К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность (лекция) // Клин. Лаб. Диагностика. 1998. -№ 11. - с.21-32.

26. Кетлинская О.С. Провоспалительные цитокины в патогенезе офтальмогерпеса // Автореф. дисс. канд. мед. наук. С.-Петербург. - 1995. -25 с.

27. Клиническая иммунология. Под ред. Соколова Е.И. // М.- Медицина- 1998. 265 с.

28. Ковалевский Е.И. Офтальмология (избранные лекции) // М. -Медицина. 1996. - 240 с.

29. Конев Ю.В. Системная эндотоксинемия и клинико-патогенетические особенности течения атеросклероза и ишемической болезни сердца в пожилом и старческом возрасте. // Автореф. дисс. . д-ра мед. наук.- М., 1997.- 43с.

30. Константинова Н.А. Иммунные комплексы и повреждение тканей // М. Медицина. - 1996. - 256 с.

31. Кочурко Л.И., Лиходед В.Г., Лобова Е.А. Показатели иммунитета к эндотоксину грамотрицательных бактерий при кишечных дисбактериозах. // Микробиология.- 1988.-№5,- С.25-27.

32. Лиходед В.Г., Аниховская И.А., Аполлонин А.В. и др. Fc -зависимое связывание эндотоксинов грамотрицательных бактерий полиморфноядерными лейкоцитами крови человека. // Микробиология.-1996.- №2.- С.76-79.

33. Лиходед В.Г., Юшук Н.Д., Яковлев М.Ю. Роль эндотоксина грамотрицательных бактерий в инфекционной и неинфекционной патологии. // Архив патологии.- 1996.- №2.- C.8D 13.

34. Муравьева Т.В., Рысаева Ф.Г., Людоговская Л.А., Малкина А.Н. Уровень иммуноглобулинов в сыворотке крови и в слезной жидкости у больных увеитами // Вестн. офтальм. 1981. - № 5. - с.50-54.

35. Новикова И.Г. Состояние периферической гемодинамики и ее взаимосвязь с антиэндотоксиновым иммунитетом у больных острым инфарктом миокарда. // Автореф. дисс. . канд. мед. наук.- М., 1998.-23с.

36. Образцова Е.Н. Анализ состава цитокинов слезной жидкости и сыворотки крови в норме и при некоторых видах офтальмопатологии // Автореф. дисс. канд. мед. наук. М. - 1996. - 23 с.

37. Пермяков Н.К., Аниховская И.А., Лиходед Н.В. и др. Иммуноморфологическая оценка резервов связывания эндотоксина полиморфноядерными лейкоцитами.//Архив патологии 1995.-№2.-с.4-7.

38. Пермяков Н.К., Яковлев М.Ю. Патология органов пищеварения и системная эндотоксинемия. // Архив патологии.- 1989.- Т.51.- №12.- С.74-79.

39. Пермяков Н.К., Яковлев М.Ю., Галанкин В.Н. Эндотоксин и система полиморфноядерного лейкоцита. // Архив патологии.- 1989.- Т.51.-№5.- С.4-6.

40. Пермяков Н.К., Яковлев М.Ю., Миронюк А.А. Эндотоксин кишечной микрофлоры в патологии печени. // Архив патологии.- 1989.- №9.-С.3-9.

41. Пучковская Н.А., Шульгина Н.С., Минаев М.Г., Игнатов Р.К. Иммунология глазной патологии // М. Медицина. - 1983. - 208 с.

42. Рудик А.А., Кропачева Е.И., Аполлонин А.В. и др. Протективная активность препаратов плазмы крови доноров с высоким титром естественных антител к Re-ГЛП грамотрицательных бактерий. // ЖМЭИ.-1988.- №7.- С.60-63.

43. Рысаева А.Г. Клинико-иммунологическая диагностика и лечение больных увеитами при системных и синдромных заболеваниях // Автореф. дисс. канд. мед. наук. М. - 1982. - 22 с.

44. Салахов И.М., Ипатов А.И., Конев Ю.В., Яковлев М.Ю. Современные аспекты патогенеза эндотоксинового шока. // Успехи современной биологии.- М.- 1998.- №1.- С.33-49.

45. Слепова О.С. Органоспецифический аутоиммунитет при воспалительной патологии сетчатки и увеального тракта // Автореф. дисс. д-ра. биол. наук. М. - 1991. - 407 с.

46. Слепова О.С., Герасименко В.А., Макаров П.В. и др. Сравнительное исследование роли цитокинов при разных формах глазных заболеваний. Сообщение 1. Фактор некроза опухоли-альфа // Вестн. офтальм. 1998. - № 3. - с. 28-32.

47. Танковский В.Э. Комплексное лечение рецидивирующих эндогенных увеитов (клинико-иммунологическое исследование) // Автореф. дисс. канд. мед. наук. М. - 1992. - 22 с.

48. Теплинская JI.E. Нарушения иммунитета, иммунодиагностика, иммунологические основы терапии эндогенных увеитов // Автореф. дисс. д-ра мед. наук. М. - 1992. - 59с.

49. Тепляков А.И., Кручинский Н.Г., Прищепова Е.В. и др. Роль молекул клеточных адгезивных и цитокинов в регуляции межклеточных взаимодействий. // Ангиология и сосудистая хирургия.- 1999.- Т.5.- №3.-С.26-31.

50. Уразаев Р.А., Крупник А.Н., Яковлев М.Ю. Эндотоксинемия в раннем периоде адаптации новорожденных и их матерей. // Казан, мед. жур.-1992.-№2.- С.114-118.

51. Хватова JI.B., Зайцева Н.С., Краюшкина В.Ф. и др. Клинико-иммунологические критерии в диагностике и лечении увеитов у детей // Вестн. Офтальм. 1979. - №:. - с.36-40.

52. Ченцова О.Б. Клинико-иммунологические критерии прогноза течения увеитов // Вестн. офтальм. 1999. - №2. - с.23-25.

53. Чижиков Н.В., Лиходед A.M., Светухин A.M., Яковлев М.Ю. Эндотоксин кишечной микрофлоры в клинике и патогенезе хронической ишемии нижних конечностей // Пенза 2002.

54. Шанин В.Ю. Клиническая патофизиология.- СПб: Специальная литература, 1998.- 568с.

55. Шептулин А. А. Синдром избыточного роста бактерий и "дисбактериоз кишечника": их место в современной гастроэнтерологии. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.-1999.-№3.- С.51-54.

56. Яковлев М.Ю. Эндотоксиновый шок. // Казанский медицинский журнал.- 1987.-№3.- С.207-211.

57. Яковлев М.Ю. Роль кишечной микрофлоры и недостаточность барьерной функции печени в развитии эндотоксинемии и воспаления. // Казан, мед. жур.- 1988.- №5.- С.127-128.

58. Яковлев М.Ю. Системная эндотоксинемия в физиологии и патологии человека. // Автореф. дисс. д-ра мед. наук.- М., 1993.- 55с.

59. Яковлев М.Ю. «Эндотоксиновая агрессия» как предболезнь или универсальный фактор патогенеза заболеваний человека и животных// Успехи современной биологии. 2003. - № 1. — С.31 — 40.

60. Яковлев М.Ю., Зубарева Л.Д., Крупник А.Н., Пермяков Н.К. Альвеолярные макрофаги в физиологии и патологии легких. // Архив патологии.- 1991.- №4.- С.3-8.

61. Яковлев М.Ю., Лиходед В.Г., Аниховская И.А., Конев Ю.В., Пермяков Н.К. Эндотоксининдуцированные повреждения эндотелия. // Архив патологии.- 1996.- №2,- С.3-9.

62. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии // Иммунология. 1997. - с. 7-14.

63. Allen JB, McGahan МС, Ogawa Y, et al.Intravitreal transforming growth factor-beta 2 decreases cellular infiltration in endotoxin-induced ocular inflammation in rabbits.// Curr-Eye-Res. 1996 Jan; 15 (1): 95-103.

64. Armstead V.E., Perkowski S.Z., Woolkalis M.J. et al. An association between lung lymph endothelin concentration and survival during endotoxemia in awake sheep. // Shock.- 1995.- V.4(5).- P.361.

65. Baatz H, Pleyer U, Thiel HJ, Hammer C. In vivo study of leukocyte-endotelium interaction in endotoxin-induced uveitis.// Invest-Ophtalm-Vis-Sci. 1995; 36 (10): 1960-1967.

66. Becker MD, Crespo S, Martin TM, Planck SR, et al. Intraocular in vivo imaging of activated T-lymphocytes txpressing green-fluorescent protein after stimulation with endotoxin.// Graefes-Arch-Clin-Exp-Ophthalmol. 2001; 239 (8): 609-612.

67. Becker MD, Garman K, Whitcup SM, Planck SR, Rosenbaum JT. Inhibinion of leukocyte sticking and infiltration, but not rolling, by antibodies to ICAM-1 and LFA-1 in murine endotoxin-induced uveitis.// Invest-Ophtalm-Vis-Sci. 2001; 42: 2563-2566.

68. Behar-Cohen FF, Thillaye-Goldenberg B, Bizemont T. EIU in the rat promotes the potential of syngeneic retinal cells injected into the vitreous cavity to induce PVR.// Invest-Ophtalm-Vis-Sci. 2000; 41 (12): 3915-3924.

69. BenEzra D, Griffin BW, Maftzir G, Aharonov O. Thrombospondin and in vivo angiogenesis induced by basic fibroplast growth factor or lipopolysaccharide.// Invest-Ophtalm-Vis-Sci. 1993; 34 (13): 3601-3608.

70. BenEzra D, Ohno S, Secchi AG, Ali JL. Anterior segment intraocular inflammation (ASH): guidelines.// Br-J-Ophtalmol. 2001; 85 (4): 504.

71. Bora NS, Woon MD, Tandhasetti MT, Cirrito TP, Kaplan HJ. Induction of experimental autoimmune anterior uveitis by a self-antigen: melanin complex without adjuvant.// Invest-Ophtalm-Vis-Sci. 1997; 38 (10): 2171-2175.

72. Brito BE, O'Rourke LM, Pan Y, Huang X et al. Murine endotoxin-induced but not immune complex-induced uveitis, is dependent on the IL-8 receptor homolog. // Curr-Eye-Res. 1999 Jul; 19 (1): 76-85.

73. Calber VL, Shaer B, Muhaya M, Mclauchlan M et al. Increased CD4+ expression and decreased IL-10 in the anterior chamber in idiopathic uveitis.// Invest-Ophtalm-Vis-Sci. 1999; 40 (9): 2019-2024.

74. Chen J, Fujino Y, Takahashi T. Experimental uveitis induced by intravitreal or intravenous lipotechoic acid in rabbits. // Jpn-J-Ophthalmol. 1999 Sep-Oct; 43 (5): 368-74.

75. Dick AD, Isaacs JD. Immunomodulation of autoimmune responses with monoclonal antibodies and immunoadhesins: treatment of ocular inflammatory disease in the next millenium.// Br-J-Ophtalmol. 1999; 83: 1230-1234

76. Dunn D.L. Antibody immunotherapy of gram-negative bacterial sepsis in an immunosuppressed animal model. // Transplantation.- 1998.-V.45.- N2.- P.424-429.

77. Forrester J. Uveitis. Pathogenesis//Lancet. 1991. - Vol. 338 - P. 14981501.

78. Freddo TF, Bartels SP, Barsotti MF, Kamm RD. Morphologic correlations with fluorophotometric data from monkey eyes with anterior uveitis.// Invest-Ophtalm-Vis-Sci. 1992; 35 (5): 1642-1649.

79. Guex-Crosier Y, Wittwer AJ, Roberge FG. Intraocular production of a cytocine (CINC) responsible for neutrofil infiltration in endotoxin-induced uveitis.//Br-J-Ophthalmol. 1996 Jul; 80(7): 649-53.

80. Hanashiro RK, Fujino Y, Gugunfu, Samura M,Takahashi T, Masuda K. Syntetic lipid A-induced uveitis and endotoxin-induced uveitis — comparative study.// Jpn-J-Ophthalmol. 1997Nov-Dec; 41 (6): 355-61.

81. Harian J.M., Harker L.A., Reidy M.A. et al. Lipopolysaccharide mediated bovine endothelial cell injury in vitro. // Lab. Invest.- 1983.- V.48.-P.269-274.

82. Henderley D., Gentsler A., Smith R., Rao D. Changing patterns of uveitis//Am.J.Ophtalmol.- 1987. Vol.103, N2. - P. 131 - 136.

83. Hikichi T, Ueno N, Chakrabarti B, Trempe CL, Yoshida A. Evidence of cross-link formation of vitreous collagen during experimental intraocular inflammation.// Graefes-Arch-Clin-Exp-Ophthalmol. 1996 Jan; 234 (1): 4754.

84. Hikita N, Chan CC, Whitcup SM, Nusssenblatt RB, Mochusuki M. Effects of topical FK506 on endotoxin-induced uveitis (EIU) in the Lewis rat.// Curr-Eye-Res. 1995 Mar; 14(3): 209-14.

85. Hoekzema R, Murray PL, Haren MA, Helle M, Kijlstra A. Analisis of interleukin-6 in endotoxin-induced uveitis.// Invest-Ophtalm-Vis-Sci. 1991; 32 (1): 88-95.

86. Hoekzema R, Verhagen C, Haren MA, Kijlstra A. Endotoxin-induced uveitis in the rat. The significance of intraocular interleukin-6.// Invest-Ophtalm-Vis-Sci. 1992; 33 (3): 532-539.

87. Howes EL, Cole PW, Adair TM, Cruse VK, Pollycove M. Cellular and vascular responses in acute experimental ocular inflammation.// Invest-Ophtalm-Vis-Sci. 1994; 35 (12): 4031-4038.

88. Ishimoto S, Wu GS, Hayashi S, Zhang J, Rao NA. Free radical tissue damages in the anterior segment of the eye in experimental autoimmune uveitis.// Invest-Ophtalm-Vis-Sci. 1996; 37 (4):630-636.

89. Jacquemin E, de Kosak Y, Thillaye B, Courtois Y, Goureau O. Expression of inducible nitric oxide synthase in the eye from endotoxin-induced uveitis rats.// Invest-Ophthalmol- Vis-Sci. 1996 May; 37 (6): 1187-96.

90. Kitaichi N, Kotake S, Mizue Y et al. Increase of macrophage migration inhibitory factor in sera of patients with iridocyclitis.// Br-J-Ophtalmol. 2000; 84 (12): 1423-1425.

91. Kozhich AT, Chan CC, Gery I, Whitcup M. Reccurent intraocular inflammation in endotoxin-induced uveitis.//Invest-Ophtalm-Vis-Sci. 2000; 41 (7): 1823-1826.

92. Laatikainen L. Vascular changes in the iris in chronic anterior uveitis.//Br-J-Ophtalmol. 1979; 63 (3): 145-149.

93. Lasfargues A., Chason D., Frigalo F. et al. Analysis of the lipopolysaccharide-induced cytostatic activity of macrophages by the use of sinthetic models. // Cellular immunology.- 1986.- V.98.- P.8-7.

94. Lemaitre C, Thillaye-Goldenberg B, Naud MC, Kozak Y. The effects of intraocular injection of interleukin-13 on endotoxin-induced uveitis in rats ./Anvest-Ophtalm-Vis-Sci. 2001; 42 (9): 2022-2030.

95. Li Q, Whitcup SM, Fujino Y, Nussenblatt RB, Chan CC. The role of mast cells in endotoxin-indused uveitis.// Invest-Ophtalm-Vis-Sci. 1993; 34 (l):256-259.

96. Li WW, Graison G, Folkman J, D'Amore PA. Sustained-release endotoxin. A model for inducing corneal neovascularization.// Invest-Ophtalm-Vis-Sci. 1991; 32 (11): 2906-2911.

97. Maeda K., Abello P.A., Abraham M.R. et al. Endotoxin induces organ-specific endothelial cell injury. // Shock.- 1995.- V.3(l).- P.46.

98. Mandai M, Mittag TW, Kogishi J, Iwaki M, Hangai M, Yoshimura N. Role of nitric oxide synthase isozymes in endotoxin-induced uveitis.// Invest-Ophtalm-Vis-Sci. 1996; 37 (5): 826-832.

99. Marie O, Thillaye-Goldenberg B, Naud MC, de Kosak Y. Inhibition of endotoxin-induced uveitis and potentstion of local TNF-alpha and interleukin-6 mRNA expression by interleukin-13. // Invest-Ophthalmol-Vis-Sci. 1999 Sep; 40(10): 2275-82.

100. McCoy R, White L, Tait B, Ebringer R. Serum immunoglobulins in acute anterior uveitis.// Br-J-Ophtalmol. 1984; 68(11): 807-810.

101. McNamara NA, Van R, Tuchin OS, Fleszig SM. Ocular surface epithelia express mRNA for human beta definisin-2.//Exp-Eye-Res. 1999 Nov;69 (5): 483-490.

102. Merino G, Fujino Y, Hanashiro RK. Lipoteichoic acid as an inducer of acute uveitis in the rat.// Invest-Ophthalmol- Vis-Sci. 1998 Jun; 39 (7): 1251-6.

103. Metrikin DC, Wilson CA, Berkowitz BA, et al. Measurement of blood-retinal barrier breakdown in endotoxin-induced endophthalmitis.//Invest-Ophthalmol- Vis-Sci. 1995 Jun; 36 (7): 1361-70.

104. Miyamoto K, Ogura Y, Hamada M, Nishivaki H et al. In vivo quantification of leukocyte behavior in the retina during endotoxin-induced uveitis.// Invest-Ophtalm-Vis-Sci. 1996; 37 (13): 2708-2715.

105. Mo JS; Matsukawa A, Ohkawara S, Yoshinaga M. Role and regulation of IL-8 and MCP-1 in LPS- induced uveitis in rabbits. // Exp-Eye-Res. 1999 Mar; 68 (3); 333-40

106. Morrison D.C., Ryan S.L. Endotoxin and desease mechanisms // Ann. Rev. Med. 1987. - V. 38. - p. 417-432.

107. Mulholland B, Marks M, Lightman SL. Anterior uveitis and its relation to stress.// Br-J-Ophtalmol. 2000; 84 (10): 1121-1124.

108. Obrador E, Peinado E, de Kosak Y, Ruis-Moreno JM, Alio JL. Human immunoglobulin preparations for intravenous use prevent endotoxin-induced uveitis in rats.// Ophthalmic-Res. 1999; 31 (1): 59-67.

109. Ohta K, Nakayama K, Kurokawa T, Kikuchi T, Yoshimura N. Inhibitory effects of pyrrolidine dithiocarbamate on endotoxin-induced uveitis in Lewis rats.// Invest-Ophtalm-Vis-Sci 2002; 43: 744-750.

110. Ohta K, Wiggert B, Taylor AW, Streilein JW. Effects of experimental ocular inflammation on ocular immune privilege.// Invest-Ophtalm-Vis-Sci. 1999; 40(9): 2010-2018.

111. Ohta К, Yamagami S, Taylor AW, Streilen JW. IL-6 antagonizes TGF-beta and abolishes immune privilege in eyes with endotoxin-induced uveitis.// Invest-Ophtalm-Vis-Sci. 2000; 41 (9): 2591-2599.

112. Olson N.S. Biochemical, physiological and clinicals aspects of endotoxaemia. // Mol. Aspects. Med.- 1988.- V.10.- P.511.

113. Overbeek B.P., de Vos N.M., Keller N. et al. Enchanced binding of murine monoclonal antibodies to lipopolysaccharide structures of enterobacteriaceae after treatment with antibiotics. // Serodiagn. Immunother. Inspect. Dis.- 1989.- V.3.- P.167-173.

114. Peng B, Li Q, RobergeFG, Chan CC. Effect of transforming growth factor beta-1 in endotoxin-induced uveitis.// Invest-Ophtalm-Vis-Sci. 1997; 38 (1): 257-260.

115. Planck SR, Huang XN, Robertson JE, Rosenbaum JT. Cytocine mRNA levels in rat ocular tissues after systemic endotoxin treatment.//Invest-Ophtalm-Vis-Sci. 1994; 35 (3): 924-930.

116. Raponi G., Keller N., Overbeek B.P. et al. Immunization of mice with antibiotic-treated E.coli results in enchanced protection against challenge with homologus and heterologus bacteria. // J. Infect. Dis.- 1991.-V.163.- N.I.- P. 122-127.

117. Rosenbaum JT, Han YB, Park JM, Kennedy M, Planck SR. Tumor necrosis factor-alpha is not essential in endotoxin-induced eye inflammation: studies in cytokine receptor deficient mice.// J-Rheumatol. 1998 Dec: 25 (12): 2408-16.

118. Rosenbaum JT, Kievit P, Han YB, Park JM, Planck SR. Interleukin-6 does not mediate endotoxin-induced uveitis in mice: studies in gene deletion animals.// Invest-Ophthalmol- Vis-Sci. 1998 Jan; 39 (1): 64-9.

119. Schedel I. New aspects in the treatment of gram-negative bacteraemia and septic shock // Infection. 1988. - V. 16. - p. 4-7.

120. Shalev M, К -A, Gelderman MP, Fortin E, Reed G, Slavin S, Gery I. Multiformic modulation of endotoxin effects of linomide. // Clin-Immunol. 1999 Dec; 93 (3): 250-5.

121. Silverman MD, Zamora DO, Pan Y, Texeira PV et al. Cell adgesion molecule expression in cultured human iris endotelial cells. // Invest-Ophtalm-Vis-Sci. 2001; 42 (12): 3861-2866.

122. Smith D.E. Activities of antilipopolysaccaride immunoglobulins. // Ph. D. Thesis. University of Edinburg.- 1988.- P.l 15-121.

123. Smith JR, Hart PH, Williams KA. Basic pathogenic mechanisms operating in experimental models of acute anterior uveitis. // Immunol-Cell-Biol. 1998 Dec; 76 (6): 497-512.

124. Suzuma I, Mandai M, Suzuma K, Ishida K, Tojo SJ, Honda Y. Contribution of E-selectin to cellular infiltration during endotoxin-induced uveitis.// Invest-Ophtalm-Vis-Sci. 1998; 39 (9): 1620-1630.

125. Suzuma K, Mandai M, Kogishi J et al. Role of P-selectin in endotoxin-induced uveitis.// Invest-Ophthalmol- Vis-Sci. 1997 Jul; 38 (8): 1610-8.

126. Takamiya A, Takeda M, Yoshida A, Kiyama H. Expression of serine protease inhibitor 3 in oculare tissues in endotoxin-induced uveitis in rat.//Invest-Ophtalm-Vis-Sci. 2001; 42: 2427-2433.

127. Tilton RG, Chang K, Corbett JA, Misko TP et al. Endotoxin-induced uveitis in the rat is attenuated by inhibition of nitric oxide production.//Invest-Ophtalm-Vis-Sci. 1994; 35 (8): 3278-3288.

128. Tsuji F, Sawa K, Ikuse T, Shirasawa E. The effects of betamethasone derivates on endotoxin-induced uveitis in guinea pigs.// Inflamm-Res. 1997 Dec; 46(12): 486-90.

129. Tsuji F, Sawa К, Kato M, Mibu H, Shirasawa E. The effects of betamethasone derivates on endotoxin-induced uveitis in rats.// Exp-Eye-Res.1997 Jan; 64(1): 31-6.

130. Tuaillon N, Shen DF, Berger RB, Lu B, Rollins BJ, Chan CC. MCP-1 expression in endotoxin-induced uveitis.// Invest-Ophtalm-Vis-Sci 2002;43: 1493-1498.

131. Vergani S, Di Mauro E, Davies ET, Spinelli D et al. Complement activation in uveitis.// Br-J-Ophtalmol. 1986; 70 (1): 60-63.

132. Verma MJ, Mukaida N, Voller-Conna U, Matsushima K. Endotoxin-induced uveitis is partially inhibited by anti-IL-8 antibody treatment.// Invest-Ophtalm-Vis-Sci. 1999; 40 (11): 2465-2470.

133. Westphal O. Bacterial Endotoxins//Int.Arch.Allergy Appl.Immunol.-1975-Vol.49-p.l.

134. Whitcup SM, HikitaN, Shirao M, et al. Monoclonal antibodies against CD54 (ICAM-1) and CDlla (LFA-1) prevent and inhibit endotoxin-induced uveitis.// Exp-Eye-Res. 1995 Jun; 60 (6): 597-601.

135. Whitcup SM, Kozhich AT, LobanoffM et al. Blocing both E-selectin and P- selectin inhibits endotoxin-induced leucocyte infiltration into the eye.// Clin-Immunol-Immunopathol. 1997 Apr; 83 (1): 45-52.

136. Whitcup SM, Rizzo LV, Lai JC, Hayashi S, GazzinelliR, Chan CC. IL-12 inhibits endotoxin-induced inflammation in the eye.// Eur-J-Immunol. 1996 May; 26 (5): 995-9.

137. White L, McCoy R, Tait B, Ebringer R. A search for gram-negative enteric micro- organisms in acute anterior uveitis: association of klebsiella with recent onset of disease, HLA-B27, and B7 CREG.// Br-J-Ophtalmol. 1984; 68 (10):750-755.

138. Yakovlev M. Elements of Endoxin Theory of Human Physiology and Pathology: « Systemic Endotoxinemia», «Endotoxin Aggression»,

139. Endotoxin Insuficiency?»//Journal of Endotoxin Research.-2000.-Vol.6.-№2.-P.188.

140. Yakovlev M. Bulletin of CDS. Moscow-Paris.-2000.-Vol.2-p. 12.

141. Yamada R, Aida Y, Kakimoto S, Ueno S. Antibiotic-induced endotoxemia in a patient with endogenous endophthalmitis. // Acta-Ophthalmol-Scand. 1999 Feb; 77 9!0: 110-3.

142. Yamashiro K, Kiryu J, Tsujikawa A, Honjo M et al. Inhibitory effects of antitrombin III against leukocyte rolling and infiltration during endotoxin-induced uveitis in the rats.// Invest-Ophtalm-Vis-Sci. 2001; 42 (7): 1553-1560.

143. Yang P, de Vos AF, Kijlstra A. Macrophages in the retina of normal Lewis rats and their dynamics after injection of lipopolysaccharide.// Invest-Ophthalmol- Vis-Sci. 1996 Jan; 37 (1): 77-85.

144. Yang P, de Vos AF; Kijlstra A. Immunohistochmical studies on the endotoxin-induced uveitis.// Chin-Med-J-Engl. 1998 Mar; 111 (3): 252-6.

145. Yang P, de Vos AF; Kijlstra A. Macrophages and MHC class 2 positive cells in the choroid during endotoxin-induced uveitis.// Br-J-Ophthalmol. 1997 May; 81 (5): 396-401.

146. Yoshida M, Yoshimura N, Hangai M, Tanihara H, Honda Y. Interleukin-1 alpha, interleukin-1 beta, and tumor necrosis factor gene expression in endotoxin-induced uveitis.// Invest-Ophtalm-Vis-Sci. 1994; 35 (3): 1107-1113.