Роль эндотоксинемии в возникновении антифосфолипидного синдрома у новорожденных, родившихся от матерей с кардиоваскулярной патологией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Лазарева, Светлана Ильтезяревна

• Лазарева, Светлана Ильтезяревна
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Лазарева, Светлана Ильтезяревна

1. Введение.

2. Обзор литературы.

2.1 Роль эндотоксина в физиологии и патологии человека.

2.1.1 .Структура эндотоксина и его роль в организме.

2.1.2.Эндотоксин- клеточные взаимодействия.

2.1.3.Клинические манифесты эндотоксиновой агрессии у детей.

2.1.4.Возможная роль ЛПС в возникновении антифосфолипидного синдрома.

2.1.5.Применение сорбентов с целью детоксикации организма.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль эндотоксинемии в возникновении антифосфолипидного синдрома у новорожденных, родившихся от матерей с кардиоваскулярной патологией»

Актуальность проблемы. Охрану здоровья матери и ребенка следует считать приоритетным направлением медицины и здравоохранения (Ю.Е.Вельтишев. Л.С.Балева 1997).

В структуре заболеваемости и детской смертности ведущее место принадлежит заболеваниям перинатального периода, что определяет большую значимость выявления причинных факторов нарушения гомеостаза ребенка в онтогенезе [14].

Большое значение для правильного развития и функционирования иммунной системы новорожденного имеют здоровье матери, характер течения беременности и родов, влияющие на иммунологическую взаимосвязь в системе «мать-плацента-плод»[8,29,52]. Известно, что состояние плода страдает при заболеваниях матери, сопровождающихся хронической гипоксией. Особое место среди заболеваний занимает кардиоваскулярная патология беременных. В структуре материнской смертности от экстрагенитальных заболеваний на долю болезней сердца приходится 28,5% [27,57], а состояние новорожденных, рожденных от женщин с кардиоваскулярной патологией, исследовано недостаточно.

Одним из направлений научных исследований в этой области является определение роли микрофлоры кишечника, формирующейся у новорожденного сразу после рождения и сохраняющейся в последующие периоды жизни, изучение ее влияния на иммунную систему [29].

В последние 20 лет проведен ряд исследований, благодаря которым обнаружено новое биологическое явление - «системная эндотоксинемия» (СЭЕ), сущность которого заключается в присутствии незначительных количеств эндотоксина кишечной микрофлоры в общем кровотоке практически здоровых людей [4-6,15,60, 61,62,114]. Эндотоксин (ЭТ) -это липополисахарид (ЛПС), являющийся обязательным компонентом клеточной стенки грамотрицательных (Гр ') бактерий, огромное количество которых присутствует в дистальных отделах кишечника [60,62]. ЭТ проникает из кишечника новорожденного в системный кровоток уже в первые дни постнатального периода жизни и индуцирует развитие ранних реакций адаптации новорожденного [50,62]. Известно, что при многих патологических состояниях и заболеваниях увеличивается проницаемость кишечной стенки, и подавляются функции эндотоксинсвязывающих систем. Это приводит к развитию иного биологического явления - «эндетоксиновой агрессии» (ЭА), сущность которой заключается в повышенном содержании эндотоксина в плазме крови при относительной или абсолютной недостаточности антиэндотоксинового иммунитета [15,115]. И если СЭЕ рассматривается М.Ю.Яковлевым [15,62,115], как важный фактор поддержания всех звеньев иммунной системы в состоянии физиологического тонуса, то ЭА квалифицируется, как универсальный фактор патогенеза многих важнейших заболеваний человека. В частности, избыток ЛПС в общем кровотоке может являться непосредственной причиной развития ДВС-синдрома [40,62]. Более того, сам феномен ДВС-синдрома был постулирован К.Раби [37] именно на одной из экспериментальных моделей ЭА - генерализованном феномене Шварцмана.

В последние годы большое внимание клиницистами уделяется изучению природы антифосфолипидного синдрома (АФС) - каскаду артериальных (венозных) тромбозов. Известно, что для женщин с АФС характерно постоянное невынашивание беременности, тромбоцитопения, циркуляция в общем кровотоке антифосфолипидных антител. Некоторые авторы к числу катастрофических проявлений АФС относят и ДВС-синдром [25,26,30,31,71].

Учитывая совокупность различных видов биологической активности ЛПС, можно предположить, что ЛПС может играть ключевую роль в возникновении АФС. Поэтому в своей работе мы попытались проследить возможную взаимосвязь эндотоксиновой агрессии с развитием антифосфолипидного синдрома. Принимая во внимание функционачьную общность сердечно-сосудистой системы и системы гемостаза, а также участие ЛПС и АФС в активации внутрисосудистого свертывания крови, мы в качестве объекта наших исследований избрали беременных женщин с кардиоваскулярной патологией и наличием антифосфолипидных антител, как маркера АФС. Тем более что возникновение и прогрессирование сердечной недостаточности с соответствующими нарушениями гемодинамики и реологии крови создают риск возникновения тромбоопасных состояний.

В доступной нам литературе очень мало работ, в которых роль эндотоксинемии изучалась параллельно у матери, и у новорожденного ребенка. Отсутствуют работы, посвященные изучению системной эндотоксинемии и показателей АЭИ у новорожденных, рожденных от женщин с кардиоваскулярной патологией (КВП).

Цель исследования - изучить возможную взаимосвязь между содержанием эндотоксина в плазме крови и возникновением АФС у детей раннего неонатального периода, рожденных женщинами с кардиоваскулярной патологией и наличием антифосфолипидных антител. Задачи исследования:

1. Определить наличие АФЛА (антител к кардиолипину) у беременных с КВП и новорожденных,

2. Установить частоту АФС по АКЛ у женщин с КВП и новорожденных детей.

3. Изучить показатели эндотоксинемии у беременных с КВП в зависимости от позитивности АКЛ.

4. Изучить динамику изменений показателей эндотоксинемии в первые 7 дней жизни новорожденных от матерей с КВП в зависимости от выявления АКЛ.

5. Изучить показатели антиэндотоксинового иммунитета (гуморального и гранулоцитарного звена) у беременных с КВП и новорожденных детей в первые 7 дней жизни в зависимости от позитивности АКЛ.

6. Исследовать показатели гемостаза у новорожденных от матерей с КВП в зависимости от наличия АКЛ.

7. Оценить эффективность применения отечественного препарата «Энтеросгель» для купирования эндотоксиновой агрессии и улучшения течения периода ранней адаптации у новорожденных.

Научная новизна результатов.

Впервые показано, что у 42,8±7,1% беременных женщин с врожденными и приобретенными пороками сердца и тромбозами сосудов повышается >ровень антифосфолипидных антител (антител к кардиолипину).

Впервые установлено, что беременные женщины перед родами имеют повышенное содержание эндотоксина в плазме крови, причем более высокие показатели эндотоксинемии обнаруживаются у женщин с тромбозами сос\дов и приобретенными пороками сердца. У АКЛ-позитивных женщин с приобретенными пороками сердца показатели эндотоксинемии значимо более высокие, чем у АКЛ-негативных женщин той же группы.

Впервые показано, что у детей, рожденных матерями с КВП отмечаются высокие показатели эндотоксинемии, причем значительно более высокие показатели обнаружены у детей, рожденных АКЛ-позитивными матерями. Выявлено, что у

Г Ё детей к 6-7 дню после рождения от АКЛ-негативных матерей показатели эндотоксинемии неизменяются или имеют тенденцию к снижению, а у детей от АКЛ-позитивных матерей показатели эндотоксинемии к этому сроку увеличиваются.

Впервые установлено, что у матерей с КВП и новорожденных детей отмечается снижение показателей антиэндотоксинового иммунитета и развивается эндотоксиновая агрессия. У детей от АКЛ-позитивных матерей эндотоксиновая агрессия развивается значительно чаще, чем у детей от АКЛ-негативных матерей.

Определено, что высокие показатели эндотоксинемии и эндотоксиновой агрессии у АКЛ-позитивных матерей и новорожденных детей указывают на наличие причинно-следственной связи между действием эндотоксина и развитием антифосфолипидного синдрома.

Практическая значимость работы.

Обоснована необходимость обследования беременных женщин с КВП и новорожденных детей с целью определения показателей эндотоксинемии и антиэндотоксинового иммунитета и выявления антифосфолипидных антител.

Показана диагностическая значимость для практического здравоохранения использования микротеста с лизатом амебоцитов краба рода [лтик^. а также методов «СОИС-ИФА» и «Л ПС-тест -ИФА».

Установлена эффективность применения препарата «Энтеросгель» для улучшения течения периода ранней адаптации у новорожденных. Основные положения, выносимые на защиту.

1.Беременные женщины с врожденными и приобретенными пороками сердца и тромбозами сосудов характеризуются высоким содержанием эндотоксина в плазме крови с последующим развитием эндотоксиновой агрессии, которые особенно характерны для женщин и новорожденных детей с наличием антифосфолипидных антител.

2. Высокие показатели эндотоксинемии и наличие эндотоксиновой агрессии у АКЛ - позитивных матерей и их новорожденных указывают на возможное наличие причинно-следственной связи между эндотоксином и развитием антифосфолипидного синдрома.

3. Отечественный препарат «Энтеросгель» должен применяться для улучшения течения периода ранней адаптации у новорожденных.

2.0Б30Р ЛИТЕРАТУРЫ.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Лазарева, Светлана Ильтезяревна

6. Выводы

1. У беременных женщин с кардиоваскулярной патологией (врожденные пороки сердца, приобретенные пороки сердца, тромбозы сосудов) и новорожденных в первые сутки жизни, в 42,8±7,1% обнаруживаются антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину).

2. АФС по АКЛ определялся с частотой 42,8±7,1% у женщин с КВП и новорожденных, преимущественно у женщин с тромбозами (55,5%) и менее у женщин с ППС (37,5%) и ВПС (33,4%).

3. У беременных женщин перед родами отмечается повышение содержания эндотоксина в плазме крови (2,2 Е11), причем значимо более высокие показатели эндотоксинемии обнаружены у женщин с тромбозами сосудов (2,51 Е11) и приобретенными пороками сердца (2,45 ЕГ). У АКЛ-позитивных женщин с приобретенными пороками сердца показатели эндотоксинемии значимо более высокие (4,2 Е1Г), чем у АКЛ-негативных женщин той же группы (0,7ЕГ).

4. Новорожденные раннего неонатального периода от матерей с кардиоваскулярной патологией характеризуются наличием высоких показателей эндотоксинемии, причем значимо более высокие показатели обнаружены у детей, рожденных от АКЛ-позитивных матерей.

У детей от АКЛ-негативных женщин показатели эндотоксинемии снижались к 6-7 дню жизни, а у детей от АКЛ-позитивных матерей показатели эндотоксинемии увеличивались.

5. У матерей с кардиоваскулярной патологией и новорожденных отмечается снижение активности гуморального и лейкоцитарного звеньев антиэндотоксинового иммунитета, что свидетельствует о развитии эндотоксиновой агрессии, которая обнаруживается значимо чаще у новорожденных от АКЛ-позитивных женщин, чем у детей АКЛ-негативных матерей.

6. Гиперкоагуляция у матерей и новорожденных с наличием антител к кардиолипину обнаруживается значимо чаще, чем в группах «мать-ребенок» с нормо- и гипокоагуляцией.

7. Отечественный препарат "Энтеросгель" нормализует показатели системы "эндотоксин-антиэндотоксиновая защита", предупреждает развитие и/или прогрессирование эндотоксиновой агрессии и улучшает течение процесса ранней адаптации новорожденного.

7.Практические рекомендации.

1. Беременных женщин с кардиоваскулярной патологией и новорожденных необходимо обследовать с целью определения показателей эндотоксинемии и антиэндотоксинового иммунитета и выявления антифосфолипидных антител, с целью выявления групп риска по развитию эндотоксиновой агрессии и АФС. Обследование рекомендовано проводить в сроки госпитализации для беременных с КВП :до 12 недель, в 26 и 28 недель и на 36-37 неделе беременности. Новорожденным от женщин с КВП обследование рекомендовано проводить двукратно .при рождении и на 6-7 день жизни.

2. Рекомендуется применять скрининговые диагностические эндотоксин-тест-системы

Микро-ЛАЛ-тест», «СОИС-ИФА», «ЛПС-тест-ИФА» для ранней диагностики эндотоксиновой агрессии.

3. Антифосфолипидный синдром необходимо трактовать, как самостоятельную нозологическую форму с последующей диспансеризацией детей.

4. Препарат «Энтеросгель» может быть рекомендован для улучшения течения процесса ранней адаптации у новорожденных.

8.Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Отклонения иммунной системы новорожденных у матерей с гестозами. Л.К.Фазлеева,Б.П.Сергеев,М.Е.Ельзина.-<7Сборник научных трудов "Актуальные вопросы патологии детского возраста".-Днепропетровск.-1994.-С.71-72.

2.Роль эндотоксина в регуляции иммунной системы у новорожденных детей. В.А.Таболин,М.Ю.Яковлев,А.Я.Ильина и др.-//Сборник материалов 8-й конференции "Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей." Москва.-2001 .-с. 15-18.

3.Антифосфолипидный синдром: возможная роль эндотоксиновой агрессии в патогенезе. В.А.Таболин, А.Я.Ильина, М.Ю.Яковлев.//Педиатрия.-М.-2001 .-№5.-с.80-84.

4.Клиническая оценка состояния детей у матерей с первичным антифосфолигтидным синдромом.В. А.Таболин.А.Я.Ильина.Л. А. Анастасевич,Ю. А.Круть.Е. А.Матюнина.// Сборник научных трудов:Педиатрия «Проблемы и перспективы»(к 70-ю кафедры детских болезней №2, завкафедрой академик РАМН,проф.В.А.Таболин).-М.-2001,-с.59-61.

5.Алгоритм профилактики и лечения внутриутробной гипоксии плода у женщин с кардиоваскулярной патологией. В.А.Таболин. А.Я.Ильина, Л.А.Анастасевич, Ю.А.Круть.Э.И.Сахнина. Е.А.Матюнина.// Сборник научных трудов:Педиатрия «Проблемы и перспективы»(к 70-ю кафедры детских болезней №2,зав.кафедрой академик РАМН.проф.В.А.Таболин).-М.-2001 .-с.57-59.

6.Клиничеекое значение гемастазиограммы и лииидов в сыворотке новорожденных у матерей с кардиоваскулярной патологией.В.А.Таболин.А.Я.Ильина, Л.А.Анастасевич. Н.П.Котлукова, Л.В.Симонова. // Сборник научных трудов:Педиатрия «Проблемы и перспективы»(к 70-ю кафедры детских болезней №2.зав. кафедрой академик РАМН,проф.В.А.Таболин).-М.-2001.-с.61-63

7.Коррекция состояния и показатели гемосгаза женщин с кардиоваскулярной патологией детей.В.А.Таболин, А.Я.Ильина, Л.А.Анастасевич, Л.Н.Якунина, Ю.А.Круть. // Сборник научных трудов: Педиатрия «Проблемы и перспективы» (к 70-ю кафедры детских болезней №2, зав.кафедрой академик РАМН,проф.В.А.Таболин).-М.-2001 .-с.64-66.

8.Современные подходы к лечению тромбофилических состояний в перинатологии.В.А.Таболин, А.Я.Ильина, Л.А.Анастасевич.//Медицинская помощь.-М.-2002.-№1.-с. 16-19.

9.Актуальные проблемы лечения тромбофилических состояний в системе мать-плод-новорожденный. В. А.Таболин, А.Я. Ильина,Ю. А. Круть//Детская больница.-М.-2002.-№2-с.16-17.

Ю.Синдром потери плода.В.А.Таболин, А.Я.Ильина. А.Д.Макацария, М.Г.Гиневская. В.Н.Кашин, Ю.А.Круть.//Педиатрия.-М.-2002.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Лазарева, Светлана Ильтезяревна, 2003 год

1. Абдель-Халик Валид. Клиническое и прогностическое значениеантиэндотоксиновых антител при гестозах: Автореф.дис.кан.мед.наук.1. М.,1997.-30с.

2. Алекберова З.С., Насонов Е.Л., Прудникова Л.З. и др. Клиническое значение определения волчаночного антикоагулянта и антител к кардиолипину.//Тер.арх,-1988.-№10.-с.84-86.

3. Алекберова З.С., Решетняк Т.М., Кошелева Н.М.и др.Антифосфолипидный синдром при СКВ:оценка диагностических и классификационных критериев.// Клин.мед.-1999.-№6.-с.39-42.

4. Аниховская И.А.Выявление групп риска, выбор тактики обследования и оценка эффективности лечения различных заболеваний по показателям антиэндотоксинового иммунитета: Автореферат дис.кан.мед.наук.-М.2001.-18с.

5. Анохин В.А.Патогенетическое значение эндотоксинемии и изменение активности систем антиэндотоксической защиты при ОРВИ у детей: Автореф.дис.докт.мед.наук.-Казань. 1994.-40с.

6. Анохин В.А .Булатова Г.Р.,Крупник А.Н.,Яковлев М.Ю.Системная эндотоксинемия и бронхообструктивный синдром при острой респираторной вирусной инфекции у детей//Сборник научных трудов НИИ морфологии человека АМН СССР.-М.-1989.-с.8-11.

7. Апполонин A.B.Яковлев М.Ю.,Рудик А.А.Лиходед В.Г. Эндотоксинсвязывающие системы крови.//Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии,-М.,1990.- №11.-с. 100-106.

8. Ахмина Н.И.Перинатальная охрана здоровья детей с конституциональнойпредрасположенностью к заболеваниям:Автореф.дисс.докт.мед.наук.-М.,2000.37 с.

9. Баркаган З.С.Момонт А.П.Основы диагностики нарушений гемостаза.-М.,1999,-с.217.

10. Бельчик Ю.Ф.Коррекция нарушений антиэндотоксинового иммунитета при гнойно-воспалнтельных заболеваниях у доношенных новорожденных детей: Автореф.дисс.кан.мед.наук.-М.,1998.11 .Бондаренко В.М.Хригорьев А.В.,Суджан Е.В.,Уразаев Р.А.Яковлев М.Ю.

11. Подавление транслокации бактерий из кишечника путем энтеросорбции.// Актуальные проблемы общей и частной патологии.-М.-1993.-с.27-29.

12. Бондарь O.E. Состояние здоровья детей, родившихся у матерей с антифосфолипидным синдромом: Автореф. дис.кан.мед.наук.-М.-2001.-е.22.

13. Вельтищев Ю.Е. Балева Л.С. Научные и организационные принципы современной педиатрии.// Российский вестник перинатологии и педиатрии.-М.-1997.-Т.42.-№5.-с.6-15.

14. Вельтищев Ю.Е., Дементьева Г.М. Задачи перинатологии на современном этапе.//Сборник материалов VII Всероссийского съезда детских врачей.-Иваново.-1987.-с. 164-165.

15. Вестник Клинико-Диагностического Общества.-М.-2000.-№3.-с.6-9.

16. Галдавадзе М.А.,Саканделидзе О.Г.,Севастьянова Е.К.Лиходед В.Г.Содержание и свойства антител к Re-гликолипиду внешней мембраны энгеробактерий у матерей и их новорожденных.//Журнал микробиологии,эпидемиологии и иммунологии.-М.,1987 -№2.-с.53-56.

17. Гуревич П.С.,Осипов А.И.Никитина Л.В.,Майорова Н.М.Геморрагические заболевания новорожденных.-Воронеж,-1983.-70 с.

18. Добронецкая Д.В.,Суджан Е.В.,Устюшина С.И. Эндотоксин в патогенезе гестозов.// Сборник трудов НИИ морфологии человека РАМН.-М.-1993.-с.24-25.

19. Зубаиров Д.М.Биохимия свертывания крови.-М.-1978,-175 с.

20. Комаров В.Т.Диагностика и лечение вторичного антифосфолипидного синдрома при СКВ //Тер.архив.-1998.-№8.-с.65-66.

21. Лиходед В.Г., Т.А.Гремякова, А.М.Поверенный и др. Белки, связывающие гликолиприд Re- хемотипа мутанта Salmonella minnesota R595, в сыворотке крови больных системной красной волчанкой и ревмаюидным артритом.// Иммунология.-1984.-№ 6 -с. 61-64.

22. Лиходед В.Г.,Аниховская И.А.,Апполонин A.B. и др. Fc-зависимое связывание эндотоксинов грамотрицательных бактерий полиморфноядерными лейкоцитами крови человека.//Журнал микробиологии.эпидемиологии и иммунологии.-М,-1996.-№2.-с.76-79.

23. Лиходед В.Г.,Яковлев М.Ю.,Апполлонин A.B. и др. Способ оценки состояния антиэндотоксинового иммунитета в отношении грамотрицательных бактерий (ЛПС-тест-ИФА).//Патент№2088936 от 27.08.97.

24. Лиходед В.Г.Ющук Н.Д.,Яковлев М.Ю.Роль эндотоксина грамотрииательных бактерий в инфекционной и неинфекционной патологии.//Архив патологии.-М.-1996.-№2.-с.8-13.

25. Макацария А.Д. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике.-М.-2001.

26. Макацария А.Д. Бицадзе В.О.Тромбофилические состояния в акушерской практике.-М.-2001.

27. Манухин И.Б.,Шехтман М.М.Невзоров О.Б.//Беременность и роды у больных митральным пороком сердца.-М.-2001 .-143 с.

28. Маянский А.Н.,Пикуза О.И.//Клинические аспекты фагоцитоза.-Казань.-1993,-с.78-88.

29. Михайлова З.М.,Афонина Л.Г.,Стратулат П.М.,Андриеш Л.П.//Иммунитет новорожденных детей.-Кишинев,-1986.-262с.

30. Насонов Е.Л.Антифосфолипидный синдром: клиническая и иммунологическая характеристика // Клин.мед.-1989.-№1 .-с.5-13.

31. Насонов Е.Л.,Алекберова 3.С.Калашникова Л.А. и др.Антифосфолипидный синдром (синдром Hughes): 10 лет изучения в России.//Клин.мед.-1998.-Т.76.-№2.-с.4-11.

32. Насонов Е.Л.,Карпов Ю.А.,Алекберова З.С. и др.Антифосфолипидный синдром:кардиологические аспекты //Тер.архив.-1993.-№11.-е.80-86.

33. Пермяков Н.К.,Аниховская И.А., Лиходед Н.В.и др. Иммуноморфологическая оценка резервов связывания эндотоксина полиморфноядерными лейкоцитами.//Архив патологии.-М. -1995.-№2.-с.4-7.

34. Пермяков Н.К.Яковлев М.Ю.Патология органов пищеварения и системная эндотоксинемия.//Архив патологиию-М.-1989.-№12.-е.74-79.

35. Пермяков Н.К.,Яковлев М.Ю. Еаланкин В.Н.Эндотоксин и система полиморфноядерного лейкоцита.//Архив патологии.-М.-1989.-№5.-с.3-11.

36. Пермяков Н.К.Яковлев М.Ю.,Шляпников В.В.Острая почечная недостаточность(участие эндотоксина в патогенезе)//Пат.физ экспер.тер.-1989,-№6.-с.77-80.

37. Раби К.Локализованная и рассеянная внутрисосудистая коагуляция:Пер. с франц,-М.,1 974.-239 с.

38. Решетняк Т.М„Алекберова З.С.Антифосфолипидный синдром: серологические маркеры, диагностические критерии, клинические проявления, классификация. прогноз//Тер.арх.-1998.-Т.12.-№12.-с.74-78.

39. Рокицкий П.Ф.Биологическая статистика.-Минск.-Высшая школа,-1964.-с.416.

40. Салахов И.М.,Ипатов А.И.,Конев Ю.В.,Яковлев М.Ю.Современные аспекты патогенеза эндотоксинового шока.//Успехи современной биологии.-М.,-1998.-№6.-с.668-684.

41. Сборник научных трудов :Энтеросгель,энтеросорбционные технологии в медицине//Научно-практическая конферкнция.-Новосибирск-1999.-59с.

42. Сенцова Т.Б.,Яцык Г.В.,Хан Э.Р.Нормативные показатели формирования микробиоценоза у новорожденных детей.//Педиатрия.-М.,1996.-№1.-с.10-13.

43. Серов В.Н.,Бондаренко Е.В.,Яковлев М.Ю. и др.Иммуноморфологическая диагностика эндотоксинемии в акушерско-гинекологической практике.//Сборник научных трудов НИИ им.Н.Ф.Гамалеи СССР.-М.-1987.-с.128-131.

44. Серов В.Н.,Макацария А.Д.Тромботические и геморрагические осложнения в акушерстве.-М.1987.-с.288.

45. Сидельникова В.М.Невынашивание беременности.-М.,1986.-с.75.

46. Таболин В.А.,Бельчик Ю.Ф.,Чабаидзе Ж.Л.Яковлев М.Ю.Показатели антиэндотоксинового иммунитета у новорожденных детей в норме и при инфекциях.//Международный журнал иммунологии.-2000 г.-№4.-с.133-137.

47. Таболин В.А.,Макацария А.Д.,Ильина А.Я., КотлуковаН.П. Антифосфолипидный синдром у новорожденных детей от женщин с пороками сердца./'/ Международный журнал иммунологии.-1999.-№12.-с.160-161.

48. Уиллоби М.Детская гематология.-М.-1981.-672с.

49. Уразаев Р.А.,Аниховская И.А.,Яковлев М.Ю. и др.Способ оценки резистентности организма по В-звену гуморального антиэндотоксинового иммунитета.//Патент №5050728 от 29.09.92.

50. Уразаев Р.А.,Крупник А.Н.,Яковлев М.Ю.Эндотоксинемия в раннем периоде адаптации новорожденных и их матерей.//Казанский медицинский журнал.--1992.-№2.-с.114-118.

51. Учебно-методическое пособие «Таблицы Стрелкова и экспресс-метод для статистической обработки данных».-М.-1998.-88с.

52. Фазлеева JI.К. Развитие и клинико-иммунологические отклонения у детей, родившихся при осложненной поздним токсикозом беременности:Автореф.дис.докт.мед.наук.М,-1988.-40с.

53. Хасанова Г.Р.,Анохин В.А.,Уразаев Р.А.Яковлев М.Ю.Эндотоксинемия и синдром бронхиальной обструкции при респираторных вирусных инфекциях у детей.//Казанский медицинский журнал.-1993.-№1.-с.21-24.

54. Чемлев А.В.,Ахмина Н.И.,Бельчик Ю.Ф.и др.Прогностическое значение показателей антиэндотоксинового иммунитета при тяжелой бактериальной инфекции,поражении ЦНС и кишечном синдроме у детей первых месяцев жизни.//Медицинский журнал России.-М.-1998.

55. Чемлев А.В.,Ахмина Н.И.,Уразаев Р.А.,Яковлев М.Ю.Состояние антиэндотоксинового иммунитета у доношенных новорожденных с инфекционной и неврологической патологией.//Сборник трудов 1-ой сессии РМАПО.-М.-1995,-с.74.

56. Шабалов Н.П.Неонатология,-Санкт-Петербург.-1996.-с.З-25.

57. Шехтман М.М.Докова 3.3.Материнская заболеваемость и смертность при экстрагенитальной патологии.//Акуш.и гин., 1991.-е.54-57.

58. Ющук Н.Д.,Лиходед В.Г.,Яковлев М.Ю. и др.Титры антител к гликолипиду хемотипа Re и связывание эндотоксина лейкоцитами при гнойных менингитах.//Журнал микробиологии.эпидемиологии и иммунологии.-М.,1996,-№6.-с.50-53.

59. Яковлев М.Ю.Эндотоксиновый шок //Каз.мед.журнал.-1987 -№3.-с.207-211.

60. Яковлев М.Ю.Роль кишечной микрофлоры и недостаточности барьерной функции печени в развитии эндотоксинемии и воспаления.//Казанский мед.журнал.-1988,-№5.-с.353-358.

61. Яковлев М.Ю.Роль системной эндотоксинемии в физиологии и патологии человекаУ/Сборник трудов 1-ой сессии РМАПО.-М.-1995.-с. 10-11.

62. Яковлев М.Ю.Системная эндотоксинемия в физиологии и патологии человека:Автореф.дис.докт.мед.наук.М.-1993.-55с.

63. Яковлев М.Ю.,Галанкин В.Н.,Ипатов А.И.и др.Острый респираторный дистресс-синдром при эндотоксиновом шоке. Архив патологии.-М.-1988.-№11.-е.81-89.

64. Яковлев М.Ю., Зубаирова Л.Д., Крупник А.Н.,Пермяков Н.К.Альвеолярные макрофаги в физиологии и патологии легких // Арх.пат.-1991 .-N»4.-с.3-8.

65. Яковлев М.Ю.,Лиходед В.Г.,Аниховская И.А. и др. Эндотоксин-индуцированные повреждения эндотелия.//Архив патологии ,-М-1996.-№2.-с.41-44.

66. Яковлев М.Ю.Лиходед В.Г.,Аниховская И.А.Использование показателей антиэндотоксинового иммунитета для объективной оценки сопротивляемости организма и эффективности терапии.//Медицинский журнал России.-М.-1998.-№1-2.-с.139-143.

67. Andrew M.,BrookerL. Blood Component Therapy in Neonatal Homeostatic Decoders//TransfMedRev.-1995.-№9.-p.231 -250.

68. Anikhovskaya I.,Yakovlev M.Screening Endotoxin Test System «SOIS-IFA»in Differential Diagnostics of Hidden Diseases// Journal of Endotoxin Research.-2000.-Vol.6.-№2.-p.l 18-119.

69. Asherson R.A.,Khamashata M.A. The Hepatic Complication of Antiphospholipid Syndrome// CTin.Exp.Rheumatol.-1991.-№9.-p.341.

70. Asherson R.A.,Piette J.C.,Cervera R «Primary», «Secondary», «Catastrophic» and other Variants of the Antiphospholipid Syndrome//Boca Raton,Fla:CRc Press.-1996.-p.249-257.

71. Auletta M.,HeadingtonJ.Purpura Fulminans :a Cutaneus Manifestation of Severe Protein С Deficiency// Arch. Dermatol.-1988-.№124.-P.1387-1391.

72. Bancsi,van der Linden I.K.,Bertina R.M. Beta-2-glycoprotein 1 Deficiency and the Risk of Thrombosis// Tromb Haemost.-1992.-.№67.-P.649.

73. Branch D.W.,Silver R.M.,Blackwell J.L.,et all.Outcome of Treatmed Pregnancies in Women With Antiphospholipid Syndrome// Jobstet Gynecol.-1992,- №80,- P.614-620.

74. Brade H. et al.Editors. Endotoxin in Health and Disease, 1999.

75. Brey R.L.,Charavi F.E.,Lockshin M.D.Neurologic Complications of Antiphospholipid Antibodies//Rheum Dis Clin North Av.-1993.-.№19.-P.833.

76. Cerra F.B.Hypermetabolism,organ failure and metabolic support.//J.Surg.Res.-1987.-Vol.101.-p.l-14.

77. David Underhill Toll-like receptor signaling during phagocitosis// Journal Endotoxin Research 2000 Vol 6 №2 -p 77

78. Deventer van S J M ,Gate ten J W ,Tytgat G N J Intestinal endotoxemia clinical significanse Gastroenterology -1988 -Vol 94 -P 823-831

79. Falcini F Primary Antiphospholipid Syndrome//Journal Rheumatol -1991 -№7 -P 108510870

80. Feurstain G ,Hallenbeck I M et al Effect of gramnegativ endotoxin on levels of serum corticosterone,TNF,circulating blood cells and the survival of rats //Circulat Shoch -1990 -Vol 30 -P 265-278

81. Galanos C ,Frendenberg M A Mechanisms of tndonoxm shock and endotoxin hypersensitivity//Immunobiology -1993 -Vol 187 -P 346-356

82. Gons H De Boer F ,van der Waay D Kinetics of endotoxin release by gram-negative bacteria to the mtestinaltract of micejral administration of bacitracin and during in vitro growth //Scand J Infect Dis -1989 -Vol 20 P 213-219

83. Hughes GRV Thrombosis, abortion, cerebral disease and the lupus anticoagulant Br Med J 287 1088-1089, 1983

84. Hanan J M ,Harker L A ,Reidy MA et al Lipopolysacchande mediated bovine endotehal cell injury in vitro//Lab Invest -1983 -Vol 48 -P 269-274

85. Journal of Endotoxin Research -1997 -№1 -p 1-86

86. Ichinohe S ,Inada K ,Nemoto T et al Usefulness of endotoxin-specific limulus test for the measurement of endotoxin m cerebrospinal fluid in diagnosis of bacterial meningitis //Kansenshogaku Zassi -1995 -Vol 69 -p 1227-1234

87. Kensuke Miyake et all Innate recognition of LPS by the Toll-like receptor 4-MD-2 complex Journal Endotoxin Research -2000 -Vol 6 -№2 -p 76

88. Lynn W ,Golenbook D Lipopolysachchande antagonists Immunol Today-1992 -13 -p 127

89. Medzhitov R The Toll-like receptor family and innate immunity // Journal Endotoxin Research 2000 -Vol 6 -№2 -p 80

90. Mcneil H P ,Simpson R J ,Chesterman C N ,Krilis S A Antiphospholipid Antibodies are Directed Against a Complex Antigen that includes a Lipid-binding Inhibitor of Coagulation Beta-2-glucoprotem I//Proc Nait Facad Sci USA -1990

91. Morimoto A.,Nacamoru T. et al.Pattern differences in experimental fevers induced by endotoxin, endogenous pyrogen and prostaglandins.//Amer.J.Physiol.-1988.-Vol.254,-N4.-p.633-640.

92. Ogston D., Ogston C.M., Ratnoff O.D., Forbes C.D. Studies on a complex mechanism for the activation of plasminogen by kaolin and chloroform: The participation of Hageman factor and additional cofactors.-J.Clin.Invest.-1969.-Vol.48.-P. 1786.

93. Olson N.Biochemical,physiological and clinical aspects of endotoxaemia//'Mol.Aspects Med. 1988,-Vol. 10.-№6.-P511 -629.

94. Pollard J.K.Outcome of Children Bom to Women Treated During Pregnancy for the Antiphospholipid Syndrome//Jobstet Gynecol. 1992.-№80.-P.365-368.

95. Proctor R. Editor. Handbook of Endotoxin. Amsterdam. 1984.

96. Rand J.H.,Wu x-x,Guller S.,Gil J.,Lockwood C.J.reduction of Annexin-V on Placental Villa of Women with Antiphospholipid Antibodies and Recurrent Spontaneons Abortion//J.Obstet Gynecol.-1994,-Vol. 171 .-P. 1566-1572.

97. Richard L.,Kitchens, Robert S. Munford. A new pathway for regulating host responses to LPS: transient LPS binding to host cells followed by release into plasma lipoproteins.// Journal Endotoxin Research.-2000.-Vol.6.-№2.-p.89.

98. Richards P.,Saba T. Effect of endotoxin on fibronectin and Kupffer cell activity.//Hepatology.-1985.-Vol.5.-№l.-P.32-37.

99. Rietschel E.Bacterial endotoxin: molecular relatioships between structu.e and activity.//Rev.Dis.Clin- 1991.-Vol.1- №4.-P753-779.

100. Rodrigues-Erdmann F. Bleeding due to increase intravascular blood coagulation. Hemorrhagic syndromes caused by consumption of blood-clotting factors ( consuption coagulopathies).- New Engl. J.Med.-1965.-Vol.273.-P.1370.

101. Sammaritanol R.,Gharavi A.E.,Soberano C.,Levy R.A.,Lockshin M.D. Phospholipid Binding of Antiphospholipid Antibodies and Placental Anticoagulant Protein//Journal Clin. Immunol.-1992. Vol.-12.-P.27-35.

102. Sander H.Diks et al. Lipopolysaccharide recognition, internalisation, signalling and other cellular effects. //Journ.of Endotoxin Research.- 2001.-Vol.7,- N5.-p.335-348.

103. Schmidt.,Andrew M.Neonatal thrombosis//Pediatrics-1995.-Vol.96.-P.939.

104. Schoning V.,Klein R.,Krageloh-Mann I., et al. Antiphospholipid Antibodies in Cerebrovascular Ischemia and Stroke in Childhood//Neuropediatrics.-l994,-Vol.25.-P.8.

105. Sheifele D ,Olson E ,Penday M Endotoxaemia and trombocytopenia during neonatal necrotizing enterocolitis //Amer J Clin Pathol -1985 -Vol 83-P 227-229

106. Smith D G E Activities of antihpopolysaccharide immunoglobulins "Ph D Thesis Edinburgh University of Edinburgh-1988 -PI 15-121

107. Tim Axtelle, John Pnbble IC 14,a chimeric CD14 monoclonal antibody,is a potential treatment for patients with severe sepsis // Journal Endotoxin Research 2000 -Vol 6 -№2 -p 85

108. Vukajlovich S ,Hoffman J , Morrison D Activation of human serum complement by bacterial lipopolysaccarides structural requirements for antibody independent activation of the classical and alternative pathways//Mol Immunol -1987 -Vol24 -p 92

109. Wasserman A The diagnostic Reaction for Syphihs'/Dtsch Med Wocvenschr -1906-№32 -P 484-489

110. Westphal O Bacterial Endotoxins Int Arch Allergy Appl Immunol -1975-Vol 49-Pi

111. Wheeler A P ,Jesmok G ,Bngham K L Human recombinant tumor necrosis factor alfa (rTNF)causes endotoxm-like changes in sheep hemodynamics and lung mechanics//Amer Rev Respir Dis -1988 -Vol 137 -p 243

112. Wolter J ,Liehr H ,Grun M Hepatic clearence of endotoxins differeces m arterial and portal venous mfusion//J Reticuloendoth Soc -1978 -Vol 23 -N°2 -P 145-152

113. Yakovlev M Elements of Endoxin Theory of Human Physiology and Pathology « Systemic Endotoxinemia», «Endotoxin Aggression», «Endotoxin Insuficiency9»//Journal of Endotoxin Research -2000 -Vol 6 -№2 -P 188

114. Yakovlev M Bulletin of CDS Moscow-Paris -2000 -Vol 2-p 12

115. Zurpil N ,Bakimer R ,Tmcani Aet all Detection of Anti-phospholipid and Anti-DNA-antibodies and their Idiotypes m Newborns of Mothers with Antiphosphohpid Syndrome fnd SLE//Lupus -1993 -Vol 2 -p 233

116. Zhou Z,Iones B The vascular response to adrenergic stimulation m pithed rats following endotoxin //Circulat Shock -1990 -Vol 32 -P 55-66