Оценка риска распространения и рецидива тромбозов вен нижних конечностей и тромбоэмболии легочной артерии на основе анализа генетических факторов, маркеров воспаления, гемостаза и эндотелиальной дисфу тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.17, кандидат наук Петриков, Алексей Сергеевич

• Петриков, Алексей Сергеевич
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Петриков, Алексей Сергеевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. РИСК РАСПРОСТРАНЕНИЯ И РЕЦИДИВА ТРОМБОЗОВ ВЕН

НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ И ТРОМБОЭМБОЛИИ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Факторы риска венозных тромбоэмболических осложнений и современные представления о тромбофилиях

1.2 Наследственные тромбофилии и маркеры генетической предрасположенности

к развитию венозных тромбоэмболических осложнений

1.3 Гипергомоцистеинемия - фактор риска развития венозных тромбоэмболических осложнений

1.4 Роль эндотелиальной дисфункции и воспаления в патогенезе венозных тромбоэмболических осложнений

1.5 Уменьшение риска венозных тромбоэмболических осложнений

Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика больных

2.2 Методы исследования

2.3 Лечение пациентов с венозными тромбоэмболическими осложнениями

2.4 Статистическая обработка результатов

ГЛАВА III. ОЦЕНКА РИСКА ТРОМБОЗОВ ГЛУБОКИХ ВЕН НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ И ТРОМБОЭМБОЛИИ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ НА ОСНОВЕ МНОГОФАКТОРНОГО И ДИСКРИМИНАНТНОГО АНАЛИЗОВ КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КРОВИ, ВКЛЮЧАЮЩИХ МАРКЕРЫ ВОСПАЛЕНИЯ, ГЕМОСТАЗА И ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ

3.1 Факторы риска развития тромбозов глубоких вен нижних конечностей на основе многофакторного и дискриминантного анализов, их значимость и влияние на риск развития заболевания

3.2 Факторы риска развития тромбоза глубоких вен нижних конечностей и тромбоэмболии легочной артерии на основе многофакторного и дискриминантного анализов,

их значимость и влияние на риск развития заболевания

3.3 Сравнительная характеристика значимых лабораторных факторов риска, влияющих на возникновение и развитие тромбозов глубоких вен нижних конечностей, а также тромбозов глубоких вен нижних конечностей, сопровождающихся развитием тромбоэмболии легочной артерии

ГЛАВА IV. ОСОБЕННОСТИ РАЗВИТИЯ И ТЕЧЕНИЯ ВЕНОЗНЫХ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ С УЧЕТОМ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ АЛЛЕЛЬНОГО ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ

4.1 Возникновение и развитие венозных тромбоэмболических осложнений в зависимости

от особенностей распределения аллельного полиморфизма генов

4.2 Возникновение и развитие венозных тромбоэмболических осложнений в зависимости

от пола, возраста и особенностей распределения аллельного полиморфизма генов

4.3 Возникновение и развитие некоторых клинических вариантов венозных тромбоэмболических осложнений в зависимости от особенностей распределения аллельного полиморфизма генов

4.4 Риск возникновения и развития венозных тромбоэмболических осложнений

в зависимости от особенностей распределения аллельного полиморфизма пар генов

4.5 Особенности развития и течения некоторых клинических вариантов венозных тромбоэмболических осложнений в зависимости от распределения аллельного полиморфизма

генов

4.6 Особенности течения некоторых клинических вариантов венозных тромбоэмболических осложнений в зависимости от распределения ген-генных взаимодействий полиморфизмов ДНК

ГЛАВА V. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ НЕКОТОРЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА И СОДЕРЖАНИЕ ГОМОЦИСТЕИНА У БОЛЬНЫХ

С ВЕНОЗНЫМИ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИМИ ОСЛОЖНЕНИЯМИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ОСОБЕННОСТЕЙ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ ПОЛИМОРФИЗМОВ ДНК

5.1 Функциональное состояние плазменного гемостаза у больных с венозными тромбоэмболическими осложнениями в зависимости от особенностей распределения аллельного полиморфизма генов, кодирующих его компоненты

5.2 Состояние фибринолитической активности системы гемостаза у больных с венозными тромбоэмболическими осложнениями в зависимости от особенностей распределения аллельного полиморфизма гена РА1-1 "675 50—>4С', кодирующего фибрино-

лиз

5.3 Взаимосвязь содержания гомоцистеина у больных с венозными тромбоэмболическими осложнениями в зависимости от особенностей распределения аллельного полиморфизма генов фолатного цикла

ГЛАВА VI. ОЦЕНКА РИСКА РАЗВИТИЯ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ И ТЕЧЕНИЯ ВЕНОЗНЫХ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СОДЕРЖАНИЯ ГОМОЦИСТЕИНА В СЫВОРОТКЕ КРОВИ, ПОЛА И ВОЗРАСТА БОЛЬНЫХ

6.1 Содержание гомоцистеина в сыворотке крови в зависимости от пола и возраста

больных с венозными тромбоэмболическими осложнениями

6.2 Содержание гомоцистеина в сыворотке крови у больных с венозными тромбоэмболическими осложнениями в зависимости от пола, возраста и течения заболевания

6.3 Оценка риска развития клинических проявлений и течения венозных тромбо-эмболических осложнений в зависимости от содержания гомоцистеина в сыворотке

крови, а также пола и возраста больных

ГЛАВА VII. РОЛЬ ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИИ В РАЗВИТИИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ И ВОСПАЛЕНИЯ У БОЛЬНЫХ С ВЕНОЗНЫМИ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИМИ ОСЛОЖНЕНИЯМИ

7.1 Взаимосвязь содержания гомоцистеина в сыворотке крови и эндотелина-1 как маркера эндотелиальной дисфункции у больных с венозными тромбоэмболическими осложнениями

7.2 Взаимосвязь содержания гомоцистеина в сыворотке крови и фактора Виллебранда как маркера эндотелиальной дисфункции у больных с венозными тромбоэмболическими осложнениями

7.3 Взаимосвязь содержания гомоцистеина в сыворотке крови и белков острой фазы воспаления (С-реактивного белка и фибриногена) у больных с венозными тромбоэмболическими осложнениями

ГЛАВА VIII. ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ С ВЕНОЗНЫМИ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИМИ ОСЛОЖНЕНИЯМИ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка риска распространения и рецидива тромбозов вен нижних конечностей и тромбоэмболии легочной артерии на основе анализа генетических факторов, маркеров воспаления, гемостаза и эндотелиальной дисфу»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) представляют глобальную проблему современной медицины и являются одной из ведущих причин смертности и инвалидизации в индустриально развитых странах [5, 278, 298, 299, 365]. Частота возникновения ВТЭО составляет 1-2 случая в общей популяции на 1000 населения в год [103, 365, 432]. Ежегодная частота развития венозных тромбозов составляет около 50-70 новых случаев на 100 000 населения в общей популяции, а в пожилом и старческом возрасте частота тромбоза глубоких вен (ТГВ) увеличивается в несколько раз - до 200 случаев на 100 000 населения в год [244].

Непосредственная угроза для жизни пациента связана с развитием ТЭЛА, а не с тромбо-тическим поражением венозного русла [103, 131, 268, 298, 299]. Частота развития тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) составляет примерно 1 случай на 1000 населения в год [Geerts W.H. et al., N. Engl. J. Med., 2008], а фатальная ТЭЛА занимает третье место в структуре причин внезапной смерти [230, 432]. В пожилом и старческом возрасте у лиц старше 80 лет частота ТЭЛА возрастает и составляет более 500 случаев заболевания на 100 000 человек в год [468]. Примерно в 90% случаев источником возникновения ТЭЛА является венозный тромбоз в бассейне нижней полой вены, намного реже - вены верхних конечностей и правые отделы сердца [5, 117, 118].

Перенесенный тромбоз глубоких вен нижних конечностей является причиной развития посттромбофлебитического синдрома, который развивается в первые три года после перенесенного венозного тромбоза у 35-69% больных и у 49-100% больных в течение первых 5-10 лет [5, 51, 104, 118]. Этот исход может наблюдаться у 25% больных с тромбозом глубоких вен голени, у 46% пациентов с поражением сосудов голени и бедра и у 98% больных с проксимальным венозным тромбозом [287, 442]. У половины больных с острыми венозными тромбозами выше щели коленного сустава развиваются тяжелые трофические нарушения с формированием длительно не заживающих венозных язв в течение первых 2-3 лет [1, 123].

Не менее важной проблемой являются рецидивирующие венозные тромбозы и ТЭЛА. У 21-34% больных, перенесших ТГВ, возникает рецидив заболевания, который в 15% наблюдений приводит к ТЭЛА [196]. Кроме того, после отмены антикоагулянтной терапии ежегодно частота рецидивов венозного тромбоза составляет в среднем около 5-10% [51, 103]. Возникновение рецидивирующих ТГВ, особенно у лиц молодого возраста, часто связаны с генетическими причинами, приводящими к разнонаправленным нарушениям в системе гемостаза [43-47, 121]. Следует отметить, что более половины повторных тромботических эпизодов в венозном русле протекают бессимптомно и часто обнаруживаются впоследствие при развитии ТЭЛА, тяжелой хронической венозной недостаточности и, к сожалению, весьма часто на аутопсии [45].

В основе венозного тромбоза лежит тромбообразование, которому способствуют три фактора (триада Вирхова): изменение состава и свойств крови, патология кровеносных сосудов и нарушение тока крови [460]. В последующем эти основополагающие представления были существенно конкретизированы и дополнены. Ключевое место в современной концепции патогенеза ВТЭО занимает понятие фактор риска (ФР), обозначающее любое состояние, между наличием которого и повышенной встречаемостью заболевания существует либо предполагается причинно-следственная связь [409]. Установлен целый ряд классических факторов риска ВТЭО [255, 409, 416, 298, 299]. Наряду с ними, важное место в патогенезе венозного тромбоза отводится феномену тромбофилии, или повышенной склонности индивида к тромбозу [7,8,1214,102]. Исследования последних лет существенно расширили представления о молекулярных механизмах формирования тромбофилических состояний [68, 92, 217].

С открытием около 20 лет назад мутаций в генах факторов II и V свертывания крови, которые считаются наиболее частыми причинами генетической предрасположенности к венозным тромбозам и ТЭЛА, возрос интерес к изучению наследственной тромбофилии (HT) [15, 16, 18, 28, 21, 158]. Однако, несмотря на общепризнанное мнение о протромботической роли указанных аномалий, по-прежнему существует множество вопросов относительно их участия в патогенезе развития различных клинических проявлений ВТЭО, а также целесообразность диагностики этих мутаций в практических целях. Сложившаяся ситуация во многом объясняется многофакторной природой венозных тромбозов и сложным характером взаимодействия генетических и экзогенных ФР, лежащих в основе или провоцирующих развитие патологических сдвигов в системе гемостаза [416].

В настоящее время актуальным является необходимость применения принципиально новых подходов при изучении основ генетической предрасположенности к ВТЭО, что подтверждается современной концепцией о полигенном характере наследственной тромбофилии и самостоятельном или совместном влиянии нескольких генетических вариантов, модифицирующих риск развития заболевания [40, 43, 45, 477]. В этой связи особый интерес уделяется явлению аллельного полиморфизма, которое характерно для большинства генов человека [25], продукты которых вовлечены в регуляцию физиологического тока крови. К настоящему времени выявлено несколько десятков генетических вариантов, носительство которых ассоциировано с развитием протромботических сдвигов в системе гемостаза и/или риском развития ВТЭО [6, 8, 30, 37, 47, 55]. Большинство из них кодирует компоненты плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза [77, 102, 100, 101] либо предрасполагает к развитию состояний, вовлеченных в патогенез эндотелиальной дисфункции (гипергомоцистеинемия, дислипидемия, и др.) [62, 71, 98].

Но выводы о факторах риска, оказывающих влияние на формирование индивидуальной предрасположенности к развитию венозных тромбозов, часто носят противоречивый характер. Редко встречаются исследования, посвященные комплексной и многофакторной оценке клини-ко-лабораторных показателей крови, включающих маркеры воспаления, гемостаза и ЭД, участвующих в реализации развития ТГВ и ТЭЛА. Недостаточно изучены вопросы, посвященные оценке распространенности и влиянию некоторых врожденных (полиморфизмы ДНК) и приобретенных (ГГЦ и др.) факторов риска, а также их комбинаций, связанных с увеличением риска развития ТГВ и ТЭЛА в зависимости от пола и возраста больных, в котором произошла клиническая манифестация заболевания и течения ВТЭО. Нет сведений о возможных коррелятивных связях между аллельным полиморфизмом генов у пациента с функциональным состоянием показателей коагуляционного гемостаза и фибринолиза, содержанием ГЦ в сыворотке крови, оказывающих влияние на развитие и течения ТГВ и ТЭЛА. Не изучены вопросы влияния повышенного содержания ГЦ на развитие ЭД и воспаления, определяющих особенности развития клинических проявлений и течения ВТЭО. Учитывая, что частота развития ВТЭО в популяции остается на высоком уровне и, несмотря на применяемое лечение и вторичную профилактику, часто сопровождается развитием рецидивов заболевания и легочной эмболии, тяжелых форм ХВН, необходим поиск и разработка новых методов лечения у этих больных. Все вышеперечисленное обусловило интерес к многофакторному изучению некоторых наследственных и приобретенных тромбогенных факторов риска, оказывающих влияние на функциональное равновесие системы гемостаза, а также изучение взаимосвязей между маркерами и факторами риска, участвующих в патогенезе развития ВТЭО у жителей, проживающих на территории Алтайского края, и позволило сформулировать цель и задачи исследования.

Цели и задачи

Цель: повысить эффективность прогнозирования тромбозов вен нижних конечностей и тромбоэмболии легочной артерии, их лечения путем оценки взаимосвязей клинико-лабораторных показателей крови, включающих генетические факторы риска, маркеры воспаления, гемостаза и эндотелиальной дисфункции на основе многофакторного и дискриминантного анализов, влияния их на риск развития венозных тромбоэмболических осложнений и разработать новые направления в комплексной терапии.

Задачи исследования

1. Оценить факторы риска развития тромбозов глубоких вен нижних конечностей, не осложненного и осложненного тромбоэмболией легочной артерии на основе многофакторного и дискриминантного анализов клинико-биохимических показателей крови, включающих маркеры воспаления, гемостаза и эндотелиальной дисфункции.

2. Изучить распределение аллельного полиморфизма генов и ген-генных взаимодейст-

вий, кодирующие компоненты плазменного и тромбоцитарного гемостаза, а так же обмен гомо-цистеина и эндотелиальной дисфункции в зависимости от пола и возраста больных с клиническими проявлениями и течением венозных тромбоэмболических осложнений, а так же установить генотипические комбинации, ассоциированные с увеличением риска развития заболевания.

3. Изучить функциональное состояние систем коагуляционного гемостаза, естественных антикоагулянтов и фибринолиза, а также содержание гомоцистеина у больных с венозными тромбоэмболическими осложнениями в зависимости от особенностей распределения аллельно-го полиморфизма генов, кодирующих компоненты плазменного гемостаза, фибринолиза, эндотелиальной дисфункции и обмен гомоцистеина.

4. Определить частоту встречаемости гипергомоцистеинемии и содержание гомоцистеина в сыворотке крови больных с венозными тромбоэмболическими осложнениями и в здоровой популяции, проживающих на территории Алтайского края, и установить взаимосвязь содержания гомоцистеина с риском развития венозных тромбоэмболических осложнений в зависимости от пола и возраста больных, клинических проявлений и течения заболевания.

5. Оценить ассоциативные взаимосвязи содержания гомоцистеина с маркерами эндотелиальной дисфункции и воспаления у больных с различными клиническими проявлениями и течением венозных тромбоэмболических осложнений.

6. Изучить эффективность и режимы коррекции гипергомоцистеинемии витаминным комплексом, содержащим фолиевую кислоту, витамины Вб и В12 у больных с венозными тромбоэмболическими осложнениями, динамику показателей систем коагуляционного и тромбоцитарного гемостаза, фибринолиза и естественных антикоагулянтов, а также восстановление просвета венозного русла у больных с венозными тромбоэмболическими осложнениями на фоне применения препарата сулодексид в течение года.

Научная новизна

Разработана методика для диагностики тромбоза глубоких вен нижних конечностей и тромбоза глубоких вен нижних конечностей, осложненного тромбоэмболией легочной артерии, на основе применения многофакторного анализа с помощью интегральной оценки тридцати клинико-лабораторных показателей периферической крови, включающих маркеры воспаления, гемостаза и эндотелиальной дисфункции, а также предложен новый подход в диагностике некоторых клинических проявлений венозных тромбоэмболических осложнений на основе анализа различных комбинаций по индивидуальному набору клинико-лабораторных показателей периферической крови с помощью построения коэффициентов канонических прогностических функций с применением дискриминантного анализа.

Предложен новый подход в диагностике тромбоза глубоких вен нижних конечностей и тромбоэмболии легочной артерии, опирающийся на наиболее значимые маркеры воспаления, гемостаза и эндотелиальной дисфункции, установленные с помощью современной математической обработки клинико-лабораторных показателей крови.

Доказана зависимость венозных тромбоэмболических осложнений от содержания гомо-цистеина, аллельного полиморфизма генов и ген-генных комбинаций, характеризующаяся увеличением риска развития клинических проявлений и течения заболевания в различные возрастные периоды у мужчин и женщин, проживающих на территории Алтайского края, а так же ген-генных ассоциаций, сопряженных с неблагоприятным течением венозных тромбоэмболических осложнений.

Доказано наличие закономерностей между функциональным состоянием показателей коагуляционного гемостаза, системой естественных антикоагулянтов и фибринолиза, содержанием гомоцистеина с аллельным полиморфизмом генов, кодирующих компоненты плазменного гемостаза и фибринолиза, а также содержанием гомоцистеина при развитии венозных тромбоэмболических осложнений.

Доказано наличие неизвестных ассоциативных связей между содержанием гомоцистеина с маркерами воспаления (С-реактивным белком) и эндотелиальной дисфункции (эндотелии-1, фактор Виллебранда) у больных с различными клиническими проявлениями и течением венозных тромбоэмболических осложнений, а также установлены значения, свидетельствующие о прогностически неблагоприятном течении венозных тромбоэмболических осложнений, сопровождающихся развитием легочной эмболии и рецидивирующего течения заболевания.

Доказана перспективность и эффективность использования новых идей в практике, касающихся разработанных режимов фармакологической коррекции гипергомоцистеинемии препаратом, содержащим фолиевую кислоту, витамины Вб и В^, в комплексном лечении больных с венозными тромбоэмболическими осложнениями в течение года, а так же касающихся применения сулодексида для лечения и профилактики тромботической опасности венозных тромбоэмболических осложнений на основе изучения показателей систем коагуляционного и тромбо-цитарного гемостаза, естественных антикоагулянтов и фибринолиза и процесса реканализации венозного русла нижних конечностей в течение года.

Теоретическая и практическая значимость работы

Результативно использован комплекс базовых математических методов обработки тридцати клинико-лабораторных данных, позволяющих получить новую объективную информацию для диагностики тромбоза глубоких вен нижних конечностей и тромбоза глубоких вен нижних конечностей, осложненного тромбоэмболией легочной артерии, изложены новые подходы к оценке результатов показателей крови, проведена модернизация существующих подхо-

дов к диагностическому процессу клинических проявлений венозных тромбоэмболических осложнений.

Доказана эффективность методики для диагностики и дифференциальной диагностики тромбоза глубоких вен нижних конечностей и тромбоза глубоких вен нижних конечностей, осложненного тромбоэмболией легочной артерии, опирающаяся на интегральные показатели, определяемые на основе дискриминантного анализа по соответствующим коэффициентам канонических прогностических функции дискриминации для определенного набора значений кли-нико-лабораторных показателей крови, исследованных у каждого пациента.

Раскрыты особенности распределения аллельного полиморфизма одиннадцати генов и гипергомоцистеинемии в популяции на территории Алтайского края в зависимости от пола, возраста, клинических проявлений и течения венозных тромбоэмболических осложнений, а так же их влияние на риск развития тромбозов глубоких вен нижних конечностей и тромбоэмболии легочной артерии.

Изложены доказательства по включению, наряду с традиционными диагностическими методиками, набора молекулярно-генетического тестирования тех или иных полиморфизмов ДНК в зависимости от клинических проявлений и течения венозных тромбоэмболических осложнений на основании частоты встречаемости и влиянии аллельного полиморфизма изученных генов на риск развития заболевания, а также содержания гомоцистеина, маркеров эндоте-лиальной дисфункции и воспаления.

Изучено влияние аллельного полиморфизма генов на функциональное состояние показателей системы гемостаза и содержания гомоцистеина у больных с различными клиническими проявлениями и течением венозных тромбоэмболических осложнений.

Изучена взаимосвязь развития эндотелиальной дисфункции и воспаления у больных с различными клиническими проявлениями и течением венозных тромбоэмболических осложнений в зависимости от уровня содержания гомоцистеина в сыворотке крови, характеризующиеся повышением в крови концентрации эндотелина-1, фактора Виллебранда и С-реактивного белка.

Изложены доказательства влияния витаминного комплекса, содержащего фолиевую кислоту, витамины В6 и В12, на содержание гомоцистеина в сыворотке крови в зависимости от генетических причин и его исходного уровня в течение года, а так же влияние сулодексида на показатели системы гемостаза и восстановление просвета венозного русла нижних конечностей в течение года у больных с ВТЭО. Кроме этого, разработаны и внедрены в клиническую практику схемы коррекции гипергомоцистеинемии и применения сулодексида у этих больных.

Методология и методы исследования

Проведенное исследование является открытым, проспективным, сравнительным, с применением методики «случай-контроль». Начало исследования - 2005 г., окончание - 2012 г. В

основу работы положены данные о 292 больных с различными клиническим проявлениями и течением ВТЭО, составивших основную группу. Критериями включения пациентов в основную группу были наличие тромбоза в поверхностных и/или глубоких венах нижних конечностей, а также в легочной артерии, документально подтвержденных при дуплексном сканировании в В-режиме, ангиопульмонографии, обзорной рентгенографии органов грудной клетки и ЭХО-кардиографии у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии. Критериями исключения больных из исследования были возраст больных (младше 17 лет и старше 69 лет), наличие онкологических заболеваний, скелетной травмы и переломов, длительная иммобилизация.

В качестве контрольной группы было обследовано 289 здоровых лиц в возрасте от 20 до 69 лет, без признаков каких-либо заболеваний. Критериями исключения лиц из контрольной группы были венозный или артериальный тромбоз, а также эпизод тромботических событий в анамнезе (инсульт, инфаркт миокарда, ТЭЛА и т.д.), патология со стороны сердечнососудистой и бронхо-легочной систем, патология суставов, онкологические заболевания, травмы и переломы, длительная иммобилизация.

Использованы проспективные и ретроспективные методы исследования показателей периферической крови, включающие маркеры системы гемостаза и воспаления, ЭД и содержание ГЦ, молекулярно-генетическое тестирование одиннадцати полиморфизмов ДНК, а также результаты стандартных ультразвуковых методик (дуплексное сканирование сосудов, эхокардио-графия) и методик лучевой диагностики (рентгенография, мультиспиральная компьютерная томография), ангиографических исследований (илиокаваграфия, ангиопульмонография) и сцин-тиграфии легких для диагностики и дифференциальной диагностики ВТЭО, а так же динамического наблюдения на фоне лечения в течение года.

Применялись методики корреляционного и дисперсионного анализа оценки тридцати клинико-лабораторных показателей периферической крови, включающих маркеры системы гемостаза, воспаления и эндотелиальной дисфункции для определения значимость влияния клинико-лабораторных маркеров на развитие ТГВ или ТГВ, осложненного ТЭЛА.

Проведена оценка прогностической значимости клинико-лабораторных показателей крови для принятия решения об отнесении пациента к группе риска по наличию ТГВ или ТГВ, осложненного ТЭЛА, в зависимости от индивидуальных значений лабораторных показателей крови с помощью построенных прогностических функций (1} на основе дискриминантного анализа, с учетом предварительного отбора исходя из наибольшей значимости, установленной с помощью корреляционного и дисперсионного анализа.

Проведена динамическая оценка содержания гомоцистеина у больных с ВТЭО на фоне лечения витаминным комплексом, содержащим фолиевую кислоту, витамины В6 и В12, а также

показателей системы гемостаза и рекаиализации венозного русла при лечении сулодексидом в течение одного года.

Положения, выносимые на защиту

1. Развитие и течение венозных тромбоэмболических осложнений взаимосвязано с маркерами воспаления, гемостаза, эндотелиальной дисфункции, содержанием гомоцистеина в крови, аллельным полиморфизмом генов и их ассоциаций, кодирующих компоненты плазменного и тромбоцитарного гемостаза, фибринолиза, эндотелиальной дисфункции и обмена гомоцистеина.

2. Оценка риска и диагностика тромбоза глубоких вен нижних конечностей, включая его осложнение - тромбоэмболию легочной артерии, возможны с высокой чувствительностью и специфичностью на основе многофакторного и дискриминантного анализа клинико-биохимических показателей, маркеров воспаления, гемостаза и эндотелиальной дисфункции и кодирующих их генов в состоянии аллельного полиморфизма.

3. Возможность оценки риска развития венозных тромбоэмболических осложнений и особенностей течения заболевания у мужчин и женщин в различные возрастные периоды на основе исследования аллельного полиморфизма генов и ген-генных ассоциаций, вовлеченных в регуляцию функциональной активности системы гемостаза, обмена гомоцистеина и эндотелиальной дисфункции.

4. Наличие в популяции жителей Алтайского края взаимосвязи риска развития тромбоза вен нижних конечностей с аллельным полиморфизмом генов FI "455 G—»A", FV "1691 G—>А", PAI-I "675 5G—>4G", Gp Illa "1565 Т^С" и RFC-1 "80 G—»А", а также риска развития тромбоза глубоких вен нижних конечностей, осложненного тромбоэмболией легочной артерии с аллельным полиморфизмом генов FI "455 G->A", FII "20210 G—>А", FV "1691 G—>А", PAI-I "675 5G—>4G", Gp Illa "1565 Т-»С" и MTHFR "677 С^Т" и АСЕ "287 bp I->D".

5. Повышенное содержание гомоцистеина в сыворотке крови более 11,0 мкмоль/л является фактором риска развития венозных тромбоэмболических осложнений, выраженность которых взаимосвязана с полом, возрастом и уровнем гипергомоцистеинемии у женщин и, в большей степени, у мужчин.

6. Ген-генные взаимодействия аллельного полиморфизма генов, кодирующих компоненты коагуляционного гемостаза и фибринолиза, обмена гомоцистеина и эндотелиальной дисфункции, являются генетической основой формирования разнонаправленных сдвигов в системе гемостаза, проявляющихся повышением в крови фибриногена и его производных (растворимого фибрина и D-димеров), угнетением фибринолиза и антикоагулянтной системы крови (антитромбина III, нарушений в системе протеина С), а также повышением содержания гомоцистеина в крови, что сопровождается увеличением риска

развития тромбоза вен нижних конечностей или тромбоза глубоких вен нижних конечностей, осложненного тромбоэмболией легочной артерии.

7. Наличие взаимосвязи венозных тромбоэмболических осложнений с гипергомо-цистеинемией, эндотелиальной дисфункцией (эндотелии-1, фактор Виллебранда) и воспаления (С-реактивный белок), а повышение уровня этих показателей позволяет прогнозировать неблагоприятное течение процесса с развитием рецидивов или тромбоэмболии легочной артерии.

8. Использование витаминного комплекса, содержащего фолиевую кислоту, витамины Вб и В12, приводит к снижению повышенного содержания гомоцистеина в сыворотке крови независимо от причин и его исходного уровня.

Применение сулодексида для лечения венозных тромбоэмболических осложнений и профилактики тромботической опасности в течение года сопровождается у больных активаций фибринолитической активности крови, уменьшением содержания фибриногена, растворимого фибрина и Д-димера, нормализацией содержания антитромбина III и значений НО в системе протеина С.

Степень достоверности и апробация результатов

Результаты исследования получены при использовании современных методов диагностики на основе глубокого анализа клинико-лабораторных показателей крови, включающих маркеры системы гемостаза, воспаления и эндотелиальной дисфункции, данных генетического тестирования, результатов исследования рентгенологических и функциональных методик; при обработке полученных данных с применением известных, проверенных методов математического анализа; при всесторонней оценке обширного клинического материала с последовательным применением в процессе решения поставленных задач современных математических методов корреляционного, дисперсионного и дискриминантного анализов, оценки генетических данных и риска развития клинических проявлений, течения ВТЭО.

Материалы диссертационной работы были представлены и обсуждены на Х1У-ой ежегодной сессии научного центра сердечно-сосудистой хирургии им А.Н. Бакулева РАМН (г. Москва 2010), на Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 30-летию кафедры восстановительной медицины АГМУ (г. Барнаул, 2011), на IX конференции Ассоциации флебологов России с международным участием (г. Москва, 2012), XXIII Международной конференции «Актуальные вопросы сосудистой хирургии» (Санкт-Петербург, 2012), на ежегодной научно-практической конференции с международным участием «Факультет повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов - практическому здравоохранению (г. Барнаул, 2012), на XVI Всероссийской научно-практической конференции «Многопрофильная больница: проблемы и решения» (г. Ленинск-Кузнецкий, 2012), на VI Всероссийской кон-

ференции с международным участием «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (г. Москва, 2013), на Научной конференции ГБОУ ВПО АГМУ Минздрава России, посвященной дню Российской науки (г. Барнаул, 2012 и 2013), на V Сибирской научно-практической конференции гематологов «Баркагановские чтения» (г. Барнаул, 2013).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Петриков, Алексей Сергеевич, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Андрианова, Г.В. Хирургическое лечение острых тромбозов в системе нижней полой вены: дис. ... канд. мед. наук / Г.В. Андрианова. - М., 2010. - 95 с.

2. Аркадьева, Г.В. Профилактика и лечение тромбозов и тромбоэмболий непрямыми антикоагулянтами при сердечно-сосудистой патологии / Г.В. Аркадьева, А.Э. Радзевич, А.Н. Седов // Рос. кардиологич. журн. - 2007. - № 3. - С.86-96.

3. Баешко, А.А. Динамика структурных изменений при экспериментальных флеботромбозах / А.А. Баешко [и др.] // Здравоохранение Беларуси. -1999. -№1. - С. 17-21.

4. Баешко, А.А. Применение варфарина для профилактики тромбоза глубоких вен / А.А. Баешко // Здравоохранение. - 2007. - № 2. - С. 32-34.

5. Балуда, В.П. Претромботическое состояние, тромбоз и его профилактика / В. П. Балуда, М. В. Балуда, А. П. Гольдберг и др. — М.;Амстердам,1999. - 296 с.

6. Баранова, Е.И. Клиническое значение гомоцистеинемии / Е.И. Баранова, О.О. Большакова // Consilium medicum. Артериальная гипертензия. - 2004. - Т.10, №1. - С. 12-15.

7. Баркаган, З.С. Гипергомоцистеинемия как самостоятельный фактор риска поражения и тромбирования кровеносных сосудов / З.С. Баркаган, Г.И. Костюченко, Е.Ф. Котовщикова // Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2002. - № 1. - С. 65-71.

8. Баркаган, З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / З.С. Баркаган, А.П. Момот. - 3-е изд. - М., 2008. - 292 с.

9. Баркаган, З.С. Клиника и диагностика гематогенных тромбофилий / З.С. Баркаган, Л.П. Цывкина, А.П. Момот // Материалы конф. «Актуальные вопросы лабораторной диагностики». - Барнаул, 2001. - С. 17-23.

10. Баркаган, З.С. Клинико-патогенетические варианты, номенклатура и основы диагностики гематогенных тромбофилий / З.С. Баркаган // Пробл. гематологии и переливания крови. -1996.-№3,-С. 5-15.

11. Баркаган, З.С. Основы диагностики нарушений гемостаза / З.С. Баркаган, А.П. Момот. -М., 1999.-224 с.

12. Баркаган, З.С. Очерки антитромботической фармакопрофилактики и терапии / З.С. Баркаган.-М., 2000.-142 с.

13. Баркаган, З.С. Современное учение о тромбофилиях / З.С. Баркаган, А.П. Момот, А.Н. Мамаев и др. // Острый коронарный синдром: проблемы патогенеза, профилактики, диагностики, классификации, терапии. - Томск, 2001. - С. 195-202.

14. Баркаган, З.С. Учение о тромбофилиях на современном этапе / З.С. Баркаган // Пробл. гематологии и переливания крови - 2002. - №1. - С. 6-7.

15.

16,

17,

18

19,

20,

21.

22,

23,

24

25

26

27

28

Березовский, Д.П. Молекулярно-гентические основы тромбофилий / Д.П. Березовский,

B.В. Внуков, И.В. Корниенко // Гематология и трансфузиология. - 2008. - Т.53, №6. -

C.36-41.

Бокарев, И.Н. Тромбофилии / И. Н. Бокарев, JI. Попова // Врач. - 2010. - № 5. - С. 2-5. Бокарев, И.Н. Тромбофилии, венозные тромбозы и их лечение / И. Н. Бокарев, М. И. Бокарев // Клиническая медицина. - 2002. - 5. - С. 4-8.

Бокерия, J1.A. Генетические факторы риска тромбофилических состояний / J1.A. Бокерия, O.J1. Бокерия, H.H. Самсонова и др. // Клиническая физиология кровообращения. - 2008. -№ 2. - С. 69-72.

Бродская, О.Н. Тромбофилия и риск тромбоэмболии легочной артерии / О.Н. Бродская // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. - 2007. - № 3. - С. 50-52. Вавилова, Т.В. Терапия и профилактика тромбозов - клинические, лабораторные и организационные аспекты / Т.В. Вавилова [и др.] // Новые Санкт-Петербургские Врачебные Ведомости. - 2005. - № 4. - С. 55-59.

Вашукова, Е.С. Современные подходы к диагностике наследственных форм тромбофилии / Е.С. Вашукова [и др.] // Рос. педиатрич. журн. - 2008. - №5. - С. 48-53. Воробьева, Н.М. Варфарин или эноксапарин: что назначить больному свенозным тромбозом в первый месяц лечения? / Н.М. Воробьева [и др.] // Терапевтич. архив. - 2009. - Т. 81, №9.-С. 57-61.

Воробьева, Н.М. Достаточно ли трехмесячной терапии варфарином для полноценного лечения больных, перенесших эпизод венозного тромбоза? / Н.М. Воробьева [и др.] // Терапевтический архив. - 2008. - Т.80, № 7. - С. 50-54.

Гавриленко, A.B. Антикоагулянты в сосудистой хирургии / A.B. Гавриленко [и др.] // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2008. - Т.14, № 4. - С. 33-40.

Генетическая карта здоровья: учебно-методическое пособие / A.B. Белеванцева, E.H. Воронина, H.A. Ермоленко и др. - Новосибирск, 2010. - 78 с.

Грибаускас, П.С. Антикоагулянты непрямого действия (применение, дозирование, показания и противопоказания, лабораторный контроль, осложнения и первая помощь) / П. С. Грибаускас // Украшськ. кардюлопч. журн. - 2002. - № 2. - С. 15-31.

Гринфельд, Е.С. Современные подходы к лечению венозной тромбоэмболии / Е.С. Грин-фельд // Рус. мед. журн. - 2010. -Т.18, № 3. - С.131-135.

Гусина, A.A. Генетические дефекты про- и антикоагулянтных белков как факторы риска венозных тромбозов / A.A. Гусина, Н.Б. Гусина // Медицинские новости. - 2006. - № 9. -С. 10-14.

29,

30

31

32,

33

34

35

36

37

38

39

40

41

42

Гусина, А.А. Умеренная гипергомоцистеннемия как фактор риска развития венозных тромбозов в Беларуси / А.А. Гусина, Н.Б. Гусина, И.О. Зацепин и др. // Медицинские новости. - 2007. - № 5. - С. 89-91.

Гусина, А.А. Наследственные тромбофилии / А. А. Гусина, Н. Б. Гусина // Здравоохранение. - 2006.-№ 9. - С. 28-31.

Данилов, И.П. Генетические аспекты тромбофилии / И.П. Данилов, В.А. Змачинский и др. // Медицинские новости. - 2010. - № 9. - С. 18-20.

Диагностика и лечение фибрилляций предсердий: рекомендации РКО, ВНОА и АССХ. -2012,- 112 с.

Дибиров, М.Д. Профилактика и лечение тромбоза поверхностных и глубоких вен нижних конечностей / М.Д. Дибиров // Хирург. - 2005. - № 2. - С. 15-19.

Дронов, С.В. Многомерный статистический анализ / С.В. Дронов. - Барнаул, 2006. - 221с. Жируев, М.С. Лечение тромбозов глубоких вен и тромбоэмболических осложнений в условиях Центра амбулаторной хирургии многопрофильной больницы / М.С. Жируев, М.Ю. Шерстнов, В.И Ельсиновский // Амбулаторная хирургия. Стационарозамещающие технологии. - 2005. - Т. 18, №2. - С. 57-60.

Жируев, М.С. Место препарата "Вессел Дуэ Ф" (сулодексид) в комплексной терапии тромботических поражений вен и артерий / М.С. Жируев, Н.В. Рейс // Амбулаторная хирургия. Стационарозамещающие технологии. - 2005. - Т. 18, № 2. - С.79-80. Залуцкий, И.В. Молекулярно-генетические аспекты патогенеза венозных тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии / И.В. Залуцкий, А.А. Машевский, P.M. Смолякова и др. // Онкологический журнал. - 2007. - Т.2, № 2. - С. 54-62.

Замятин, М.Н. Профилактика венозных тромбозов у стационарных больных / М.Н. Замятин, Ю.М. Стойко, А.В. Воробьев // Consilium medicum. - 2006. - Т. 8, № 11. - С.95-100. Затейщикова, А.А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса, методы исследования и клиническое значением / А.А. Затейщикова, Д.А Затейщиков // Кардиология. - 1998. -№9,- С.68-80.

Зубаиров, Д.М. Врожденная тромбофилия / Д.М. Зубаиров // Сорсовский образовательный журнал. - 1997. - №8. - С. 33-37.

Илюхин, Е.А. Тромбофилия и венозные тромбозы (обзор литературы) / Е.А. Илюхин, Г.Г. Прохоров, В.М. Жирновой / Е.А. Илюхин // Амбулаторная хирургия. - 2006. - Т. 23, №3. -С. 3-8.

Каган-Пономарев, М.Я. Почему вреден гомоцистен? / М.Я. Каган-Пономарев // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2004. - Т. 10, №1. - С. 45-50.

43. Капустин, С.И. Генетическая предрасположенность квенозному тромбозу: роль полиморфизмов компонентов плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза/ С.И. Капустин, В.М. Шмелева, A.M. Паншина и др. // Ученые записки СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. -2004.-Т. 11, №3. - С. 10-15.

44. Капустин, С.И. Генетические детерминанты наследственной тромбофилии в патогенезе венозного тромбоза / С.И. Капустин, М.Н. Блинов, Л.П. Папаян // Терапевт, архив. - 2003. -№10.-С. 78-80.

45. Капустин, С.И. Молекулярно-гентические аспекты патогенеза венозного тромбо-эмболизма: дис. ...докт. биол. наук / С.И. Капустин. - СПб., 2007. - 294 с.

46. Капустин, С.И. Молекулярные основы предрасположенности к венозному тромбоэмбо-лизму: роль «ген-генных» взаимодействий / С.И. Капустин, Н.Б. Салтыкова и др.// Тромбоз, гемостаз и реология. -2008. - № 3. - С.24-31.

47. Капустин, С.И. Наследственная тромбофилия - актуальная проблема современной медицины / С.И. Капустин, М. Н. Блинов, Л. П. Папаян, Е.А. Селиванов // Мед. академич. журн. - 2006. - Т.6, №1. - С. 183-191.

48. Каргин, В.Д. Особенности профилактики и лечения тромбозов при наследственных тром-бофилиях / В.Д. Каргин [и др.] // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. -2003,-№6.-С. 31-35.

49. Карпенко, A.A. Особенности течения флеботромбоза и тромбоэмболии легочных артерий у больных тромбофилиями / А. А. Карпенко [и др.] // Ангиология и сосудистая хирургия. -2007.-Т. 13, №1,- С. 59-64.

50. Кириенко, А.И. Венозный тромбоз в практике терапевта и хирурга / А.И. Кириенко, Е.П. Панченко, В.В. Андрияшкин. - М., 2012. - 336 с.

51. Кириенко, А.И. Лечение тромбоза в системе нижней полой вены. Как избежать ошибок? / А.И. Кириенко, С.Г. Леонтьев, И.С. Лебедев // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2007. -Т. 13, №4.-С. 99-102.

52. Козлова, Т.В. Возможности оптимизации антикоагулянтной терапии Варфарином / Т.В. Козлова, Т.В. Таратута // Рус. мед. журн. - 2008. - Т. 16, № 11. - С. 1532-1535.

53. Козлова, Т.В. Оценка риска геморрагических осложнений при длительном применении варфарина для профилактики рецидива венозного тромбоза / Т.В. Козлова // Вестн. службы крови России. - 2005. - № 2. - С. 18-22.

54. Козлова, Т.В. Эффективность и безопасность длительной антикоагулянтной терапии варфарином у больных с венозными тромбозами / Т.В. Козлова // Научно-практическая ревматология. - 2005. - № 4. - С. 53-57.

55. Козловская, Н.Л. Тромбофилические состояния / Н.Л. Козловская // Клиническая фарма-

кология и терапия. - 2003. - Т. 12, №1. - С. 74-80.

56. Кондратьева, JI.B. Влияние полиморфизма цитохрома Р450 на эффективность и безопасность терапии варфарином у пациентов с антифосфолипидным синдромом / JI. В. Кондратьева [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2006. - № 4. - С. 63-69.

57. Корнев, Б.М. Тромбоэмболия легочной артерии: факторы риска, диагностика, лечение / Б.М. Корнев, JI.B. Козловская, Е.Н. Попова и др. // Consilium Medicum. - 2003. - Т.5, №5. -С.12-14.

58. Костюченко, Г.И. Гипергомоцистеинемия: клиническое значение, возрастные особенности, диагностика и коррекция / Г.И. Костюченко // Клиническая геронтология. - 2007. - № 4. - С. 32-40.

59. Костюченко, Г.И. Диагностика иметоды коррекции гипергомоцистеинемии в кардиологической практике: пособие для врачей / Г.И. Костюченко, З.С.Баркаган. - М., 2004. -19 с.

60. Котовщикова, Е.Ф. Частота и методы устранения гиперагрегационного синдрома при различных видах тромбофилий: дис. ...докт. мед. наук / Е.Ф. Котовщикова. - Барнаул, 2005. -233 с.

61. Кропачева, Е.С. Что может повлиять на чувствительность больного к варфарину? / Е.С. Кропачева, Е.П. Панченко // Болезни сердца и сосудов. -2009. - №4. - С. 16-18.

62. Кустов, И.А. Гипергомоцистеинемия - основной фактор риска тромботических осложнений у пациентов с сосудистой патологией // Грудная и сосудистая хирургия. - 2009. - № 3. -С. 61-64.

63. Леонтьев, С.Г. Первичная и вторичная профилактика острого венозного тромбоза: кому и как ее проводить? / С.Г. Леонтьев, И.С. Лебедев // Consilium-medicum. - 2007. - Т. 9, №7. -С.3-6.

64. Лякишев, А. А. Длительная терапия малыми дозами варфарина для профилактики рецидивов венозных тромбоэмболий / А.А. Лякишев // Кардиология. - 2003. - Т. 43, № 5. - С. 74.

65. Лякишев, А.А. Сравнение дабигатрана и варфарина в лечении острой венозной тромбоэмболии / А.А. Лякишев // Кардиология. - 2010. - Т. 50, №3. - С. 80-81.

66. Ляпина, Л.А. Теоретические и практические вопросы изучения функционального состояния противосвертывающей системы крови / Л.А. Ляпина, М.Е. Григорьева и др. - М., 2012.- 160 с.

67. Маркеры дисфункции эндотелия. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: www.biochemmack.ru laboratory.rusmedserv.com>files/05_Endoteliy.pdf.

68. Макацария, А.Д. Гормональная контрацепция и тромбофлебитические состояния / А.Д. Макацария [и др.] // Проблемы репродукции. - 2001. - Т. 7, № 5. - С.39-43.

69

70,

71.

72,

73

74

75

76

77

78

79

80

81

82

Макацария, А.Д. Патогенез и профилактика ятрогенных осложнений при применении заместительной гормональной терапии (ЗГТ) / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе // Журнал РО-АГ,-2008.-№2.-С. 24-33.

Макацария, А.Д. Тромбофилии и противотромботическая терапии в акушерской практике / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе. - М., 2003. - С.461-469.

Марков, Х.М. Молекулярные механизмы дисфункции сосудистого эндотелия / Х.М. Марков // Кардиология. - 2005. - Т.45, № 12. - С. 62-72.

Мартынов, А.И. Эндотелиальная дисфункция и методы ее определения / А. И. Мартынов [и др.] // Рос. кардиологии, журн. - 2005. - № 4. - С. 94-98.

Мирошниченко, И.И. Гомоцистеин - предиктор патологических изменений в организме человека / И.И. Мирошниченко, С.Н. Птицына // Кардиология. - 2009. - Т. 17, № 4. -С.224-227.

Михеева, Ю.А. Полиморфизм гена цитохрома Р4502С9 (CYP2C9) и безопасность терапии варфарином / Ю.А. Михеева [и др.] // Кардиология. - 2008. - Т. 48, № 3. - С. 52-57. Моисеев, C.B. Новые пероральные антикоагулянты в лечении венозных тромбоэмболиче-ских осложнений // Флебология. - 2012. - №1. - С.32-36.

Момот, А.П. Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики / А.П. Момот. - СПб., 2006. - 208 с.

Момот, А.П. Современные методы распознавания состояния тромботической готовности : монография / А.П. Момот [и др.] / под ред. А.П. Момота. - Барнаул, 2011. - 138 с. Момот, А.П. Эволюция учения З.С. Баркагана о гематогенных тромбофилиях / А.П. Момот, Л.П. Цывкина, Г.В. Сердюк и др. // Тр. III Сиб. науч.-практ. конф. гематологов «Бар-кагановские чтения». - Барнаул, 2010. - С. 16-40.

Мондоева, С.С. Применение сулодексида в акушерской практике (обзор литературы) / С.С. Мондоева, Г.А. Суханова, Н.М. Подзолкова // Пробл. репродукции. - 2008. - Т. 14, № 2.-С. 73-76.

Мяленка, Е.В. Наследственные формы тромбофилии у больных с венозным тромбоэмбо-лизмом / Е.В. Мяленка, П.К. Яблонский, Н.П. Веселкин и др. // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2012. - № 1. - С.21-25.

Небылицин, Ю.С. Дисфункция эндотелия при острой и хронической венозной недостаточности / Ю.С. Небылицин, С.А. Сушков, А.П. Солодков и др. // Новости хирургии. -2008. - Т. 16, № 4. - С.141-153.

Небылицын, Ю.С. Структурные изменения сосудистой стенки при экспериментальном моделировании венозного тромбоза / Ю.С. Небылицын, С.А. Сушков, И.В. Самсонова и др. // Медицинский журнал. - 2007. - № 4. - С. 82-86.

83. Немченко, J1.H. Сулодексид в лечении васкулярных заболеваний с риском тромбообразо-вания /Л.Н. Немченко. - Сайт терапевтов, 2004. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http: //www.therapiya.com/sulod_tromb.htm.

84. Никитин, A.B. Тромбоэмболия легочной артерии и тромбофилии: оптимизация диагностики и лечения / A.B. Никитин [и др.] // Клиническая медицина. - 2006. - Т. 84, № 6. - С. 21-24.

85. Новикова, Я.В. Полиморфные варианты CYP2C9 и VKORC1 у пациентов с патологией венозной системы нижних конечностей / Я.В. Новикова, А.И. Шевела, Г.И. Лифшиц // Амбулаторная хирургия. Стационарозамещающие технологии. - 2007. - № 4. - С. 153-154.

86. Овчаренко, С.И. Тромбофилия, как причина тромбоза легочных артерий / С.И. Овчаренко, Е.А Сон // Трудный пациент. - 2008. - № 2-3. - С. 1-6.

87. Основы клинической флебологии / под. ред. академика РАМН Ю.Н. Шевченко, проф. Ю.М. Стойко. - 2-е изд., испр. и доп. - М., 2013. - 336 с.

88. Официальный сайт статистического пакета SPSS. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.predictivesolutions.ru.

89. Официальный сайт статистического пакета Statistica. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.statsoft.com.

90. Папаян, Л.П. Гипергомоцистеинемия - значимый фактор риска развития артериальных и венозных тромбозов / Л.В. Папаян, М.Н. Блинов, С.И. Капрустин // Мед. академич. журн. -2003,-№4.-С. 28-34.

91. Пат. № 2360684. Российская Федерация, МПК А61К;А61Р. Способ профилактики венозных тромбоэмболических осложнений при плановых операциях по поводу хронической венозной недостаточности нижних конечностей / С.М. Беленцов (РФ). - Заявл.09.01.2008; опубл. 10.07.2009. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://bd.patent.su/2360000-2360999/pat/servl/servlet6d7c.html.

92. Патрушев, Л.И. Тромбофилические состояния и современные методы их диагностики / Л.И. Патрушев // РМЖ. - 1998. - № 3. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.rmj .ru/articles_2036.htm.

93. Первушин, Ю.В. Лабораторные методы исследования системы гемостаза и диагностика нарушений системы гиперкоагуляции: учебное пособие / Ю.В. Первушин, С.Ш. Рогова, Н.И. Ковалевич. - Ставрополь;М., 2009. - 60 с.

94. Петри, А. Наглядная медицинская статистика: пер. с англ. / А. Петри, К. Сэбин / под ред. В.П. Леонова. - 2-е изд., доп. и перераб. - М., 2010. - 168 с.

95. Петриков, A.C. Гипергомоцистеинемия и венозные тромбоэмболические осложнения / A.C. Петриков, Я.Н. Шойхет, В.И. Белых и др. // Флебология. - 2012. - Т. 6, № 1. - С. 1418.

96. Петриков, A.C. Роль генетических полиморфизмов в возникновении венозных тромбоэм-болических осложнений / A.C. Петриков, Я.Н. Шойхет, В.И. Белых и др. // Медицина и образование в Сибири: сетевое научное издание. - 2012. - № 4. - [Электронный ресурс]. -Режим доступа: http://ngmu.ru/cozo/mos/article/text_full.php?id=781.

97. Петрищев, H.H. Физиология и патофизиология эндотелия. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция / H.H. Петрищев, Т.Д. Власов. -СПб.,2003. - С.4-37.

98. Полякова, А.П. Молекулярные механизмы эндотелиальной дисфункции при венозном тромбоэмболизме: современные представления и перспективы дальнейшего изучения (обзор литературы) / А. П. Полякова, М.Н. Блинов, В.Д. Каргин, С.И. Капустин // Трансфу-зиология. -2011. -Т. 12.-С. 1250-1268.

99. Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений в травматологии и ортопедии. Российские клинические рекомендации // Травматология и ортопедия в России. - 2012. -Т. 63, №1.-24 с.

100. Прохоров, Г.Г. Тромбофилия и венозные тромбозы // Г.Г. Прохоров, В.М. Жирновой, Е.А. Илюхин // Амбулаторная хирургия. - 2006. - №3. - С.3-8.

101. Прядко, С.И. Генетический полиморфизм факторов свертывания крови у пациентов с венозным тромбозом и варикозной болезнью / С.И. Прядко, Д.Ш. Самуилова и др. // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. - 2010. - №1. - С. 49-53.

102. Руководство по гематологии в 3 т. / под ред. П.А. Воробьева. - 3-е изд., перераб. и доп. -М„ 2005.-Т.3.-416 с.

103. Савельев, B.C. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений / B.C. Савельев [и др.] // Флебология. - 2010. - Т. 4, вып.2. - С. 3-37.

104. Севостьянова, К.С. Генетические факторы риска тромбоза глубоких вен нижних конечностей у хирургических пациентов: автореферат дис. ...канд. мед. наук / К.С. Севостьянова. -Новосибирск, 2012. -18 с.

105. Сидоренко, Г.И. Роль гомоцистеина в тромбо- и атрогенезе. Возможности и перспективы витаминной коррекции / Г.И. Сидоренко, А.Г. Мойсеенок // Кардиология. - 2001. № 3. -С. 56-61.

106. Сироткина, О.В. Аллельные варианты CYP2C9 2 и CYP2C9 3 гена цитохрома CYP2C9 в популяции Санкт-Петербурга и их клиническое значение при антикоагулянтной терапии

варфарином / O.B. Сироткина, A.C. Улитина, А.Е. Тараскина и др. // Рос. кардиологии, жури. - 2004. - № 6. - С. 47-50.

107. Сироткина, О.В. Клиническое значение аллельных вариантов гена цитохрома СН32 С9 при антикоагулянтной терапии варфарином / О.В. Сироткина, A.C. Улитина, А.Е. Тараскина и др. // Кардиология. - 2005. - Т. 45, № 4. - С. 61-63.

108. Сироткина, О.В. Поиск мутаций гена витамин К-эпоксидредуктазы (VKORC1) ассоциированных с развитием резистентности к варфарину / О.В. Сироткина, А. М. Новикова, A.C. Улитина и др. // Медицинская генетика. - 2005. - Т.4, 10. - С. 478-481.

109. Сравнительная эффективность приема дабигатрана по сравнению с варфарином для лечения острых венозных тромбоэмболий: результаты рандомизированного исследования RECOVER // Доказательная кардиология. - 2010. - № 1. - С. 49.

110. Стойко, Ю.М. Современные возможности профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с высоким и очень высоким риском / Ю.М. Стойко, М.Н. Замятин // Consilium medicum. Хирургия. -2007. - № 2. - С. 40-43.

111. Сулодексид. Механизмы действия и опыт клинического применения / под ред. A.M. Све-тухина, З.С. Баркагана. - М.,2000. - 110 с.

112. Суханова, Г.А. Профилактика тромбоэмболических осложнений у лиц среднего и пожилого возраста / Г.А. Суханова, В.Е. Рудакова, С.А Васильев // Клиническая геронтология. -2007,-№4.-С.10-15.

113. Сычев, Д.А. Какой из алгоритмов дозирования варфарина, основанных на результатах фармакогенетического тестирования, подходит российским пациентам? / Д.А. Сычев, И.М. Антонов, Е.С. Кропачева, Е.П. Панченко // Кардиология. - 2010. - Т.50, № 4. - С. 3537.

114. Сычев, Д.А. Фармакогенетические исследования системы биотрансформации и транспортеров для персонализации фармакотерапии в кардиологии (российский опыт): фармакогенетические исследования CYP2C9 / Д. А. Сычев [и др.] // Клиническая фармакология и терапия. - 2007. - Т. 16, № 3. - С. 44-48.

115. Титова, М.И. Программы антитромботической коррекции нарушений системы гемостаза при гнойной хирургической инфекции в до- и послеоперационном периоде / М.И. Титова, Ю.А. Амирасланов, А.Б. Земляной и др. // Вести. Национального медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова. - 2013. - Т. 8, № 2. - С. 119-124.

116. То Полянский, A.B. Проблема гипергомоцистеинемии у кардиологических больных и место ангиовита в терапии // Терапевт. - 2007. - № 9. - С.52-55.

117. Тромбоэмболия легочной артерии: руководство / под ред. С.Н. Терещенко. - М., 2010. -96 с.

118. Флебология: руководство для врачей / B.C. Савельев [и др.] / под ред. В.С.Савельева. - М.: Медицина, 2001. - 664 с.

119. Чарная, М.А. Общие принципы лабораторных методов исследования системы гемостаза при тромбофилиях / М.А. Чарная, Ю.А. Морозов // Справочник заведующего КДЛ. - 2009. -№10. - С.53-57.

120. Шевела, А.И. Фармакогенетические основы применения варфарина / А.И. Шевела, Г.И. Лифшиц, Я.В. Новикова, К.С. Севостьянова // Флебология, 2008. - №3. - С.35-37.

121. Шевела, А.И. Флеботромбоз и врожденная тромбофилия / А. И. Шевела, В.А. Егоров, К.С. Севастьянова, Я.В. Новикова // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2011. - № 5. - С. 9599.

122. Шевченко, О.П. Гипергомоцистеинемия и ее клиническое значение / О.П. Шевченко, Г.А. Олефриенко // Лаборатория. - 2002. - №1. - С. 3-7.

123. Шевченко, ЮЛ. Основы клинической флебологии / ЮЛ. Шевченко. - М., 2005. - 312 с.

124. Шейдина, A.M. Генетические факторы риска развития венозных тромбозов в молодом возрасте / A.M. Шейдина [и др.] // Вопр. современной педиатрии. - 2005. - Т. 4, № 2. -С.42-46.

125. Шилов, A.M. Антикоагулянты непрямого действия в терапевтической практике лечения и профилактики венозного тромбоэмболизма / A.M. Шилов, М.В. Мельник, И.С. Святов // Рус. мед. журн. Кардиология. - 2006. -Т. 14, №10. - С. 747-752.

126. Шиффман, Ф.Жд. Патофизиология крови: пер. с англ. / Ф.Жд. Шиффман. - М.;СПб., 2000. - 448 с.

127. Шмелева, В.М. Гипергомоцистеинемия - значимый фактор риска развития артериальных и венозных тромбозов / В. М. Шмелева, С. И. Капустин, М. Н. Блинов и др. // Медицинский академический журнал. - 2003. - Т. 3, №4. - С. 28-34.

128. Шмелева, В.М. Клинико-лабораторная диагностика и лечение тромбофилии, обусловленной гипергомоцистеинемией: медицинская технология / В.М. Шмелева, Л.П. Папаян, Н.Б. Салтыкова и др. - СПб.,2008. - 35 с.

129. Шмелева, В.М. Роль гипергомоцистеинемии в формировании протромботических нарушений системы гемостаза: автореф. дис. ...докт. мед. наук / В.М. Шмелева. - СПб., 2010. -28 с.

130. Явелов, И.С. Предупреждение рецидива венозных тромбоэмболических осложнений / И.С. Явелов, А.И.Кириенко // Трудный пациент. - 2012. - Т.10, №14. - С.6-10.

131. Яковлев, В.Б. Тромбоэмболия легочной артерии: патофизиология, диагностика, лечебная тактика / В.Б. Яковлев, М.В. Яковлева // Consilium medicum. - 2005. - Т. 7, № 6. - С. 493499.

132. Adamczuk, Y. Factor V Leiden and prothrombin G20210A variant are risk factors for venous thromboembolism in the Argentinean population / Y. Adamczuk, V.M.L. Iglesias, R. Forastiero et al. // Thrombosis and Haemostasis. - 2000. - Vol. 83, №3. - P.509-510.

133. Adiguzel, C. Comparative Anticoagulant and Platelet Modulatory Effects of Enoxaparin and Su-lodexide / C. Adiguzel, O. Iqbal, D. Hoppensteadt et al. // Clinical and Applied Thrombo-sis/Hemostasis. - 2009. - Vol. 15, №5. -P. 501-511.

134. Agnelli, G. Three months versus one year of oral anticoagulant therapy for idiopathic deep venous thrombosis. Warfarin Optimal Duration Italian Trial Investigators / G. Agnelli, P. Prandoni, M.G. Santamaria et al. // N. Engl. J. Med. - 2001. - Vol.345. - P.165-165.

135. Agnelli, G. Warfarin Optimal Duration Italian Trial Investigators. Extended oral anticoagulant therapy after a first episode of pulmonary embolism / G. Agnelli, P. Prandoni, C. Becattini et al. // Ann. Intern. Med. - 2003. - Vol. 139. - P.19-25.

136. Agrati, A.M. A double-blind crossover placebo-controlled study of the profibrinolytic and antithrombotic effects of oral Sulodexide / A.M. Agrati, M. Mauro, C. Savasta et al. // Advances in Therapy. - 1992.-Vol. 9,№3.-P. 147-155.

137. Akar, N. Effect of plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism in Turkish deep vein thrombotic patients with and without FV1691 G-A. / N. Akar, E. Yilmaz, E. Akar et al. // Thromb. Res. - 2000. - Vol.15, № 97. - P.227-330.

138. Akhter, M.S. Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) gene 4G/5G promoter polymorphism is seen in higher frequency in the Indian patients with deep vein thrombosis / M.S. Akhter, A. Biswas, R. Ranjan et al. // Clin. Appl. Thromb. Hemost. - 2010. - Vol.16, №2. - P.184-188.

139. Alexander, T. Rivaroxaban for Thromboprophylaxis in Acutely 111 Medical Patients / T. Alexander, M.D. Cohen, E. Theodore et al. //N. Engl. J. Med. - 2013. - Vol.368. - P.513-523.

140. Alhenc-Gelas, M. Venous thromboembolic disease and the prothrombin, methylene tetrahydro-folate reductase and factor V genes / M. Alhenc-Gelas, E. Arnaud, V. Nicaud et al. // Thrombosis and Haemostasis. - 1999. - Vol. 81, № 4. - P.506-510.

141. Almawi, W.Y. A case control study on the contribution of factor V-Leiden, prothrombin G2021 OA, and MTHFR C677T mutations to the genetic susceptibility of deep venous thrombosis / W.Y. Almawi, H. Tamim, R. Kreidy et al. // Journal of Thrombosis and Thrombolysis. -2005.-Vol. 19, № 3. - P. 189-196.

142. Amparo, V. Plasma homocysteine levels in patients with deep venous thrombosis / V. Amparo, M.Yolanda, M. Marcial et al. // Arterioscler Thromb. Vase. Biol. - 1995. - Vol.15. - P.1321-1323.

143. Andreozzi, G.M. Sulodexide in the treatment of chronic venous disease / G.M. Andreozzi // Am. J. Cardiovasc. Drugs. - 2012. - Vol.1, № 2. - P.73-81.

144. Amman, V. Expression of plasminogen activator inhibitor-1 mRNA in healthy, atherosclerotic and thrombotic human arteries and veins / V. Amman, A. Nilsson, S. Stemme et al. // Thrombosis Research. - 1994. - Vol. 76, № 5. - P.487-499.

145. Attia, F.M. Prothrombin Gene G20210A Mutation in Acute Deep Venous Thrombosis Patients with Poor Response to Warfarin Therapy / F.M. Attia, D.P. Mikhailidis, S.A. Reffat // The Open Cardiovascular Medicine Journal. - 2009. - Vol. 3. - P.147-151.

146. Austin, H. Venous thrombosis in relation to fibrinogen and factor VII genes among African-Americans / H. Austin, W.C. Hooper, C. Lally et al. // Journal of Clinical Epidemiology. - 2000. -Vol. 53, № 10. - P.997-1001.

147. Ay, C. The angiotensin-converting enzyme insertion/deletion polymorphism and serum levels of angiotensin-converting enzyme in venous thromboembolism. Data from a case control study / C. Ay, P. Bencur, R. Vormittag et al. // Thrombosis and Haemostasis. - 2007. - Vol. 98, № 4. -P.777-782.

148. Ayala, C. Homocysteine levels and polymorphisms of MTHFR and CBS genes in Colombian patients with superficial and deep venous thrombosis / C. Ayala, R. Garcia , E. Cruz et al. // Biomedica. - 2010. - Vol.30, № 2. - P.259-267.

149. Barbanti, M. Antithrombotic and thrombolytic activity of sulodexide in rats / M. Barbanti, S. Guizzardi, F. Calanni et al. // International Journal of Clinical & Laboratory Research. - 1992. -Vol. 22, № 3. - P.179-184.

150. Barcellona, D. Allele 4G of gene PAI-1 associated with prothrombin mutation G20210A increases the risk for venous thrombosis / D. Barcellona, L. Fenu, C. Cauli et al. // Thrombosis and Haemostasis. - 2003. - Vol. 90, № 6. - №1061-1064.

151. Bates, S.M. Venous thromboembolism, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition) / S.M. Bates, I.A. Greer, I. Pabinger et al. // Chest. - 2008. - Vol.133. - P.844-886.

152. Bauersachs, R. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism / R. Bauersachs, S.D. Berkowitz, B. Brenner et al. //N. Engl. J. Med. - 2010. - Vol.36, № 26. - P.2499-2510.

153. Bazzano, L.A. Effect of folic acid supplementation on risk of cardiovascular diseases: A metaanalysis of randomized controlled trials / L.A. Bazzano, K. Reynolds, K.N. Holder et al. // JAMA. - 2006. - Vol.296. - P.2720-2726.

154. Beckers, M.M.J. Single nucleotide polymorphisms in inflammation-related genes are associated with venous thromboembolism / M.M.J. Beckers, H.J.T. Ruven, F.J.L.M. Haas et al. // European Journal of Internal Medicine. - 2010. - Vol. 21, № 4. - P.289-292.

155. Bedencic, M. Major and Potential Prothrombotie Genotypes in Patients with Venous Thrombosis and in Healthy Subjects from Slovenia Pathophysiol / M. Bedencic, B. Mojca, P. Polona // Hae-most. Thromb. - 2007. - Vol.8, № 36. - P.58-63.

156. Beer, J.H. Genetics of platelet receptor single-nucleotide polymorphisms: clinical implications in thrombosis / J.H Beer, S. Pederiva, L. Pontiggia // Annals of Medicine. - 2000. - Vol. 32, №1. -P.10-14.

157. Beirut, G. A common mutation C677T in the 5,10-methyltetrahydrofolate reductase gene is associated to idiopathic deep venous thrombosis / G. Beirut, A. Ghali, I. Quere et al. // Rev. Med. Interne. - 2003. - Vol.24, № 9. - P.569-576.

158. Bertina, R.M. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C / R.M. Bertina, B.P. Koeleman, T. Koster et al. // Nature. - 1994. - Vol.369, № 6475. -P.64-67.

159. Bezemer, I.D. No association between the common MTHFR 677C->T polymorphism and venous thrombosis: results from the MEGA study / I.D. Bezemer, C.J. Doggen , H.L. Vos et al. // Arch Intern Med. - 2007. - Vol.12, № 5. - P.497-501.

160. Bick, R.L. Deep vein thrombosis: prevalence of etiologic factors and results of management in 100 consecutive patients / R.L. Bick, J. Jakway, Jr.W.F. Baker // Sem. Thromb. Hemostasis. -1992. -Vol.18. -P.267-274.

161. Bick, R.L. Prothrombin G20210A mutation, antithrombin, heparin cofactor II, protein C, and protein S defects / R.L. Bick // Hematol. Oncol. Clin. North. Am. - 2003. - Vol.7, №1. - P.9-36.

162. Blom, H.J. Mutated 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase and moderate hyperhomo-cysteinaemia / H. J. Blom//Eur. J. Pediatr. - 1998.-Vol. 157. - P. 131-134.

163. Bonaa, K.H. Homocysteine lowering and cardiovascular events after acute myocardial infarction / K.H. Bonaa, I. Njolstad, P.M. Ueland et al. // N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol. 354, №15. -1578-1588.

164. Borawski, J. Intravenous and oral sulodexide versus coagulation activation markers in humans / J. Borawski, M. Dubowski, A. Rydzewska-Rosolowska et al. // Clin. Appl. Thromb. Hemost. -2009.-Vol. 5. - P.596-598.

165. Bos, G.M. Hyperhomocysteinemia and venous thrombosis / G.M. Bos, M. den Heijer // Semin. Thromb Hemost. - 1998. - Vol.24, № 4. - P.387-391.

166. Boven, H.H. Factor V Leiden (FV R506Q) in families with inherited antithrombin deficiency / H.H. Boven, P.H van Reitsma, F.R. Rosendaal // Thromb. Haemost. - 1996. - Vol. 75. - P. 417421.

167. Boyanovsky, B. Prevalence of factor V Leiden and prothrombin 20210 A variant in Bulgarian patients with pulmonary thromboembolism and deep venous thrombosis / B. Boyanovsky, M.

Russeva, V. Ganev et al. // Blood. Coagulation & Fibrinolysis. - 2001. - Vol. 12, № 8. - P. 639642.

168. Bozic, M. Fibrinogen polymorphisms TaqI, Haelll and Bell are not associated with a higher risk of deep vein thrombosis / M. Bozic, N. Teran, B. Peterlin et al. // Pathophysiol Haemost Thromb. - 2003. - Vol.33. - P. 164-169.

169. Brattstrôm, L. Higher total plasma homocysteine in vitamin B12 deficiency than in heterozygosity for homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency / L. Brattstrôm, B. Israels-son, F. Lindgarde et al. // Metabolism. - 1988. - Vol. 37, № 2. - P.175-178.

170. Brattstrôm, L. Plasma homocysteine in venous thromboembolism / L. Brattstrôm, L. Tengborn, C. Lagerstedt et al. // Haemostasis. - 1991. - Vol.21. - P.51-57.

171. Brzezinska, A. Cellular aspects of folate and antifolate membrane transport / A. Brzezinska, P. Winska, M. Balinska // Acta Biochim. Pol. - 2000. - Vol. 47. - P.735-749.

172. Buchanan, M.R. Prevention and treatment of thrombosis: novel strategies arising from our understanding the healthy endothelium / M.R. Buchanan, M.R. Buchanan, S.J. Brister et al. // Wien. Klin. Wochenschr. - 1993. - Vol.105, № 11. - P.309-313.

173. Buchanan, M.R. Prevention of thrombus formation and growth by antithrombin III and heparin cofactor II-dependent thrombin inhibitors: importance of heparin cofactor II / M.R. Buchanan, P. Liao, L.J. Smith et al. // Thromb. Res. - 1994. - Vol.74, № 5. - P.463-75.

174. Buller, H.R. Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism / H.R. Bùller, M.H. Prins, A.W. Lensin et al. // N. Engl. J. Med. - 2012. - Vol.366, №14. - P.1287-1297.

175. Bucek, R.A. C-reactive protein in the diagnosis of deep vein thrombosis / R.A. Bucek, M. Reiter, P. Quehenberger et al. // Br. J. Haematol. - 2002. - Vol.119, №2. - P.385-389.

176. Bykowska, K. Prevalence of G20210A prothrombin gene mutation in Poland / K. Bykowska, B. Vertun-Baranowska, J. Windyga et al. // Polskie Archiwum Medycyny Wewnçtrznej. - 2000. -Vol. 104, № 5. - P.729-733.

177. Callas, D.D. Comparative pharmacologic profile of a glycosaminoglycan mixture, Sulodexide, and a chemically modified heparin derivative / D.D. Callas, D.A. Hoppensteadt, W. Jeske et al. // Semin. Thromb. Hemost. - 1993. - Vol. 1. -P.49-57.

178. Cambien, F. Deletion polymorphism in the gene for angiotensin-converting enzyme is a potent risk factor for myocardial infarction / F. Cambien, O. Poirier, L. Lecerf et al. // Nature. - 1992. -Vol. 359.-P. 641-644.

179. Camilleri, R.S. No association between pulmonary embolism or deep vein thrombosis and the -455G/A beta-fibrinogen gene polymorphism / R.S. Camilleri, H. Cohen // Blood. Coagulation & Fibrinolysis. - 2005. - Vol. 16, № 3. - P. 193-198.

180. Caprini, J.A. Thrombophilia testing in patients with venous thrombosis / J.A. Caprini, S. Gold-shteyn, C.J. Glase // Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. - 2005. - Vol.30, № 5. - P.550-555.

181. Carraro, P. Guidelines for the laboratory investigation of inherited thrombophilias. Recommendations for the first level clinical laboratories / P. Carraro // Clin. Chem. Lab. Med. - 2003. -Vol. 41.-P. 382-391.

182. Castaman, G. The A20210 allele in the prothrombin gene enhances the risk of venous thrombosis in carriers of inherited protein S deficiency / G. Castaman, A. Tosetto, A. Cappellari et al. // Blood Coagulation & Fibrinolysis. - 2000. - Vol. 11, № 4. - P. 321-326.

183. Castanon, M.M. Plasma homocysteine cutoff values for venous thrombosis / M.M. Castanon, A.M. Lauricella et al. // Clin. Chem. Lab. Med. - 2007. - Vol.45, № 2. - P.232-236.

184. Cattaneo, M. Plasma levels of activated protein C in healthy subjects and patients with previous venous thromboembolism: relationships with plasma homocysteine levels / M. Cattaneo, F. Franchi, M.L. Zighetti // Arterioscler Thromb. Vase. Biol. - 1998. - Vol.18, № 9. - P.1371-1375.

185. Cattaneo, M. Interrelation of hyperhomocysteinemia, factor V Leiden, and risk of future venous thromboembolism / M. Cattaneo, M.L. Monzani, I. Martinelli et al. // Circulation. - 1998. -Vol.97, №3.-P.295-296.

186. Cattaneo, M. Hyperhomocysteinemia and thrombosis / M. Cattaneo // Lipids. - 2001 - Vol.36. -P.13-26.

187. Cattaneo, M. Hyperhomocysteinemia: a risk factor for arterial and venous thrombotic disease / M. Cattaneo // Int. J. Clin. Lab. Res. - 1997. - Vol 27, № 3. - P.139-144.

188. Cattaneo, M. The G20210A mutation of the prothrombin gene in patients with previous first episodes of deep-vein thrombosis: prevalence and association with factor V G1691 A, methyl enete-trahydrofolate reductase C677T and plasma prothrombin levels / M. Cattaneo, V. Chantarangkul; E. Taioli et al. // Thrombosis Research. - 1999. - Vol. 93, №1. -P. 1-8.

189. Chango, A. A polymorphism (80G->A) in the reduced folate carrier gene and its associations with folate status and homocysteinemia / A. Chango, N. Emery-Fillon, G.P. de Courcy et al. // Mol. Genet. Metab. - 2000. - Vol.70, № 4. - P.310-315.

190. Chen, Y.L. Association of 4G/5G polymorphism in PAI1 promoter with PAI1 level in deep vein thrombosis / Y.L. Chen, J.X. Zhang, P.X. Wang et al. // Zhonghua Yixue Yichuanxue Zazhi. -

2005. - Vol. 22, № 6. - P.624-627.

191. Christiansen, S.C. Inflammatory cytokines as risk factors for a first venous thrombosis: a prospective population-based study / S.C. Christiansen, I.A. Naess, S.C. Cannegieter et al. // PLoS. -

2006.-Vol. 3, № 8. - P.334.

192. Cirujeda, J.L. A study on the safety, efficacy, and efficiency of sulodexide compared with ace-nocoumarol in secondary prophylaxis in patients with deep venous thrombosis / J.L. Cirujeda, P.C. Granado // Angiology. - 2006. - Vol.57, № 1. - P.53-64.

193. Coccheri, S. Randomised, double blind, multicentre, placebo controlled study of sulodexide in the treatment of venous leg ulcers / S. Coccheri, G. Scondotto, G. Agnelli // Thromb. Haemost. -2002. - Vol.87, № 6. - P.947-952.

194. Coen, D. Prevalence and association of the factor V Leiden and prothrombin G20210A in healthy subjects and patients with venous thromboembolism / D. Coen, R. Zadro, L. Honovic // Croatian Medical Journal. - 2001. - Vol. 42, № 4. - P.488-492.

195. Columbus Investigators. Low molecular weight heparin in the treatment of patients with venous thromboembolism //N. Engl. J. Med. - 1997. - Vol.3. - P.657-662.

196. Comerota, A.Tre acutely swollen leg / A. Comerota, F. Aziz, J.D. Beard et al. // Vascular and endovascular surgery. - 2009. - Vol. 234. - P.341-354.

197. Comp, P.C. Free protein S levels are elevated in familial c4b-binding protein deficiency / P.C. Comp, J. Forristall, C.D. West et al. // Blood. - 1990. - Vol.76. - P.2527-2529.

198. Conroy, J.M. The allele frequency of mutations in four genes that confer enhanced susceptibility to venous thromboembolism in an unselected group of New York State newborns / J.M. Conroy, G. Trivedi, T. Sovd et al. // Thromb. Res. - 2000. - Vol. 99, № 4. - P.317-324.

199. Coppens, M. A prospective cohort study on the absolute incidence of venous thromboembolism and arterial cardiovascular disease in asymptomatic carriers of the prothrombin 2021 OA mutation / M. Coppens, M.H. van de Poel, I. Bank et al. // Blood. - 2006. - Vol. 108, № 8. - P. 26042607.

200. Crepaldi, G. Sulodexide oral administration influences blood viscosity and fibrinolysis / G. Cre-paldi, A. Rossi, G. Coscetti et al. // Drugs Exp. Clin. Res. - 1992. - Vol.18, №5. - P.189-195.

201. Cushman, M. Associations of the beta-fibrinogen Hae III and factor XIII Val34Leu gene variants with venous thrombosis / M. Cushman, A. Cornell, A.R. Folsom et al. // Thromb. Res. -2007. -Vol.121, №3.-P.339-345.

202. Dahlback, B. New molecular insights into the genetics of thrombophilia. Resistance to activated protein C caused by Arg to Gin mutation in factor V as a pathogenic risk factor for venous thrombosis / B. Dahlback // Thromb. Haemost. -1995. - Vol.74, №1. - P.139-148.

203. Dahlback, B. Inhibition of protein C cofactor function of human and bovine protein S by c4b-binding protein / B. Dahlback // J. Bio.Chem. -1986. - Vol.261. - P. 12022-12027.

204. Dahlback, B. The Protein C Anticoagulant system: Inherited Defects as a Basis for venous Thrombosis / B. Dahlback // Thromb. Res. -1995. - Vol.77. - P. 1-43.

205. Dahlback, B. Factor V gene mutation causing inherited resistance to activated protein C as a basis for venous thromboembolism / B. Dahlback // J. Intern. Med. - 1995. - Vol. 237. - P.221-227.

206. Dahlback, B. Resistance to activated protein C, the Arg to Gin Mutation in the factor V gene, and venous thrombosis. Functional tests and DNA-based assays, pros. And cons / B. Dahlback // Thromb. Haemost. -1995. - Vol.73, № 5. - P.739-742.

207. Dahlback, B. Familial thrombophilia due to a previously unrecognized mechanism characterized by poor anticoagulant response to activated protein C: Prediction of a cofactor to actovated protein C. / B. Dahlback, M. Carlsson, P.J. Svensson // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1993. - Vol. 90. - P.1004-1008.

208. Daly, M.E. Inherited protein S deficiency: from genotype to phenotype / M.E. Daly, N.J. Beau-champ // Haematologica. - 2003. - Vol. 88. - P. 363-367.

209. D'Angelo, A. The role of vitamin B12 in fasting hyperhomocysteinemia and its interaction with the homozygous C677T mutation of the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene. A case-control study of patients with early-onset thrombotic events / A. D'Angelo, A. Coppola, P. Madonna et al. // Thromb. Haemost. - 2000. - Vol. 83, № 4. - P.563-570.

210. D'Angelo, A. Hyperhomocysteinemia and venous thromboembolic disease / A. D'Angelo, G. Mazzola, L. Crippa et al. // Haematologica. - 1997. - Vol.82, №2. - P.211-219.

211. Dawson, S.J. The two allele sequences of a common polymorphism in the promoter of the plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) gene respond differently to interleukin-1 in HepG2 cells / S.J. Dawson, B. Wiman, A. Hamsten et al. // J. Biol. Chem. - 1993. - Vol. 268, № 15. - P. 10739-1045.

212. De Marco, P. Reduced folate carrier polymorphism (80A—>G) and neural tube defects / P. De Marco, M.G. Calevo, A. Moroni et al. // Eur. J. Hum. Genet. - 2003. - Vol. 11, № 3. - P.245-252.

213. De Stefano, V. Epidemiology of factor V Leiden: clinical implications / V. De Stefano, P. Chi-usolo, K. Paciaroni // Semin. Thromb. Hemost. - 1998. - Vol.24, № 4. - P.367-679.

214. De Stefano, V. Inherited thrombophilia: pathogenesis, clinical syndromes, and management / V. De Stefano, G. Finazzi, P.M. Mannucci // Blood. - 1996. - Vol.87, № 9. - P.3531-344.

215. De Stefano, V. Interaction between hyperhomocysteinemia and inherited thrombophilic factors in venous thromboembolism / V. De Stefano, I. Casorelli, E. Rossi // Seminars In Thrombosis And Hemostasis. - 2000. - Vol. 26, № 3. - P.305-311.

216. De Stefano, V. Prevalence of mild hyperhomocysteinaemia and association with thrombophilic genotypes (factor V Leiden and prothrombin G20210A) in Italian patients with venous throm-

boembolic disease / V. De Stefano, B. Zappacosta, S. Persichilli et al. // British Journal of Hae-matology. - 1999. - Vol. 106. - P.564-568.

217. De Stefano, V. Screening for inherited thrombophilia: indications and therapeutic implications / V. De Stefano, E. Rossi, K. Paciaroni // Haematologica. - 2002. - Vol. 87, №10. - P.1095-108.

218. De Stefano, V. The risk of recurrent deep venous thrombosis among heterozygous carriers of both factor V Leiden and the G20210A prothrombin mutation / V. De Stefano, I. Martinelli, P.M. Mannucci et al. // N. Engl. J. Med. - 1999. - Vol.341, № 11. - P.801-806.

219. den Heijer, M. Homocysteine lowering by B vitamins and the secondary prevention of deep vein thrombosis and pulmonary embolism: A randomized, placebo-controlled, double-blind trial / M. den Heijer, H.P. Willems, H.J. Blom // Blood. - 2007. - Vol.109, № 6. - P. 139-144.

220. den Heijer, M. Homocysteine, MTHFR and risk of venous thrombosis: a meta-analysis of published epidemiological studies / M. den Heijer // J. Thromb. Haemost. - 2005. - Vol. 3, № 2. -P.292-299.

221. den Heijer, M. Hyperhomocysteinemia and venous thrombosis: a meta-analysis / M. den Heijer, S. Lewington, R. Clarke et al. // Thromb. Haemost. - 1998. - Vol. 80, № 6. - P.874-877.

222. den Heijer, M. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for deep-vein thrombosis / M. den Heijer, T. Koster, H.J. Blom et al. //N. Engl. J. Med. - 1996. - Vol. 334, № 12. - P.759-762.

223. Devlin, A.M. Interactions among polymorphisms in folate-metabolizing genes and serum total homocysteine concentrations in a healthy elderly Population / A.M. Devlin, R. Clarke, J. Birks et al. // Am. J. Clin. Nutr. - 2006. - Vol.83. - P.708-713.

224. Di Micco, P. Different outcome of six homozygotes for prothrombin A20210A gene variant / P. Di Micco, R. Di Fiore, A. Niglio et al. // Journal of Translational Medicine. - 2008. - Vol. 6. -P.36.

225. Dilley, A. Relation of Three Genetic Traits to Venous Thrombosis in an African-American Population / A. Dilley, H. Austin, W. Craig Hooper et al. // American Journal of Epidemiology. - 1998. - Vol. 147, № 1 - P. 30-35.

226. Domagala, T.B. Mutations C677T and A1298C of the 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase gene and fasting plasma homocysteine levels are not associated with the increased risk of venous thromboembolic disease / T.B. Domagala, L. Adamek, E. Nizankowska et al. // Blood. Coagulation & Fibrinolysis. - 2002. - Vol. 13, № 5. - P.423-431.

227. Douketis, J.D. Risk of fatal pulmonary embolism in patients with treated venous thromboembolism / J.D. Douketis, C. Kearon, S. Bates et al. // JAMA. - 1998. - Vol. 279. -P.458-462.

228. Ducros, V. Should plasma homocysteine be used as a biomarker of venous thromboembolism? A case-control study / V. Ducros, C. Barro, J. Yver et al. // Clin. Appl. Thromb. Hemost. - 2009. -Vol. 15, № 5. - P.517-522.

229. Ebbesen, L.S. Hyperhomocysteinemia, thrombosis and vascular biology / L.S. Ebbesen // Cell. Mol. Biol. - 2004. - Vol.50, № 8. - P.917-930.

230. Eftychiou, V. Clinical diagnosis and management of the patient with deep venous thromboembolism and acute pulmonary embolism / V. Eftychiou // Nurse. Pract. - 1996. - Vol. 21, № 3. -P. 50-52;58;61-62.

231. Eichinger, S. Homocysteine, vitamin B6 and the risk of recurrent venous thromboembolism / S. Eichinger // Pathophysiol Haemost Thromb. - 2003. - Vol.33, № 5-6. - P.342-34.

232. Eichinger, S. Hyperhomocysteinemia is a risk factor of recurrent venous thromboembolism / S. Eichinger, A. Stümpflen, M. Hirschl et al. // Thromb. Haemost. - 1998. - Vol.80, № 4. - P.566-569.

233. Eid, S.S. Prevalence of factor V Leiden, prothrombin G20210A, and MTHFR C677T mutations in 200 healthy Jordanians. Clinical Laboratory Science / S.S. Eid // Journal of The American Society for Medical Technology. - 2004. - Vol. 17, № 4. - P.200-202.

234. Eldibany, M.M. Hyperhomocysteinemia and thrombosis: an overview / M.M. Eldibany, J.A. Ca-prini // Arch. Pathol. Lab. Med. - 2007. - Vol. 131, № 6. - P.872-884.

235. Emmerich, J. Combined effect of factor V Leiden and prothrombin 2021 OA on the risk of venous thromboembolism—pooled analysis of 8 case-control studies including 2310 cases and 3204 controls. Study Group for Pooled-Analysis in Venous Thromboembolism / J. Emmerich, F.R. Rosendaal; M. Cattaneo et al. // Thrombosis and Haemostasis. - 2001. - Vol. 86, № 3. - P.809-816.

236. Emmerich, J. Genetic risk factors of thrombosis / J. Emmerich, M. Aiach // Armales De Cardiologie Et D'angéiologie. - 2002. -Vol. 51, № 3. - P. 129-134.

237. Endemann, D.H. Endothelial dysfunction / D.H. Endemann, E.L. Schiffrin // J. Am. Soc. Nephrol. - 2004. - Vol.15, № 8. - P.1983-1992.

238. Errich, B.M. Prevention of Recurrent Deep Venous Thrombosis with Sulodexide: The SanVal Registry / B.M. Errich, M.R. Cesarone, G. Belcaro et al. // Angiology. - 2004. - Vol.55, № 3. -P.243-249.

239. Fatini, C. ACE DD genotype: an independent predisposition factor to venous thromboembolism / C. Fatini, F. Gensini, E. Sticchi et al. // European Journal of Clinical Investigation. - 2003. -Vol.33.-P.642-647.

240. Fernández-Miranda, C. Effect of hyperhomocysteinemia and methylenetetrahydrofolate reductase 677C --> T mutation in venous thromboembolism risk of young adults / C. Fernández-Miranda, A. Coto, J. Martinez et al. // Medicina Clínica. - 2005. -Vol. 124, № 14. - P. 532-534.

241. Ferraresi, P. The heterozygous 20210 G/A prothrombin genotype is associated with early venous thrombosis in inherited thrombophilias and is not increased in frequency in artery disease / P.

Ferraresi, G. Marchetti, C. Legnani et al. // Arteriosclerosis, Thrombosis, And Vascular Biology. - 1997.-Vol. 17, № 11.-P.2418-2422.

242. Fodinger, M. Molecular biology of 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase / M. Fodinger, W.H. Horl, G. Sunder-Plassmann // J. Nephrol. - 2000. - Vol. 13, №1. - P.20-33.

243. Folsom, A.R. Factor VII coagulant activity, factor VII 670A/C and 402G/A polymorphisms, and risk of venous thromboembolism / A.R. Folsom, M. Cushman, S.R. Heckbert et al. // Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2007. - Vol.5, № 8. - P.1674-1678.

244. Fowkes F.J. Incidence of diagnosed deep vein thrombosis in the general population: Systematic review / F.J. Fowkes et al. // Eur. J. Vase. Endovasc. Surg. - 2003. - Vol. 25. - P.1-5.

245. Fowler, B. Homocystein—an independent risk factor for cardiovascular and thrombotic diseases / B. Fowler // Ther. Umsch. - 2005. - Vol.62, № 9. - P.641-646.

246. Frances, F. Factor V Leiden (G1691A) and prothrombin-G2021 OA alleles among patients with deep venous thrombosis and in the general population from Spain / F. Frances, O. Portolés, F. Gabriel et al. // Revista Médica De Chile. - 2006. - Vol. 134, №1. - P. 13-20.

247. Francis, C.W. Plasminogen activator inhibitor-1 levels and polymorphisms / C.W. Francis // Archives Of Pathology & Laboratory Medicine. - 2002. - Vol. 126, № 11. - P.1401-1404.

248. Franco, R.F. The prevalence of the G20210A polymorphism in the 3-untranslated region of the prothrombin gene in different human populations / R.F. Franco, S.E.B. Santos, J. Elion // Acta Haematol. - 1998. - Vol. 100. - P. 9-12.

249. Frederiksen, J. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism (C677T), hyperhomocystei-nemia, and risk of ischemic cardiovascular disease and venous thromboembolism: prospective and case-control studies from the Copenhagen City Heart Study / J. Frederiksen, K. Juul, P. Grande et al. // Blood. - 2004. - Vol. 104, № 10. - P.3046-3051.

250. Friedline, J.A. Combined factor V Leiden and prothrombin genotyping in patients presenting with thromboembolic episodes / J.A. Friedline, E. Ahmad, D. Garcia et al. // Arch Pathol. Lab. Med.-2001,-Vol.125, №1.-P.105-111.

251. Fu, W. Homocysteinemia attenuates hemodynamic responses to nitric oxide in vivo / W. Fu, N. Dudman, M. Perry // Atherosclerosis. - 2002. - Vol.161, № 1. - P. 169-176.

252. Fujimura, H. Common C677T polymorphism in the methylenetetrahydrofolate reductase gene increases the risk for deep vein thrombosis in patients with predisposition of thrombophilia / H. Fujimura, T. Kawasaki, T. Sakata // Thromb. Res. - 2000. - Vol.98, № 1. - P. 1-8.

253. Gaddi, A. Meta-analysis of some results of clinical trials on sulodexide therapy in peripheral occlusive arterial disease / A. Gaddi, C. Galetti, B. Illuminati et al. // J. Int. Med.Res. - 1996. -Vol. 24, № 5. - P.389-406.

254. Gatt, A. Hyperhomocysteinemia and venous thrombosis / A. Gatt, M. Makris // Semin. Hematol. - 2007. - Vol 44, № 2. - P.70-76.

255. Geerts W.H. Prevention ofvenous thromboembolism / W.H. Geerts [et al.] // Chest. - 2008. -Vol.133.-P. 381-453.

256. Gellekink, H. Associations of common polymorphisms in the thymidylate synthase, reduced folate carrier and 5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide transformylase/inosine monophosphate cyclohydrolase genes with folate and homocysteine levels and venous thrombosis risk / H. Gellekink, H.J. Blom, M. den Heijer // Clin. Chem. Lab. Med. - 2007. - Vol.45, № 4. -P.471-476.

257. Gemmati, D. C677T substitution in the methylenetetrahydrofolate reductase gene as a risk factor for venous thrombosis and arterial disease in selected patients / D. Gemmati, M.L. Serino, C. Trivellato et al. // Haematologica. - 1999. - Vol 84. № 9. - P.824-828.

258. Gemmati, D. Coexistence of factor V G1691A and factor II G20210A gene mutations in a thrombotic family is associated with recurrence and early onset of venous thrombosis / D. Gemmati, M.L. Serino, S. Moratelli // Haemostasis. - 2001. - Vol. 31, №2. - P.99-105.

259. Gessoni, G. Laboratory assessment of hypercoagulable state. A study in a group of patients with venous thromboembolism born in Chioggia /G. Gessoni, S. Valverde et al. // Minerva Med. -2007. - Vol. 98, №2 - P.89-93.

260. Girolami, A. Prothrombin and the prothrombin 20210 G to A polymorphism: their relationship with hypercoagulability and thrombosis / A. Girolami, P. Simioni, L. Scarano et al. // Blood. Rev. - 1999. - Vol. 13, №4. - P.205-210.

261. Girolami, A. Associated prothrombotic conditions are probably responsible for the occurrence of thrombosis in almost all patients with congenital FVII deficiency / A. Girolami, F. Tezza, R. Scandellari et al. // Journal of Thrombosis and Thrombolysis. - 2010. - Vol. 30, № 2. - P. 172178.

262. Gohil, R. The genetics of venous thromboembolism. A meta-analysis involving approximately 120,000 cases and 180,000 controls / R. Gohil, G. Peck, P. Sharma // Thrombosis and Haemostasis. - 2009. - Vol. 102, № 2. - P.360-370.

263. González Ordóñez, A.J. Risk of venous thromboembolism associated with the insertion/deletion polymorphism in the angiotensin-converting enzyme gene / A.J. González Ordóñez, J.M. Fernández Carreña, J.M. Medina Rodríguez et al. // Blood. Coagul Fibrinolysis. - 2000. - Vol. 11, №5. -P. 485-490.

264. González-Porras, J.R. Risk of recurrent venous thrombosis in patients with G20210A mutation in the prothrombin gene or factor V Leiden mutation / J.R. González-Porras, R. García-Sanz, I. Al-berca et al. // Blood. Coagul Fibrinolysis. - 2006. - Vol. 17, № 1. - P.23-28.

265. Graham, M. Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease: the European concerted action project / M. Graham, L. Daly, H. Refsum et al. // JAMA. - 1997. - Vol. 277, № 22. -P.1775-1781.

266. Granel, B. Heterozygous prothrombin gene mutation G20210A and associated diseases La Revue De Médecine Interne / B. Granel, P.E. Morange, J. Serratrice et al. // Rev. Med. Interne. -2003. - Vol. 24, №5. - P.282-287.

267. Gresele P, Endothelium, venous thromboembolism and ischaemic cardiovascular events / P. Gresele, S. Momi, R. Migliacci // Thromb. Haemost. - 2010. - Vol.103, № 1. - P.56-61.

268. Guidelines to the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. The Task Force for the Diagnosis and Management of Acute Pulmonary Embolism of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. - 2008. - Vol. 29. -P.2276-2315.

269. Gutiérrez Tous, M.R. The influence of the age in the risk of the prothrombin G20210A mutation for spontaneous venous thrombosis / M.R. Gutiérrez Tous, M. Viloria Peñas Mdel, I. Simón Pilo et al. // Medicina Clínica. - 2007. - Vol. 128, № 17. - P. 652-654.

270. Guzmán, N. Frequency of prothrombotic risk factors in patients with deep venous thrombosis and controls: their implications for thrombophilia screening in Chilean subjects / N. Guzmán, L.A. S alazar // Genetic Testing And Molecular Biomarkers. - 2010. - Vol. 14, № 5. - P.599-602.

271. Hackeng, T.M. Human protein S inhibits prothrombinase complex activity on endothelial cells and platelets via direct interactions with factors Va and Xa / T.M. Hackeng, C. vant Veer, J.C. Mejers // J. Biol. Chem. -1994. - Vol. 269. - P. 21051-21058.

272. Hajjar, K.A. Homocysteine-induced modulation of tissue plasminogen activator binding to its endothelial cell membrane receptor / K.A. Hajjar // J. Clin. Invest. - 1993. - Vol.91, № 6. -P.2873-2879.

273. Halbmayer, W.M. Venous thromboembolism at a young age in a brother and sister with coinhe-ritance of homozygous 2021 OA/A prothrombin mutation and heterozygous 1691G/A factor V Leiden mutation / W.M. Halbmayer, T. Kalhs, A. Haushofer // Blood Coagulation & Fibrinolysis. - 1999. - Vol. 10, № 5. - P. 297-302.

274. Harmberg, J. Review of pharmacodynamics, pharmacokinelics, and therapeutic properties of su-lodexide / J. Harmberg // Med. Res. Rev. - 1998. - Vol. 18. - P. 1-20.

275. Harmon, D.L. Methionine synthase D919G polymorphism is a significant but modest determinant of circulating homocysteine concentrations / D.L. Harmon, D.C. Shields, J.V. Woodside et al. // Genet Epidemiol. - 1999. - Vol.17, № 4. - P.298-309.

276. Harpel, P.C. Homocysteine and hemostasis: pathogenic mchanisms predisposing to thrombosis / P.C. Harpel, X. Zhang, W. Borth // J. Nutr. - 1996. - Vol. 126. - P. 1285-1289.

277. Harrington, D.J. Genetic variations observed in arterial and venous thromboembolism—relevance for therapy, risk prevention and prognosis / D.J. Harrington, A. Malefora, V. Schmeleva // Clin. - Chem. Lab. Med. - 2003. - Vol.4, № 4. - P.496-500.

278. Heit, J.A. The epidemiology of venous thromboembolism in the community / J.A. Heit, M.D. Silverstein, D.N. Mohr et al. // Thromb. Haemost. - 2001. - Vol. 86. - P. 452-463.

279. Heit, J.A. Thrombophilia: clinical and laboratory assessment and management // Consultative Hemostasis and Th rombosis / eds. C. S. Kitchens, B. M. Alving, C. M. Kessler. - 2nd ed. -Philadelphia, PA: Saunders Elsevier. - 2007. - P. 213-244.

280. Hidalgo, A. Prevalence of the fibrinogen beta-chain, angiotensin-converting enzyme and plasminogen activator inhibitor-1 polymorphisms in Costa Rican young adults with thrombotic disease / A. Hidalgo, L. Salazar-Sanchez, M.Cartin et al. // Cell Biochemistry And Function - 2010. -Vol. 28, № 5. - P.367-373.

281. Hillarp, A. The 2021 OA allele of the prothrombin gene is a common risk factor among Swedish outpatients with verified deep venous thrombosis / A. Hillarp, B. Zoller, P.J. Svensson // Thromb. Haemost. -1997. - Vol. 78. - P. 990-992.

282. Hooper, W.C. Relationship of venous thromboembolism and myocardial infarction with the renin angiotensin system in African-Americans / W.C. Hooper, N.F. Bowling, N.K. Wenger // Am. J. Hematol. - 2002. - Vol. 70. - P. 1-8.

283. Hooper, W.C. The role of the t-PA I/D and PAI-1 4G/5G polymorphisms in African-American adults with a diagnosis of myocardial infarction or venous thromboembolism / W.C. Hooper, C. Lally, H. Austin et al. // Thrombosis Research. - 2000. - Vol. 99, № 3. - P. 223-230.

284. Hron, G. Family history for venous thromboembolism and the risk for recurrence / G. Hron, S. Eichinger, A. Weltermann et al. // The American Journal of Medicine. - 2006. - Vol. 119, № 1. -P. 50-53.

285. Hsiao, F.C. Meta-analysis of association between insertion/deletion polymorphism of the Angiotensin I-converting enzyme gene and venous thromboembolism / F.C. Hsiao, L.A. Hsu // Clin. Appl. Thromb. Hemost.-2011.-Vol. 17, № 1.-P.51-57.

286. Hsu, T.S. Importance of hyperhomocysteinemia as a risk factor for venous thromboembolism in a Taiwanese population. A case-control study / T.S. Hsu, L.A. Hsu, C.J. Chang et al. // Thromb. Res. - 2001. - Vol. 102, № 5. - P.387-395.

287. Hyers, T.M. Antithrombotic therapy for venous thromboembolism disease / T.M. Hyers, G. Agnelli, R.D. Hull et al. // Chest. - 1998. - Vol. 114. - P. 561-578.

288. Hylek, E.M. Risk factors for intracranial hemorrhage in outpatients taking warfarin / E.M. Hy-lek, D.E. Singer // Ann. Intern. Med. - 1994. - Vol. 120, № 11. - P.897-902.

289. Ivanov, P. Impact of thrombophilic genetic factors on pulmonary embolism: early onset and recurrent incidences / P. Ivanov, R. Komsa-Penkova, K. Kovacheva et al. // Lung. - 2008. -Vol.186, № 1. - P.27-36.

290. Jackson, A. Effect of the angiotensin-converting enzyme gene deletion polymorphism on the risk of venous thromboembolism / A. Jackson, K. Brown, J. Langdown // British Journal of Haema-tology. - 2000. - Vol.111. -P. 562-564.

291. Jacob, N. Hyperhomocysteinemia and arterial or venous thrombosis. Retrospective study of 75 cases / N. Jacob, P. Cacoub, P. Hausfater et al. // Presse Med. - 2000. - Vol.19. - Vol.29, № 6. -P.287-293.

292. Jacobsen, D.W. Homocysteine and vitamins in cardiovascular disease / D.W. Jacobsen // Clin. Chem. - 1998. - Vol.44, № 8. - P.1833-1843.

293. Jezovnik, M.K. Idiopathic venous thrombosis is related to systemic inflammatory response and to increased levels of circulating markers of endothelial dysfunction / M.K. Jezovnik, P. Poredos // Int. Angiol. - 2010. - Vol. 29, № 3. - P.226-231.

294. Kabukcu, S. The Frequency of Factor V Leiden and Concomitance of Factor V Leiden With Prothrombin G20210A Mutation and Methylene Tetrahydrofolate Reductase C677T Gene Mutation in Healthy Population of Denizli, Aegean Region of Turkey / S. Kabukcu, N. Keskin, A. Keskin et al. // Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis. - 2007. - Vol. 13, № 2. - P. 166171.

295. Kanani, P. Role of oxidant stress in endothelial dysfunction produced by experimental hyperhomocysteinemia in humans / P. Kanani, C. Sinkey R. Browning et al. // Circulation. - 1999. -Vol.100. - P.l 161-1168.

296. Kapur, R.K. A prothrombin gene mutation is significantly associated with venous thrombosis / R.K. Kapur, L.A. Mills, S.G. Spitzer et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 1997. - Kearon, C. 17. - P.2875-2879.

297. Kearon, C. A comparison of three months of anticoagulation with extended anticoagulation for a first episode of idiopathic venous thromboembolism / C. Kearon, M. Gent, J. Hirsh et al. // N. Engl. J. Med. -1999. - Vol. 340. - P.901-907.

298. Kearon, C. Antithrombotic Therapy for Venous Thromboembolic Disease. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition) / C. Kearon, S.R. Kahn, G. Agnelli et al. // Chest. - 2008. - Vol.133. - P.454-545.

299. Kearon, C. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines / C. Kearon, A.E. Akl, A.J. Comerota et al. // Chest. - 2012. - Vol.141. - P.419-494.

300. Kearon, C. Comparison of low-intensity warfarin therapy with conventional-intensity warfarin therapy for long-term prevention of recurrent venous thromboembolism / C. Kearon, J.S. Ginsberg, M.J. Kovacs et al. // N. Engl. J. Med. - 2003 - Vol. 349. - P.631-639. 12Marc 2008

301. Keijzer, M.B. No interaction between factor V Leiden and hyperhomocysteinemia or MTHFR 677TT genotype in venous thrombosis. Results of a meta-analysis of published studies and a large case-only study / M.B Keijzer, G.F. Borm, H.J. Blom et al. // Thromb. Haemost. - 2007. -Vol.97, № 1. - P.32-37.

302. Keijzer, M.B. Interaction between hyperhomocysteinemia, mutated methylenetetrahydro-folatereductase (MTHFR) and inherited thrombophilic factors in recurrent venous thrombosis / M.B. Keijzer, M. den Heijer, H.J. Blom, G.M. Bos et al. // Thromb. Haemost. - 2002. - Vol.88, № 5. - P.723-728.

303. Key, N.S. Hyperhomocysteinemia and Thrombophilia / N.S. Key, R.C. McGlennen // Arch. -Pathol. Lab. Med. - 2002. - Vol.126, № 1. - P. 1367-1375.

304. Koeleman, B.P.C. Activated protein C resistance as an additional risk factor for thrombosis in protein C deficient families / B.P.C. Koeleman, P.H. Reitsma, C.F. Allaart et al. // Blood. -1994.-Vol. 8, №4.-P. 1031-1035.

305. Köktürk, N. Hyperhomocysteinemia Prevalence Among Patients With Venous Thromboembolism / N. Köktürk, A. Kanbay, M. Aydogdu et al. // Clin. Appl. Thromb. Hemost. - 2010. - Vol. 10.

306. Koppel, H. The angiotensin-converting-enzyme insertion/deletion polymorphism is not related to venous thrombosis / H. Koppel, W Renner, A. Gugl et al. // Thrombosis and Haemostasis. -2004. - Vol. 91, № 1. - P.76-79.

307. Koster, T. Venous thrombosis due to poor anticoagulant response to activated protein C: Leiden Thrombophilia Study / T. Koster, F.R. Rosendaal, H. de Ronde // Lancet. - 1993. - Vol. 342. -P.1503-1506.

308. Koster, T. Factor VII and fibrinogen levels as risk factors for venous thrombosis. A case-control study of plasma levels and DNA polymorphisms—the Leiden Thrombophilia Study (LETS) / T. Köster, F.R. Rosendaal, P.H. Reitsma et al. // Thrombosis and Haemostasis. - 1994. -Vol. 71, № 6. - P.719-722.

309. Kothekar, M.A. Homocysteine in cardiovascular disease: a culprit or an innocent bystander? / M.A. Kothekar // Indian J. Med. Sei. - 2007. - Vol. 61, № 6. - P.361-371.

310. Kottke-Marchant, K. High Plasma Homocysteine: A Risk Factor for Arterial and Venous Thrombosis in Patients with Normal Coagulation Profiles / K. Kottke-Marchant, R. Green, W. Donald et al. // Clin. Appl. Thromb. Hemost. - 1997. - Vol. 3, № 4. - P. 239-244.

311. Krleza, J. Contraception-related deep venous thrombosis and pulmonary embolism in a 17-Year-old girl heterozygous for factor V leiden, prothrombin G20210A mutation, MTHFR C677T and homozygous for PAI-1 mutation: report of a family with multiple genetic risk factors and review of the literature / J. Krleza, P. Lenicek, G. Jakovljevic //Pathophysiology of Haemostasis and Thrombosis.-2010.-Vol. 37, № 1.-P.24-29.

312. Kyrle, P.A. Deep vein thrombosis / P.A. Kyrle, S. Eichinger. // Lancet. - 2005. - Vol. 365, № 9465.-P.l 163-1174.

313. Kyrle, P.A. Levels of prothrombin fragment Fl+2 in patients with hyperhomocysteinemia and a history of venous thromboembolism / P.A. Kyrle, A. Stiimpflen, M. Hirschl // Thromb. Haemost. -1997. - Vol.78, № 5. - P.1327-1331.

314. Lane, D.A. Role of hemostatic gene polymorphisms in venous and arterial thrombotic disease / D.A.Lane, P.J.Grant // Blood. - 2000. - Vol.95, № 5. - P. 1517-1532.

315. Lasierra, J. Is sulodexide an alternative treatment in the prophylaxis of thromboembolic disease? / J. Lasierra, P. Coronel, B. Cuevas // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2003. - Vol.1 № 1,-P. 14-22.

316. Lasierra-Cirujeda, J. Use of sulodexide in patients with peripheral vascular disease / J. Lasierra-Cirujeda, P.Coronel, M.J. Aza, M. Gimeno // Journal of Blood Medicine. - 2010. - Vol. 1. -P.105-115.

317. Lauver, D.A. Sulodexide: A Renewed Interest in This Glycosaminoglycan / D.A. Lauver, B.R. Lucchesi // Cardiovascular Drug Reviews. - 2006. - Vol. 24, № 34. - P.214-226.

318. Lee, A.J. Fibrinogen, factor VII and PAI-1 genotypes and the risk of coronary and peripheral atherosclerosis: Edinburgh Artery Study / A.J. Lee, F.G. Fowkes, G.D. Lowe // Thromb. Haemost. - 1999. - Vol. 81, № 4. - P.553-560.

319. Lentz, S.R. Mechanisms of thrombosis in hyperhomocysteinemia / S.R. Lentz // Curr Opin He-matol. -1998. - Vol.5, № 5. - P.343-349.

320. Lijfering, W.M. Selective testing for thrombophilia in patients with first venous thrombosis: results from a retrospective family cohort study on absolute thrombotic risk for currently known thrombophilic defects in 2479 relatives / W.M. Lijfering, J.L. Brouwer, N.J. Veeger et al. // Blood. - 2009. - Vol.113, № 21. -P.5314-5322.

321. Lijfering, W.M. The risk of venous and arterial thrombosis in hyperhomocysteinaemia is low and mainly depends on concomitant thrombophilic defects / W.M. Lijfering, M. Coppens, M.H. van de Poel et al. // Thromb. Haemost. - 2007. - Vol.98, № 2. - P.457-463.

322. Lijfering, W.M. Risk of recurrent venous thrombosis in homozygous carriers and double heterozygous carriers of factor V Leiden and prothrombin G20210A / W.M. Lijfering, S. Middeldorp, N.J. Veeger t al.// Circulation. -2010. -Vol. 121, №15.-P. 1706-1712.

323. Lin, J.S. Age, sex and vitamin status affect plasma level of homocysteine, but hyperhomocystei-naemia is possibly not an important risk factor for venous thrombophilia in Taiwanese Chinese / J.S. Lin, M.C. Shen, W.C. Cheng // Br. J. Haematol. - 2002. - Vol.117. №3. - P.159-163.

324. Lindenbaum, J. Prevalence of cobalamin deficiency in the Framingham elderly population. Am J /J. Lindenbaum, I.H. Rosenberg, P.W. Wilson et al. / Clin. Nutr. - 1994. - Vol. 60, № 1. - P.2-11.

325. Linkins, L.A. Clinical impact of bleeding in patients taking oral anticoagulant therapy for venous thromboembolism: a meta-analysis / L.A. Linkins, P.T. Choi, J.D. Douketis // Ann. Intern. Med.

- 2003. - Vol. 139. - P.893-900.

326. Lippi, G. Pharmacogenetics of vitamin K antagonists: useful or hype? / G. Lippi, M. Franchini J. Favaloro // Clin. Chem. Lab. Med. - 2009. - Vol. 47, № 5. - P.503-515.

327. Lonn, E. Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) 2 Investigators. Homocysteine lowering with folic acid and B vitamins in vascular disease / E. Lonn, S. Yusuf, M.J. Arnold et al. // N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol.354, № 15. - P.1567-1577.

328. Loscalo, J. The oxidant stress of hyperhomocysteinemia / J. Loscalo // J. Clin. Invest. - 1996. -98, № 1. - P.5-7.

329. Lu, Y. Factor V gene G1691A mutation, prothrombin gene G20210A mutation, and MTHFR gene C677T mutation are not risk factors for pulmonary thromboembolism in Chinese population / Y. Lu, Y. Zhao, G. Liu, R. Hui et al. // Thrombosis Research. - 2002. - Vol. 106, № 1. -P.7-12.

330. Lu, Y. Insertion/deletion polymorphsim of the angiotensin I converting enzyme gene and pulmonary thromboembolism in Chinese population / Y. Lu, R. Hui, Y. Zhao et al. // Chinese Journal of Tuberculosis and Respiratory Diseases. - 2001. - Vol. 24, № 5. - P. 265-268.

331. Lunetta, M. Lowering of plasma viscosity by the oral administration of the glycosaminoglycan sulodexide in patients with peripheral vascular disease / M. Lunetta, T. Salanitri // Int. Med. Res.

- 1992,-Vol.20.-P.45-53.

332. Luxembourg, B. Lindhoff-Last E.Cardiovascular risk factors in idiopathic compared to risk-associated venous thromboembolism: A focus on fibrinogen, factor VIII, and high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) / B. Luxembourg, J. Schmitt, M Humpich et al. // Thromb. Haemost. -2009. - Vol.102, № 4. - P.668-675.

333. Makris, M. Hyperhomocysteinemia and thrombosis / M. Makris // Clin. Lab. Haematol. - 2000.

- Vol.22, №3.-P.133-143.

334. Malinow, M.R. The effects of folic acid supplementation on plasma total homocysteine are modulated by multivitamin use and methylenetetrahydrofolate reductase genotypes / M.R. Mali-

now, F.J. Nieto, W.D. Kruger // Arterioscler Thromb. Vase. Biol. - 1997. - Vol. 17, № 6. -11571162.

335. Mannarino, E. Effect of oral administration of sulodexide on fibrinolysis and plasma viscosity: A pilot study / E. Mannarino, L. Pasqualini, G. Ciuffetti // Drug Investigation. - 1992. - Vol. 4. -P.346-350.

336. Mansilha, A. Genetic polymorphisms and risk of recurrent deep venous thrombosis in young people: prospective cohort study / A. Mansilha, F. Araujo, M. Severo et al. // European Journal Of Vascular And Endovascular Surgery. - 2005. - Vol. 30, № 5. - P. 545-549.

337. Marchiori, A. The risk of recurrent venous thromboembolism among heterozygous carriers of factor V Leiden or prothrombin G20210A mutation. A systematic review of prospective studies / A Marchiori, L. Mosena, M.H. Prins et al. // Haematologica. - 2007. - Vol. 92, № 8. - P.l 1071114.

338. Marcucci, R. The role of cysteine and homocysteine in venous and arterial thrombotic disease / R. Marcucci, T. Brunelli, B. Giusti et al. // Am. J. Clin. Pathol. - 2001. - Vol.116, № 1. - P.56-60.

339. Margaglione, M. Inherited thrombophilic risk factors and venous thromboembolism: distinct role in peripheral deep venous thrombosis and pulmonary embolism / M. Margaglione, V. Brancac-cio, D. De Lucia et al. // Chest. - 2000. - Vol. 118, № 5. - P. 1405-1411.

340. Mariani, G. International Factor VII Deficiency Study Group. Thrombosis in inherited factor VII deficiency / G Mariani, F.H. Herrmann, S. Schulman et al. // J. Thromb. Haemost. 2003. - Vol.1, №10. - P.2153-2158.

341. Marmont, A. Thrombophilia; a hematological and clinical problem / A. Marmont, A. Palmieri // Minerva Med. - 1951. - Vol. 42. - P. 58-61.

342. Martinelli, I. The risk of venous thromboembolism in family members with mutations in the genes of factor V or prothrombin or both / I. Martinelli, P.Bucciarelli, M. Margaglione et al. // British Journal of Haematology. - 2000. - Vol.111. - P. 1223-1229.

343. Marty, S. The paradoxical association between inherited factor VII deficiency and venous thrombosis / S. Marty, C. Barro, B. Chatelain // Haemophilia. - 2008. - Vol.14. - P.564-570.

344. Mayer, E.L. Homocysteine and coronary atherosclerosis / E.L. Mayer, D.W. Jacobsen, K. Robinson // J. Am. Coll. Cardiol. - 1996. - Vol. 27, № 3. - P.517-527.

345. McCully, K. Chemical pathology of homocysteine / K. McCully // Atherogenesis. Anal Clin. Lab. Sci. - 1993. - Vol.23. -P.477-493.

346. Mega, J.L. Rivaroxaban in Patients with a Recent Acute Coronary Syndrome / J.L. Mega, E. Braunwald, S.D. Wiviott et al. // N. Engl. J. Med. - 2011. - Vol.366. - P.9-19.

347. Melus, V. Laboratory testing of hereditary thrombophilia: previous data in the face of verification / V. Melus, G. Kiricova, M. Simek // Bratislavske Lekärske Listy. - 2009. - Vol. 110, № 1. - P.18-20.

348. Messa, G. Effectiveness and tolerability of heparan sulfate in the treatment of superficial thrombophlebitis. Controlled clinical study vs sulodexide / G. Messa, G. La Placa, L. Puccetti // Minerva Cardioangiol. - 1997. - Vol.45, № 4. - P. 147-153.

349. Migliacci, R. Endothelial dysfunction in patients with spontaneous venous thromboembolism / C. Becattini, R. Pesavento, G. Davi et al. // Haematologica. - 2007. - Vol. 92, № 6. - P.812-818.

350. Mirjam, E. Venous thrombosis risk associated with plasma hypofibrinolysis is explained by elevated plasma levels of TAFI and PAI-1 / E. Mirjam, T. Lisman, G. Philip // Blood. - 2010. -Vol.116.-P.113-121.

351. Mitchell, C. Novel CYP2C9 and VKORC1 gene variants associated with warfarin dosage variability in the South African black population / C. Mitchell, N. Gregersen, A. Krause // Pharmacogenomics. - 2011. -Vol. 12, №7.-P. 953-963.

352. Monnerat, C. Homocysteine and venous thromboembolism / C. Monnerat, D. Hayoz // Schweiz Med. Wochenschr. - 1997. - Vol.127, № 36. - P. 1489-1496.