ЭЛEКТРOФИЛЬНЫE РEAКЦИИ С УЧAСТИEМ ТEТРAЗOЛOВ В КИСЛOТНЫХ И СУПEРКИСЛOТНЫХ СРEДAХ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Лисакова Анна Дмитриевна

• Лисакова Анна Дмитриевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Лисакова Анна Дмитриевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ГЛАВА 1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Синтез и применение ^алкил-5-Я-тетразолов

1.1 Прикладные и фундаментальные свойтва тетразолов

1.1.1 Лекартсвенные средства, содержащие тетразолильный фрагмент

1.1.2 Структурные типы тетразолов

1.1.3 Таутомерия нейтральных ККН-тетразолов и тетразо лиевых ионов

1.2 Алкилирование 5 -Я-ККН-тетразо лов

1.2.1 Алкилирование тетразолат-анионов и нейтральных тетразолов

1.2.2 Алкилирование тетразолиевых ионов

1.3 Модификация тетразолов по кратной связи в боковой цепи и подходы к их функционализации заместителя в положении

1.3.1 Функционализация 5-винилтетразола по кратной связи

1.3.2 Металл-катализируемое арилирование С^)-винилтетразолов

по реакции Хека

1.3.3 Превращение С-стирилтетразо лов 29 ГЛАВА 2 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1 Электрофильные реакции ККН-незамещенных тетразолов со спиртами

2.2 Гидрoaрилирoвaниe N-aлкил-5-(2-арилэтен-1-ил)-тeтрaзoлoв то связи С=С бoкoвoй ^пи

2.2.1 Мeтaлл-кaтaлизируeмoe aрилирoвaниe 2-метил-5-винилтетразола то реакции Хeка

2.2.2 Реакции тетразолов с аренами в условиях суперэлектрофильной активации

2.3 Квантовохимические рассчеты катионих интермедиатов реакций гидроарилирования 2-метил-5-стирилтетразолов в условиях

суперэлектрофильной активации

ГЛАВА 3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1 Приборы и оборудование

3.2 Алкилирование 5-Я-ЫН-тетразолов спиртами в СБ3С03Н

3.3 Алкилирование 5-замещенных МН-тетразолов спиртами в И2304

3.4 Получение 2-метил-5-стирил-2Я-тетразолов

3.5 Гидроарилирование 2-метил-5-стирил-2Я-тетразолов аренами в условиях суперэлектрофильной активации

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

ПРИЛОЖЕНИЕ Спектры ЯМР 1Н, 13С соединений

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ЭЛEКТРOФИЛЬНЫE РEAКЦИИ С УЧAСТИEМ ТEТРAЗOЛOВ В КИСЛOТНЫХ И СУПEРКИСЛOТНЫХ СРEДAХ»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Тетразольное кольцо в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Бооё and Drug Аёт1тв1:га1:юп, FDA) является одним из важнейших структурных фрагментов, которые с успехом используются при конструировании молекул новых лекарственных средств [1-2]. Среди различных производных тетразола, N-алкилтетразолы имеют особое значение. Данные соединения являются структурными фрагментами различных лекарственных средств [2], полупродуктами тонкого органического синтеза, входят в состав энергоемких композиций и др. [3-5]. Разработке методов синтеза N-алкилтетразолов посвящено большое количество исследований [6, 7].

Алкилирование NH-незамещенных тетразолов, а также функционализация заместителя в положении 5 тетразольного кольца являются наиболее распространенными приемами синтеза целевых 1,5- и 2,5-дизамещенных производных тетразола.

Посредством алкилирования NH-незамещенных тетразолов можно получать разнообразные, практически важные N-алкилпроизводные, получение которых другими методами затруднительно. Поиск оптимальных условий проведения данной реакции, обеспечивающей высокую региоселективность и скорость образования продуктов является актуальной задачей. Взаимодействие нейтральных NH-незамещенных тетразолов или соотвествующих тетразолидов с галогеналканами, алкилсульфатами, диазоалканами приводит, как правило, к образованию смеси 1 -алкил и 2-алкилизомеров. Ранее был предложен метод региоселективного алкилирования 5-Я-ЫН-тетразолов вторичными и третичными спиртами в среде сильных минеральных кислот (серная, ортофосфорная кислоты или их смеси) с образованием 2-алкилтетразолов. Однако возможность проведения данной реакции в суперкислотах ранее не была исследована.

Перспективным методом функциoнaлизaции зяместителя в положении 5 тетрязольного циклa, позволяющим пoлучaть рaзнooбрaзныe структурные aнaлoги, являются мeтaлл-кaтaлизируeмoe aрилирoвaниe и гидрoaрилирoвaниe соответствтующих 5-винилпроизводных. До нaстoящeгo времени не были исслeдoвaны химические рeaкции, протетающие с учaстиeм 5-стирилтетрЕзолов в су^ркислотях. С помощью тякого подходя, нaпримeр, можно получять рaзнooбрaзныe стирил- и диaрилэтилтeтрaзoлы, которые являются перспективными, но малоизученными субстрaтaми, о6лядяющими табором оригинальных свойств.

В свете вышеизложенного, рaзрaбoткa эффективных методов синтeзa N aлкилтeтрaзoлoв, N-aлкил-5-стирилтeтрaзoлoв, 2-ялкил-5-(2,2-

диaрилэтил)тeтрaзoлoв в суперкислотах является aктуaльнoй проблемой.

Степень разработанности темы. Разработкой методов синтеза N алкилтетразолов с 1970 года занимались П. Н. Гяпоник, А. О. Корень, Г. И. Колдобский и В. А. Островский, которые впервые показали возможность региоселективного синтеза 2-алкилпроизводных тетразола. Данная научная группа исследовала кинетику и механизм реакций образования 1 - и 2-алкилтетразолов, а так же ими был предложен метод региоселективного ялкилировяния 5-замещенных NH-тeтрaзoлoв вторичными и третичными спиртями в среде сильных минeрaльных кислот. Алкилирование первичными спиртами ранее не было изучено. Также не была исследована возможность проведения данной реакции в суперкислотах.

Методы синтеза винилтетразолов и их дальнейшая модификация были предложены В. Н. Кижняевым и Л. И. Верещагиным.

В последние годы над проблемой функционализации КЫН-тетразолов работают П. А. Алешунин, В. А. Островский, Ю. Н. Павлюкова, Е. А. Попова и Р. Е. Трифонов. Металл-катализируемое арилирование и гидроарилирование соответствтующих 5-винилпроизводных пока оставались мало изучены. До тастоящего времени не были исслeдoвaны химические реакции, протекающие с участием 5-стирилтeтрaзoлoв в супeркислoтaх.

Цель диссертационного иследования: рaзрaбoткa новых селективных методов функционализации производных тетразола по эндоциклическим атомам азота или атомам углерода кратных связей боковой цепи в суперкислотных средах.

Для достижения поставленной цели предстояло решить следующие основные задачи:

1. исследовать реакции 5-замещенных КЫН-тетразолов с первичными и разветвленными алифатическими спиртами в трифторметансульфоновой суперкислоте СБ3803Н (ТЮН);

2. разработать методы синтеза 5-стирилтетразолов путем металл-катализируемого арилировании 5-винилтетразолов по реакции Хека;

3. исследовать реакции гидроарилирования 5-стирилтетразолов в суперкислотах Бренстеда типа (СБ3803Н, Б803Н) или сильных кислотах Льюиса (А1С13, А1Вг3);

4. охарактеризовать с помощью квантово-химических расчетов дикатионые интермедиаты, генерируемые при протонировании атома азота и двойной связи углерод-углерод 2-метил-5-стирил-2Н-тетразолов.

Объекты исследования. Объектами исследования являются 5-Я-ЫН-тетразолы (Я=Н, Ме, РИ, СН2РИ, 4-К02С6Нь 4-Ме0С6Н4, 2-С1С6Н4, 4-С1С6Н4, 4-БС6Н4, 2-МеС6Н4, 3-МеС6Н4), 2-метил-5-винилтетразол, 5-стирилтетразолы, 2-метил-5-(2,2-диарилэтил)тетразолы.

Научная новизна. В настоящей работе впервые исследованы реакции 5-замещенных КН-тетразолов (Я=Н, Ме, РИ, СН2РИ, 4-К02С6Нь 4-Ме0С6Н4, 2-С1С6Н4, 4-С1С6Н4, 4-БС6Н4, 2-МеС6Н4, 3-МеС6Н4) с первичными и разветвленными спиртами в трифторметансульфоновой кислоте.

Исследовано металл-катализируемое арилирование 5-винилтетразолов по реакции Хека. Показано влияние заместителей в арильном кольце на эффективность протекания данной реакции. Получена серия 5-стирилтетразолов.

Впервые систематически изучены реакции aрилирoвaния (E)-2-мeтил-5-стирил-2Н-тeтрaзoлoв в супeркислoтaх Брeнстeдoвскoгo типa (СБ3803Н, ББОзН) или сильных кислoтaх Льюиса (А1С13, А1Вг3). Пoлучeнa сeрия 2-мeтил-5-(2,2-диaрилэтил)тeтрaзoлoв.

С помощью квантово-химических расчетов oхaрaктeризoвaны дикaтиoнныe высоко рeaкциoннoспoсoбныe интeрмeдиaты, генерируемые при протонировании aтoмa aзoтa и связи С=С в (£)-2-мeтил-5-стирил-2Н-тeтрaзoлах.

Теоретическая и практическая значимость. Оптимизированный метод алкилирования 5-Я-ЫН-тетразолов (Я=Н, Ме, РИ, СН2РИ, 4-К02С6Н4, 4-Ме0С6Н4, 2-С1С6Н4, 4-С1С6Н4, 4-РС6Нь 2-МеС6Н4, 3-МеС6Н4), основанный на региоселективном алкилировании первичными и разветвлеными спиртами в среде трифтoрмeтaнсульфoнoвoй кислоты позволяет получать 2-алкил-2Н-тeтрaзoлы с приeмлeмым выхoдoм в случae 5-aрил-NH-тeтрaзoлoв, сoдeржaщих элeктрoнoдoнoрныe зaмeститeли. Разработаны методы синтеза 5-(2,2-диарилэтил)-2-метил-2Н-тетразолов нa oснoвe гидрoaрилирoвaния связи С=С в (E)-2-мeтил-5-стирил-2Н-тeтрaзoлах.

Методология и методы исследования. Для исследования строения полученных в работе соединений использованы современные спектральные

1 13

физико-химические методы анализа, а именно, ЯМР 1Н, 13С, хромато-масс спектрометрия, масс-спектрометрия высокого разрешения, высокоэффективная жидкостная хроматография с масс-детекцией. Катионные интермедиаты исследованных реакций охарактеризованы с помощью теоретических квантово-химических расчетов.

Положения, выносимые на защиту:

- алкилирование 5-Я-КН-тетразолов (Я=Н, Ме, РИ, СН2РИ, 4-К02С6Н4, 4-Ме0С6Н4, 2-С1С6Н4, 4-С1С6Н4, 4-РС6Нь 2-МеС6Н4, 3-МеС6Н0, первичными и вторичными спиртами в СБ3803Н;

- синтез С-стирилтетразолов путем металл-катализируемого арилировании монозамещенных алкенов по реакции Хека;

- арилирование (Е)-2-метил-5-стирил-2Н-тетразолов в суперкислотах Бренстедовского типа (СБ3803Н, Б803Н) или сильных кислотах Льюиса (А1С13, А1Вг3);

- хaрaктeристикa с помощью квaнтoвo-химичeских рaсчeтoв дигатионых интeрмeдиaтoв, генерируемых при прoтoнирoвaнии aтoмa aзoтa и связи С=С 2-мeтил-5-стирил-2Н-тeтрaзoлoв.

Степень достоверности и апробация результатов. Степень достоверности определяется использованием комплекса современных независимых экспериментальных физико-химических методов исследования. Сформулированные в работе выводы обоснованы экспериментальными данными, полученными непосредственно автором, а также существующими литературными сведениями и находятся в согласии с современными научными положениями в данной отрасли знаний. Проведена работа по

анализу литературных данных с помощью современных баз данных ЯеахуБ,

1

8е1Етёег и др. Строение соединений устaнoвлeнo мeтoдaми ЯМР Н, С и мaсс-спeктрoмeтрии.

0сновные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на международных конференциях:

1. Сaнкт-Пeтeрбургскoгo гoсудaрствeннoгo унивeрситeтa - IX Междутародная конференция молодых ученых по химии „Менделеев -2015", 7-10 aпрeля 2015 г. (два доклада).

2. Всероссийская молодежная конференция-школа с междутародным учaстиeм «Достижения и проблемы современной химии», Сaнкт-Пeтeрбург, 10-13 ноября 2014 г.

3. 6-ая Международная конференции молодых ученых «0рганическая химия сегодня» (1П:егСУС-2014), 23 - 25 сентября 2014 г.

4. Санкт-Петербургского государственного лесотехнического университета им. С.М. Кирова - Всероссийская конференция с междутародным учaстиeм, посвященная научному наследию М.Г.Кучерова «Современные достижения химии непредельных соединений: алкинов,

алкенов, аренов и гетероаренов», 26 - 28 марта 2014 г.

5. Санкт-Петербургского государственного лесотехнического университета им. С.М. Кирова - «Возобновляемые лесные и растительные ресурсы: химия, технология, фармакология, медицина», 21 - 24 июня 2011 г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 2 статьи в научных рецензируемых журналах, рекомендуемых ВАК, 6 тезисов докладов на международных конференциях.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка использованной литературы и приложения, содержащего

1 13

спектры ЯМР 1Н, 13С синтезированных веществ. Материал изложен на 106 страницах машинописного текста, содержит 4 таблицы, 26 схем. Список литературы включает 102 ссылки.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Alk - алкил Аг - арил Bn - бензил Bu - бутил Et - этил eq - эквивалент Hal - галоген i-Pr - изо-пропил i-Bu - трет-бутил Me - метил Ph - фенил

pKBH+ - показатель константы основности pKa - показатель константы кислотности pMeOBn - п-метоксибензил t-Bu - трет-бутил

ВЗМО - верхняя занятая молекулярная орбиталь ДМФА - К,К-диметилфорамид м.д. - миллионная доля

НСМО - низшая свободная молекулярная обиталь т. пл. - температура плавления ТСХ - хроматография в тонком слое ЯМР - ядерный магнитный резонанс

ГЛАВА 1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Синтез и применение ^алкил-5-Я-тетразолов

Практически важные производные тетразола, содержащие разнообразные функциональные заместители могут быть получены либо путем алкилирования NH-незамещенных тетразолов или тетразолидов, либо путем функционализации заместителя в гетероцикле. В зависимости от кислотности среды и природы реагирующих частиц тетразолы могут существовать (реагировать) в различных формах, что обусловлено таутомерией (изомерией) и протолитическими равновесиями с участием данного гетероцикла. В связи с этим настоящий литературный обзор включает в себя следующие принципиальные разделы:

- Общие вопросы, связанные с таутомерией и изомерией тетразолов, их кислотностью и основностью; а так же некоторыми аспектами использования тетразолов в качестве биологически активных веществ;

- Принципиальные подходы к алкилированию 5-R-NH-тeтрaзoлoв;

- Методы функционализации по кратной связи заместителя в боковой цепи.

1.1 Прикладные и фундаментальные свойтва тетразолов 1.1.1 Лекартсвенные средства, содержащие тетразолильный фрагмент

В последние годы существенно возросло общее число публикаций, посвященных синтезу и исследованию свойств новых физиологически активных соединений, в молекулах которых присутствует тетразолильный фрагмент. На мировом фармацевтическом рынке за относительно короткий период (последние 15 лет) появились десятки высокоэффективных лекарственных препаратов, активные фармацевтические ингредиенты которых содержат тетразольный цикл [1-2]. Тетразольное кольцо в соответствии с рекомендациями ВОЗ и FDA является важнейшим структурным фрагментом, который с успехом используется в конструировании молекул лекарственных средств.

Среди прочих производных тетразола, N-алкилтетразолы имеют важное значение. Они используются как лекарственные средства [2], полупродукты

тонкого органического синтеза, энергоемкие вещества и др. [3-5]. Некоторые из таких производных занимают прочные позиции на фармацевтическом рынке. Среди них вещества, обладающие гипотензивным [8-10], противомикробным [2, 11], болеутоляющим и противовоспалительным [12], противогрибковым [13-17], противовирусным действием [18-23], антигистаминной [2], цитостатической [24-26] и ноотропной [2, 10, 27-32], а также другими видами биологической активности. В арсенал лекарственных средств для лечения артериальной гипертонии входит новый представитель группы Р-адреноблокаторов, содержащий в молекулярной структуре тетразолоновый фрагмент [33, 34]. Наряду с указанными выше антагонистами рецепторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) II и Р-адреноблокаторами, широко применяют тетразолсодержащий диуретик азосемид [2, 35]. Методы синтеза субстанций указанных выше гипотензивных средств постоянно совершенствуются, что способствует росту их доступности на мировом фармацевтическом рынке [2]. Цефазолин (Cefazo1iп) и его деметилированный аналог цефтезол (Сейе7о1е) относятся к первому поколению антибиотиков цефалоспоринового ряда, обладающих широким спектром действия. Второе поколение цефалоспориновых антибиотиков представлено препаратом цефамандол (Cefamando1e), в молекуле которого присутствует 1-метилтетразол-5-ильный остаток. К цефалоспориновым антибиотикам третьего поколения относится латамоксеф (Ьа1атохе£) [2]. Тетразолсо держащие р-лактамные антибиотики цефалоспоринового ряда обладают высокой антимикробной активностью, пролонгированным действием и низкой токсичностью (схема 1).

Схема 1

Производные карбазола, содержащие в боковой цепи терминальный тетразол-1-ильный фрагмент, проявляют антисептические свойства [36]. В ряду новых лекарственных средств для лечения СПИДа выделяется ингибитор интегразы ВИЧ второго поколения, исследованию которого посвящено большое число публикаций [37]. Тетразолы с успехом используют в качестве компонентов материалов медицинского назначения, в том числе компонентов диагностических комплексов (контрастные агенты для магнитно-резонансной томографии и другие средства диагностики заболеваний) [11, 38]. Введение тетразольного цикла в молекулу органического субстрата нередко приводит не только к повышению эффективности, но и к увеличению пролонгируемости действия лекарственного средства. При этом, как правило, не происходит увеличения острой токсичности. Благодаря своим свойствам соли тетразолия применяют также в системах контроля эффективности действия лекарств, продуктов питания и витаминов [39]. Сочетание отмеченных свойств определяет перспективу использования таких соединений в качестве компонентов фильтрующих материалов для процедур диализа, ультрафильтрации воды и

биологических жидкостей, косметических средств [40, 41], а также супервлагоабсорбентов [42]. Такие высокие темпы роста числа научных публикаций и патентов в данной области медицинской химии позволяют сделать выводы о появлении в ближайшие годы новых эффективных лекарственных средств, молекулы которых содержат тетразольное кольцо.

Нейтральные молекулы тетразолов могут существовать в виде 1-замещенных-1Н- и 2-замещенных-2Н-изомеров (Я2^Н) или таутомеров (Я2=Н) (схема 2). Изомерные (таутомерные) формы тетразолов существенно отличаются по химическим и физико-химическим характеристикам. Как кислоты средней силы МИ-незамещенные 5-Я-тетразолы при обработке основаниями легко депротонируются с образованием соответствующих тетразолат-анионов, которые являются промежуточными продуктами в синтезе многих практически важных производных тетразола. Так же, являясь слабыми органическими основаниями, тетразолы могут протонироваться в водных растворах серной кислоты и других минеральных кислот с образованием тетразолиевого катиона. Следует учитывать, что полностью кватернизированный тетразольный цикл может существовать в виде трех стабильных изомеров с различным положением заместителей у атомов азота

гетероцикла (схема 2) [6]. р1 р?

1.1.2 Структурные типы тетразолов

N

3

Р1 Р2

N

Р3

N

N

Р3

Схема 2

Хорошо известны три формы тетразолиевых солей: 1,3-, 1,4- и 2,3-.

1.1.3 Таутомерия нейтральных NH-тeтрaзoлoв и тетразолиевых ионов

Тетразольный цикл способен к различным формам таутомерии. ЫН-Незамещенные тетразолы (схема 2, К2=Н) могут существовать в виде 1Н- и 2Н-таутомерных форм. В растворах эти формы находятся в равновесии. В зависимости от свойств растворителя и заместителя в положении 5 тетразольного кольца превалирует одна из таутомерных форм. Следует учитывать, что тетразолат-анионы и 1Н- и 2Н-формы нейтральных тетразолов могут вступать в реакции с образованием 1- и 2-замещенных тетразолов [43, 44]. В полярных растворителях и при наличии электронодонорных заместителей в положении 5 цикла тетразолы существуют преимущественно в 1Н-форме. Напротив, в растворах 5-циано- и 5-трифторметилтетразола определяется преимущественно 2Н- таутомерная форма [45-47]. 1Н,4Н+-Тетразолиевый катион является наиболее стабильной формой протонированного тетразола [43]. Однако различие в стабильности 1Н,4Н+-и 1Н,3Н+- таутомеров незначительно. Обычно в кислотных средах 5-К-ЫН-тетразолы существуют в виде 1Н,4Н+- или 1Н,3Н+- таутомерных форм (схема 3). Тетразолиевые катионы реагируют с образованием исключительно 2-замещенных тетразолов [43, 44].

Тетразолы способны присоединять или отщеплять протон. Для незамещенного 1Н-тетразола: рКвН+-2.7 рКа 4.9 - то есть он является слабым основанием и ЫН-кислотой, сопоставимой по кислотности с уксусной [6].

\ -N

N

1Н- и 2Н-Таутомерные формы нейтральных тетразолов диссоциируют в присутствии основных агентов с образованием тетразолат-анионов, которые обычно и являются ключевыми интермедиаторами в реакциях с электрофилами.

Важно, что, являясь слабыми гетероциклическими основаниями [45-47], тетразолы в то же время проявляют высокую способность к водородному связыванию, сопоставимую с таковой для пуриновых и пиримидиновых оснований [48]. В образовании межмолекулярных водородных связей одновременно могут участвовать два атома азота гетероцикла, то есть возможно образование многоцентровых водородных связей с участием пиридиновых атомов азота кольца и атомов водорода функциональных групп окружающих молекул. Атом водорода пиррольного атома азота в МН-незамещенных тетразолах, в свою очередь, способен к участию в образовании межмолекулярных водородных связей с

электроотрицательными центрами окружающих молекул. Это может оказывать существенное влияние на биологические свойства данного гетероцикла.

В обзорах [49, 50] суммированы важнейшие аспекты медицинской химии тетразолов как изостерических аналогов амидов карбоновых кислот. При замене амидного фрагмента в пептидных последовательностях на тетразольное кольцо профиль биологической активности сохраняется, но при этом существенно возрастает метаболическая устойчивость модифицированного субстрата.

1.2 Алкилирование 5-Я^Н-тетразолов

Синтезировать практически важные производные тетразола можно либо из соответствующих ациклических соединений, либо проводя функционализацию по атомам азота или углерода уже полученного ранее тетразольного цикла. Последний подход наиболее распространен. Он позволяет синтезировать разнообразные производные тетразола. Алкилирование К-замещенных тетразолов является одним из основных

методов получения разнообразных, практически важных К-алкилтетразолов. Однако по-прежнему остается не до конца решенным один из ключевых вопросов химии тетразолов: региоселективность реакций КН-незамещенных тетразолов с электрофильными реагентами. В данную реакцию могут вступать как тетразолат-анионы, нейтральные тетразолы, так и тетразолиевые ионы (схема 4).

р.

N0 .ии N

Р

N

Р

N -.И N

Р

Ни

N

Рх Л'

^

N

N

Р

Р

N Р' N°

О Л' Р' N

Р

Р' N ГС'

К

Р N Р'

Схема 4

1.2.1 Алкилирование тетразолат-анионов и нейтральных тетразолов

В случае алкилирования тетразолат-анионов и нейтральных тетразолов обычно образуется смесь продуктов. Так, взаимодействие КН-незамещенных тетразолов или соотвествующих тетразолидов с галогеналканами, алкилсульфатами, диазоалканами в присутствии оснований приводит к образованию смеси 1-алкил и 2-алкилизомеров [42, 51]. Позже, на основе теоретических и экспериментальных данных [52, 53] был описан механизм, согласно которому взаимодействие между тетразолат-анионом и электрофилом является стадией многоступенчатого процесса.

Лимитирующей стадией в данном случае является образование интермедиата, который затем быстро и необратимо превращается в 1,5- и 2,5-изомеры (схема 5).

Р.

Я2

(Р) N

N

Р2 = А!к Х = На!

/1 и ' а I

' " I

' а

Р2--Х

II Л

N

Р2Х

N

N

N

V, N

р!

N Р

Схема 5

В соответствии со схемой 5 скорость протекания реакции определяется свойствами заместителя Я1 тетразолат аниона, реакционными способностями

л

электрофила ЯХ и характеристиками реакционной среды. С другой стороны, образование продуктов реакции зависит от характера интермедиата [43]. Последний, превращается в изомерные Ы-замещенные тетразолы посредством двух параллельных мономолекулярных процессов. В рамках этого механизма электрофильной атаки на эндоциклический атом азота можно объяснить влияние различных факторов на скорость и селективность процесса [6]. Например, электроноакцепторные заместители на атоме углерода кольца уменьшают эффективный заряд на эндоциклических атомах азота, что приводит к снижению скорости реакции аниона с ЯХ. Электронные и стерические эффекты заместителей в положении 5 тетразольного кольца влияют на соотношение 1,5- и 2,5-изомеров в быстрой стадии трансформации промежуточного интермедиата [43]. Электроноакцепторные заместители увеличивают относительный выход 2,5-изомера. В противоположность этому высокая температура способствует большему выходу 1,5-изомера. В соответствии с обсуждаемым механизмом (схема 5), специфическая сольватация тетразолат аниона в реакциях с

+

электрофилами в водном растворе значительно замедляет процесс, но не влияет на его региоселективность [43]. На примере аллилбромида был разработан [53-55] способ алкилирования 5-замещенных ККН-тетразолов в мягких условиях (ацетон, поташ) с практически количественным выходом смеси изомеров (схема 6).

Л

Описанные случаи алкилирования тетразолов по атому N были связаны либо со стерическими припятствиями подходу к атому К1, либо с наличием в положении 5 тетразольного цикла сильной электроноакцепторной группы. В случае 5-нитротеразола был получен только 2-изомер, так как электроноакцепторный заместитель способствует алкилированию в положение 2 цикла.

Нейтральные тетразолы могут подвергаться алкилированию диазометаном (схема 6), О-шреш-бутил-К,К'-дициклогексилизомочевиной, О-алкил-Б-пропаргилксантатами (дитиокарбонатами), спиртами в различных условиях (схема 7) [54-58].

Р.

+

N -М N

-Ы2 Схема 6

Ум

N '-М + N0 „Ы. N N Ме

ГС1

N ',.N N

ГС

л2 р1

Л

N

N

N0 ^

N гс2

+

Н^С6Н11-сус/о \ = Р2^\ , СН2С12, р1 = NH2, РИ, БМе, С1

N-C6H11-oyo/o Р2 = ¿-БиО

Б-

Р2О^ , р1 = РИ риМе, геАиж 5 ' Р2 = Ме, Бп,

Однако в этих случаях также практически всегда образуется смесь 1- и 2-алкилпроизводных продуктов. Алкилирование тетразолов другими агентами в нейтральных и кислых средах исследованы в меньшей степени [42, 43]. На сегодняшний день есть публикации по алкилированию тетразолов спиртами в присутствии трифлата цинка [56], некоторыми высшими спиртами в условиях Митсунобу [57]. Но даже благодаря этим способам селективность протекания реакций достигается только за счет стерических факторов в субстрате и алкилирующем агенте. Так же эти методы требуют многочасовой выдержки при высоких температурах и последующей очистки и разделения образующихся продуктов.

1.2.2 Алкилирование тетразолиевых ионов

С учетом слабых основных свойств тетразольного цикла и его высокой устойчивости к действию минеральных кислот [43, 51] был предложен метод алкилирования 5-замещенных ЫН-тетразолов устойчивыми карбокатионами, генерируемыми из вторичных и третичных спиртов в среде сильных минеральных кислот (водные растворы Н2БО4 с концентрацией выше 50 %, хлорная, ортофосфорная кислоты и их смеси между собой и с органическими растворителями) с региоселективным образованием 2-алкилтетразолов [5860] (схема 8). Данные среды обладают высокой кислотностью, что обеспечивает практически полное протонирование тетразольного цикла, и исключает возможность существования тетразолов как в форме тетразолат анионов, так и в непротонированной форме. В качестве исходных субстратов в данной реакции могут быть использованы алифатические спирты, содержащие разветвленный алифатический радикал - изопропанол, трет-бутанол, 1-адамантанол и т.п., имеющие структуру, которая способствует стабилизации образующихся из них карбкатионов [43, 51]. 5-Замещенные ЫН-тетразолы при этом присутствовуют в виде свободных оснований, которые способны взаимодействовать с образующимися в этих условиях из спиртов карбкатионами [59]. Алкилирование тетразолов первичными спиртами в концентрированной серной кислоте не происходит.

R1 R1

Y~NH R2OH, H2SO4 Z=N

N2N

R1 = H, (CH2)NMe2, Ph, p-MeC6H4, p-ClC6H4, m-BrC6H4, m-NO2C6H4, p-NO2C6H4

R2 = i-Pr

R1 = H, Me, /-Bu, (CH2)NMe2, CF3, Ph, NH2 R2 = t-Bu

R1 = H, Ph

R2 = Cy

Схема 8

C изопропанолом, трет-бутанолом и циклогексанолом алкилирование протекало при комнатной температуре в среде концентрированной серной кислоты [58-61]. Всегда, независимо от заместителя в положении 5 тетразольного цикла, образовывался только один 2-алкил-изомер. На основе кинетических данных было показано, что именно неподеленная электронная пара атома азота пиридинового типа тетразолиевого-иона взаимодействует с ионом карбония, образующегося при протонировании и дегидратации молекулы спирта [62, 63], с образованием соответствующего дикатиона. Последний стабилизируется посредством элиминирования протона, давая протонированный по N(4) 2-замещенный тетразол, который впоследствии депротонируется до 2-алкил-2Н-тетразола при уменьшении кислотности среды (разбавление реакционной массы водой) [43, 58-61]. Данное обстоятельство и объясняет высокую региоселективность этой реакции. Механизм взаимодействия был детально изучен путем исследования кинетики алкилирования тетразолов в H2SO4 и других кислотах [52, 53]. Кинетические измерения и анализ гипотез о природе взаимодействующих частиц были проведены на примере реакции 5-фенилтетразола с изопропиловым спиртом [52, 53]. Было установлено, что скорость алкилирования закономерно возрастает с увеличением концентрации H2SO4, что говорит о кислотно-катализируемом характере реакции [43]. Так же было выяснено, что при алкилировании не происходит накопления промежуточных продуктов реакции и процесс является стационарным. Были

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лисакова Анна Дмитриевна, 2015 год

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Butler, R. N. Tetrazoles. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry II/ R. N. Butler, A. R. Katrizky, C. W. Rees, E. F. V. Scriven, R. C. Storr Eds.// Elsevier: Oxford. - 1996. - Vol. 4. - P. 621-678, 905-1006.

2. OcrpoBcra^ В. A. Мeдицинcкaя химия тeтрaзoлoв/ В. A. OcrpoBcra^ Р. E. Трифoнoв, E. A. nonoBa// Изв. AH, Cep. Хим. - 2012. - № 4. - С. 765-777.

3. OcrpoBcra^ В. A. Энepгoёмкиe тeтpaзoлы/ В. A. OcrpoBcra^ Г. И. Кoлдoбский// Pocc. Хим. Ж. - 1997. - Т. 41. - № 2. - С. 84-98.

4. Ostrovskii, V. A. Energetic 1,2,4-Triazoles and Tetrazoles: Synthesis, Structure and Properties. In: Targets in Heterocyclic Systems. Chemistry and Properties/ V. A. Ostrovskii, M. S. Pevzner, T. P. Kofman, M. B. Shcherbinin, I. V. Tselinskii, O. A. Attanasi, D. Spinelly Eds.// Ital.Soc.Chem. - 1999. -Vol. 3. - P. 467-526.

5. Klapotke, T. M. 1,4-Bis-[1-methyltetrazol-5-yl]-1,4-dimethyl-2-tetrazene: a stable, highly energetic hexamer of diazomethane (CH2N2)6/ T. M. Klapotke, P. Mayer, A. Schulz, J. J. Weigand//Propellants, Explos., Pyrotech. - 2004. - Vol. 29. - P. 325332.

6. Ostrovskii, V. A. Tetrazoles. In: Comprehensive heterocyclic chemistry III/ V. A. Ostrovskii, G. I. Koldobskii, R. E. Trifonov, A. R. Katrizky, C. A. Ramsden, E. F. V. Scriven and R. J. K. Taylor Eds.//Elsevier: Oxford. - 2008. - Vol. 6. - P. 257424.

7. Nenajdenko, V. G. Fluorine in heterocyclic chemistry Volume 1/ V. G. Nenajdenko. - Springer international publishing Switzerland. - 2014. - 681 p.

8. Le Bourdonnec, B. Synthesis and pharmacological evaluation of new pyrazolidine-3, 5-diones as AT(1) angiotensin II receptor antagonists/ B. Le Bourdonnec, E. Meulon, S. Yous, J.-F. Goossens, R. Houssin, J.-P. Henichart//J. Med. Chem. -2000. - Vol. 43. - P. 2685-2687.

9. Kurup, A. Comparative QSAR: angiotensin II antagonists/ A. Kurup, R. Gard, D. J. Carini, C. Hansch//Chem. Rev. - 2001. - Vol. 101. - P. 2727-2750.

10. Мызников, Л. В. Лекарственные препараты в ряду тетразолов/ Л. В. Мызников, A. Грабалек, Г. И. Колдобский // ХГС. - 2007. - № 1. - C. 3-13.

11. Карапетян, A. A. Синтез, молекулярная и кристаллическая структура 1-(5-бензил-2-тетразолил)-1-циклопентанкарбоновой кислоты. Пенициллин и цефалоспорины на ее основе/ A. A. Карапетян, Р. В. Агабабян, М. В. Алексанян, A. O. Мартиросян, С. Л. Мнджоян, Р. A. Тамазян С. С. Терзян, Ю. З. Тер-Захарян// Хим. фарм. журн. - 2001. - № 3. - С. 49-50.

12. Rajasekaran, A. Synthesis and analgesic evaluation of some 5-[P-(10-phenothiazinyl) ethyl]-1-(acyl)-1,2,3,4-tetrazoles/ A. Rajasekaran, P. P. Thampi// Eur. J. Med. Chem. - 2004. - Уо1. 39. - № 3. - P. 273-279.

13. Ichikawa, Т. Optica11y active antifunga1 azo1es. XII. Synthesis and antifunga1 activity of the water-so1ub1e prodrugs of 1-[(1R,2R)-2-(2,4-dif1uoropheny1)-2-hydroxy-1-шethy1-3-(1H-1,2,4-triazo1-1 -y1)propy1]-3-[4-(1H-1 -tetrazo1y1)pheny1]-2-imidazo1idinone/ Т. Ichikawa, Т. Kitazaki, Y. Matsushita, M. Yamada, R. Hayashi, M. Yamaguchi, Y. Kiyota, K. Okonogi, K. Itoh// Chem. Pharm. Bu11. -2001. - Vo1. 49. - № 9. - P. 1102-1109.

14. Ichikawa, T. Optica11y active antifunga1 azo1es. XIII. Synthesis of stereoisomers metabo1ites of 1-[(1R,2R)-2-(2,4-dif1uoropheny1)-2-hydroxy-1-methy1-3-(1H-1,2,4-triazo1-1 -y1)propy1]-3-(4-(1"-1tetrazo1y1)pheny11-2-imidazo1idinone (TAK-456)/ T. Ichikawa, M. Yamada, M. Yamaguchi, T. Kitazaki, B. Matsushita, K. Higashikawa, K. Itoh// Chem. Pharm. Bu11. - 2001. - Vo1. 49. - № 9. - P. 11101119.

15. Upadhayaya, R. S. Synthesis of nove1 substituted tetrazo1es having antifunga1 activity/ R. S. Upadhayaya, S. Jain, N. Sinha, N. Kishore, R. Chandra, S. K. Arora// Eur. J. Med. Chem. - 2004. - Vo1. 39. - № 7. - P. 579-592.

16. Upadhayaya, R. S. Optica11y active antifunga1 Azo1es: Synthesis and Antifunga1 activity of (2 R, 3 S)-Z-(2,4 - diffuropheny1) -3-(5- [2-{4-ary1 -piperazin - 1 -y1]}-ethy1}-terazo1-2-y1/1-y1)- 1-{1,2,4}-Triazo1-1-y1 - butan-2-o1// R. S. Upadhayaya, S. Jain, N. Sinha, N. Kishore, R. Chandra, S. K. Arora// Bioorg. Med. Chem. - 2004. - Vo1. 12. - № 9. - P. 2225-2238.

17. Kumar, Ch. N. S. S. P. Synthesis and biological evaluation of tetrazole containing compounds as possible anticancer agents/ Ch. N. S. S. P. Kumar, D. K. Parida, A. Santhoshi, A. K. Kota, B. Sridhar, V. J. Rao// Med. Chem. Commun. - 2011. -Vol. 2. - P. 486-492.

18. Colarusso, S. Evolution, synthesis and SAR of tripeptide alpha-ketoacid inhibitors of the hepatitis C virus NS3/NS4A serine protease/ S. Colarusso, B. Gerlach, U. Koch, E. Muraglia, I. Conte, I. Stansfield, V. G.Matassa, F. Narjes// Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2002. - Vol. 12. - P. 705-708.

19. Johansson, A. Acyl sulfonamides as potent protease inhibitors of the hepatitis C virus full-Length NS3 (protease-helicase/NTPase): a comparative study of different C-terminals/ A. Johansson, A. Poliakov, E. A. Akerblom, K. Wiklund, G. Lindeberg, S. Winiwarter, U. H. Danielson, B. Samuelsson, A. Hallberg// Bioorg. Med. Chem. - 2003. - Vol. 11. - P. 2551-2568.

20. Poliakov, A. Structure-activity relationships for the selectivity of hepatitis C virus NS3 protease inhibitors/ A. Poliakov, A. Johansson, E. Ekerblom, K. Oscarsson, B. Samuelsson, A. Hallberg, U. H. Danielson// Biochim. Biophys. Acta. - 2004. -Vol. 1672. - P. 51-59.

21. Perni, R. B. Inhibitors of hepatitis C virus NS3.4A protease 2. Warhead SAR and optimization/ R. B. Perni, J. Pitlik, S. D. Britt, J. J. Court, L. F. Courtney, D. D. Deininger, L. J. Farmer, C. A. Gates, S. L. Harbeson, R. B. Levin, C. Lin, K. Lin, Y.-C. Moon, Y.-P. Luong, E. T. O'Malley, B. G. Rao, J. A. Thomson, R. D. Tung, J. H. Van Drie, Y. Wei// Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2004. - Vol. 14. - P. 14411446.

22. Chang, C.-S. Design, synthesis, and antipicornavirus activity of 1-[5-(4-arylphenoxy)alkyl]-3-pyridin-4-ylimidazolidin-2-one derivatives/C.-S. Chang, Y.-T. Lin, S.-R. Shih, C.-C. Lee, Y.-C. Lee, C.-L. Tai, S.-N. Tseng, J.-H. Chern// J. Med. Chem. - 2005. - Vol. 48. - P. 3522-3535.

23. Zarubaev, V. V. Synthesis and anti-viral activity of azolo-adamantanes against influenza A virus/V. V. Zarubaev, E. L. Golod, P. M. Anfimov, A. A. Shtro, V. V.

Saraev, A. S. Gavrilov, A. V. Logvinov, O. I. Kiselev// Bioorg. Med. Chem. Lett.

- 2010. - Vol. 18. - P. 839-848.

24. Гашник, П. Н. Мeтaллoпрoизвoдныe тeтрaзoлoв/ П. Н. Гашник, С. В. Вoйтeхoвич, O. A. Ивaшкeвич// Усп. химии. - 2006. - Т. 75. - № 6. - С. 569603.

25. Wei, C.-X. Tetrazolium compounds: synthesis and applications in medicine/ C.-X. Wei, M. Bian, G.-H. Gong// Molecules. - 2015. - Vol. 20. - P. 5528-5553.

26. Aromi, G. Triazoles and tetrazoles: Prime ligands to generate remarkable coordination materials/G. Aromi, L. A. Barrios, O. Roubeau, P. Gamez// Coord. Chem. Rev. - 2011. - Vol. 255. - P. 485-546.

27. Putis, S.E. Tetrazole-containing derivatives of 4-amino-3-phenylbutanoic acid/ S. E. Putis, E. S. Shuvalova, V. A Ostrovskii// Archivoc. - 2009. - P. 64-68.

28. Bang-Andersen, B. Heteroaryl analogues of AMPA. Synthesis and quantitative structure-activity relationships/ B. Bang-Andersen, S. M. Lenz, N. Skjarbak, K. K. Soby, H. O. Hansen, B. Ebert, K. P. Bogso, P. Krogsgaard-Larsen// J. Med. Chem.

- 1997. - Vol. 40. - P. 2831-2842.

29. Brauner-Osborne, H. Ligands for glutamate receptors: design and therapeutic prospects/ H. Brauner-Osborne, J. Egenbjerg, E. O. Nielsen, U. Madsen, P. Krogsgaard-Larsen// J. Med. Chem. - 2000. - Vol. 43. - P. 2609-2645.

30. Vogensen, S. B. Convergent synthesis and pharmacology of substituted tetrazolyl-2-amino-3-(3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolyl)propionic acid analogues/ S. B. Vogensen, R. P. Clausen, J. R. Greenwood, T. N. Johansen, D. S. Pickering, B. Nielsen, B. Ebert, P. Krogsgaard-Larsen// J. Med. Chem. - 2005. - Vol. 48. - P. 3438-3442.

31. Burgos-Lepley, C. E./ C. E. Burgos-Lepley, L. R.Thompson, C. O. Kneen, S. A. Osborne, J. S. Bryans, T. Capiris, N. Suman-Chauhan, D. J. Dooley, C. M. Donovan, M. J. Field, M. G. Vartanian, J. J. Kinsora, S. M. Lotarski, A. El-Kattan, K. Walters, M. Cherukury, C. P. Taylor, D. J. Wustrow, J. B. Schwarza// Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2006. - Vol. 16. - P. 2333-2336.

32. Kimura, T. Design and synthesis of highly active Alzheimer's P-secretase (BACE1) inhibitors, KMI-420 and KMI-429, with enhanced chemical stability/ T. Kimura, D. Shuto, Y. Hamada, N. Igawa, S. Kasai, P. Liu, K. Hidaka, T. Hamada, Y. Hayashia, Y. Kisoa// Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2005. - Vol. 15. - P. 211-215

33. Shih, T. L. L-770,644: A potent and selective human adrenergic receptor agonist with improved oral bioavailability/ T. L. Shih, M. R. Candelore, M. A. Cascieri, S.-H. L. Chiu, L. F. Colwell, Jr., L. Deng, W. P. Feeney, M. J. Forrest, G. J. Hom, D. E. MacIntyre, R. R. Miller, R. A. Stearns, C. D. Strader, L. Tota, M. J. Wyvratt, M. H. Fisher, A. E. Weber// Bioorg. Med. Chem. Lett. - 1999. -Vol. 9. -P. 1251-1254.

34. Chung, J. Y. L. Practical chemoenzymatic synthesis of a 3-pyridylethanolamino adrenergic receptor agonist/ J. Y. L. Chung, G.-J. Ho, M. Chartrain, C. Roberge, D. Zhao, J. Leazer, R. Farr, M. Robbins, K. Emerson, D. J. Mathre, J. M. McNamara, D. L. Hughes, E. J. J. Grabowski, P. J. Reider// Tetrahedron Lett. - 1999. - Vol. 40. - P. 6739-6743.

35. Harada, K. Beneficial effects of torasemide on systolic wall stress and sympathetic nervous activity in asymptomatic or mildly symptomatic patients with heart failure: comparison with azosemide/ K. Harada, H. Izawa, T. Nishizawa, A. Hirashiki, Y. Murase, M. Kobayashi, S. Isobe, T. Murohara// J. Cardiovasc. Pharmacol. - 2009. - Vol. 53. - P. 468-473.

36. Rajasekaran, A. Synthesis and antinociceptive activity of some substituted-{5-[2-(1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl)ethyl]tetrazol-1-yl}alkanones/ A. Rajasekaran, P. P. Thampi// Eur. J. Med. Chem. - 2005. - Vol. 40. - P. 1359-1364.

37. Sotriffer, C. A. Active site binding modes of HIV-1 integrase inhibitors/ C. A. Sotriffer, H. Ni, J. A. McCammon// J. Med. Chem. - 2000. - Vol. 43. - P. 41094117.

38. Facchetti, A. Novel coordinating motifs for lanthanide (III) ions based on 5-(2-pyridyl)tetrazole and 5-(2-pyridyl-1-oxide)tetrazole. Potential new contrast agents/ A. Facchetti, A. Abbotto, L. Beverina, S. Bradamante, P. Mariani, C. L. Stern, T. J. Marks, A. Vacca, G. A. Pagani// Chem. Commun. - 2004. - P. 1770-1771.

39. Tsukatani, T. Determination of water-so1ub1e vitamins using a co1orimetric microbia1 viabi1ity assay based on the reduction of water-so1ub1e tetrazo1ium sa1ts/ T. Tsukatani, H. Suenaga, M. Ishiyama, T. Ezoe, K. Matsumoto// Food Chem. -2011. - Vo1. 127. - P. 711-715.

40. Кижняев, В. Н. Винилтетразолы. Синтез и свойства/ В. Н. Кижняев, Л. И. Верещагин// Усп. химии. - 2003. - T. 72. - C. 159-182.

41. Oстрoвский, В. A. Теоретические основы технологии производства субстанции ^ФИ) полусинтетического бета-лактамного антибиотика "Кефзол"/ В. A. Oстрoвский, В. Ю. Зубарев, С. М. Путис, Р. E. Трифонов, E. A. Попова, Л. С. Пинчук, A. В. Макаревич// Хим. промышленность. - 2005. -Т. 82. - № 12. - С. 593-604.

42. Успенская, М. В. Тетразолсодержащие акриловые полимеры/ М. В. Успенская// Санкт-Петербург: Государственный университет ИТМO. - 2008. - 132 с.

43. Ostrovskii, V.A. A1ky1ation and re1ated e1ectrophi1ic reactions at endocyc1ic nitrogene atoms in the chemistry of tetrazo1es/ V. A. Ostrovskii, A. O. Koren// Heterocyc1es. - 2000. - Vo1. 53. - P. 1421-1448.

44. Sveshnikov, N. N. Discrimination of structura1 isomers of and N-methy1ated and N-ieri-buty1ated tetrazo1es by 13C and 15N NMR. Long-Range 15N, 1H coup1ing constants/ N. N Sveshnikov, J. H. Ne1son// Magnetic resonance in chemistry. -1997. - Vo1. 35. - P. 209-212.

45. Ba1abin, R. M. Tautomeric equi1ibrium and hydrogen shifts in tetrazo1e and triazo1es: Foca1-point anaiysis and ab initio 1imit/ R. M. Ba1abin// J. Chem. Phys. -2009. - Vo1. 131 - P. 154307.

46. Трифонов, Р. E. Протолитические равновесия тетразолов / Р. E. Трифонов, В. A. Oстрoвский// ЖOрХ. - 2006. - Т. 42. - № 11. - С. 1599-1620.

47. Трифонов, Р. E. Протолитические равновесия азотсодержащих гетероароматических соединений: Дис. ... д-ра хим. наук / Трифонов Ростислав Eвгeньeвич. - С.-Петербург, 2006. - 327 с.

48. Тpифoнoв, P. E. 2-Aлкил-5-apилтeтpaзoлы KaK aкцeптopы npoToHa при oбpaзoвaнии вoдopoднoй связи/ P. E. Тpифoнoв, М. В. Трухницкоя, A. A. TapxaHoBa, Л. A. Вихpoвa, В. A. OcTpoBcra^/ ЖOpХ. - 2006. - Т. 42. - № 7. -C. 1076-1079.

49. Herr, R. J. 5-Substituted-1H-tetrazoles as carboxylic acid isosteres: medicinal chemistry and synthetic methods/ R. J. Herr// Bioorg. Med. Chem. - 2002. - Vol. 10. - P. 3379-3393.

50. Marshall, G. R. Chemogenomics with protein secondary-structure mimetics/ G. R. Marshall, D. J. Kuster, Ye Che// Chemogenomics. Methods Mol. Biol. - 2009. -Vol. 575. - P. 123-158.

51. Кoлдoбcкий, Г. И. Teтpaзoлы/ Г. И.Кoлдoбcкий, В. A. OcTpoBcra^/Ycn. химии. - 1994. - Т. 63. - С. 847-865.

52. Koren, A. O. Reactions of azolium cations. I. Kinetics and mechanism of alkylation of 5-phenyltetrazole with isopropyl alcohol in aqueous sulfuric acid media/ A. O. Koren, P. N. Gaponik, V. A. Ostrovskii// Int. J. Chem. Kinet. - 1993.

- Vol. 25. - P. 1043-1051.

53. Koren, A.O. Reactions of azolium cations. II. Regioselective N2 alkylation of 5-aryltetrazoles with isopropyl alcohol in sulfuric acid media: Effect of electronic properties of aryl substituents on the reaction rate/ A. O. Koren, P. N. Gaponik, V. A. Ostrovskii // Int. J. Chem. Kinet. 1995. - Vol. 27. - P. 919-924.

54. TanoHrn, П. H. К синтезу N-aллилтeтpaзoлoв/ П. H TanoHrn, В. П. KapaBaft, Н. И. Чepнaвинa// Вecтн. Бeлopуc. yH^a. Cep. 2. - 1983. - Т. 2. - С. 23-25.

55. TanoHrn, П. Н. Смшб пoлyчeния 1- и 2- aллилтeтpaзoлoв/ П. Н. TanoHrn, A. М. 3bohok, A. Л. Вepeщaгин, Н. И. Чepнaвинa// ab^ cвидeтeльcтвo СССР №742431. - 1980. - Бюл. № 23. - 2 с.

56. Fortin, R. New preparation of N(1)- and N(2)-alkylated tetrazoles via displacement of activated alcohols/ R. Fortin, C Brochu// Tetrahedron Lett. - 1994.

- Vol. 35. - P. 9681-9684.

57. Русишв, Г. Л. Удoбный мeтoд cинтeзa N-гидpoкcимeтильныx пpoизoдныx 5-зaмeщeнныx тeтpaзoлoв и их peaкции с нyклeoфилaми/ Г. Л. Русишв, Р. И. Ишмeтoвa, O. Н. Чупохин// ЖOpХ. - 1997. - Vol. 33. - P. 583 - 590.

58. ^peHb, A.O. Пpocтoй otoco6 N-aлкилиpoвaния 5-R-тeтpaзoлoв трет-бyтилoвым cпиpтoм/ A. O. ^peHb, П. Н. Гaпoник// ХГС. - 1990. - № 11. - С. 1574 - 1575.

59. ^pern, A.O. Ceлeктивнoe N(2)-aлкилиpoвaниe сп^томи тeтpaзoлa и 5-зaмeщeнныx тeтpaзoлoв/ A. O. Kopeнь, П. Н. Гошник// ХГС. - 1990. - № 12. -С. 1643 - 1647.

60. ^pern, A. O. O6 ocoбeннocтяx aлкилиpoвaния тeтpaзoлoв H-npon^oBbrn и изoбyтилoвым cпиpтaми/ A. O. ^pern, П. Н. Гошник// ХГС. - 1991. - № 9. -С. 1280.

61. Гошник, П. Н. N-зaмeщeнныe тeтpaзoлы, cинтeз, cвoйcтвa, cтpoeниe и пpимeнeниe: Дис. ... д-pa. хим. ноук/ Гaпoник Пaвeл Hикoлaeвич. - С.-Пeтepбypг, 2000. - 317 с.

62. Винник, М.И. Мexaнизм дeгидpaтaции cпиpтoв и гидpaтaции oлeфинoв в pacтвopax rh^o^ М. И. Винник, П. A. Oбpaзцoв// Усп. химии. - 1990. - № 59. - С. 106 -131.

63. Козонский, В. Б. O peaльнoм мexaнизмe кapбeниeвo-иoнныx пpeвpaщeний oлeфинoв и cпиpтoв в cepнoй киcлoтe/ В. Б Козонский// Kинeтикa и котолиз. -1996. - № 37. - С. 672 - 680.

64. Гошник, П. Н. Синтез и cвoйcтвa N-зaмeщeнныx тeтpaзoлoв. Химичecкиe пpoблeмы шздония нoвыx мaтepиaлoв и тexнoлoгий/ П. Н. Гошник// Мн.: БГУ. - 1998. - С. 185-214.

65. Koren, A. O. A new route to 1-alkyltetrazoles: via 2-tert-butyltetrazoles/ A. O. Koren, P. N. Gaponik, O.A. Ivashkevich, T. B. Kovalyova// Mendeleev Commun.

- 1995. - № 1. - P. 10-11.

66. Voitekhovich, S. V. Selective synthesis of 2-(1-methylvinyl)tetrazoles/ S. V Voitekhovich, P. N. Gaponik, A. O. Koren// Mendeleev Commun. - 1997. - № 1.

- P. 41-42.

67. Гапоник, П. Н. Исчерпывающее N-трет-бутилирование тетразолов в системе i-BuOH HBF4/ П. Н. Гапоник, Ю. В. Григорьев, Т. Н. Aндрeeвa, И. И. Маруда// ХГС. - 1995. - № 7. - С. 915-925.

68. Гапоник, П. Н. К региоселективному синтезу 2-трeтбутил-5R-тeтрaзoлoв. Превращения изомерных N-трет-бутилтетразолов в кислотной среде/ П. Н. Гапоник, С. В. Войтехович// :OpX. - 1998. - № 34. - С. 788-790.

69. O1ah, G. A. Superacid chemistry/ G. A. O1ah, G. K. S. Prakash, A. Mo1nar, J. Sommer - N.-Y.: Wi1ey, 2009. - 850 p.

70. Васильев, A3. Aлкeнилирoвaниe ароматических соединений/ A. В. Васильев// ЖOрX. - 2009. - Т. 45. - № 1. - С. 9-24.

71. Васильев, A3. Электрофильная активация ацетиленовых соединений в суперкислотах Бренстеда. Реакции катионов винильного типа/ A. В. Васильев// Усп. химии. - 2013. - Т. 82. - № 3. - С. 187-204.

72. Roh, J. Synthesis and functiona1ization of 5-substituted tetrazo1es/ J. Roh, K. Vavrova, A. Hraba1ek// Eur. J. Org. Chem. - 2012. - P 6101-6118.

73. Aлeшунин, П. A. Новые методы синтеза и функционализации винилтетразолов: Дис. ... к-та. хим. наук/ Aлeшунин Павел Aлeксaндрoвич. -С.-Петербург, 2013. - 131 с.

74. Aлeшунин, П. A. Первый пример металл-катализируемого кросс-сочетания винил- и этинилтетразолов с арилгалогенидами/ П. A. Aлeшунин, К. A. Бсиков, В. A. Oстрoвский// ХГС. - 2010. - № 11. - С. 1733-1735.

75. Aлeшунин, П. A. Винилтетразолы III. Металлкатализируемое арилирование - новый метод функционализации винилтетразолов/ П. A. Aлeшунин, К. A. Бсиков, Ф. М. Долгушин, В. A. Oстрoвский// ЖOрX. - 2012. - Т. 48. - № 11. -С. 1480-1488.

76. Aлeшунинa, Д. В. Винилтетразолы IV. Микроволновая активация металл-катализируемого арилирования N-винилтетразолов/ Д. В. Aлeшунинa, П. A. Aлeшунин, Т. В. Aртaмoнoвa, В. A. Oстрoвский// ЖOрX. - 2014. - Т. 50. - № 6. - С. 903-906.

77. Швeйxмep, Г. A. Пpиcoeдинeниe тpиxлopaцeтoнитpилa к винилтeтpaзoлaм/ Г. A. Швeйxмep, К. И. Koбpaкoв, O. Г. Митягита, В. К. Kopoлeв, В. К. Пpoмoнeнкoв// ХГС. - 1986. - № 5. - С. 711.

78. Бyзилoвa, С.Р. Синтез и cвoйcтвa 2-aлкил-5-этинилтeтpaзoлa/ С. Р. Бyзилoвa, В. М. Шульгину Г. A. Гapeeв, Л. И. Вepeщaгин// ХГС. - 1980. - №6. - С. 842847.

79. Kp^ep, A.Г. Иccлeдoвaниe paдикaльнo-иницииpyeмoй пoлимepизaции 2-мeтил-5-винилтeтpaзoлa/ A. Г. Kpmep, В. П. Гpaчeв, Р. Б. См^шв// Выcoкoмoлeкyл. coeд. - 1985. - Т. 27Б - № 3. - С. 231-234.

80. Бpaтилoв, С. Б. Синтез 2-мeтил-5-oкcиpaнилтeтpaзoлa/ С. Б. Бpaтилoв, С. М. KoBaneBa, Т. В. Щeтининa, В. В. Пeтpoв, В.С. Пoплaвcкий, ВА. Ocтpoвcкий// ЖOpХ. - 1992. - Т. 28. - № 11. - С. 2344-2348.

81. Бpaтилoв, С. Б. Синтез 2-мeтил-5-oкcиpaнилтeтpaзoлa/ С. Б. Бpaтилoв, В. Г. Coбoлeв, В. В. Пeтpoв, Т. В. Щeтининa// ЖOpХ. - 1993. - Т. 29. - №12. - С. 2453-2454.

82. Kижняeв, В.Н. Винилтeтpaзoлы/ В. Н. Kижняeв, Л. И. Вepeщaгин// Иpкyтcк: изд-Bo Иpкyт. гос. ун-то. - 2003. - 104 c.

83. Nagy, I. Synthesis and transformations of tetrazolylacroleins/ I. Nagy, D. Konya, Z. Riede, A. Kotschy, G. Timari, A. Messmer, G. Hajos// Tetrahedron. - 2003. -Vol. 59. - P. 7485-7489.

84. Wu, X.-F. From noble metal to nobel prize: palladium-catalyzed coupling reactions as key methods in organic synthesis/ X.-F. Wu, P. Anbarasan, H. Neumann, M. Beller// Angew. Chem. Int. Ed. - 2010. - Vol. 49. - № 48. - P. 9047 - 9050.

85. Cooper, T. W. J. Factors determining the selection of organic reactions by medicinal chemists and the use of these reactions in arrays (small focused libraries)/ T. W. J Cooper, I. B. Campbell, S. J. F. Macdonald// Angew. Chem. Int. Ed. - 2010. - Vol. 49 - № 44. - P. 8082-8090.

86. Heck, R. F. Palladium-catalyzed reactions of organic halides with olefins/ R. F. Heck// Acc. Chem. Res. - 1979. - Vol. 12. - P. 146-151.

87. Be1etskaya, I. P. The Heck reaction as a sharpening stone of pa11adium cata1ysis/ I. P. Be1etskaya, A. V. Cheprakov// Chem. Rev. - 2000. - Vo1. 100. - № 8. - P. 3009-3066.

88. Handbook of organopa11adium chemistryfor organic synthesis/ Ed. E.-I. Negishi. -N.-Y.: Wi1ey intersci. - 2002. - 3279 p.

89. The Mizoroki-Heck reaction/ Ed. M. Oestreich. - N.-Y.: Wi1ey intersci. 2009. -608 p.

90. Aлeшунин, П. A. Первый пример реакции C- и N-стирилтетразолов с бензолом в суперкислоте CF3SO3H/ П. A. Aлeшунин, A. В. Васильев, В. A. Oстрoвский// ЖOрX. - 2013. - Т. 49. - № 5. - С. 799-800.

91. Павлюкова, Ю. Н. Кинетика и механизм реакций 5-замещенных тетразолов с электрофилами: Дис. ... к-та. хим. наук/ Павлюкова Юлия Николаевна. - С.Петербург, 2010. - 135 с.

92. Павлюкова, Ю. Н. Кинетика и механизм алкилирования 5-винилтетразола/ Ю. Н. Павлюкова, Р. E. Трифонов, E. В. Югай E3., П. A. Aлeшунин, И. В. Целинский, В. A. Oстрoвский// ЖOрX. - 2008. - Т. 44. - № 11. - С. 1732-1735.

93. Oстрoвский, ВА. Кинетика и механизм образования изомерных 5-винил-1-метил- и 5-винил-2-метил-тетразолов/ В. A. Oстрoвский, М. E. Подкаменева, В. С. Поплавский, Р. E. Трифонов // Изв. AK Сер. Xим. - 2009. - № 10. - C. 2082-2088.

94. Кижняев, В.Н. Поливинилтетразолы. Синтез и свойства: Дис. ... д-ра. хим. наук/ Кижняев Валерий Николаевич - Иркутск, 1997. - 306 с.

95.Кижняев, В. Н. Винилтетразолы. Синтез и свойства/ В. Н. Кижняев, Л. И. Верещагин//Усп. химии. - 2003. - Т. 72. - № 2. - С. 159-181.

96. Верещагин, Л. И. / Л. И. Верещагин, В. Н. Кижняев, Ф. A. Покатил ов// Неконденсированные тетразолы: справочное издание. - Иркутск: Изд-во Иркутского гос. ун-та, 2007. - 190 с.

97. Gaponik, P. N. 1H, 13C and 15N NMR Study of viny1tetrazo1ium sa1ts and the processes of their synthesis/ P. N. Gaponik, O. A. Ivashkevich, V. N. Naumenko,

T. B. Kovalyova, T. N. Andreeva, A. O. Koren// Spectrochim. Acta. Part A - 1993. - Vol. 49. - № 1. - P. 135-143.

98. Kanakaraju, S. Synthesis and antimicrobial studies of some novel series of fused naphthopyranotetrazole derivatives/ S. Kanakaraju, G. V. P. Chandramouli// Res. Chem. Intermed. - 2015. - Vol. 41. - P. 2809-2822.

99. Sit, S. Y. Synthesis, biological profile, and quantitative structure-activity relationship of a series of novel 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors/ S. Y. Sit, R. A. Parker; I. Motoc, W. Han, N. Balasubramanian, J. D. Catt, P. J. Brown, W. E. Harte, M. D. Thompson, J. J. Wright// J. Med. Chem. -1990. - Vol. 33. - P. 2982-2999.

100. Лисо^во, A. Д. Peaкция Xera 2-мeтил-5-винил-2H-тeтpaзoлa с иoдapeнaми/ A. Д. Лисогаво, Д. С. Рябухин, Р. E. Tpифoнoв, В. A. octpobc^^ A. В. Вacильeв // ЖOpX. - 2015. - Т. 51. - № 2. - С. 300-301.

101. Вacильeв, A. В. Элeктpoфильнaя октивоция aцeтилeнoвыx coeдинeний в peaкцияx oбpaзoвaния yглepoд-yглepoднoй связи. Дис. ... д-pa. хим. таук7 Вacильeв Aлeкcaндp Виктopoвич. - C.-Пeтepбypг, 2010. - 335 с.

102 Лисокюво, A^. Гидpoapилиpoвaниe (E)-2-мeтил-5-(2-фeнилэтeн-1-ил)-2Я-тeтpaзoлa в ycлoвияx cyпepэлeктpoфильнoй октивоции/ A. Д. Лисогаво, Д. С. Рябухин, Р. E. Tpифoнoв, В. A. octpobc^^ A. В. Вacильeв// ЖOpX. - 2015. -Т. 51. - № 9. - С. 1382-1384.

ПРИЛОЖЕНИЕ

1 1 ^

Спектры ЯMР H, C соединений

153.4329

S

П

V!

Я О Я к»

О Я fe Я H 43

О о

0

01

ti s

X

CD

X

s

ÜQ

К»

»

ю

"I а

О Ö о

-129.2519

-124.2522

О К

НзС\^Ы

/СНз СН

Ч" Ч"

ГЧ ГЧ (М 1Л

ГО ГО

1.45 1.40 1.35 П (ррш)

1

4.85 4.75

П (ррт)

10.0 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5

И (ррт)

Рисунок 3 - Спектр ЯМР 1Н соединения 2б (400 МГц, СБС1з)

V4 > (

СН СН

з

з

190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

И (ррт)

I 1

Т Т

НзС.___„^ СНз

■СИ,

N

>4

N СИ

-1-1-1-Г"

-1-1-1-1-1-г-

-1-1-1-Г"

10.0 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0

И (ррт)

Рисунок 5 - Спектр ЯМР 1Н соединения 2в (400 МГц, CDCl3).

Н3С\^ /СНз Г >4ГСН3 N СИ

200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90

П (ррт)

70 60 50 40 30 20 10 0

Рисунок 7 - Спектр ЯМР 1Н соединения 2г (500 МГц, CDa3)

з

180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

(ррт)

(ppm)

(ppm)

Рисунок 9 - Спектр ЯМР 1Н соединения 2д (500 МГц, CDCl3)

9.5

9.0

8.5

8.0

7.5

7.0

6.5

6.0

5.5

5.0

4.5

4.0

3.5

3.0

2.5

2.0

.5

.0

0.5

N-CH

88¡c8

см « ост ОЮт-чз

S OJ Í4 {N

"Г

3

Cpara

Cmeta

Cipso

Corto

131.0 130.0 12Э.0 128.0 127.0 12Б0 (ppm)

Ctetr

OÍDO ОЮО O^-OJ ONt ID Ю NNN

т т o

o meo

О) юсм

«- CD -í

PJ CJ C-J

78 77 76 75 (ppm)

CH

■.'Ун' '-vt«/^- ,ír>'^iV:li'1

«mJ

immbwmw

220 210 200 190 1B0 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

(ppm)

N

N

N

(ррт)

Рисунок 11 - Спектр ЯМР соединения 2е (500 МГц, СБС13).

(ррт)

Рисунок 12 - Спектр ЯМР 13С соединения 2е (125 МГц, CDClз).

Integral

-8.1593 -8.1568 -8.1436

-7.4918 -7.4793 -7.4642 -7.4481

5.1446 5.1316 5.1180 5.1045 5.0911 5.0779 5.0645

VO

N

СИ

СН

СИ

190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

И (ррт)

Рисунок 15 - Спектр ЯМР 13С соединения 2з (100 МГц, CDaз)

<N<N<N<N<N<N'*-

м-Ч

I „м м

1Л

II

9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 -0.5

(ррт)

5 и

3

-128.7893 -128.7486

X

131.0605 129.9888 128.7893 128.7486 126.7973

0

00

1

- 63.8314

- 62.2708

-_29.7103 ^ 29.3581 - 26.7513

(ррт)

Рисунок 19 - Спектр ЯМР 1Н соединения 2л (500 МГц, CDClз).

(О сосососою^—ою

Ю ОО^СОЮ^-СОг-

1-- оосоооокл^

О <4 (О (О Ю <4 О «5 <4

О) О О) О) О) СО <Ь ^Г СО со со <ч <ч <ч <ч <ч <ч

2 8 7 6

СН2

(ррт)

9

з

150

140

110

90

80

70

60

50

40

30

'М СИэ

м^

Ш'1 ]

л

1.7 4.6

4.5 4.4

Щ (ррт)

I I

ЬЧл^

4.3 4.2

I I I

3.64 1.60 1.56

И [ррт}

—I—1—I—т—I—1—I—■—1—1—I—|—I—|—I—|—I—|—I—|—I—

10 19 17 16 15 И 12 12 11 10 О

И (рргп)

7 6 5 4 2 2 11-1-1-2-4-5

Рисунок 21 - Спектр ЯМР соединения 2м (400 МГц, СБС13)

-1-1-1-1-1-■-1-1-1---1-■-1-'-1-1 I ' |-■-I-1-1-'-1---1-Г—1-1-г—"-1-'-1-'-1-1-1-■-1-1-1-1-1-

210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 ВО 70 60 50 40 30 20 10 0 -10

П (ррт)

НзСО^^ НзСОч

, I] гСНз

[ ] /

г

—I—'—I—'—1—'—I—

7.8 7.6 7.4 7.2 (РРП)

к!

Црр

л.

1 I ' I ■ I ' I 1 I ■ I

4.6 4.4 4.2 П (ррт)

^____Л/

1.8 1.7 1.6 1.5 1.4 Л (РРт)

\ж±

«

Г Л

V V

10.0 а.5 3.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0

А (ррт)

N

N

Рисунок 23 - Спектр ЯМР ^ смеси соединений 2н и За (400 МГц, СБС13)

—1-■■■!■!«■-■ | ■ | ■ I ' I ■ |-» | ■-1-'-1-•-I-г—I-1-г—*-1-■-I-1-1-'-1---1-'-I-■ 1

210 200 190 130 170 1Б0 150 140 120 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 -10

А (ррт)

8 ¡8 V

III й

чр" у

7.9 7.7 И (ррт)

4~

-Л*

I

^ / \ х

4.70 И (ррт)

.Л—

а

/ I ч

N ,СИ

М"

э

1.70 1.65 П (ррт)

10.0 9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5

П (ррт)

Рисунок 25 - Спектр ЯМР 1Н соединения 2о (500 МГц, СБС13)

СО 1Л

СО 00

8 й

т т

СМСМвГЧтНОО^ соомо^ашо

I I

ро т гы еы

V / /

М риэ N

135

130 И (ррт)

125

210 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

П (ррт)

V \/1/

I 1

м I

м + ,м-сиэ

СГ>

Н N

—I—1—I—1—I—1—1—'—I—1—I—1—г—1—I—1—1—'—1—

9.1 8.0 7.9 7.3 7.7 7.6 7.5 7.4 7.3 7.2

И Орт)