Изучение закономерностей и синтетических возможностей региоселективного алкилирования тетразолов в условиях кислотного катализа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Егоров Сергей Анатольевич

• Егоров Сергей Анатольевич
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Егоров Сергей Анатольевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1Применение тетразолов

1.2Кислотно-основные свойства тетразолов

1.3Кислотно-катализируемое алкилирование тетразолов спиртами и алкенами

1.4Краткий обзор прочих методов алкилирования тетразолов

ГЛАВА 2 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1 Исследование эфирата трехфтористого бора в качестве катализаторов алкилирования тетразолов спиртами и алкенами

2.2 Исследование кислотно-катализируемого алкилирования тетразолов галогенсодержищими спиртами

2.3 Изучение возможности синтеза тетразолсодержащих мономеров и предшественников для них в среде 1,2-дихлорэтана и эфирата трехфтористого бора

ГЛАВА 3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1 Алкилирование тетразолов спиртами в среде эфирата трехфтористого бора и 1,2-дихлорэтана

3.2 Синтез 2-(2-галогенэтил)тетразолов

3.3 Синтез исходных спиртов для алкилирования тетразолов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение закономерностей и синтетических возможностей региоселективного алкилирования тетразолов в условиях кислотного катализа»

Актуальность работы

Непрерывный рост областей применения тетразолов показывает необходимость углубления и расширения знания об их химии и способах получения. Химия тетразолов богата и важное место в ней занимает алкилирование. Данный метод является одним из основных для получения 1-Ы-производных тетразолов и единственным практически значимым методом для синтеза 2-Ы-изомеров тетразолов. Изучение новых и модернизация уже известных методов алкилирования позволит в будущем расширить границы применения тетразолов в таких важных областях, как медицина, энергоемкие материалы, газогенерирующие составы, мембранные материалы, катализ и в других областях.

Важнейшим аспектом алкилирования тетразолов является возможность образования обоих К-изомеров одновременно, поэтому проблема региоселективного алкилирования применительно к тетразолам является первостепенной. Метод кислотно-катализируемого алкилирования тетразолов спиртами позволяет региоселективно получать 2-Ы-тетразолы, поэтому его развитие представляет большое значение.

Представленные выше аргументы позволяют говорить о высокой актуальности и перспективности исследований, направленных на изучение региоселективного алкилирования тетразолов спиртами в кислотных средах.

Степень разработанности темы

Тема кислотно-катализируемого алкилирования тетразолов активно исследуется с начала 1990-х годов такими исследователями, как Островский В. А., Корень А. О., Гапоник П. Н., Трифонов Р. Е., Войтехович С. В. и другими учеными.

Основным направлением исследований являлось алкилирование тетразолов спиртами и алкенами в среде протонных кислот. Важнейшим фактором для успешного проведения процесса является возможность стабилизации

карбокатиона, образующегося из спирта/алкена, поскольку механизм реакции предполагает взаимодействие между ним и катионом тетразолия за счет электронной пары при втором атоме азота тетразольного цикла.

Алкилирование в среде протонных кислот достаточно хорошо изучено, но вместе с тем применение апротонных кислот Льюиса совершенно не затронуто в работах по кислотно-катализируемому алкилированию. Исходя из этого факта, в качестве кислотного катализатора был выбран эфират трехфтористого бора. Для алкилирования тетразолов были выбраны различные спирты: первичные, вторичные, третичные, спирты аллилового типа и бензиловые спирты.

Практически во всех исследованиях в области алкилирования тетразолов спиртами применялись спирты с углеводородным радикалом: изопропил, трет-бутил, втор-бутил и т. д. В то же время алкилирование тетразолов галогенсодержащими спиртами может быть продуктивным, поскольку подразумевает возможность дальнейших превращений. В связи с этим, кроме стандартных алифатических спиртов, в настоящей работе использовали различные хлорсодержащие спирты.

Обзор литературы по теме кислотно-катализируемого алкилирования тетразолов дал основания полагать, что возможности применения данного метода для получения предшественников 2-Ы-винилпроизводных тетразолов достаточно велики, однако непосредственно это никем не изучено. Решено было исследовать возможность расширения применимости метода кислотно-катализируемого алкилирования для получения 2-Ы-винил-5-Я-тетразолов (Я = Н, Ме). С этой целью изучалось алкилирование 1Н-тетразола и 5-метилтетразола 2-галогенэтанолами (X = С1, Вг) в различных условиях с использованием в качестве кислотного катализатора серной кислоты с различными концентрациями.

Цели и задачи диссертационной работы:

изучение закономерностей и синтетических возможностей региоселективного алкилирования тетразолов спиртами в условиях кислотного

катализа эфиратом трехфтористого бора и серной кислотой. Для достижения цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Изучить закономерности алкилирования 5-Я-тетразолов (Я = Н, Ме, РИ) различными спиртами (первичные, вторичные, третичные, бензиловые, аллиловые) в среде эфирата трехфтористого бора и 1,2-дихлорэтана.

2. Изучить закономерности алкилирования 1Н-тетразола и 5-метилтетразола 2-хлорэтанолом и 2-бромэтанолом в среде серной кислоты в различных условиях.

3. Определить структуру полученных соединений на основании данных современных физико-химических методов анализа - спектроскопии ЯМР на ядрах 1Н, 13С а также ИК-спектроскопии и элементного анализа.

Научная новизна

Впервые систематически изучен эфират трехфтористого бора как катализатор кислотно-катализируемого алкилирования тетразолов. В качестве алкилирующих агентов использовали первичные, вторичные, третичные спирты, бензиловые спирты, а также спирты аллилового типа. Реакцию проводили в растворе 1,2-дихлорэтана.

Впервые изучены закономерности взаимодействия тетразола со спиртами аллилового типа в условиях кислотного катализа и в частности в эфиратом трехфтористого бора. Установлено, что первичные спирты способны реагировать с тетразолами с высоким выходом целевых продуктов, если при двойной связи (в у-положении по отношению к гидроксильной группе) находится метильная группа, т. е. кротиловый спирт и различные производные кротилового спирта. Найдено, что наличие атома хлора при двойной связи (3-хлорбутен-2-ол-1) способствует образованию только одного 2-Ы-изомерного продукта присоединения тетразола к атому углерода, при котором находилась гидроксильная группа. Это происходит в силу совокупности пространственных факторов и электроноакцепторного действия атома хлора. При отсутствии атома

хлора (кротиловый спирт), образуются два 2-Ы-изомера (1- и 3-присоединения) в равных соотношениях.

Найдено, что вторичные спирты аллилового типа алкилируют тетразол независимо от строения, которое влияет лишь на выход и на изомерный состав продуктов алкилирования. Найденная закономерность для первичных спиртов, содержащих атом хлора при двойной связи, описанная выше, соблюдается и для вторичных спиртов аллилового типа.

Изучены закономерности протекания алкилирования тетразолов 2-галогенэтанолами (X = О, Bг). Установлено, что 2-хлорэтанол алкилирует тетразолы при нагревании с выходами до 45% (К = Н) и 75% (К = Me). В то же время, 2-бромэтанол алкилирует тетразолы с выходами до 76%, но в более мягких условиях. На основе открытых закономерностей разработан новый способ получения 2-(2-галогенэтил)-5-Я-тетразолов (Я = Н, Ме). На данное изобретение получен патент.

Синтезированы и описаны ранее не полученные соединения.

Теоретическая и практическая значимость работы

Исследованная система эфирата трехфтористого бора и 1,2-дихлорэтана может применяться для эффективного алкилирования тетразолов третичными спиртами, бензиловым спиртом, а также с некоторыми ограничениями спиртами аллилового типа.

Разработан новый способ синтеза 2-(2-галогенэтил)-5-Я-тетразолов (Я = Н, Ме) методом кислотно-катализируемого алкилирования. На разработанный способ получен патент РФ.

Результаты структурных исследований полученных веществ, проведенных с применением методов ЯМР 1Н, 13С, а также ИК-спектроскопии могут быть полезны при идентификации других родственных структур.

Методология и методы исследования

Результаты исследований кислотно-катализируемого алкилирования тетразолов спиртами и анализ полученных соединений проведены с применением

методов спектроскопии ЯМР на ядрах 1H, 13C, а также ИК-спектроскопии и элементного анализа.

Положения, выносимые на защиту:

1. Исследование закономерностей кислотно-катализируемого алкилирования тетразолов спиртами в среде эфирата трехфтористого бора и 1,2-дихлорэтана.

2. Исследование кислотно-катализируемого алкилирования тетразолов 2-галогенэтанолами в среде концентрированной серной кислоты.

3. Исследование возможности синтеза мономеров или предшественников тетразолсодержащих мономеров.

Степень достоверности и апробация работы

Достоверность экспериментальных результатов и сделанных на их основе выводов подтверждается согласующимися между собой данными, полученными различными и независимыми между собой современными химическими методами.

Материалы диссертации представлены на научной конференции «Традиции и Инновации», посвященной 190-й годовщине образования Санкт-Петербургского государственного технологического института (технического университета), IX научно-технической конференции студентов, аспирантов, молодых ученых «НЕДЕЛЯ НАУКИ-2019», XXI менделеевском съезде по общей и прикладной химии, X научно-технической конференции студентов, аспирантов, молодых ученых «НЕДЕЛЯ НАУКИ-2020».

Работа выполнена с использованием оборудования Инжинирингового центра СПбГТИ (ТУ).

ГЛАВА 1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Применение тетразолов

Тетразолы являются ценными продуктами органического синтеза. Данный класс соединений интересен с точки зрения энергетических и фармакологических свойств. Это обусловлено высокой энтальпией образования, содержанием азота и биологической активностью тетразольного цикла.

Энергетические характеристики позволяют применять тетразолсодержащие соединения в качестве первичных [1, 2] и вторичных взрывчатых веществ [3, 4], связующих [5] и энергоемких добавок [6] для порохов и твердых ракетных топлив.

Фармацевтические субстанции на основе тетразолов проявляют противовирусную активность [7], противогрибковое [8], антибактериальное и гипотензивное действие [9, 10], а также они применимы для лечения некоторых кожных заболеваний [11]. Вероятно, некоторые производные тетразолов являются радиопротекторами и обладают противоопухолевым эффектом [12, 13]. Множество других потенциальных и уже доказанных эффектов различных соединений тетразола найдено в области медицинской химии [14, 15].

Помимо указанных выше областей, тетразолы применяются в ряде других сфер: ионообменные мембраны [16], координационные полимеры [17], фоточувствительные полимеры [18], катализ [19, 20], ионные жидкости [21], ингибиторы коррозии [22] и другие области [23].

Широкое применение тетразолов и потребность в них приводят к развитию химии тетразолов. В настоящее время достаточно хорошо изучены способы получения 5-К-тетразолов и 1-Ы-изомеров тетразолов, в то время как для региоселективного получения 2-Ы-изомеров хоть и найдены общие закономерности и методы, однако до сих пор этот вопрос остается проблемным и мало изученным [24, 25].

1.2 Кислотно-основные свойства тетразолов

Тетразол и его 5-замещенные производные являются гетероциклическими К-Н кислотами. При растворении их в более сильных минеральных кислотах тетразолы ведут себя как слабые органические основания.

Теоретически возможно существование двух таутомерных форм 1 Н- и 2Н-тетразола, но на практике реализуется только 1Н-форма и именно по рКа этой формы оценивается кислотность тетразола.

Поскольку наибольшую электронную плотность имеют 1 и 4 атомы азота тетразольного цикла, то именно по этим атомам идет протонизация. Теоретически возможна протонизация 2 и 3 атома азота, но экспериментальные данные показывают, что центром протонизации является 4 атом азота [26].

Заместители при атоме углерода тетразольного цикла заметно влияют на устойчивость протонированных комплексов. Константы основности для 5-метилтетразола и 5-нитротетразола, соответственно равны -1,83 и -9,26, что говорит, а более низкой устойчивости протонированного 5-нитротетразола по сравнению с 5-метилтетразолом. Такую разницу в константах основности протонированных тетразолов авторы объясняют либо переменой центра протонизации, либо электронным влиянием заместителей [27].

В данной работе также исследована взаимосвязь констант кислотности и основности таких производных тетразолов, как 5-(п-метилоксифенил)тетразол, 5-(м-хлорфенил)тетразол, 5-(п-нитрофенил)тетразол, 5-бромтетразол, 5-трифторметилтетразол и другие производные. Для них найдена корреляция между константой кислотности и константой основности 5-замещенных тетразолов.

1.3 Кислотно-катализируемое алкилирование тетразолов спиртами и алкенами

Одним из основных способов получения К-производных тетразолов является алкилирование. Для получения 2-Ы-изомеров данный метод является единственным общим методом. Сущность алкилирования тетразолов заключается в атаке каким-либо электрофильным субстратом электронной пары атома азота

тетразольного цикла. Данная реакция почти всегда не является селективной, и образуются одновременно оба изомера. Их соотношение зависит от целого ряда факторов: условий проведения процесса, строения тетразола и алкилирующего агента. Практически все случаи региоселективного алкилирования связаны с наличием электроноакцепторных и/или объемных заместителей, препятствующих алкилированию первого атома азота.

В начале 1990-х годов Корень А. О. и Гапоник П. Н. открыли метод региоселективного алкилирования тетразолов, который заключался в проведении реакции в среде концентрированной серной кислоты. В качестве алкилирующих агентов выступали спирты и олефины, строение которых обеспечивает эффективную стабилизацию образующихся из них карбокатионов. Данный метод позволил в ряде случаев с высоким выходом и региоселективно получать 2-Ы-изомеры тетразолов. С тех пор проводились исследования различных кислотных систем и условий для осуществления региоселективного кислотно-катализируемого алкилирования 5-К-тетразолов, однако до сих пор существуют проблемные ситуации в этой области, которые требуют более тщательных и глубоких исследований.

Как уже было отмечено, кислотно-катализируемое алкилирование тетразолов открыли в начале 1990-х годов научные сотрудники Белорусского государственного университета Корень А. О. и Гапоник П. Н. [28]. Их работа базировалась на исследовании алкилирования тетразолов а-ферроценильными спиртами в среде уксусной и трифторуксусной кислот [29, 30], в которых было показано, что алкилирование тетразолов в данных системах приводит к получению как 1- так и 2-изомеров тетразолов (схема 1).

N

+

N

н+

1 1 1 1

14 - 65 %

II

17 - 29 %

<А.

»Г

\\ ' м^М

м-

III

16%

Схема 1 - Алкилирование тетразолов а-ферроценильными спиртами

Данная работа подтолкнула авторов [28] к гипотезе о том, что протонирование тетразолов и образование катиона тетразолия может приводить к возможности региоселективного алкилирования по второму атому азота тетразольного цикла. Устойчивость тетразола к воздействию сильных минеральных кислот позволила использовать в качестве среды концентрированную серную кислоту (Но = -9.9 при концентрации 96%). Высокая кислотность среды исключала возможность существования тетразолов в непротонированной форме. Кроме того, серная кислота играла роль агента, связывающего воду.

В качестве алкилирующих агентов авторы статьи использовали трет-бутиловый, изопропиловый и циклогексиловый спирты. Со всеми тремя спиртами при температуре 20 - 25 °С время реакции не превышало 1 часа, а выходы составляли 80 - 100%. В продуктах реакции 1-изомеров обнаружено не было.

В своей работе авторы предложили механизм алкилирования (схема 2).

нм-Д н+ нм-Л -Н+ -н+

I N ^ > I N > I © N—К , * I N—Р ^ " I N—К

и^ / ©к/ ©к / ©I / /

Н Н Н

Схема 2 - Механизм кислотно-катализируемого алкилирования 1Н-тетразола

Протонирование тетразола происходит по атому азота N(4) с образованием катиона тетразолия симметричной структуры, что подтверждали наличием всего двух сигналов на спектре 15№ЯМР. Протонирование атома азота N4) можно объяснить повышенной электронной плотностью на нем. Катион Я+ образуется в сильнокислой среде из соответствующего спирта.

Проведенное исследование показало, что спирты, структура которых способствует высокой стабилизации положительного заряда, эффективно алкилируют тетразолы по атому азота N7). Также в данной работе оценивали влияние кислотности среды на региоселективность алкилирования. Оказалось, что при использовании в качестве среды фосфорной кислоты с концентрацией 87% (Н0 = -3.7) в продуктах реакции трет-бутилового спирта и тетразола наблюдали не только 2-изомер, но и 1-изомер. Соотношение 2-изомера к 1-изомеру составляло 15:1. В случае использования фосфорной кислоты с концентрацией 71% (Н0 = -2.3) данное соотношение снизилось до 5:1, что свидетельствует о существенном влиянии кислотности реакционной среды на региоселективность реакции.

Предложенный механизм впоследствии был доказан на примере 5-фенилтетразола и изопропилового спирта с использованием УФ-спектроскопии [31, 32], а именно было доказано, что лимитирующей стадией алкилирования 5-

фенилтетразола изопропиловым спиртом является взаимодействие частиц 5-РЬТ2Н2+ и /-Рг+.

Корень А. О. и Гапоник П. Н. изложили в своих двух работах вопросы кислотно-катализируемого алкилирования тетразолов первичными спиртами [33] и алкенами [34]. В работе [34] авторы показали на примерах пропилена, изобутилена и циклогексена, что олефины способны также эффективно алкилировать тетразолы в сильнокислой среде, как и спирты соответствующего строения с возможной стабилизацией карбокатиона. Выходы продуктов алкилирования - 2-изомеров - составляли от 75 до 100%.

Попытка алкилирования тетразолов н-пропиловым спиртом и изобутиловым спиртом привела к получению изомеризованных продуктов, что ожидаемо, поскольку реакция идет через образование карбокатиона из спирта, а первичные карбокатионы наименее стабильны. Получения продуктов с нормальным строением не наблюдается [33]. Продуктом реакции тетразола с н-пропанолом стал 2-изопропил-2И-тетразол с выходом 36% за 18 ч при температуре 20 °С. Взаимодействие с изобутиловым спиртом привело к получению наряду с ожидаемыми продуктами - 2-(бутан-2-ил)-2И-тетразол (30%) и 2-трет-бутил-2И-тетразол (8%) - также к 1-изомеру - 1-трет-бутил-1Н-тетразолу (62%) (схема 3).

но'

N ^

•м н

-► Н2804 N N ^—N + + N N ®—N < /Г N1—N

IV V VI

30% 8% 62%

Схема 3 - Алкилирование тетразола изобутиловым спиртом

В связи с полученными результатами авторы пришли к выводу, что в случае первичных спиртов механизм алкилирования тетразолов не совпадает с механизмом характерным для третичных и вторичных спиртов. Конкретного механизма авторы не предложили.

Описанный подход был применен также для получения исчерпывающе алкилированных солей тетразола [35]. В данной работе в качестве кислотной среды использовали 48% тетрафторборную кислоту (схема 4).

N ^

¿-ВиОН

и

N

ЯВ¥Л

^Ви

/

м-Л®

ц/1

\

^Ви VII

'"Ви^М

+

/м

■м

¿-В и

VIII

76:24

Схема 4 - Алкилирование тетразола трет-бутиловым спиртом

Предложен способ получения 1-изомеров с высоким выходом через

кислотно-катализируемое алкилирование тетразолов трет-бутиловым спиртом в

среде концентрированной серной кислоты за счет возможности относительно

легкого отщепления трет-бутильной группы (схема 5).

Ме,

¿-ВиОН Н2804

Л-

N

N ^

N

14

К'

N \

Ме2804

N

•М

©

Н, 100°с

£-Ви

/

№

\

Ме

©

X

К = Н IX (94%), Ме X (92%), ?Ъ XI (98%), С¥3 XII (83%), Н2С=СН XIII (78%)

Схема 5 - Синтез 1 -изомеров тетразолов через кислотно-катализируемое

алкилирование

Данный подход позволил авторам статьи получить метильные, этильные и н-бутильные 1-изомеры тетразолов с выходами 78 - 98%. В качестве алкилирующих агентов помимо диметилсульфата применяли

метилбензосульфонат, тетрафторборат триметилоксония и н-бутил-п-толуолсульфонат.

В работе [36] в качестве кватернизирующего агента применяли диацетоновый спирт. В отличие от предыдущих работ, где преимущественно получались 1,3-соли, были получены исключительно 1,4-дизамещенные соли тетразолия (схема 6).

К = Ме XIV, сус1о-С6Нп XV, СН2РЬ XVI, РЬ XVII, р-МеОС6Н4 XVIII, ш-К02С6Н4 XIX

Схема 6 - Алкилирование тетразола диацетоновым спиртом

Другой кислотный агент использовали авторы работы [37]. Для алкилирования 5-фенилтетразола в качестве кислотного агента использовали п-толуолсульфокислоту. Выходы для таких алкенов, как циклогексен, стирол, октен-1 составляли 60 - 85%. Необходимо отметить, что была попытка алкилирования 5-фенилтетразола фенилацетиленом, которая не привела к получению целевого продукта алкилирования, что связано, по-видимому, с пониженной активностью тройной связи по отношению к электрофильному присоединению. Анализ полученной смеси продуктов показал наличие фенилацетальдегида и 3,5-дифенилпиразола и лишь следовые количества целевого продукта (около 1%).

При алкилировании 5-фенилтетразола циклогексеном при температуре 140 °С и с использованием эквимолярного количетства «-толуолсульфокислоты был получен 5-фенил-2-циклогексилтетразол с выходом 61%. Также было выделено небольшое количество 1-изомера с выходом 4%. Реакцию проводили в запаянной трубке (схема 7).

ч

14

63 - 94%

N

РЬ

N

1 экв. Тз0Н Н20 140 °С, 24 ч

Ц^ \

N

РЬ

N

XX

61%

+

N ^

N

РЬ

XXI

4%

Схема 7 - Алкилирование 5-фенилтетразола циклогексеном

При проведении реакции с октеном-1 в тех же условиях суммарный выход 2-изомеров 5-фенилтетразола составлял 85%, однако продукт представлял собой смесь изомерных октильных производных 5-фенилтетразола (схема 8).

РЬ

1 экв. ТвОН НзО

n \

140 °С общий выход 85%

РИ

XXII

ви

У

Схема 8 - Алкилирование 5-фенилтетразола оксеном-1

В качестве алкилирующего агента авторы также использовали стирол (схема 9). В результате алкилирования при 140 °С был получен 2-(1-фенилэтан-1-ил)-5-фенилтетразол с выходом 68%. Кислотный агент брали в мольном соотношении к 5-фенилтетразолу 1:10.

нм-"^

N

РЬ

0,1 экв. Т80Н Н20 140 °С

Схема 9 - Алкилирование 5-фенилтетразола стиролом

В аналогичных условиях 2,4,4-триметилпентен-2 региоселективно алкилирует 5-фенилтетразол с выходом 2-изомера 90% (схема 10). Других изомерных продуктов авторами выделено не было.

140 °С XXVI

90%

Схема 10 - Алкилирование 5-фенилтетразола 2,4,4-триметилпентеном

В качестве алкилирующего агента авторы также применили доступный и удобный аналог бутадиена-1,3 - 2,3-диметилбутадиен-1,3 (схема 11). С ним реакция прошла не региоселективно относительно алкильной части углеродного скелета. В результате произошло как 1,2-, так и 1,4-присоединение 5-фенилтетразола к субстрату. Кроме того, был получен продукт двойного присоединения 5-фенилтетразола.

РИ

140 °с

XXVII XXVIII XXIX

50% 21%

Схема 11 - Алкилирование 5-фенилтетразола 2,3-диметилбутадиеном

Метод кислотно-катализируемого алкилирования применили в качестве возможного решения проблемы получения предшественников винилсодержащих тетразолов (схема 12) [38]. Для алкилирования тетразолов авторы использовали 3-бромпропен-1, а также 1-бромпропанол-2 и 1-хлорпропанол-2. В случае бромпроизводных алкилирующих агентов выходы целевых продуктов были достаточно высоки - 58 - 88%. Выходы с 1 -хлорпропанолом-2 составляли 15 -

45%. Такое снижение вызвано акцепторным действием хлора, понижающего стабильность образующегося карбокатиона. Необходимо отметить, что реакция проводилась в среде 96% серной кислоты в течение 7 суток при комнатной температуре. Разница в выходах для алкенов и спиртов с одинаковыми галогенами невелика и скорее находится в пределах погрешности эксперимента.

он кч

\—N

х // \\

м--14

N ^

N -► N

/

Л'

* Н

N N

X

Я = Н ХХХа, ХХХЬ, Ме ХХХ1а, 15 - 88 %

ХХХ1Ь, РЬ ХХХПа, ХХХПЬ, СБз ХХХШа, ХХХШЬ X = С1 (а), Вг (Ь)

Схема 12 - Алкилирование 5-Я-тетразолов 1-галогенпропанолами-2

Для сравнения влияния различных групп в той же работе проводились реакции с 5-метил-, 5-фенил- и 5-трифторметилтетразолами. Как и ожидалось, акцепторная группа СБ3 спровоцировала снижение выхода продукта алкилирования, который составил 58%, фенильная же группа снизила выход не так значительно - до 72% (X = Вг).

В качестве реакционной среды применяли бензол с добавкой нескольких капель серной кислоты для алкилирования 5-Я-тетразолов тритиловым спиртом с азеотропной отгонкой воды (схема 13) [39]. Данный спирт замечателен тем, что его структура способствует очень высокой стабилизации карбокатиона. Выходы 2-изомеров по данной реакции составляли 77 - 88%. Таким образом, авторы данной работы предложили альтернативный способ тритилирования взамен известных методик, которые включали взаимодействие тритил хлорида с тетразолами в безводных растворителях и в инертной атмосфере в условиях межфазного катализа.

N

к

^ бензол

Н2804 (две капли) Я = Н XXXIV 73% (для 2-И), д

Ме XXXV 76%, РЬ XXXVI 88%

N \

К

/

■м

14—СРЬ3

Схема 13 - Алкилирование 5-R-тетразолов тритиловым спиртом

Применимость метода кислотно-катализируемого алкилирования тетразолов была расширена в работе [40]. В качестве алкилирующего агента авторы статьи использовали циклогексадиен-1,3 (схема 14). Вследствие низкой устойчивости циклогексадиена-1,3 в сильных протонных кислотах в качестве среды использовали фосфорную кислоту.

N ^

Л

н3ро4

к^1 -► Я = Ме н3ро4

Я = СНК4СН2СН2 СНС13; Н2804

Я = Р11 н3ро4 -►

я = н

\ ^н

XXXVII

88%

XXXVIII

70%

.РЬ

-м

\

XXXIX

80%

N.

оо

\=/ Vм

+

/^м -м |

хь

49%

хы

Схема 14 - Алкилирование 5 ^-тетразолов циклогексадиеном-1,3

Выходы продуктов алкилирования при проведении реакции в течение 30 -40 мин и при комнатной температуре составляли 50-88%. Самый низкий выход соответствует Ш-тетразолу. Также стоит заметить, что в случае Ш-тетразола алкилирование было нерегиоселективным. Соотношение 1-изомера к 2-изомеру, согласно тексту статьи, составило 2.3:1, что, видимо, является опечаткой, так как в таком случае общий выход составляет 161.7%. Тем не менее, образование 1-изомера в случае Ш-тетразола является ожидаемым. Авторы работы отмечают, что это такая низкая селективность может быть связана с неполным протонированием тетразола, а также изомеризацией полученного 2-изомера. В работе использовали также биядерное тетразольное производное 1,2-бис(тетразол-5-ил)этан. Выход исчерпывающе алкилированного продукта составил 70%. В случае 5-фенилтетразола провести реакцию в среде фосфорной кислоты представляло затруднения, поскольку он в ней плохо растворим. Чтобы провести алкилирование использовали двухфазную систему хлороформ - серная кислота. Выход продукта составил 80%, при этом алкилирование прошло региоселективно.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Егоров Сергей Анатольевич, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Comparison of 1-ethyl-5H-tetrazole and 1-azidoethyl-5H-tetrazole as ligands in energetic transition metal complexes / J. Stierstorfer et al. // An Asian Journal. - 2019. - V. 14. - № 11. - P. 2018 - 2028.

2. Access to primary explosives via constructing energetic coordination polymers based on bis-tetrazole oxide and non-lead metals / Q. Zhang et al. // Green Chem. - 2019. - V. 21. - P. 1947 - 1955.

3. Challenging the limits of nitro groups associated with a tetrazole ring / Q. Yu et al. // Org. Lett. - 2019. - V. 21. - P. 4684 - 4688.

4. Wang, Q. Amino-tetrazole functionalized fused triazolo-triazine and tetrazolo-triazine energetic materials / Q. Wang, Y. Shaoa, M. Lu // Chem. Commun. -2019. - V. 55. - P. 6062 - 6065.

5. Cheng, T. Review of novel energetic polymers and binders - high energy propellant ingredients for the new space race / T. Cheng // Designed Monomers & Polymers. - 2019. - V. 22. - P. 54 - 65.

6. Энергетические возможности нитропроизводных изомерных (пиразол-3-ил)тетразолов в качестве компонентов смесевых твердых ракетных топлив / Д. Б. Лемперт [и др.] // Изв. РАН Сер. Хим. - 2018. - Т. 9. - С. 1580 - 1588.

7. Пат. 2526263 Российская Федерация, МПК C07D 257/04. Способ получения 2-(1-адамантил)-5R-тетразолов, проявляющих активность против вируса гриппа А / Р. Е. Трифонов, В. В. Сараев, В. В. Зарубаев, П. М. Анфимов, О. И. Киселев, В. А. Островский, Н. А. Бокач, В. Ю. Кукушкин ; заявитель и патентообладатель С.-Петерб. гос. техн. ин-т. - № 2013117748/04 ; заявл. 18.04.2013 ; опубл. 20.08.2014, Бюл. № 23. - 9 с.

8. Azole resistance reduces susceptibility to the tetrazole 2 antifungal VT-1161 / B. C. Monk et al. // American Society for Microbiology. - 2018. - P. 1 - 59.

9. Vitaku, E. Analysis of the structural diversity, substitution patterns, and frequency of nitrogen heterocycles among U.S. FDA approved pharmaceuticals / E.

Vitaku, D. T. Smith, J. T. Njardarson // J. Med. Chem. - 2014. - V. 57. - P. 10257 -10274.

10. Renslo, A. R. Recent developments in the identification of novel oxazolidinone antibacterial agents / A. R. Renslo, G. W. Luehr, M. F. Gordeev // Bioorg. Med. Chem. - 2006. - V. 14. - P. 4227 - 4240.

11. Pat. 20190040020 A1 United States, Int. Cl. C07D 257/04. Tetrazole derivatives as cytochrome P450 inhibitors / L. G. Eriksson, A. O. Sirsjo, A. O. Strid ; applicant C26 Bioscience AB. - № 16/076571 ; PCT Filed 10.02.2017 ; PTC Date 08.08.2018 . - 16 p.

12. Tetrazole hybrids with potential anticancer activity / J. Zhang et al. // Eur. J. Med. Chem. - 2019. - V. 178. - P. 341 - 351.

13. Радиопротекторная и противоопухолевая активность некоторых производных тетразола / В. Г. Китаева [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 1986. - Т. 20. - С. 559 - 564.

14. Wei, C. Tetrazolium compounds synthesis and applications in medicine / C. Wei, M. Bian, G. Gong // Molecules. - 2015. - V. 20. - P. 5528 - 5553.

15. Островский, В. А. Медицинская химия тетразолов / В. А. Островский, Р. Е. Трифонов, Е. А. Попова // Изв. АН. Сер. хим. - 2012. - С. 765 - 777.

16. Tetrazole tethered polymers for alkaline anion exchange membranes / E. Bakangura et al. // Front. Chem. Sci. Eng. - 2018. - V. 12. - P. 306 - 310.

17. A highly stable and tightly packed 3D energetic coordination polymer assembled by nitrogen-rich tetrazole derivative / M. Zhang et al. // New J. Chem. -2018. - V. 42. - P. 13927 - 13932.

18. With polymer photoclicks to fluorescent microspheres / J. P. Hooker et al. // Mater. Horiz. - 2019. - V. 6. - P. 356 - 363.

19. Synthesis of novel 1H-tetrazole derivatives of chitosan via metal-catalyzed 1,3-dipolar cycloaddition. Catalytic and antibacterial properties of [3-(1H-tetrazole-5-yl)ethyl]chitosan and its nanoparticles / A. S. Kritchenkov et al. // Int. J. Biol. Macromol. - 2019. - V. 132. - P. 340 - 350.

20. Stepinski, D. C. Nitrogen heterocyclic bases as catalysts for the selective synthesis of symmetric P,P'-disubstituted bisphosphonate esters / D. C. Stepinski, J. N. Hess, A. W. Herlinger // Synthetic Communications. - 2003. - V. 33. - P. 3483 -3490.

21. Ogihara, W. Novel ionic liquids composed of only azole ions / W. Ogihara, M. Yoshizawa, H. Ohno // Chemistry Letters. - 2004. - V. 33. - P. 1022 - 1023.

22. Inhibition of corrosion of commercial mild steel in presence of tetrazole derivatives in acid medium / V. V. Dhayabaran et al. // Ionics. - 2004. - V. 10. - P. 123 - 125.

23. Колдобский, Г. И. Тетразолы / Г. И. Колдобский, В. А. Островский // Усп. хим. - 1994. - Т. 63. - С. 847 - 865.

24. Ostrovskii, V. A. Developments in tetrazole chemistry (2009-16) / V. A. Ostrovskii, E. A. Popovax, R. E. Trifonov // Advances in Heterocyclic Chemistry. -2017. - V. 123. - С. 1 - 62.

25. Войтехович, С. В. Синтез, свойства и строение тетразолов: некоторые достижения и перспективы / С. В. Войтехович, П. Н. Гапоник, О. А. Ивашкевич // ЖОХ. - 2013. - Т. 49. - № 5. - С. 655 - 673.

26. Колдобский, Г.И. Таутомерия и кислотно-основные свойства тетразолов (Обзор). / Г. И. Колдобский, В. А. Островский, Б. В. Гидаспов // Химия гетероциклических соединений. - 1980. - № 7. - С. 867-879.

27. Кислотно-основные свойства 5^-замещенных тетразолов / В. А. Островский [и др.] // ХГС. - 1981. - № 4. - С. 559 - 562.

28. Корень, А. О. Селективное N(2) алкилирование спиртами тетразола и 5-замещенных тетразолов / А. О. Корень, П. Н. Гапоник // ХГС. - 1990. - Т. 26. - С. 1643 - 1647.

29. Сачивко, А. В. Алкилирование замещенных тетразолов и 1,2,4-триазолов производными ферроцена / А. В. Сачивко, В. П. Твердохлебов, И. В. Целинский // ЖОХ. - 1986. - Т. 22. - № 1. - С. 206 - 211.

30. Сачивко, А. В. Алкилирование тетразола (а-гидроксиэтил)ферроценом в кислой среде / А. В. Сачивко, В. П. Твердохлебов, И. В. Целинский // ЖОХ. -1986. - Т. 22. - № 1. - С. 1763 - 1768.

31. Koren', A. O. Reactions of azolium cations. I. Kinetics and mechanism of alkylation of 5-phenyltetrazole with isopropyl alcohol in aqueous sulfuric acid media / A. O. Koren', P. N. Gaponik, V. A. Ostrovskii // Int. J. Chem. Kinet. - 1993. - V. 25. -P. 1043 - 1051.

32. Koren', A. O. Reactions of Azolium Cations. II. Regioselective N2 alkylation of 5-aryltetrazoles with isopropyl alcohol in sulfuric acid media: effect of electronic properties of aryl substituents on the reaction rate / A. O. Koren', P. N. Gaponik, V. A. Ostrovskii // Int. J. Chem. Kinet. - 1995. - V. 27. - P. 919 - 924.

33. Корень, А. О. Селективное №-алкилирование тетразолов олефинами / А. О. Корень, П. Н. Гапоник // ХГС. - 1991. - Т. 27. - С. 1280.

34. Корень, А. О. Об особенностях алкилирования тетразолов н-пропиловым и изобутиловым спиртами / А. О. Корень, П. Н. Гапоник // ХГС. -1991. - Т. 27. - С. 1280.

35. Исчерпывающее N-трет-бутилирование тетразолов в системе i-BuOH-HBF4 / П. Н. Гапоник [и др.] // ХГС. - 1995. - Т. 31. - С. 915 - 921.

36. Региоселективный синтез новых функционально замещенных солей тетразолия / П. Н. Гапоник [и др.] // ХГС. - 1999. - Т. 35 - С. 1222 - 1229.

37. Катрицкий, А. Р. Присоединение 5-фенилтетразола и других гетероциклических NH-соединений к олефинам / А. Р. Катрицкий, М. Куи, А. П. Уэллс // ХГС. - 1996. - Т. 32. - С. 1528 - 1534.

38. Voitekhovich, S. V. Selective synthesis of 2-(1-methylvinyl)tetrazoles / S. V. Voitekhovich, P. N. Gaponk, A. O. Koren' // Mendeleev Commun. - 1997. - V. 1. -P. 41 - 42.

39. Григорьев, Ю.В. Тритилирование тетразола и 5-замещенных тетразолов трифенилметанолом / Ю. В. Григорьев, П. Н. Гапоник, Г. И. Колдобский // ЖОХ. - 2001. - Т. 37. - С. 1740 - 1741.

40. Гапоник, П. Н. Образование 2-(2-циклогексенил)-5-К-тетразолов при кислотно-катализируемом алкилировании 5^-тетразолов 1,3-циклогексадиеном / П. Н. Гапоник, С. В. Войтетович, Б. Г. Кляус // ЖОХ. - 2004. - Т. 40. - С. 624 -626.

41. Endo- and exocyclic N-alkylation of 1- and 5-aminotetrazoles with t-BuOH-HQO4: synthesis of mono-, di-, and tri-tert-butyl substituted aminotetrazolium saltsEndo- and exocyclic N-alkylation of 1- and 5-aminotetrazoles with t-BuOH-HClO4 synthesis of mono-, di-, and tri-tert-butyl substituted aminotetrazolium salts / S. V. Voitekhovich et al. // Tetrahedron. - 2008. - V. 64. - P. 8721 - 8725.

42. Mikolaichuk, O. V. Electrophilic reactions of 5-aryltetrazoles: synthesis of isomeric 2-(adamantan-1-yl)-5-nitrophenyl- 2Н-tetrazoles and their derivatives / O. V. Mikolaichuk, D. V. Spasibenko, R. E. Trifonov // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2020. - V. 56. - № 7. - P. 961 - 963.

43. Alkylation of 5-substituted NH-tetrazoles by alcohols in the superacid CF3SO3H / A. D. Lisakova et al. // Tetraherdron Lett. - 2015. - V. 56. - P. 7020 - 7023.

44. Гапоник, П. Н. Селективный синтез биядерных N-замещенных тетразолов и солей тетразолия / П. Н. Гапоник, С. В. Войтехович, А. С. Ляхов // ХГС. - 2000. - Т. 36. - С. 387 - 395.

45. Комлик, В. С. Алкилирование тетразолов и 1,2,4-триазола диолами в присутствии кислот / В. С. Комлик // Сборник работ 72-й научной конференции студентов и аспирантов Белорусского государственного университета, 11-22 мая 2015, Минск. В 3 ч. Ч. 1. - Минск, 2015. - С. 132.

46. An efficient synthesis of carboranyl tetrazoles via alkylation of 5-R-1H-tetrazoles with allylcarboranes / V. A. Olshevskaya et al. // Polyhedron. - 2016. - V. 115. - P. 128 - 136.

47. Indium-, magnesium-, and zinc-mediated debenzylation of protected 1H-tetrazoles: a comparative study / C. Behloul et al. // Synthesis. - 2018. - V. 50. - P. 3430 - 3435.

48. Asymmetric N,N'-ethylene-bridged azole-based compounds: two way control of the energetic properties of compounds / D. Kumar et al. // Journal of Materials Chemistry A. - 2016. - V. 4. - P. 9931-9940.

49. Synthesis and Antileishmanial Activity of 1,2,4,5-Tetraoxanes against Leishmania donovani / L. I. L. Cabral et al. // Molecules. - 2020. - V. 25. - P. 465 -473.

50. Li, Y. Efficient synthesis of 2,5-disubstituted tetrazoles via the Cu2O-catalyzed aerobic oxidative direct cross-coupling of N-H free tetrazoles with boronic acids / Y. Li, L. X. Gao, F. S. Ham // Chem. Commun. - 2012. - V. 48. - P. 27192721.

51. Cyanoacetylene and its derivatives: XXXIV. Nucleophilic addition of tetrazole to cyanoacetylenes / V. V. Nosyreva et al. - 2005. - V. 41. - № 8. - P. 1202 -1207.

52. Direct hydroheteroarylation of ynamides with 2H-Tetrazoles: regio- and stereoselective synthesis of (Z)-a-tetrazole enamides / J. Zhu et al. - Eur. J. Org. Chem.

- 2019. - P. 4066-4070.

53. Регио- и стереонаправленность присоединения тетразола к a,ß-ацетиленовым у-гидроксинитрилам: синтез 1- и 2-^)-(1-гидроксиалкил-2-цианоэтенил)тетразолов / О. А. Шемякина [и др.] // ХГС. - 2011. - № 4. - С. 566 -572.

54. Synthesis of vinyl derivatives of tetrazole / S. R. Buzilova et al. // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 1981. - V. 17. - P. 960-963.

55. Roh, J. One-pot regioselective vinylation of tetrazoles: preparation of 5-substituted 2-vinyl-2H-tetrazoles / J. Roh, K. Vavrova, A. Hrabalek // Tetrahedron Lett.

- 2010. - V. 51. - P. 1411 - 1414.

56. Aleshunin, P. A. Vinyltetrazoles: II.* Synthesis of 5-Substituted 1(2)-Vinyltetrazoles / P. A. Aleshunin, U. N. Dmitrieva, V. A. Ostrovskii // Russ. J. Org. Chem. - 2011. - V. 47. - № 12. - P. 1882 - 1888.

57. Особенности алкилирования 5-К-тетразолов различными типами спиртов в среде эфирата трехфтористого бора и 1,2-дихлорэтана / С. А. Егоров [и др.]// ЖОХ. - 2020. - Т. 56. - № 7. - С. 1082 - 1091.

58. А. с. 1509351 СССР, МПК C07C 33/42. Способ получения 3-хлор-2-бутен-1-ола / Ф. Х. Сигрян, О. А. Джаникян, К. Г. Тагмазян, К. Ц. Тагмазян ; заявитель и патентообладатель Ереванский политехнический институт им. К. Маркса. - № 4330813/23-04 ; заявл. 16.10.1987 ; опубл. 23.09.1989, Бюл. № 35. - 2 с.

59. Региоселективное алкилирование 5^-тетразолов 3-хлорбутен-2-олом-1 в кислотной среде / Егоров С. А. [и др.]// ЖОХ. - 2019. - Т. 55. - № 4. - С. 628 -634.

60. Егоров, С. А. Метод кислотно-катализируемого алкилирования для получения предшественников тетразолсодержащих мономеров / С. А. Егоров, М. А. Ищенко, А. С. Аликберов // ЖОХ. - 2020. - T. 56. - № 7. - С. 1092-1100.

61. Пат. 2705573 Российская Федерация, СПК C07D 257/04. Способ получения 2-(2-галогенэтил)-5^-тетразолов / С. А. Егоров, Н. А. Кирилов, А. С. Аликберов, М. А. Ищенко, Е. А. Веретенников, В. Г. Цыпин ; заявитель и пантообладатель С.-Петерб. гос. техн. ин-т. - № 2019116273 ; заявл. 27.05.2019; опубл. 08.11.2019, Бюл. № 31. - 6 с.

62. Рабинович, В. А. Краткий химический справочник / В. А. Рабинович, М. : Химия. - 1977. - С. 376.

63. Li, X. W. Bio-inspired formal synthesis of hirsutellones A-C featuring an electrophilic cyclization triggered by remote Lewis acid-activation / X. W. Li // Chemistry - A European Journal. - 2013. - V. 19. - P. 16389 - 16393.

64. Johnson, A. W. 2-Butyne-1,4-diol. Part II. Reactions involving the triple bond / A. W. Johnson // J. Chem. Soc. - 1946. - P. 1014 - 1017.