Экспрессия сигнальных молекул в клетках эндометрия человека при их старении in vitro тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.30, кандидат наук Григорян Инна Юрьевна

• Григорян Инна Юрьевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Григорян Инна Юрьевна

Список сокращений

Введение

Глава 1.Обзор литературы

Возрастные изменения эндометрия: клинико-морфологические

аспекты

1.2. Роль сигнальных молекул в старении эндометрия

1.2.1. Эстрогены и прогестерон

1.2.2. Интегрины

1.2.3. Пролиферотропный протеин Ю67

1.2.4. Проапоптотический протеин БаБ-Ь

1.2.5. Каспаза-3

1.2.6. Проапоптотический протеин р53

1.2.7. Маркер неоваскулогенеза CD34

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Характеристика исследуемого материала

2.2. Сигнальные молекулы эндометрия

2.3. Иммуноцитохимический метод

2.4. Культивирование клеток

2.5. Морфометрическое исследование и компьютерный анализ

61

микроскопического изображения

2.6. Статистическая обработка результатов

Глава 3. Результаты исследования и их обсуждение

3.1. Экспрессия рецепторов к эстрогенам в эндометрии женщин разного возраста

3.2. Экспрессия рецепторов к прогестерону в эндометрии женщин разного возраста

Экспрессия Fas-L в эндометрии женщин разного возраста

Э4. Экспрессия р53 в эндометрии женщин разного возраста

3-5- Экспрессия СаБраБе-Э в эндометрии женщин разного возраста

Э6. Экспрессия CD34 в эндометрии женщин разного возраста

Э.7. Экспрессия Ю67 в эндометрии женщин разного возраста

Заключение

87

Выводы....................................................................................................................................................................^

Практические рекомендации

Литература

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АКТГ - аденокортикотропный гормон

ЛГ - лютеинизирующий гормон

СТГ - соматотропный гормон

ТТГ - тиреотропный гормон

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

ЭКО - экстракорпоральное оплодотворение

CD - cluster of differentiation

ER - рецепторы к эстрогенам

HSP - белки теплового шока

PCNA - ядерный антиген пролиферирующих клеток PR - рецепторы к прогестерону

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспрессия сигнальных молекул в клетках эндометрия человека при их старении in vitro»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы

Изучение молекулярно-клеточных механизмов

нейроиммуноэндокринной регуляции функциональной активности эндометрия при его возрастной инволюции является актуальной задачей молекулярной и репродуктивной медицины, т.к. при нарушении функции эндометрия возникает ряд таких социально-значимых заболеваний как бесплодие и онкологическая патология репродуктивной системы женщин (Артымук Н.В. и соавт. Молекулярно-генетические аспекты рака эндометрия у женщин с нейроэндокринными нарушениями// Сибирский онкологический журнал. 2007. Приложение 5-7. С. 21-25).

Понимание молекулярных механизмов нейроиммуноэндокринной регуляции функций эндометрия в норме, при старении и патологии позволит разработать новые, эффективные и безопасные способы диагностики и лечения указанных заболеваний (Пальцев М.А., Кветной И.М. Руководство по нейроиммуноэндокринологии. 3-е изд. М., Шико, 2014. 752 с.). Циклические изменения эндометрия во время менструального цикла обусловлены функционированием нейроимуноэндокринной системы, молекулярные связи в которой с возрастом нарушаются. Эти молекулярно-клеточные проявления старения регуляторных систем организма лежат в основе возрастной инволюции эндометрия и являются одной из причин развития гиперпластических процессов (Tilly J.L., Sinclair D.A. Germline energetics, aging, and female infertility// Cell Metab. 2013. Vol. 17, N 6. P. 838850).

Нервная и эндокринная системы объединяются гипоталамусом,

нейросекреторные клетки которого занимают промежуточное положение

между нервными и железистыми. Различают 2 вида гипоталамических

секретов, влияющих на гормонообразующие функции гипофиза - релизинг-

факторы и ингибирующие факторы. Гипоталамус осуществляет свое влияние

на периферический эндокринный аппарат через гипофиз, который, в свою

5

очередь, выделяет гонадотропные гормоны (фолликулостимулирующий, лютеинизирующий и пролактин). До периода полового созревания базальная секреция гонадотропных гормонов происходит без участия гипоталамуса.

При достижении половой зрелости гипоталамические секреты обуславливают последовательное (циклическое) повышение продукции гонадотропных гормонов, что обеспечивает рост и созревание фолликула, овуляцию, образование желтого тела и сопровождается повышением количества эстрогенов в 1 фазу. При старении женской репродуктивной системы уровень синтеза гипофизарных и гипоталамических гормонов изменяется, а чувствительность к ним клеток-мишеней снижается (Cho N.H. et al. Lifetime expression of stem cell markers in the uterine endometrium// Fertil Steril. 2004. Vol. 81, N 2. P. 403-407.).

Установлено, что гиперпластические изменения в эндометрии возникают в результате нарушения нейроэндокринной регуляции, вследствие чего резко изменяется соотношение гонадотропных и половых гормонов. В основе образования гиперплазий эндометрия может лежать возрастное нарушение овуляции. По мере старения организма увеличивается активность гипоталамического центра, регулирующего секрецию

фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) (Priyanka H.P. et al. Menstrual cycle and reproductive aging alters immune reactivity, NGF expression, antioxidant enzyme activities, and intracellular signaling pathways in the peripheral blood mononuclear cells of healthy women// Brain Behav Immun. 2013. Vol. 32. P. 131-143).

Секреция ФСГ возрастает, вызывая компенсаторное усиление

деятельности яичников: яичники начинают в возрастающем количестве

выделять вместо классических эстрогенов (эстрадиола и эстрона) так

называемые неклассические фенолстероиды. В последних работах В.Я.

Бохмана имеется сообщение о том, что источником гиперэстрогении

(особенно в менопаузе) следует считать избыточную массу тела и

обусловленную этим повышенную ароматизацию андрогенов в эстрогены в

6

жировой ткани. Таким образом, неспецифические для репродуктивной системы нарушения жирового обмена опосредовано, через измененный стероидогенез, приводят к гиперэстрогении и возникновению гиперпластических процессов эндометрия.

Уровень экспрессии сигнальных молекул эндометрия отражает его функциональное состояние в норме, при старении и различной патологии. Кроме того, верифицированные в эндометрии молекулярные маркеры позволяют прослеживать процессы нейроиммуноэндокринной регуляции эндометрия, что является важнейшим условием его нормального функционирования. Так, в норме в эндометрии человека синтезируются эстроген, прогестерон, эстрадиол, прогестин, молекулы клеточной адгезии, факторы роста, цитокины, маркеры различных субпопуляций иммунных клеток, муцины и белки теплового шока.

Изменение уровня экспрессии указанных сигнальных молекул лежит в основе таких социально-значимых заболеваний и возрастной патологии как эндометриоз, новообразования эндометрия и бесплодие. Понимание фундаментальных молекулярных механизмов регуляции функций эндометрия широко используется для решения актуальных задач акушерства и гинекологии и молекулярной медицины. Однако в настоящее время вопрос о том, какие именно сигнальные молекулы участвуют в процессе старение эндометрия, до сих пор остается недостаточно изученным.

Цель и задачи исследования

Целью диссертационного исследования явилось изучение возрастных особенностей экспрессии сигнальных молекул в эндометрии при его старении.

Для достижения указанной цели были поставлены и последовательно решены следующие задачи:

1. Оценить динамику экспрессии маркеров к эстрогенам и прогестерону в

эндометрии женщин разного возраста.

2. Изучить пролиферативную способность эндометрия по экспрессии маркера Ю67 в эндометрии женщин разного возраста.

3. Охарактеризовать особенности апоптоза (белки Fas-L, p53, Caspase-3) в эндометрии женщин разного возраста.

4. Оценить экспрессию функционального потенциала клеток эндометрия у женщин разного возраста по количеству CD34+ полипотентных клеток.

5. Разработать новые подходы к молекулярной диагностике возрастных изменений эндометрия.

Научная новизна

Впервые показано, что с возрастом в эндометрии изменяется экспрессия различных сигнальных молекул, участвующих в регуляции пролиферации (Ю67), апоптоза (Fas-L, p53, Caspase-3), эндокринных взаимоотношениях (рецепторы к прогестерону и эстрогену), неоваскулогенезе (CD34).

Установлено, что наибольшим возрастным изменениям, в 6-8 раз, подвержена экспрессия молекул Ю67 и CD34 у женщин при переходе от среднего к пожилому возрасту (ранняя менопауза). Впервые сделано заключение о том, что снижение пролиферативной активности эндометрия, обусловленное нарушением процесса неоваскулогенеза, является одной из причин ускоренного старения и снижения функциональной активности эндометрия. Кроме того, впервые показано возрастное нарастание процесса апоптоза в эндометрии, характеризующееся гиперэкспрессией молекул р53 и Caspase-3.

Полученные данные впервые позволили установить, что

восприимчивость к гормонам в эндометрии у женщин с возрастом снижается.

Установлено, что в эндометрии женщин пожилого возраста количество

рецепторов к эстрогенам и прогестерону в 2 раза ниже по сравнению с

данными показателями у молодых женщин, что указывает на нарушение

эндокринной функции этой ткани. Эти данные позволили дополнить сведения об атрезии фолликулов в менопаузальном периоде, которые, не достигая зрелости, погибают. Проведенное нами исследование позволило установить, что на молекулярном уровне атрезия фолликулов связана со снижением экспрессии рецепторов к эстрогенам и прогестерону. Установленное нами уменьшение количества рецепторов к гормонам в эндометрии снижает риск развития гиперплазии и онкологичских заболеваний эндометрия у женщин среднего и пожилого возраста по сравению с молодыми женщинами.

Практическая значимость

Установлено, что пролиферативный маркер К167, проапоптотический протеин р53 и рецепторы к эстрогену и прогестерону являются наиболее значимыми маркерами для оценки возрастных изменений функции эндометрия. Значительные изменения экспрессии сигнальных молекул, отражающих процессы клеточного обновления - К167 и р53, вероятно, связано с тем, что с возрастом происходит смещение процессов клеточного обновления эндометрия в сторону усиления клеточной гибели, снижения способности клеток к делению и увеличения вероятности образования опухолей или других заболеваний эндометрия.

Установлено, что с возрастом происходит снижение пролиферативного потенциала эндометрия, т.е. снижение экспрессии маркеров СЭ34 и К167. Важно отметить, что дисбаланс между пролиферацией и апоптозом является важным фактором в развитии различных форм патологий эндометрия, особенно в пожилом возрасте.

Полученные данные позволили установить, что восприимчивость к гормонам в эндометрии у женщин с возрастом снижается. Гормонально-рецепторный статус - важнейшая характеристика, определяющая клиническое течение эндометриальной патологии, в частности, выживаемость больных эндометриоидным раком тела матки.

Положения, выносимые на защиту

1. При переходе от молодого (фертильного) к пожилому (менопаузальному) возрасту в эндометрии наблюдается снижение экспрессии рецепторов к эстрогенам и прогестерону, причем для рецепторов к эстрогенам этот процесс более выражен. Это свидетельствует о снижении эндокринной функции эндометрия при старении.

2. Экспрессия пролиферотропного протеина Ю67 в эндометрии при переходе от молодого к среднему возрасту снижается в 2 раза, а при переходе от среднего к пожилому - в 8 раз. Таким образом, период менопаузы характеризуется резким снижением процессов клеточного обновления в эндометрии.

3. При оценке возрастной динамики апоптоза в эндометрии было установлено, что у женщин пожилого возраста по сравнению с молодым и зрелым возрастом повышается экспрессия p53 и Caspase-3, однако экспрессия Fas-L не изменяется. Таким образом, в пожилом возрасте возрастает интенсивность апоптоза в эндометрии, при этом, иммунологическая функция эндометрия (по оценке экспрессии Fas-L не нарушается).

4. С возрастом в эндометрии резко снижается численность субпопуляции CD34+ полипотентных клеток, что указывает, с одной стороны, на снижение способности эндометриальных клеток к дифференцировке и с другой стороны - на замедление процессов неоваскулогенеза.

Связь с научно-исследовательской работой Института

Диссертационная работа является научной темой, выполняемой по основному плану НИР АННО ВО НИЦ «Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии».

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 3 глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Текст диссертации изложен на 105 страницах, иллюстрирован 18 рисунками. Список литературы содержит 159 источников, из них отечественных - 63, зарубежных - 96.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для опубликования материалов диссертационных исследований, 1 монография, 7 тезисов докладов.

Апробация и реализация диссертации

Материалы диссертации доложены на XIX Международной научно-практической конференции «Пожилой больной. Качество жизни» (Санкт-Петербург, 2014); на Международной научно-практической конференции «Пушковские чтения» (Санкт-Петербург, 2014); на Международном научно-практическом форуме «Старшее поколение» (Санкт-Петербург, 2015); Российской научно-практической конференции с международным участием «Проблемы возрастной патологии в арктическом регионе: биологические, клинические и социальные аспекты», (Якутия, 2016); Научно-практической конференции «Инновационные российские технологии в геронтологии и гериатрии», посвященной 25-летию Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии (Санкт-Петербург, 2017).

Личный вклад автора

Личный вклад автора в диссертационное исследование состоял в

планировании, проведении экспериментов, статистической обработке и

анализе данных по экспрессии различных сигнальных молекул в клетках

эндометрия при его старении в культуре. В ходе выполнения исследования

11

отработана и стандартизирована методика создания первичной культуры эндометрия человека с последующим применением метода иммуноцитохимии и световой микроскопии.

Автор принимала участие во всех экспериментах, включавших культивирование клеток, их окрашивание, микроскопию, морфометрию и статистический анализ данных.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Возрастные изменения эндометрия: клинико-морфологические

аспекты

Эндометрий это сложная высокоорганизованная тканевая система со сбалансированной функциональной интеграцией специализированных клеток паренхимы с одной стороны и многокомпонентной стромы - с другой. Специализированными клетками паренхимы являются эпителиоциты желез эндометрия. Тогда как, матрикс стромы представлен содружеством иммунокомпетентных и специфических эндометриально-стромальных клеток, сосудов и межуточного вещества. Базальный слой толщиной 1 - 1.5 см, расположен на внутреннем слое миометрия, реакция на гормональное воздействие выражена слабо и непостоянно. Строма плотная, состоит из соединительнотканных клеток, богата аргирофильными и тонкими коллагеновыми волокнами.

Железы эндометрия узкие, эпителий желез цилиндрический однорядный, ядра овальные, интенсивно окрашиваемые. Высота меняется от функционального состояния эндометрия от 6 мм после менструации до 20 мм в конце фазы пролиферации; изменяются также форма клеток, расположение в них ядре, очертания апикального края и др. Среди клеток цилиндрического эпителия можно обнаружить крупные пузырьковидные клетки, прилежащие к базальной мембране. Это так называемые светлые клетки или «клетки -пузыри», представляющие незрелые клетки мерцательного эпителия. Эти клетки можно обнаружить во все фазы менструального цикла, но наибольшее их количество отмечается в середине цикла. Появление этих клеток стимулируется эстрогенами. В атрофическом эндометрии светлые клетки никогда не обнаруживаются. Также имеются клетки эпителия желез в состоянии митоза - ранней стадии профазы и блуждающие клетки (гистиоциты и большие лимфоциты), проникающие через базальную мембрану в эпителий.

В первой половине цикла в базальном слое могут обнаруживтаься дополнительные элементы - истинные лимфатические фолликулы, отличающиеся от воспалительных инфильтратов наличием зародышевого центра фолликула и отсутствием очагового периваскулярного и\или перигландулярного, диффузного инфильтрата из лимфацитов и плазматических клеток, других признаков воспаления, а также клинических проявлений последнего. В детском и старческом эндометрии лимфатические фолликулы отсутствуют. Сосуды базального слоя чувствительностью к гормонам не обладают и циклическим превращениям не подвергаются.

Толщина функционального слоя колеблется от дня менструального

цикла: от 1 мм вначале фазы пролиферации, до 8 мм в конце фазы секреции.

Обладает высокой чувствительностью к половым стероидам, под действием

которых претерпевает морфофункциональные и структурные изменения на

протяжении каждого менструального цикла. Сетчато-волокнистые структуры

стромы функционального слоя в начале фазы пролиферации до 8-го дня

цикла содержат единичные нежные аргирофильные волокна, до овуляции

число их быстро увеличивается и они становятся более толстыми. В фазе

секреции под влиянием отека эндометрия волокна раздвигаются, но остаются

густо расположенными вокруг желез и сосудов. В нормальных условиях

ветвления желез не происходит. В фазе секреции в функциональном слое

наиболее отчетливо обозначается дополнительные элементы - глубокий

спонгиозный слой, где более тесно расположены железы, и поверхностный -

компактный, в котором преобладает цитогенная строма. Поверхностный

эпителий в фазе пролиферации морфологически и функционально сходен с

эпителием желез. Однако с началом стадии секреции в нем происходят такие

биохимические изменения, которые обусловливают более легкое слипание

бластоцисты с эндометрием и последующую имплантацию. Клетки стромы

вначале менструального цикла веретенообразные индифферентные,

цитоплазмы очень мало. К концу фазы секреции, часть клеток под действием

гормона желтого тела менструации, увеличивается и изменяется на

предецидуальные (наиболее правильное название), псевдодецидуальные, децидуоподобные.

Клетки, развивающиеся под влиянием гормонов желтого тела беременности, называют децидуальными. Вторая часть уменьшается, и из них образуются эндометриальные зернистые клетки, содержащие высокомолекулярные пептиды, подобные релаксину. Кроме того, здесь располагаются единичные лимфоциты (при отсутствии воспаления), гистиоциты, тучные клетки (больше в фазе секреции). Сосуды функционального слоя обладают высокой чувствительностью к гормонам, подвергаются циклическим превращениям. Слой имеет капилляры, которые в предменструальном периоде образуют синусоиды и спиральные артерии, в фазе пролиферации малоизвитые, не достигают поверхности эндометрия. В фазе секреции удлиняются (высота эндометрия к длине спирального сосуда как 1:15), становятся более извитыми и спирально закручиваются в виде клубков. Наибольшего развития достигают под влиянием гормонов желтого тела беременности. Если функциональный слой не отторгается и, ткани эндометрия подвергаются регрессивным изменениям, то клубки спиральных сосудов остаются и после исчезновения других признаков лютеинового эффекта. Наличие их является ценным морфологическим признаком эндометрия, находящегося в состоянии законченного обратного развития из секреторной фазы цикла, а так же после нарушения беременности раннего срока - маточной или внематочной.

Морфологические и функциональные изменения в эндометрии на

протяжении овуляторного менструального цикла. Менструальным циклом

обозначают промежуток времени от 1 -го дня предыдущей менструации до 1

-го дня последующей. Менструальный цикл женщины обусловлен ритмично

повторяющимися изменениями в яичниках (яичниковый цикл) и в матке

(маточный цикл). Маточный цикл находится в прямой зависимости от

яичникового и характеризуется закономерными изменениями эндометрия. В

начале каждого менструального цикла в обоих яичниках одновременно

15

созревает несколько фолликулов, однако процесс созревания одного их них протекает несколько более интенсивно. Такой фолликул перемещается к поверхности яичника. При полном созревании истонченная стенка фолликула разрывается, яйцеклетка выбрасывается за пределы яичника и попадает в воронку трубы. Этот процесс выхода яйцеклетки называется овуляцией. После овуляции, обычно наступающей на 13 - 16 день менструального цикла, фолликул дифференцируется в желтое тело. Его полость спадается, гранулезные клетки превращаются в лютеиновые.

В первую половину менструального цикла яичник продуцирует нарастающее количество преимущественно эстрогенных гормонов. Под их воздействием происходит пролиферация всех элементов тканей функционального слоя эндометрия - фаза пролиферации, фолликулиновая фаза. Она заканчивается около 14 дня при 28-дневном менструальном цикле. В это время в яичнике происходит овуляция и последующее образование менструального желтого тела. Желтое тело выделяет большое количество прогестерона, под влиянием которого в эндометрии, подготовленном эстрогенами, наступают морфологоческие и функциональные изменения, свойственные фазе секреции - лютеиновой фазе. Она характеризуется наличием секреторной функции желез, предецидуальной реакцией стромы и образованием спирально извитых сосудов. Превращение эндометрия фазы пролиферации в фазу секреции называют дифференциацией или трансформацией.

Если не произошло оплодотворения яйцеклетки и имплантации бластоцисты, то в конце менстраульного цикла наступает регресс и гибель менструального желтого тела, что приводит к падению титра овариальных гормонов, поддерживающих кровенаполнение эндометрия. В связи с этим возникают ангиоспазм, гипоксия тканей эндометрия, некроз и менструальное отторжение слизистой оболочки.

Пролиферация и дифференциация эндометрия контролируется

стероидными гормонами яичника. Эстрогены стимулируют пролиферацию

16

как желез, так и стромы, тогда как прогестерон ингибирует рост железистых клеток и индуцирует децидуальные изменения в стромальных клетках. Основные эффекты эстрогенов и прогестинов на клетки - мишени осуществляются посредством внутриклеточных гормон - рецепторов.

Одновременно с пролиферацией клеток эпителия эстрадиол стимулирует развитие секреторного аппарата клетки и синтез собственных рецепторов, а также рецепторов прогестерона и андрогенов, посредством взаимодействия с которыми и осуществляется многогранный эффект. Прогестерон не только не усиливает синтез собственных рецепторов, но напротив, подавляет его так же, как и синтез рецепторов эстрадиола. Следовательно, количество определенного вида рецепторов зависит как от содержания соответствующего активного гормона в крови, так и от концентрации стероидов других классов

Доказано, что решающая роль в воздействии на эндометрий отводится не собственно стероидным гормонам, циркулирующим в периферическом кровотоке, а определяется их взаимодействием с функционально полноценными рецепторами ткани эндометрия к соответствующим стероидным гормонам. Общепринятым является представление о том, что главным физиологическим регулятором экспрессии ядерных рецепторов внутри клеток-мишеней является уровень циркулирующих свободных гормонов. Стероиды липофильны, в связи с чем, в крови 95% их находятся в связанном состоянии со специфическими транспортными белками. Биологически активными являются только свободные гормоны, не связанные с транспортными белками.

Благодаря наличию рецепторов - молекул узнавания, клетка -мишень способна с высокой точностью отличить самую малую концентрацию гормонов во внеклеточной жидкости. Биологический эффект гормонов начинается с их связывания со специфическими рецепторами, а завершается диссоциацией гормона и рецептора.

Мутации в структуре рецептора, в любом из доменов приводят к различным нарушениям гормон-рецепторного взаимодействия в клетке и могут служить причиной различных заболеваний.

Так, точковые мутации в С- центральном, консервативном домене рецептора приводят к снижению сродства и стабильности связывания гормона рецептором. Например, этот вариант мутации в рецепторе прогестерона приводит к потере способности связывать прогестерон, однако такой мутант-рецептор полностью выполняет функцию активации транскрипции при связывании с антипрогестинами. Известно, что наличие точковой мутации на Оконце рецептора эстрогенов приводит к снижению связывания эстрогенов и развитию самопроизвольного аборта.

Мутантные рецепторы функционально неполноценны и обуславливают резистентность к гормонам. Следует отметить, что резистентность к гормонам может быть обусловлена и внешними факторами присутствующими в крови (аутоантителами, блокирующими рецептор, избытком контргормона).

Иммуногистохимическое определение уровня экспрессии стероидных рецепторов в эндометрии может быть индикатором для оценки тканевого потенциала влияния гормонов при целом ряде патологических состояний эндометрия, в том числе и злокачественных процессов, а также для определения эффекта воздействия гормонотерапии (контрацепции). что очаги эндометриоза отличаются от окружающего эндометрия не только по своей морфологии, но и экспрессии УК и РК Это в будущем может послужить нововведением в определении рецепторов с целью индивидуальной гормонотерапии эндометриоза.

Гормон-индуцируемая пролиферация и дифференциация эндометрия

исследуется с позиции различных аспектов включающих подрегуляцию

стероидных гормон-рецепторов, индукцию ферментов метаболизма

стероидов, роль факторов роста и цитокинов. Знание динамики стероидных

рецепторов, механизмов и факторов регуляции взаимодействия гормона с

18

рецептором, а также более глубокого изучения генов-рецепторов позволит по-новому взглянуть на всевозрастающее число различных заболеваний человека и определить новые пути фармакотерапии.

Эндометрий в естественном цикле претерпевает ряд морфологических, клеточных и молекулярных изменений, необходимых для «открытия» имплантационного окна и формирования рецептивного состояния эндометрия, обеспечивающего процесс имплантации. В настоящее время выделено большое число биологически активных веществ: факторов роста, цитокинов, молекул адгезии, компонентов межклеточного вещества, нейропептидов, характер выработки которых, так или иначе, изменяется в зависимости от этапа трансформации эндометрия и параметров имплантационного окна.

Материнский эндометрий восприимчив к имплантирующейся бластоцисте только в пределах строго ограниченного времени. Имплантация происходит только тогда, когда эндометрий достигает рецептивной фазы. Этот период принято называть «окном имплантации» он наступает на 6—8-й день после пика лютеинизирующего гормона (овуляции), что соответствует 20-24 дню 28-дневного менструального цикла

Имплантационное окно приходится на среднюю стадию фазы секреции менструального цикла. Под действием гормонов желтого тела митотическая активность клеток железистого эпителия увеличивается, секреторная активность желез достигает максимума. К характерным морфологическим изменениям желез эндометрия, наблюдающимся только в секреторную фазу, относятся образование гигантских митохондрий, отложение гликогена, формирование систем ядерных каналов. Основными регуляторами морфологических изменений функционального слоя эндометрия в течение менструального цикла и в периимплантационном периоде считаются синтезируемые в яичниках стероиды эстрадиол и прогестерон. Эстрогены в отличие от прогестерона влияют на имплантацию опосредованно. Эстрадиол выступает в качестве пермиссивного агента,

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Григорян Инна Юрьевна, 2018 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Автандилов Г.Г. Медицинская морфометрия. Руководство. М.:Медицина, 1990. С. 384

2. Аверков О.В. , Бреусенко В.Г., Ваулин Н.А. и др. Опыт краткосрочного применения высокой заместительной дозы конъюгированных эстрогенов у женщин в менопаузе с сердечно-сосудистыми заболеваниями // Кардиология. 1996. Т. 36. №11. С. 17-24.

3. Адамян Л.В., Кулаков В.И., Андреева Е.Н. . Эндометриозы. М.: Медицина. 2006. 416 с.

4. Адамян Л.В., Сухих Г.Т. Состояние и перспективы репродуктивного здоровья населения России. Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний. М. МЕДИ Экспо. 2010. 304 с.

5. Айламазян Э. К. Акушерство. Учебник для мед. ВУЗов. 4-е изд., доп.-СПб.: СпецЛит. 2003. 528 с.

6. Айламазян Э.К., Дурнова А.О., Полякова В.О., Судалина М.Н., Кветной И.М. Ко-культивирование эмбриона человека с эндометрием: оптимизация экстракорпорального оплодотворения // Журнал акушерства и женских болезней. 2012. Т. 4. С. 16-21.

7. Айламазян Э.К., Петросян М. А., Толибова Г. Х. Культура эндометрия человека: модель изучения репродуктивной функции // Медицинский академический журнал: Официальное издание Северо-Западного отделения РАМН. 2012. Т.12, № 1. С. 28-35.

8. Анциферова Ю. С., Анциферова Ю.С., Сотникова Н.Ю., Посисеева Л.В., Богатова И.К. Регуляция экспрессии FAS и FAS-L молекул эндометриальными стромальными клетками при эндометриозе // Медицинская иммунология. 2004. Т. 6. № 3-5. С. 373

9. Артымук Н.В., Гуляева Л.Ф., Иленко Е.В. и др. Молекулярно-генетические аспекты рака эндометрия у женщин с нейроэндокринными нарушениями // Сибирский онкологический журнал. 2007. Приложение 5-7.С. 21-25.

10.Ашхаб М.Х., Владиирцева А.Л., Шестялина Н.Н., Бабиченко И.И. Иммуногистохимические исследования экспрессии рецепторов стероидных гормонов в эндометрии женщин в ходе нормального менструального цикла // Вестник РУДН. 2002. №1. С. 54-59

11.Баскаков В.П., Цвелев Ю.В., Кира Е.Ф. Эндометриоидная болезнь. СПб: H-JI. 2002. 452 с.

12. Бессмертная В.С., Самойлов М.В., Бабиченко И.И. Рецепторы к эстрогенам и прогестерону в эндометрии женщин при бесплодии // Вестник РУДН. 2007. №2. С. 48-52.

13. Бессмертная В. С. Морфологические и иммуногистохимические особенности эндометрия у женщин с первичным и вторичным бесплодием //Архив патологии. 2008. Т. 70. № 4. С. 31-34

14.Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии // Ленинград. Медицина. 1989. 464 с.

15.Бреусенко В.Г. Патология эндометрия в период постменопаузы (патогенез, клиника, диагностика, терапия): Автореф. дисс...докт. мед. наук. М. 1989. 56с.

16.Гайдуков С.Н. Физиологическое акушерство. Учебное пособие. СПб.: СецЛит. 2010. 223c.

17.Грацианский Н.А. Заместительная терапия эстрогенами в менопаузе: реальный метод первичной и вторичной профилактики сердечно -сосудистых заболеваний у женщин или только интересная тема для обсуждения?// Клин. фарм. тер. 1994. Т.3. №3. С. 30-39.

18.Евдоченко И.И. Экспрессия рецепторов стероидных гормонов эндометрия и состояние локального иммунного статуса при эндокринном бесплодии у женщин: Дис... канд. мед. наук. Томск, 2004.

19.Залетаев Д.В., Стрельников В.В., Немцова М.В., Бабенко О.В., Кузнецова

Е.Б., Землякова В.В., Кекеева Т.В., Михайленко Д.С., Танас А.С., Руденко

В.В., Бабаян А.Ю., Алексеева Е.А., Симонова О.А. Структурно-

функциональный анализ опухолевых геномов и разработка тест-систем

91

для ранней диагностики, прогнозатечения и оптимизации терапии злокачественных новообразований // Актуальные вопросы генетики молекулярной медицины. ВестникРАМН. 2013. Т. 9. С. 7-14.

20.Инг Пэнси Г. Суперсемейство рецепторов стероидных гормонов: молекулярные механизмы действия. Молекулярная эндокринология. М.: Медицина. 2003. С. 191-208.

21.Ищенко А.И., Кудрина Е.А. Эндометриоз: современные аспекты. М., 2008.

22.Йен С.С.К., Джаффе Р.Б. Репродуктивная эндокринология. Пер. с англ. М: Медицина. 1998. 1136 а

23.Каппушева Л.М. Морфофункциональные особенности яичников у пациенток с пролиферативными процессами эндометрия периода пери- и постменопаузы: Автореф. дисс... канд. мед. наук. М., 1991. 25с.

24.Кириченко А.К., Хоржевский В.А. Сосудистая сеть эндометрия у женщин с гидросальпинксом // Архив патологии. 2014. Т. 76. №3. с. 59-64

25.Киселев В. И., Ляшенко А. А. Молекулярные механизмы регуляции гиперпластических процессов // М.: Димитрейд График Групп. 2005. 348с.

26.Ковязин В.А. Иммуногистохимическое исследование пролиферативных, гиперпластических и неопластическнх процессов в эндометрии женщин: Дис... канд. мед. наук. М., 2005.

27.Корхов В. В., Тапильская Н. И. Гестагены в акушерско-гинекологической практике: Руководство для врачей. СПб.: СпецЛит, 2005. 141 с.

28.Краснова И.А. Значение УЗ-исследования в диагностике заболеваний яичников у женщин периода постменопаузы: Автореф. дисс... канд. мед. наук. М., 1995. 24с.

29.Кузнецова А.В. Хронический эндометрит //Ж. Арх патол. 2000.Т. 3. С. 48 -52.

30.Кузнецова И.В. Особенности менструального цикла и состояние эндометрия в пременопаузе: клинико-морфологические параллели // Российский вестник акушера-гинеколога. 2007. №3. С. 30-33

31.Кузнецова И.В. Гиперпластические процессы эндометрия. М., 2009.48 с.

32.Кулаков В.И. Акушерство и гинекология (клинические рекомендации). М.: ГЭОТАР-Медиа. 2006. 560 с.

33.Линде В.А., Татарова Н.А. Эндометриозы. Патогенез, клиническая картина, диагностика и лечение. М., 2010. 192с.

34.Логинов Н.Е. Диагностика и лечение хронического неспецифического эндометрита: Дис. ... канд. мед. наук. М 1975.

35.Лысенко О.Н., Ашхаб М.Х., Стрижова Н.В., Бабиченко И.И. Иммуногистохимические исследования экспрессии рецепторов к стероидным гормонам при гиперпластических процессах в эндометрии //Архив патологии. 2004. Т. 66. №2. С. 7-10.

36.Мартынова Е.А. Роль активности каспаз в апоптозе // Биоорганическая химия. 2003. Т.29. №5. С. 518-543.

37. Минина Л.С., Волков Н.И., Новиков Е.А., Алексеева М.Л. Эстроген- и прогестерон-рецепторные системы в эндометрии больных с "малыми" формами эндометриоза // Ж. Акуш и гин 1988. Т.4. С. 71-73.

38.Пальцев М.А., Кветной И.М. Руководство по нейроиммуноэндокринологии. 3-еизд. М., Шико. 2014. 752 с.

39.Пальцева Е.М., Кекеева Т.В., Залетаев Д.В., Немцова М.В. Системы молекулярных маркеров в диагностике тяжелых дисплазий шейки матки. В: Системы генетических и эпигенетических маркеров в диагностике онкологических заболеваний. Под ред. М.А. Пальцева и Д.В. Залетаева. М.: Медицина. 2009. С. 215-224.

40.Пищулин А.А., Карпова Е.А. Овариальная гиперандрогения и метаболический синдром // Рус мед журн. 2001. №2. С. 93-98.

41.Побединский Н.М., Балтуцкая О.И., Омельяненко А.И. Стероидные рецепторы нормального эндометрия // Ж. Акуш и гин. 2000. Т. 3. С. 5-8.

42.Потапов В.А., Ивах В.И., Пащенко С.А., Куликовская Е.В. Оценка влияния комбинированного орального контрацептива Линдинет 20 на

механизмы регуляции пролиферативных процессов при эндометриоидной болезни // актуальные вопросы клинической медицины. 2012. №5. С.78-83.

43.Радзинский В. Е. Репродуктивное здоровье женщин после хирургического лечения гинекологических заболеваний//Акушерство и гинекология. 2006. № 4. С. 51-54.

44.Розен В.Б., Смирнов А.Н. Рецепторы и стероидные гормоны. М.: Изд-во МГУ 1981. 210с.

45.Савельева Г.М., Бассалык Л.М., Бреусенко В.Г. и др. Содержание цитоплазматических рецепторов стероидных гормонов у больных с гиперпластическими процессами эндометрия в периоде постменопаузы // Акуш.и гин. 1988. № 3. С. 43-46.

46.Савельева Г.М. Бреусенко В.Г., Крюченкова М.Е. и др. Проблемы эндокринологии в акушерстве и гинекологии: Материалы 2-го съезда Росс. ассоц. акуш.-гин., 1997. С. 271-272.

47.Савельева Г.М. и др. // Проблемы эндокринологии в акушерстве и гинекологии: Материалы 2-го съезда Росс. ассои,. акуш.-гин. 1997. С. 269270.

48.Самсонова Е.А, Максимова Н.А., Урманчеева А.Ф. Экспрессия рецепторов эстрогенов, прогестерона и онкобелка НЕК2 как показателя клинического течения и исхода эндометриальной аденокарциномы тела матки (иммуногистохимическое исследование) // Вопросы онкологии. 2004. Т. 50. № 2. С. 196-201.

49. Сергеев П.В., Минеева Е.Н. Молекулярные механизмы действия эстрадиола // Вести. АМН СССР. 1990. № 6. С. 57-62.

50.Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. С-Пб.: СОТИС, 1995. 206с.

51.Стрижова Н.В. Роль половых гормонов и их рецепторного аппарата при выборе лечения у пациенток с гиперпластическими процессами в эндометрии в сочетании с миомой матки //Акушерство и гинекология. 1998. № 3. С. 30-33.

52.Студеникина Т.М., Слука Б.А. Молекулы клеточной адгезии и их роль в имплантации. Медицинский журнал. 2006. № 1. С.9-12.

53.Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Справочник гинеколога-эндокринолога. М.: Практическая медицина. 2009. 202 с.

54.Умаханова М.М. Патогенетическое обоснование диагностики и прогнозирования течения пролиферативных процессов эндометрия у больных в период пери- и постменопаузы: Автореф. дисс... докт. мед. наук. М., 1997. 52с.

55. Храмова И.А. Синтетически-секреторная активность моноцитов/макрофагов и экспрессия рецепторов к половым гормонам в эндометрии. Фундаментальные исследования. 2014. № 4-1. С. 181-185.

56.Цырлина Е.В., Бернштейн Л.М. Рецепторы гормонов как основное звено гормонотерапии опухолей // Гормонзависимые опухоли: Материалы IX Всероссийской конференции. СПб., 2002. С. 82-86.

57.Чепик О.Ф. Морфогенез гиперпластических процессов эндометрия // Практическая онкология. 2004. Т. 5. №1. С. 9-15.

58.Шацева Т.А., Мухина М.С. Антиген Ki-67 в оценке опухолевой пролиферации. Его структура и функции // Вопросы онкологии. 2004. Т. 50. № 2. С. 157-163.

59.Шешукова Н.А. Макаров И.О., Боровкова Е.И., Федотова A.C., Быкова O.A. Прогностические факторы развития гиперпластических процессов в эндометрии в период перименопаузы // Российский вестник акушера-гинеколога. 2011. Т.11.№ 4.С.13-16.

60.Шешукова Н.А., Овсянникова Т.В., Макаров И.О., Федотова А.С.. Молекулярно-биологические особенности гиперпластических процессов эндометрия // Акушерство и гинекология. 2013. № 8. С.52-55.

61.Широкова А.В. Апоптоз. Сигнальные пути и изменение ионного и водного баланса клетки. Цитология. 2007. Т. 49. №5. С. 389-394.

62.Яворовская К.А., Сеидова Л.А. Паракринные регуляторы имплантации. Проблемы репродукции. 2010. № 3. С.7-10.

63.Яманова М.В., Салмина А.Б. Эндокринное бесплодие: клеточная и молекулярная патология имплантации. М: Медика. 2009; 209 с.

64.Adashi E.Y. The climacteric ovary as a functional gonadotropin-driven androgen-producing gland // Fertil Steril, 1994. Vol. 62. № 1. P. 20-27.

65.Agic A., Djalali S., Diedrich K., Hornung D. Apoptosis in endometriosis // Gynecol. Obstet. Invest. 2009. Vol. 68 (4). Р. 217-223.

66.Amezcua C.A., Lu J.J., Felix J.C., Stanczyk F.Z., Zheng W. Apoptosis may be an early event of progestin therapy for endometrial hyperplasia.// USA. Gynecol-Oncol. 2000. Vol. 79(2). P.169-176.

67.Amir W., Micha B., Ariel H., Liat LG., Jehoshua D., Adrian S. Predicting factors for endometrial thickness during treatment with assisted reproductive technology// Fertil Steril. 2007. Vol. 87, N 4. P. 799-804.

68.Ammendola M., Gloria-Bottini F., Sesti F. Association of p53 codon 72 polymorphism with endometriosis // Fertil. Steril. 2008. Vol. 90(2). Р. 406408.

69.Anastasiadis P.G., Koutlaki NG, Skaphida PG. Endometrial polyps: Prevalence, detection, and malignant potential in women with abnormal uterine bleeding // European Journal of Gynaecological 0ncology.2000. Vol.21.P. 180-183.

70.Aplin J., Spanswick C., Behzad F., Kimber SJ., Vicovac L. Integrins beta3,beta5 and alphav are apically distributed in endometrial epithelium // Mol Hum Reprod. 1996.Vol. 2. P. 527-534.

71.Aplin A.E., Howe A., Alahari SK., Juliano RL. Signal transduction and signal modulation by cell adhesion receptors: the role of integrins, cadherins, immunoglobulin-cell adhesion molecules, and selectins // J. Pharmacol Rev. 1998. Vol. 50. P. 197-263

72.Barret-Connor E.N. Risks and benefits of replacement estrogen // Ann. Rev. Med. 1992. Vol. 43. P. 239- 251.

73.Balcundi D. R., N. Hanna, M. Hileb et al. Labor-associated changes in Fas ligand expression and function in human placenta // Pediatr. Res. 2000. Vol.47. № .3. P. 301-308.

74.Bergquist A., Ferno M. Oestrogen and progesterone receptors in endometriotic tissue and endometrium: comparison according to localisation and recurrence // Fertility and Sterility. 1993. Vol. 69. P. 63-68.

75.Bischof P., Meisser A., Campana A. Mechanisms of endometrial control of trophoblast invasion // J. Reprod Fertil 2000. Vol.55. P. 65-71.

76.Blitek A., Morawska-Pucinska E., Szymanska M. et al. Effect of conceptus on transforming growth factor (TGF) 01 mRNA expression and protein concentration in the porcine endometrium - in vivo and in vitro studies// J. Reprod Dev. 2013. Vol. 59, N 6. P. 512-519.

77.Bloor D.J., Metcalfe AD., Rutherford A. et al. Expression of cell adhesion molecules during human preimplantation embryo development // J. Mol.Hum.Reprod. 2002. Vol.8. №3. P. 237-245.

78.Brosens I.A., Brosens J.J. Redefining endometriosis: is deep endometriosis a progressive disease? // Hum. Reprod. 2000. Vol. 15. №1. P. 1-3.

79.Buendia B., Santa-Maria, A. Courvalin, J. C. Caspase-dependent proteolysis of integral and peripheral proteins of nuclear membranes and nuclear pore complex proteins during apoptosis// J. Cell Sci. 1999. Vol. 112. P. 1743-1753.

80.Bufang Xu, Xiaoxi Sun, Ling Wu. Pinopodes, leukemia inhibitory factor, integrin-P3, and mucin-1 expressionin the peri-implantation endometrium of women with unexplained recurrent pregnancy loss // Fertil. Steril. 2012. Vol. 98. №2. P. 389-395 .

81.Bukovsky A. Immune system involvement in the regulation of ovarian function and augmentation of cancer // Microscopy Research and Technique. 2006. Vol. 69. P. 82-500.

82.Cataldo N.A., Dumesic D. A. , Goldsmith P. C. et al. Immunolocalization of Fas and Fas ligand in the ovaries of women with polycystic ovary syndrome: relationship to apoptosis // Hum Reprod. 2000. Vol.15(9). P. 1889-1897.

83.Cavagna M., Mantese J.C. Biomarkers of endometrial receptivity // J.Placenta. 2003. Vol. 24. P. 39-47

84.Chen N. Yi, N. Abushahin et al. Nrf2 expression in endometrial serous carcinomas and its precancers// Int J ClinExpPathol. 2010. Vol. 4, N 1. C. 8596.

85.Chethan S.G., Singh SK., Nongsiej J. et al. IFN-t acts in a dose-dependent manner on prostaglandin production by buffalo endometrial stromal cells cultured in vitro// ReprodDomest Anim. 2014. Vol. 49, N 3. P. 403-408.

86.Cho N.H., Park YK., Kim YT. et al. Lifetime expression of stem cell markers in the uterine endometrium// FertilSteril. 2004. Vol.81, N 2. P. 403-407.

87.Dahmoun M., Boman K., Cajander S. et al. Apoptosis, proliferation, and sex hormone receptors in superficial parts of human endometrium at the end of the secretory phase // J. Clin Endocrinol Metab. 1999. Vol. 84. P. 1737-1743

88.Deng S.R., Li J, Zhang ZQ, Li B, Sheng LL, Zeng JW, Liu YP, An SL. DS147 improves pregnancy in mice with embryo implantation dysfunction induced by controlled ovarian stimulation // J. Huazhong. Univ. Sci. Technolog. Med. Sci. 2013. Vol. 33. № 4. P. 573-580

89.Dharmaraj N. Expression of the transmembranemucins, MUC1, MUC4 and MUC16, in normal endometrium and in endometriosis// Hum Reprod. 2014. Vol. 29, N 8. P.1730-1738.

90.Donnez J., Nisolle M., Casanas-Roux E. et al. Pathogenesis of endometriosis // Gynecol. Obstet. Fertil. 2007. Vol. 35 (9). P. 898-903.

91.Driak D., Dvorska M., Svandova I. et al. Changes in Expression of Some Apoptotic Markers in Different Types of Human Endometrium // J. Folia Biologica .2011. Vol. 57. P. 104-111

92.Eskicioglu F. ,S La?in, K Ozbilgin, C Köse et al. The role of selectins in the first trimester pregnancy loss// Ginekol Pol. 2014. Vol. 85, N 4. P.287-293.

93.Erdem O., Erdem M., Erdem A., Memis L., Akyol G. Expression of vascular endothelial growth fac-tor and assessment of microvascular density with CD 34 and endoglin in proliferative endometrium, endometrial hyperplasia, and endometrial carcinoma // International Journal of Gynecological Cancer. 2007. Vol. 17. P.1327-1332.

94.Fábregas F.F., Guimferrer MC., Xauradó RF. Malignant transformation of abdominal wall endometriosis with lymph node metastasis// GynecolOncol Case Rep. 2014. Vol. 8. P.10-13.

95.Ferquhar C.M., Lethaby A., Sowter M., Verry J., Baranyai J. An evaluation of risk factors for endometrial hyperplasia in premenopausal women with abnormal menstrual bleeding // Am. J. Obstet. Gynecol. 1999. Vol. 181, N 3. P. 525-529.

96.Meresman G.F., Olivares C., Vighi S. et. al. Apoptosis is increased and cell proliferation is decreased in out-of-phase endometrial from infertile and recurrent abortion patients // J. Reprod Biol Endocrinol. 2010.Vol. 8. P. 126135.

97.Fina L., Molgaard HV., Robertson D. et al. Expression of the CD34 gene in vascular endothelial cells // J. Blood. 1990. Vol. 75(12). P. 2417-26.

98.Fukunaga M. Smooth muscle metaplasia in ovarian endometriosis // Histopathology. 2000. Vol. 36. P. 348

99.Garcia-Velasco J.A. Arici A., Zreik T., Naftolin F., Mor G. Macrophage

derived growth factors modulate Fas ligand expression in cultured endometrial stromal cells: a role in endometriosis // Mol Hum Reprod. 1999. Vol.5. № 7. P.642-650.

100. Gallegos-Arreola M.P. Figuera-Villanueva LE, Puebla-Pérez AM. et al. Association of TP53 gene codon 72 polymorphism with endometriosis in Mexican women // Genet. Mol. Res. 2012. Vol. 11(2). P. 1401-1408.

101. Gebel H.M., Braun D.P., Tambur A. et al. Spontaneous apoptosis of endometrial tissue is impaired in women with endometriosis // Fertil.Steril. 1998. Vol. 69. P. 1042-1047.

102. Gibran L., Maranhao RC., Abrao MS., Baracat EC. et al. Could statins constitute a novel treatment for endometriosis? Systematic review of the literature// Eur J. ObstetGynecolReprod Biol. 2014. Vol.179. P.153-158.

103. Govatati S ., Chakravarty B., Deenadayal M. P53 and risk of endometriosis in Indian women // Genet. Test.Mol. Biomarkers. 2012. Vol. 16(8). P. 865-873.

104. Hale G.E., Robertson DM., Burger HG. The perimenopausal woman: endocrinology and management// J Steroid BiochemMol Biol. 2014. Vol.142. P.121-131.

105. Hall JE. Neuroendocrine changes with reproductive aging in women // Semin. Reprod. Med. 2007. Vol. 25. №5. P. 344-351.

106. Heimer G.M. Postmenopausal cyclic estrogen-progestin therapy lowers lipoprotein // Acta Obstet. Gynec. Scand. 1987. Vol. 139. P. 1-23.

107. Horn L.C., Schnurbusch U., Hentschel B., Einenkel J. Risk of progression incomplex and atypical endometrial hyperplasia: clinicipathologic analysis in cases with and without progestogen treatment II // Int. J. Gynecol. Cancer. 2004. Vol. 14. № 2. P. 348-353.

108. Huang Y., Riddell MR., Winkler-Lowen B., Jiang Y. Relationship between fetal growth restriction and angiogenesis factors// Nan Fang Yi Ke Da XueXueBao. 2014. Vol.34, N 7. P.1068-1070.

109. Huppertz B., Frank HG., Reister F. et al. Apoptosis cascade progresses during turnover of human trophoblast: analysis of villous cytotrophoblast and syncytial fragments in vitro // Lab. Invest. 1999. Vol. 79. № 12. P. 1678-1702.

110. Inda A.M. ,L B Andrini, M N García, A L García, A Fernández Blanco, CC Furnus, S M Galletti, G D Prat, A L Errecalde. Evalution of angiogenesis with the expression VEGF and CD34 in human non-small cell lung cancer // Exp. Clin. Cancer. 2007. Vol. 26. № 3. P. 375 - 378.

111. Ioachim E., Kitsiou E., Mitselou A. et al. p21(WAF1/Cip1) protein expression in normal, hyperplastic and malignant endometrium. Correlation with hormone receptor status, C-ERBB-2 oncoprotein,BCL-2 and other cell cycle related proteins (RB, P53,Ki-67, PCNA) // J. Experimental Oncology. 2003. Vol. 25 (3). P. 200-5.

112. Ioannis E. Messinis A. Ovarian feedback, mechanism of action and possible clinical implications // Human Reproduction Update. 2006. Vol. 12. P. 557-571.

113. Juengel J.L., McNatty K.P. The role of proteins of the transforming growth factor-ß superfamily in the intraovarian regulation of follicular development // Human Reproduction Update. 2005. Vol. 11. P. 144-161.

114. Judd H.L., Fournet N. Changes of ovarian hormonal function with aging // Exp. Gerontol. 1994. Vol. 29. №3. P. 285-298.

115. Kayisli U.A., Guzeloglu-Kayisli O., Arici A. Endocrine-immune interactions in human endometrium // Ann. NY Acad. Sci. 2004. Vol. 1034. P. 50-63

116. Kleine W., Maier T., Geyer H., Pfleiderer A. Estrogen and progesterone receptors in endometrial cancer and their prognostic relevance // J. Gynecol. Oncol.1990. V 38. P. 59-65

117. Klentzeris L.D. Adhesion molecules in reproduction // Br J. Obstet Gynecol 1997. Vol.104. P. 401-409

118. Koenig J. M., Chegini N. Enhanced expression of Fas-associated proteins in decidual and trophoblastic tissues in pregnancyinduced hypertension // Am. J. Reprod. Immunol. 2000. Vol.42. №6. P.347-349

119. Kong S. et al. The Complementary and Alternative Medicine for Endometriosis: A Review of Utilization and Mechanism// Evid Based Complement Alternat Med. 2014. Vol. 23. P. 235-239.

120. Kothakota S., Azuma T., Reinhard C. et al. Caspase-3-generated fragment of gelsolin: effector of morphological change in apoptosis // Science. 1997. Vol. 278. P. 294 - 298

121. Kroemer G., El-Deiry W. S., Golstein P., Peter M. E., Vaux D., Vandenabeele P., Zhivotovsky B., Blagosklonny M. V., Malorni W., Knight R. A., Piacentini M., Nagata M., Golstein P. Classification of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death // Cell Deth and Differentiotion. 2005. Vol.12. P.1463-1467.

122. Lax S.F., Pizer E.S., Ronnett B.M. et.al. Clear cell carcinoma of the endometrium is characterized by a distinctive profile of p53, Ki-67, estrogen and progesterone receptor expression// Hum.-Pathol.1998. Vol. 29(6). P. 551558.

123. Lejeune C., Laporte M., Musette S. et al. Interest of immunohistochemic markers (Ki67, HMB45, p53) in risk analysis of congenital naevi of little and middle size // Rev. Med. Brux. 2009. Vol. 30. № 5. P. 477-482.

124. Lessey B.A., Damjanovich L., Coutifaris C. et al. Integrin adhesion molecules in the human endometrium. Correlation with a normal and abnormal menstrual cycle // J. Clin Invest. 1992. Vol. 90 P. 188-195.

125. Leyendecker G., Herbertz M., Kunz G., Mall G. Endometriosis result from the dislocation of basal endometrium // Hum. Reprod. 2002. Vol. 17. № 10. P. 2715-2736.

126. Margarit L. MUC1 as a Discriminator between endometrium from Fertile and Infertile Patients with PCOS and Endometriosis //Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2010. Vol. 95. № 12. P. 5320-5329.

127. Mertens HJ, Heineman MJ, Evers JL. The expression of apoptosis-related proteins Bcl-2 and Ki67 in endometrium of ovulatory menstrual cycles. // Gynecol Obstet Invest. 2002. Vol. 53(4). P. 224-230.

128. Minas V., Jeschke U., Kalantaridou SN. Abortion is associated with increased expression of FasL in decidual leukocytes and apoptosis of extravillous trophoblasts: a role for CRH and urocortin // Molecular Human Reproduction. 2007. Vol. 13. № 9. P. 663-673.

129. Montgomery B.E., Daum GS., Dunton CJ. Endometrial hyperplasia: a review // Obstetrical and Gynecologocal Survey. 2004. Vol. 59. № 5. P.368-378.

130. Nasu K., A. Yuge, A. Tsuno, M. Nishida and H. Narahara. Involvement of resistance to apoptosis in the pathogenesis of endometriosis // Histol. Histopathol. 2009. Vol. 24 (9). P. 1181-1192.

131. Nicholson DW., Thornberry A. Caspases: killer proteases // TrendsBiochem. Sci.1997.Vol. 22. P. 299 - 306

132. Nisolle M., Donnez J. Peritoneal endometriosis, ovarian endometriosis and adenomyosis of the rectovaginal septum are three different entities // Fertil. Steril. 1997. Vol. 68. P. 585-596.

133. Ong F.S., Das K., Wang J., Vakil H., Kuo J.Z., Blackwell W.L., Lim S.W., Goodarzi M.O., Bernstein K.E., Rotter J.I., Grody W.W. Personalized medicine and pharmacogenetic biomarkers: progress in molecular oncology testing // Expert Rev Mol Diagn. 2012. Vol. 12. № 6. P. 593-602.

134. Panzan M.Q., Mattar R., Maganhin CC., Simoes RS., Rossi AG., Motta EL. Evaluation of FAS and caspase-3 in the endometrial tissue of patients with idiopathic infertility and recurrent pregnancy loss // Eur J. Obstet Gynecol Reprod Biol. 2013. Vol.167(1). P.47-52

135. Payne S. G., Smith SC., Davidge ST. Death receptor Fas/Apo-1/CD95 expressed by human placental cytotrophoblasts does not mediate apoptosis // Biol. Reprod. 1999. Vol.50. №5. P.1144-1150

136. Peiro G., Diebold J., Baretton GB. et al. Cellular apoptosis susceptibility gene expression in endometrial carcinoma: correlation with Bcl-2, Bax, and caspase-3 expression and outcome // Int. J. Gynecol. Pathol. 2001. Vol. 20 (4). P. 359-367.

137. Porter A.G. Emerging roles of caspase-3 in apoptosis // J. Cell Death and Differentiation. 1999. Vol. 6. P. 99 - 104

138. Priyanka H.P., Sharma U., Gopinath S. al. Menstrual cycle and reproductive aging alters immune reactivity, NGF expression, antioxidant enzyme activities, and intracellular signaling pathways in the peripheral blood mononuclear cells of healthy women// Brain Behav Immun. 2013. Vol. 32. P.131-143.

139. Ribeiro Júnior C.L., Arruda JT., Silva CT., Moura KK. Analysis of p53 codon 72 gene polymorphism in Brazilian patients with endometriosis // Genet. Mol. Res. 2009. Vol. 8(2). P. 494-499.

140. Risberg B., Karlsson K., Abeler V. et al. Dissociated expression of Bcl-2 and Ki-67 inendometrial lesions: diagnostic and histogenetic implications // Int J. Gynec Path. 2002. Vol. 21(2). P. 155-160.

141. Robertson S.A., Moldenhauer L.M. Immunological determinants of implantation success// Int J Dev Biol. 2014. Vol. 58, N 2-4. P.205-217.

142. Robinson R., Woad K.J., Hammond A. Angiogenesis and vascular function in the ovary // Reproduction 2009. Vol. 138. P. 869-881

143. Rubio C., Simon C., Mercader A. Clinical experience employing co-culture of human embryos with autologous human endometrial epithelial cells// Hum Reprod. 2000. Suppl. 6. P. 31-38.

144. Sak M.E., Gul T., Evsen MS. et al. Fibroblast growth factor-1 expression in the endometrium of patients with repeated implantation failure after in vitro fertilization// Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2013. Vol. 17. № 3. P. 398-402.

145. Sherman B.M. Endocrinologic and menstrual alterations// Menopause: Physiology and pharmacology. 1987. P. 41-51.

146. Shayanfar N., Mashayekh M., Mohammadpour M. Expression of progestrone receptor and proliferative marker Ki67 in various grades of meningioma // J. Acta Med Iran. 2010. Vol. 48. № 3. P. 142-147

147. Shirane A., Wada-Hiraike O., Tanikawa M. Regulation of SIRT1 determines initial step of endometrial receptivity by controlling E-cadherin expression// BiochemBiophys Res Commun. 2012. Vol. 424. № 3. P. 604-610.

148. Snijders M., de Goeij AF., Debets-Te Baerts MJ., Rousch MJ., Koudstaal J., Bosman FT. Immunocytochemical analysis of oestrogen receptors and progesterone receptors in the human uterus throughout the menstrual cycle and after the menopause // J. Reprod Fertil. 1992. Vol. 94.P. 363-371.

149. Taylor AH., Al-Azzawi F. Immunolocalisation of oestrogen receptor beta in human tissues // J. Mol Endocrinol. 2000. Vol. 24(1). P. 145-155

150. Teles A., Zenclussen A.C. How cells of the immune system prepare the endometrium for implantation// SeminReprod Med. 2014. Vol. 32. № 5. P. 358364.

151. Tilly J.L., Sinclair D.A. Germline energetics, aging, and female infertility// Cell Metab. 2013. Vol. 17. № 6. P. 838-850.

152. Trevoux R., De Brux J., Castanier M. et al. Endometrium and plasma hormone profile in the peri-menopause and post-menopause // Maturitas. 1986. Vol. 8. № 1. P. 309-326.

153. van Loendersloot LL., van Wely M., Limpens J. et al. Predictive factors in in vitro fertilization (IVF): a systematic review and meta-analysis // Hum Reprod Update. 2010. Vol.16(6). P. 577-89

154. Veral A., Zekioglu O., Nart D. et al. P53, C-ERB, KI-67, estrogen and progesterone receptor expression and histological parameters in types I and II endometrial carcinomas // Ann. Saudi Med. 2002. Vol. 22 (3-4). P. 242-244.

155. Vercellini P. Laparoscopic uteri biopsy for diagnosing diffuse adenomyosis // J. Reprod. Med. 1996. Vol. 41. P. 220-224

156. Vermeulen P., Gasparini G., Fox SB., Toi M., Martin L., McCulloch P., Pezzella F., Viale G., Weidner N., Harris AL., Dirix LY. Quantification of angiogenesis in solid human temors: an in international consensus on methodology and criteria of evalution // Eur. J. Cancer. 1996. Vol. 32. P. 2474 - 2484.

157. Ulukus M., Arici A. Immunology of endometriosis // J. Minerva Ginecol. 2005. Vol. 57. P. 237-48.

158. Yonkers K. A., O'Brien P. M., Eriksson E. Premenstrual syndrome // Lancet. 2008. Vol. 371. № 9619. P. 1200-121

159. Zubor P., Hatok J., Galo S. Anti-apoptotic and pro-apoptotic gene expression evaluated from eutopic endometrium in the proliferative phase of the menstrual cycle among women with endometriosis and healthy controls // Eur. J. Obstet. Gynecol.Reprod. Biol. 2009. Vol. 145(2). P. 172-176.