Характеристика протеомного уровня рецептивности эндометрия у женщин с нарушениями репродуктивной функции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Кузьмина Анастасия Владиславовна

• Кузьмина Анастасия Владиславовна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Кузьмина Анастасия Владиславовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Современные представления о рецептивности эндометрия

Протеомные маркеры рецептивности эндометрия

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Материалы исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Клинико-анамнестический метод

2.2.2. Ультразвуковой метод

2.2.3. Определение уровней гормонов в периферической крови

2.2.4. Бактериологический метод

2.2.5. Морфологический метод исследования эндометрия

2.2.5.1. Гистологическое исследование эндометрия

2.2.5.2. Иммуногистохимическое исследование экспрессии эстрогеновых

и прогестероновых рецепторов в эндометрии

2.2.5.3. Иммуногистохимическое исследование экспрессии лейкемия ингибирующего фактора, муцина-1, е-кадгерина в эндометрии

2.2.6. Статистический метод исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Клинико-анамнестические характеристики и результаты общего лабораторного обследования женщин основной и контрольной групп

3.2. Результаты гормонального и ультразвукового обследования женщин основной и контрольной групп

3.3. Результаты морфологического исследования эндометрия женщин основной и контрольной групп

3.3.1. Результаты гистологического исследования эндометрия женщин

основной и контрольной групп

3.3.2. Результаты иммуногистохимического (счет Ш, РЯ) и гистологического

исследований эндометрия женщин основной и контрольной групп

3.3.3. Результаты иммуногистохимического исследования экспрессии лейкемия ингибирующего фактора, муцина-1, е-кадгерина в эндометрии в соотношении с результатами гистологического и иммуногистохимического (счет БЯ, РЯ) исследований слизистой тела матки и результатами гормонального обследования женщин основной и контрольной групп

3.3.3.1. Результаты иммуногистохимического исследования экспрессии лейкемия ингибирующего фактора, муцина-1, е-кадгерина в эндометрии у женщин основной и контрольной групп

3.3.3.2. Результаты иммуногистохимического исследования экспрессии лейкемия ингибирующего фактора, муцина-1, е-кадгерина в эндометрии в соотношении с результатами гистологического исследования слизистой тела матки у женщин основной и контрольной групп

3.3.3.3. Результаты иммуногистохимического исследования экспрессии лейкемия ингибирующего фактора, муцина-1, е-кадгерина в эндометрии в соотношении с вариантами гормонально-рецепторного эндометриального взаимодействия

3.3.3.4. Результаты иммуногистохимического исследования экспрессии БЯ, РЯ, лейкемия ингибирующего фактора, муцина-1, е-кадгерина в эндометрии в соотношении с различной функциональной активностью желтого тела яичника

3.4. Результаты дискриминантного, корреляционного

и логико-структурного анализа клинико-анамнестических данных, результатов лабораторного обследования пациенток и

морфологического исследования эндометрия

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Характеристика протеомного уровня рецептивности эндометрия у женщин с нарушениями репродуктивной функции»

Актуальность проблемы

Коррекция нарушений в репродуктивной системе является важной медико-социальной, демографической и экономической задачей в большинстве развитых стран мира.

В России доля бесплодия среди населения репродуктивного возраста достигает 17%, что выше соответствующих показателей в мире [40]. В каждом третьем случае причину инфертильности выявить не удается [6]. До 50% бесплодных пар обращаются к методам вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [27], эффективность которых составляет 30-40% [10]. Причиной 2/3 неудач имплантации плодного яйца в протоколах ВРТ является нарушение рецептивности эндометрия [113].

Каждая пятая беременность прерывается досрочно. На долю привычного невынашивания приходится 20% потерь желанных беременностей [140]. Несмотря на многофакторность проблемы, крайне важным звеном патогенеза привычного невынашивания беременности является неадекватная реакция эндометрия на эндогенный прогестерон и нарушение секреторной трансформации эндометрия, что сопровождается утратой слизистой тела матки своих рецептивных свойств. Хронический эндометрит также играет существенную роль в генезе невынашивания беременности [15].

Рецептивность эндометрия представляет собой комплекс четко ограниченных во времени и пространстве структурно-функциональных показателей, определяющих оптимальные условия для имплантации плодного яйца [95]. Различные функциональные уровни рецептивности эндометрия (гистологический, протеомный и генетический) тесно взаимосвязаны [32]. Гистологический уровень эндометриальной рецептивности характеризуется фазовой трансформацией слизистой тела матки и появлением на апикальных поверхностях клеточных мембран эндометриального эпителия макроскопических

выпячиваний - пиноподий, где сосредоточено большинство маркеров рецептивности эндометрия [138]. Протеомный уровень рецептивности эндометрия включает разнообразные белки, которые регулируют и контролируют процесс имплантации бластоцисты [171]. На генетическом уровне особенности экспрессии генов определяют новообразование специфических рецепторов и других протеомных молекул [74].

Оценка клинико-анамнестических характеристик пациенток с нарушениями в репродуктивной системе важна для выявления женщин из группы риска по нарушению рецептивности эндометрия. Перенесенные воспалительные заболевания органов малого таза, урогенитальные инфекции, наличие предшествующих внутриматочных вмешательств (выскабливаний матки) могут быть причинами функциональной неполноценности эндометрия [18]. Эндометриальная дисфункция может быть обусловлена нарушениями на различных уровнях регуляции репродуктивной системы. Неадекватные морфофункциональные характеристики эндометрия, недостаточность стероидогенеза в яичниках, нарушение синтеза тропных гормонов гипофиза и рилизинг-факторов гипоталамуса могут быть причинами неполноценной рецептивности эндометрия.

Роль различных ауто- и паракринных механизмов в регуляции имплантации признана в научном сообществе [41, 169]. Однако значение эндометриального фактора в патогенезе нарушений репродуктивной функции женщин требует дальнейшего изучения [60]. В настоящее время представлены данные, что нормальная фазовая трансформация эндометрия (по результатам гистологического исследования) не эквивалентна полноценным рецептивным свойствам слизистой тела матки [10]. Отсутствуют четкие критерии оценки иммуногистохимического (ИГХ) исследования эндометрия в норме и при патологии [60]. Мнения о влиянии половых стероидных гормонов на экспрессию молекулярных маркеров рецептивности эндометрия противоречивы [60, 162].

Современная научная методология определяет комплексный подход к изучению проблемы нерецептивного эндометрия, включающий оценку клинико-

анамнестических характеристик пациенток с нарушениями репродуктивной функции, оценку уровней половых стероидов в периферической крови и морфофункциональные характеристики эндометрия в период «окна» имплантации.

Цель исследования: уточнить значение эндометриального фактора в патогенезе нарушений репродуктивной функции женщин на основе сочетанной оценки протеомного уровня рецептивности эндометрия.

Задачи исследования

У женщин с нарушениями репродуктивной функции в анамнезе:

1. изучить клинико-анамнестические данные, оценить в периферической крови уровни тропных гормонов гипофиза (фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), тиреотропного гормона (ТТГ), пролактина), концентрацию некоторых половых стероидов (эстрадиола (Б2), прогестерона (Р), свободного тестостерона (FTest), 17-гидроксипрогестерона (17-OHP), дегидроэпиандростерона-сульфата (ДГЭА-С)), ультразвуковые характеристики органов репродуктивной системы; уточнить возможную значимость этих показателей как факторов риска снижения рецептивности эндометрия;

2. проанализировать результаты гистологического и иммуногистохимического (счет эстрогеновых (БЯ) и прогестероновых (РЯ) рецепторов в железах и строме эндометрия) исследований пайпель-биоптатов эндометрия в соотношении с клинико-лабораторными показателями;

3. изучить экспрессию лейкемия-ингибирующего фактора (ЛИФ) в люминальном эпителии, железах и строме эндометрия в соотношении с морфологическими характеристиками слизистой тела матки и клинико-лабораторными показателями;

4. изучить экспрессию муцина-1 в люминальном эпителии, железах и строме эндометрия в соотношении с морфологическими характеристиками слизистой тела матки и клинико-лабораторными показателями;

5. изучить экспрессию е-кадгерина в люминальном эпителии, железах и строме эндометрия в соотношении с морфологическими характеристиками слизистой тела матки и клинико-лабораторными показателями.

Научная новизна и теоретическая значимость работы

На основании многомерного многофакторного анализа клинико-анамнестических, инструментально-лабораторных данных и результатов молекулярно-морфологического исследования эндометрия расширены представления о значении протеомного уровня рецептивности слизистой тела матки у женщин с нарушениями репродуктивной функции в анамнезе.

Впервые у пациенток с нарушениями фертильности в анамнезе показано значение эстроген-прогестерон-рецепторного статуса эндометрия (иммунофенотипы гормонально-рецепторного «ответа») для выраженности экспрессии молекулярных факторов рецептивности слизистой тела матки (ЛИФ, е-кадгерин).

Впервые определено, что молекулярно-морфологические характеристики эндометрия (экспрессия БЯ, РЯ, ЛИФ, муцина-1, е-кадгерина) не отличаются у женщин с разными вариантами репродуктивных неудач в прошлом (бесплодие, ранние потери беременности).

Впервые показано, что функциональная активность желтого тела яичника не является фактором, определяющим полноценность эндометриальной рецептивности на протеомном уровне (эндометриальная экспрессия БЯ, РЯ, ЛИФ, муцина-1, е-кадгерина).

Впервые определены пороговые значения счета БЯ, РЯ в слизистой тела матки, как прогностические факторы снижения эндометриальной экспрессии ЛИФ и е-кадгерина.

Практическая значимость

Значения уровня прогестерона в периферической крови (на 6-8 день после овуляции) в диапазоне референсного интервала в лютеиновую фазу менструального цикла не эквивалентны адекватной морфологической трансформации эндометрия (результаты гистологического и иммуногистохимического (БЯ, РЯ, ЛИФ, муцина-1, е-кадгерина) исследований).

Сочетанное исследование молекулярно-морфологических характеристик эндометрия (гистологическим и иммуногистохимическим методами) позволяет уточнить наличие/отсутствие эндометриальной дисфункции, как возможной причины нарушения фертильности.

Определено, что более чем у половины женщин с репродуктивными дисфункциями при овуляторном овариальном цикле имеет место вариант гормонально-рецепторного взаимодействия в эндометрии, свидетельствующий о неполноценных биологических эффектах прогестерона. Из этих женщин у 20-40% отмечено снижение экспрессии протеомных молекул в слизистой тела матки (ЛИФ - в люминальном эпителии и строме, е-кадгерин - в люминальном и железистом эпителиях эндометрия).

Основные положения, выносимые на защиту

1. У здоровых женщин без репродуктивных неудач в анамнезе полноценные гормонально-рецепторные взаимодействия в эндометрии на 6-8 день после овуляции характеризуются низкой экспрессией ER и PR в эндометриальных железах; тенденцией к снижению экспрессии ER, высокой экспрессией PR - в строме эндометрия. У женщин с репродуктивными дисфункциями в анамнезе нормальные гормонально-рецепторные эндометриальные взаимодействия определены менее, чем в половине случаев.

2. У пациенток с нарушениями репродуктивной функции сниженная экспрессия ЛИФ в железах и строме эндометрия имеет место существенно чаще, чем у здоровых фертильных женщин. У женщин с различными видами репродуктивных дисфункций (бесплодие, ранние потери беременности) в анамнезе характеристики экспрессии ER, PR, ЛИФ, муцина-1 и е-кадгерина в эндометрии сходны.

3. Характеристики гормонально-рецепторного эндометриального «ответа», отражающие полноценность/неполноценность взаимодействия половых стероидов с собственными рецепторами в эндометрии, значимы для выраженности экспрессии ЛИФ и е-кадгерина в слизистой тела матки.

4. Значения уровней прогестерона в периферической крови (6-8 день после овуляции) не имеют корреляционных связей с выраженностью экспрессии ER, PR, ЛИФ, муцина-1 и е-кадгерина в эндометрии. Характеристики экспрессии ER, PR, ЛИФ, муцина-1 и е-кадгерина в слизистой тела матки сопоставимы независимо от функциональной активности желтого тела яичника при сходных морфологических характеристиках эндометрия.

Апробация и внедрение результатов работы в практику

Основное содержание диссертационной работы отражено в 19 научных печатных работах, из них 5 в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на следующих научно-практических конференциях и конгрессах:

1. международная конференция «Репродуктивная медицина - взгляд молодых 2016» (Санкт-Петербург, 2016);

2. международная конференция «Репродуктивная медицина - взгляд молодых 2017» (Санкт-Петербург, 2017);

3. региональная научно-практическая конференция «Трансляционная медицина: от теории к практике» (Санкт-Петербург, 2017);

4. региональная LXXVIII научно-практическая конференция «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины - 2017» (Санкт-Петербург,

2017);

5. IV общероссийская конференция с международным участием «Перинатальная медицина: от предгравидарной подготовки к здоровому материнству и детству» (Санкт-Петербург, 2018);

6. 18-ый всемирный конгресс ISGE Gynecological endocrinology 18th word congress (Florence, Italy, 2018);

7. научно-практическая конференция студенческого научного общества с международным участием «Мечниковские чтения - 2018» (Санкт-Петербург,

2018);

8. всероссийская молодежная медицинская конференция с международным участием «Алмазовские чтения - 2018» (Санкт-Петербург, 2018);

тЛ

9. 3-ий всемирный конгресс WCRPL 2018 - the 3 World Congress on Recurrent Pregnancy Loss (Madrid, 2018);

10. IX международный конгресс «Оперативная гинекология - новые технологии» (Санкт-Петербург, 2018);

тЛ

11. 26-ой всемирный конгресс COGI 2018 - the 26 World Congress on Controversies in Obstetrics, Gynecology & Infertility (London, 2018);

12. региональная 6-ая научно-практическая конференция молодых ученых и специалистов «Трансляционная медицина: от теории к практике» (Санкт-Петербург, 2018);

13. конференция молодых специалистов, посвященная 10-летию отделения ВРТ НИИ акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта «Искусство ART» (Санкт-Петербург, 2018);

14. V общероссийская конференция с международным участием «Перинатальная медицина: от прегравидарной подготовки к здоровому материнству и детству» (Санкт-Петербург, 2019);

15. научно-практическая конференция с международным участием "Медицина для будущего: от планирования беременности к родам" (Санкт-Петербург, 2019);

16. 13-ый европейский конгресс - the 13th Congress of European Society of Gynecology (Вена, 2019).

Результаты исследования внедрены в работу женской консультации №22 г. Санкт-Петербурга и амбулаторно-поликлинического отделения СПб ГБУЗ «Центра планирования семьи и репродукции»; в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова» Минздрава России.

Личный вклад автора в работу

Диссертант принимал участие в планировании исследования: составлении его дизайна, разработке специальных карт-анкет для включения данных анамнеза и обследования пациенток. Автор проводил отбор участниц исследования согласно критериям включения и исключения. Диссертантом изучены и проанализированы истории болезни и амбулаторные карты. Автор самостоятельно выполнял манипуляции для забора материала (аспирационную биопсию эндометрия) для гистологического и иммуногистохимического исследований, анализировал клинико-лабораторные показатели и результаты молекулярно-морфологических характеристик эндометрия. Диссертантом создана компьютерная база данных, проведена статистическая оценка анализируемых показателей.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, глав о материалах и методах исследования, результатах собственного исследования, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 174 (44 отечественных и 130 зарубежных) источников. Материалы

диссертации изложены на 145 страницах машинописного текста, иллюстрированы 42 таблицами и 12 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о рецептивности эндометрия

Нарушения женской репродуктивной функции остаются важнейшей медицинской, социальной, демографической проблемой в России. В нашей стране 17% супружеских пар являются бесплодными, данный показатель не имеет тенденции к снижению [40]. Основным методом коррекции бесплодия являются дорогостоящие программы вспомогательных репродуктивных технологий, эффективность которых составляет не более 40% [10, 55]. Большая часть репродуктивных потерь приходится на невынашивание беременности ранних сроков. Преодоление репродуктивных девиаций является главным резервом повышения рождаемости [35]. В настоящее время активно изучается роль эндометриального фактора в патогенезе репродуктивных дисфункций.

Эндометрий является специализированной, гормонально регулируемой популяцией клеток, которая характеризуется рядом циклических морфологических и биохимических изменений, необходимых для создания оптимальных условий для развития эмбриона [37]. Эндометриальная ткань играет ключевую роль в процессе имплантации бластоцисты, который представляет собой интеграцию и взаимный обмен сигналами между эндометрием и плодным яйцом. Морфофункциональное состояние слизистой тела матки определяет ее рецептивные возможности [14].

Впервые понятие рецептивности эндометрия появилось в 50-х годах XX века. В тот период исследователям была доступна морфологическая оценка характеристик слизистой тела матки в норме, при патологии, а также на фоне использования революционных для того времени гормональных препаратов. Тогда же появились понятия «стероидной рецепции» и «рецепторного аппарата» эндометрия [15].

В середине прошлого столетия Р. Ущапо и соавт. (1945) высказали «провокационную» и в настоящее время мысль: бластоциста может

имплантироваться в любую ткань организма без предшествующей подготовки, кроме нерецептивного эндометрия. Это суждение было подтверждено на рубеже XXI века работой группы ученых под руководством О. Эе1а§е (1995) [64]. Они выяснили, что спонтанная или смоделированная в эксперименте эктопическая беременность может наступить практически в любой ткани человеческого организма, однако имплантация плодного яйца в эндометрий возможна лишь в определенный период, называемый «окном» имплантации [15].

Совокупность структурно-функциональных характеристик слизистой тела матки, обеспечивающих оптимальные условия для имплантации бластоцисты, определяют как рецептивность эндометрия [36, 44, 95]. Слизистая тела матки обладает наибольшими рецептивными возможностями в период «окна» имплантации. Этот период наступает на 6-8-й дни после овуляции, что обычно соответствует 20-22 дням 28-дневного менструального цикла [51, 71, 82, 156].

Имплантация плодного яйца - это сложный многоэтапный механизм взаимодействия трофобласта и эндометрия, который находится под контролем многочисленных факторов: про- и противовоспалительных цитокинов, молекул клеточной адгезии, различных ауто- и паракринных модуляторов. Имплантация является критическим периодом для благополучного сохранения беременности [41, 95].

Успех имплантации зависит от трех факторов: качества эмбриона, функциональной зрелости и рецептивности эндометрия, а также состояния репродуктивной функции женщины в целом [10]. В настоящее время наиболее изученным участником процесса имплантации является бластоциста, задача которой состоит в нахождении места прикрепления и внедрении в эндометрий путем инвазии трофобласта [67].

Механизмы предимплантационного развития эндометрия и взаимодействия молекулярных факторов, которые регулируют этот процесс, многокомпонентны. Через 6-7 дней после оплодотворения бластоциста попадает в полость матки и начинает внедрение в эндометрий, что представляет суть имплантации [93, 154].

Имплантация плодного яйца протекает в три фазы. Первой фазой является аппозиция, которая характеризуется морфофункциональными изменениями в люминальных и железистых клетках слизистой тела матки. Начинается «диалог» между бластоцистой и рецептивным эндометрием, который регулируется локальным воздействием гормонов и различными паракринными модуляторами: цитокинами (интерлейкином-1 (ИЛ-1), интерлейкином-6 (ИЛ-6), лейкемия ингибирующим фактором (ЛИФ)), различными факторами роста (гранулоцитарно-макрофагальным фактором роста (GM-CSF), сосудисто-эндотелиальным фактором роста (VEGF), трансформирующим фактором роста (ТОР)) [41, 55]. На данном этапе бластоциста находится в поиске подходящей локализации для дальнейшей инвазии [149].

Вторая фаза процесса имплантации плодного яйца - фаза адгезии -проявляется усиленным функциональным и физическим взаимодействием между бластоцистой и люминальным эпителием слизистой тела матки. На данном этапе уже выражены структурно-морфологические изменения эндометрия. Контакт осуществляется между трофобластом и поверхностным эпителием слизистой тела матки, где к этому времени происходит интенсивное образование «зрелых пиноподий». Этот процесс опосредуется множественными молекулами адгезии и их лиганд-рецепторными взаимодействиями: интегринами, селектинами, кадгеринами и муцинами [45, 50, 130].

Третьей фазой имплантации бластоцисты является фаза инвазии трофобласта в эндометрий. Трофобласт внедряется между эпителиальными клетками в строму слизистой тела матки посредством разрушения экстрацеллюлярного матрикса и базальной мембраны. Активированные матричные металлопротеиназы (ММР) играют первичную роль в деградации экстрацеллюлярного матрикса, а различные подклассы интегринов контролируют инвазию трофобласта [50].

В лютеиновую фазу менструального цикла процессы пролиферации эндометрия прекращаются, и начинается дифференцировка клеток, которая лежит в основе процесса децидуализации. Децидиуализация состоит в изменении

фибробластподобных мезенхимальных клеток стромы эндометрия в округлые клетки, подобные эпителиальным, в течение секреторной фазы «эндометриального цикла» и при беременности [106]. Описываемый процесс начинается в стромальных клетках, окружающих спиральные артерии в верхних 2/3 толщи эндометрия, вне зависимости от наличия или отсутствия бластоцисты. Когда происходит имплантация, децидуальная реакция распространяется за периваскулярные пространства, и эндометрий становится децидуальной тканью беременности [76]. При ультраструктурном исследовании клетки децидуальной ткани схожи с эпителиальными. Между клетками найдены адгезионные, щелевидные соединения, ложные десмосомы [76]. Белки экстрацеллюлярного матрикса, продуцируемые децидуальной тканью, включают декорин, ламинин IV типа, фибронектин, протеогликаны [84]. Децидуа секретирует пролактин и инсулиноподобный фактор роста, связывающий протеин-1 (1ОБВР-1), интерлейкин-11 (ИЛ-11), эпидермальный фактор роста (БОБ), гепарин-связывающий эпидермальный фактор роста (ИВ-БОБ), активин А и нейропептиды, а также тканевые ингибиторы матричных металлопротеиназ, которые осуществляют контроль за глубиной инвазии трофобласта [2, 41, 55, 58].

Результаты последних исследований показали, что децидуализация эндометрия является сложнейшим последовательным перепрограммированием функциональных и структурных характеристик клеток его экстрацеллюлярного матрикса [84, 119]. Процесс эндометриальной децидуализации включает изменения механизмов клеточной адгезии, организации цитоскелета клеток, вариантов передачи сигналов, метаболических реакций, механизмов стрессового ответа, а также преобразование клеточного цикла, дифференцировки и апоптоза. Все эти изменения направлены на успешную имплантацию плодного яйца и поддержание беременности [84, 119]. В процессе децидуализации усиливается секреторная трансформация эндометриальных желез, происходит перестройка гладкомышечных клеток и эндотелия кровеносных сосудов [87].

Иммунные процессы в течение лютеиновой фазы менструального цикла сопровождаются активацией механизмов клеточного апоптоза. Эндометрий

инфильтрируется лимфоцитами, которые активно вырабатывают различные цитокины [26]. В период «окна» имплантации преобладающей субпопуляцией является класс «провоспалительных» лимфоцитов - Т-хелперов 1 (ТЫ), при этом количество «противовоспалительных» лимфоцитов - Т-хелперов 2 (ТИ2) также увеличивается, за счет чего значимо снижается соотношение ТЫ/ТЪ2. Если оплодотворение не наступает, то ТЫ способствуют отторжению эндометрия. В секреторную фазу эндометриальных преобразований возрастает количество лейкоцитов в слизистой тела матки, которые вырабатывают цитокины, влияющие на процессы тканевого ремоделирования эндометрия (ИЛ-1, ИЛ-11, ИЛ-15, трансформирующий фактор роста в (ТОБ-Р)), обеспечивают экспрессию адгезионных молекул, необходимых для имплантации бластоцисты (ЛИФ, ИЛ-11), способствуют направленной миграции бластоцисты в слизистую тела матки (хемокины) [142].

Контроль иммунной активности в эндометрии крайне важен в период имплантации плодного яйца. Бластоциста презентирует не только антигены матери, но и чужеродные антигены отцовского происхождения, на которые иммунная система матери активно отвечает [26]. В эндометрии присутствует субпопуляция регуляторных Т-клеток (Тге§Б), которые контролируют иммунную активность и подавляют ряд иммунных реакций, поддерживая иммунологическую толерантность, предотвращая отторжение «трансплантата» [112]. Эндометрий продуцирует собственные иммуносупрессивные факторы, например, гликоделин, синтез которого в железах эндометрия находится под контролем половых стероидных гормонов [26]. Прогестерон играет ключевую роль в установлении и поддержании беременности, обладая «иммунностероидными» свойствами. Прогестерон-зависимая иммуносупрессия эндометрия способствует сохранению беременности, защищая «получужеродного» эмбриона от атаки иммуноагрессивных клеток [1 35].

Рецептивность эндометрия включает многокомпонентные характеристики слизистой тела матки, которые отражают условия для имплантации бластоцисты,

и реализуется на различных функциональных уровнях: гистологическом, протеомном и генетическом [42].

Гистологический уровень рецептивности эндометрия

Гистологический уровень рецептивности эндометрия реализуется за счет фазовой трансформации слизистой тела матки. Периоду открытого «окна» имплантации соответствует эндометрий средней секреторной фазы. Эндометрий ранней фазы секреции характеризуется расширением просветов эндометриальных желез, в базальных отделах клеток которых формируются вакуоли, содержащие гликоген, кислые полисахариды и липиды. Максимальное содержание прогестерона в крови определяют в среднюю фазу секреции «эндометриального цикла». Под нарастающим влиянием прогестерона вакуоли железистых клеток слизистой тела матки перемещаются из базальных отделов к апикальным, где происходит апокринная секреция [1, 42, 172]. Функциональный слой эндометрия делится на два отдела: 1) губчатый, занимающий 75-80% толщины функционального эндометрия, где превалируют эндометриальные железы; 2) компактный, в котором преобладают клетки соединительной ткани. В стромальном компоненте эндометрия отмечают выраженный отек. Клетки стромы компактного слоя слизистой тела матки приобретают округлую, полигональную форму. Спиральные артерии становятся резко извитыми, формируют сосудистые «клубочки» [1, 172].

На апикальной поверхности клеточных мембран эндометрия появляются особые макроскопические выпячивания, так называемые, пиноподии -«структуры адаптации эндометрия к имплантации» [138]. Максимальное присутствие пиноподий отмечено в период открытого имплантационного «окна» и ассоциировано с наибольшей концентрацией других белковых маркеров рецептивности в эндометрии [42, 137]. Образование пиноподий соотносится с уровнем различных цитокинов. Установлено, что пиноподии появляются с середины лютеиновой фазы менструального цикла, когда имеет место

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кузьмина Анастасия Владиславовна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Акушерство: национальное руководство / под ред. Г.М. Савельевой, Г.Т. Сухих, В.Н. Серова [и др.] // М. ГЭОТАР-Медиа. - 2015. - 1080 с.

2. Александрова, Н.В. Ранние этапы становления системы мать-плацента-плод / Н.В. Александрова, О.Р. Баев // Акушерство и гинекология. - 2011. - №8. - С. 4-10.

3. Атымук, Н.В. Принципы терапии пациенток с бесплодием и недостаточностью лютеиновой фазы менструального цикла / Н.В. Атымук, Т.А. Кондратьева, О.А. Тачкова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологиии. - 2009. - №4 (8). - С. 31-35.

4. Богдасарян, Л.А. Толщина эндометрия: предиктор эффективности программ ЭКО/ICSI (обзор литературы) / Л.А. Богдасарян, И.Е. Корнеева // Гинекология. - 2018. - №1. - С. 113-116.

5. Боярский, К.Ю. С.Н. Гайдуков, Н.А. Пальченко. Современный взгляд на проблему рецептивности и тонкого эндометрия в программах ВРТ (обзор литературы) / К.Ю. Боярский, С.Н. Гайдуков, Н.А. Пальченко // Проблемы репродукции. - 2013. - №4. - С. 51-60.

6. Гончарова, Н.Н. Медико-генетические аспекты бесплодия / Н.Н. Гончарова, Е.Ю. Мартышкина, Т.В. Казначеева [и др.] // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2012. - №2. - С. 35-40.

7. Давудова, А.Г. Значение оценки критериев недостаточности лютеиновой фазы у пациенток с эндокринными формами бесплодия / А.Г. Давудова // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2015. - №2. - С. 24-30.

8. Джабиева, А.А. «Медико-социальный портрет» женщин с угрозой прерывания беременности в I триместре / А.А. Джабиева, А.В. Джабиев, И.М. Ордиянц // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: медицина. - 2012. - №6. - С. 57-65.

9. Кравчук, Я.Н. Оценка рецептивности эндометрия с помощью биомаркеров / Я.Н. Кравчук, А.С. Калугина // Журнал акушерства и женских болезней. - 2012. - №6. - С. 61-67.

10. Крылова, Ю.С. Рецептивность эндометрия: молекулярные механизмы регуляции имплантации / Ю.С. Крылова, И.М. Кветной, Э.К. Айламазян // Журнал акушерства и женских болезней. - 2013. - №2. - С. 63-74.

11. Марченко, Л.А. Недостаточность лютеиновой фазы: критерии диагностики и методы коррекции / Л.А. Марченко, Л.М. Ильина // Эффективная фармакотерапия. - 2009. - №16. - С. 20-27.

12. Молекулярно-биологические аспекты имплантации у человека и животных / А.В. Светлаков, М.В. Яманова, А.Б. Егорова [и др.] // Проблемы репродукции. - 2002. - №2. - С. 16-28.

13. Морфологические и молекулярно-биологические признаки нарушения рецептивности эндометрия при бесплодии женщин, страдающих наружным генитальным эндометриозом / Н.Б. Парамонова, Е.А. Коган, А.В. Колотовкина [и др.] // Архив патологии. - 2018. - №80(3). - С. 11-18.

14. Морфофункциональная характеристика нарушений рецептивности эндометрия при хроническом эндометрите / Е.Л. Казачков, Э.А. Казачкова, Л.Е. Мирошниченко [и др.] // Журнал архив патологии. - 2014. - №3. - С. 53-58.

15. Новая интерпретация снижения рецептивности эндометрия при привычном невынашивании беременности / И.О. Маринкин, В.М. Кулешов, Н.А. Илизарова [и др.] // StatusPraesens. - 2014. - №6. - С. 74-80.

16. Особенности гормон-рецепторного взаимодействия в эндометрии при овуляторном менструальном цикле у женщин с нарушениями менструальной функции / С.С. Аганезов, В.Н. Эллиниди, К.Ю. Пономаренко [и др.] // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2018. - №2 (62). - С. 63-67.

17. Оценка рецептивности эндометрия у пациенток с безуспешными программами экстракорпорального оплодотворения в анамнезе / М.М. Левиашвили, Т.А. Демура, Н.Г. Мишиева // Акушерство и гинекология. -2012. - №4. - С.65-69.

18. Петров, Ю.А. Современные представления о проблеме искусственного прерывания беременности (обзор литературы) // Ю.А. Петров, Т.Ю. Байкулова // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2016. - № 8-5. - С. 727-731.

19. Плотко, Е.Э. Может ли хирургический аборт быть безопасным? / Е.Э. Плотко // Уральский медицинский журнал. - 2011. - № 4(82). - С. 103-107.

20. Побединский, Н.М. Стероидные рецепторы нормального эндометрия / Н.М. Побединский, О.И. Балтуцкая, А.И. Омельяненко // Акушерство и гинекология. - 2000. - №3. - С. 5-8.

21. Подготовка к беременности женщин с гипоплазией эндометрия / С.Ю. Калинченко, М.И. Жиленко, Д.А. Гусакова [ и др.] // Гинекология. - 2014. - №5. - С. 62-66.

22. Подзолкова, Н.М. Невынашивание беременности / Н.М. Подзолкова, М.Ю. Скворцова, Т.В. Шевелева. - Москва: ГЭОТАР-Медиа. 2013. -136 с.

23. Полиморфизм гена интерлейкина-2 у женщин с привычными потерями беременностей / Е. А. Донников, Е.В. Алегина, Н.К. Тетруашвили [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2015. - №5. - С. 26-29.

24. Пономаренко, К.Ю. Характеристики гормон-рецепторного аппарата эндометрия у женщин с нарушениями репродуктивной функции: автореф. дис. на соиск. учен. степ. док. мед. наук (14.01.01) / Пономаренко Кристина Юрьевна; НИИ АГиР им. Д.О. Отта - СПб, 2018. - 25 с.

25. Порубова, Я.П. Иммуногистохимическое исследование эндометрия как метод мониторинга в программах подготовки эндометрия у женщин с

неудачами вспомогательных репродуктивных технологий в анамнезе / Я.П. Порубова, Т.Ю. Пестрикова // Молодой ученый. - 2014. - №6. -С. 322-327.

26. Посисеева, Л.В. Иммунология ранних сроков беременности: подготовка эндометрия к имплантации (обзор литературы) / Л.В. Посисеева, М.С. Тулупова, Е.А. Калинина // ДОКТОР.РУ. - 2013. - №7-1(5). - С. 74-78.

27. Принципы индивидуальной гормональной подготовки эндометрия у пациенток с неэффективными попытками ЭКО / Е.В. Дюжева, Е.А. Коган, Е.А. Калинина [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2011. - №7. - С. 3945.

28. Проблема тонкого эндометрия и возможные пути ее решения / И.В. Кузнецова, Н.С. Землина, Т.Н. Рашидов [и др.] // Эффективная фармакотерапия. - 2015. - №5. - С.42-49.

29. Распространенность аллелей полиморфных вариантов leu33pro и leu66arg гена itgb3 у жителей Сибирского региона / И.А. Гончарова, Н.П. Бабушкина, Л.И. Минайчева [и др.] // Генетика. - 2013. - № 8 (49). - С. 1008-1012.

30. Рецепторы к эстрогенам и прогестерону в эндометрии женщин при бесплодии / В.С. Бессмертная, М.В. Самойлов, Н.И. Бабиченко // Вестник Российиского университета дружбы народов. - 2007. - №2. - С.48-52.

31. Рудакова, Е.Б. Внутриматочная патология у женщин, прошедших первую попытку экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбриона / Е.Б. Рудакова, П.В. Давыдов, В.В. Давыдов // Лечащий врач. - 2012. - №11. -С. 6-11.

32. Сеидова, Л.А. Исследование маркеров рецептивности эндометрия в цервикальной слизи как неинвазивный метод оценки имплантационного потенциала / Л.А. Сеидова, С.Г. Перминова, Т.А. Демура // Акушерство и гинекология. - 2015. - №5. - С. 74-79.

33. Серегина, П.Е. Прогностическая значимость аллелей PLA1/A2 гена гликопротеида GPШa при гиперпластических процессах эндометрия / П.Е. Серегина, Г.Ф. Тотчиев, Е.А. Панова // Вестник РУДН, серия Медицина. -2009. - №5. - С. 154-161.

34. Сидельникова, В.М. Невынашивание беременности - современный взгляд на проблему // Журнал акушерство и гинекология. - 2007. - № 5. - С. 2427.

35. Стародубов, В.И. Репродуктивные потери как медико-социальная проблема демографического развития России / В.И. Стародубов, Л.П. Суханова, Ю.Г. Сыченков // Социальные аспекты здоровья населения. -2011. - №6. - С. 1-26.

36. Сухих, Г.Т. Хронический эндометрит: руководство / Г.Т. Сухих, А.В. Шуршалина. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 64 с.

37. Таболова, В.К. Влияние хронического эндометрита на исходы программ вспомогательных репродуктивных технологий: морфофункциональные и молекулярно-генетические особенности / В.К. Таболова, И.Е. Корнеева //Акушерство и гинекология. - 2013. - №10. - С. 17-22.

38. Толибова, Г.Х. Эндометриальная дисфункция у женщин с бесплодием: патогенетические детерминанты в клинико-морфологической диагностике: автореф. дис. на соиск. учен. степ. док. мед. наук (14.01.01, 14.03.02 ) / Толибова Гулрухсор Хайбуллоевна; НИИ АГиР им. Д.О. Отта - СПб, 2018. - 40 с.

39. Ультраструктурное исследование рецептивности эндометрия в условиях предгравидарной подготовки при привычном невынашивании беременности / И.О. Маринкин, Д.Л. Непомнящих, В.М. Кулешов [и др.] // Сибирский научный медицинский журнал. - 2014. - №2. - С.29-33.

40. Шарапова, Е.И. Возможные пути оптимизации специализированной помощи бесплодной паре / Е.И. Шарапова, М.А. Машина, В.Н. Кузьмин // Кремлевская медицина. Клинический вестник. - 2014. - №4. - С. 25-28.

41. Шарфи, Ю.Н. Цитокины и факторы роста как маркеры имплантационной способности эндометрия в циклах экстракорпорального эндометрия / Ю.Н. Шарфи // Журнал акушерства и женских болезней. - 2013. - №4. -С. 88-96.

42. Шуршалина, А.В. Морфофункциональные перестройки эндометрия в «окно имплантации»/ А.В. Шуршалина, Т.А. Демура // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 7 (2). - С. 9-13.

43. A genomic diagnostic tool for human endometrial receptivity based on the transcriptomic signature / P. Diaz-Gimeno, J.A. Horcajadas, J.A. Martínez-Conejero [et al.] // Fertil Steril. - 2011. - Vol. 95. - P. 50-60.

44. Achache, H. Endometrial receptivity markers, the journey to successful embryo implantation / H. Achache, A. Revel. // Hum. Reprod. Update. - 2006. - Vol. 12 (6). - P. 731-746.

45. Adhesion molecules and implantation / K.B. Apparao, M.J. Murray, M.A. Fritz [et al.] // Clin Endocrinol Metab. - 2001. - Vol. 86(10). - P. 4991-5000.

46. Aghajanova, L. Update on the role of leukemia inhibitory factor in assisted reproduction / L. Aghajanova // Curr Opin Obstet Gynecol. - 2010. - Vol. 22(3). - P. 213-9.

47. Association between leukaemia inhibitory factor gene polymorphism and pregnancy outcomes after assisted reproduction techniques / J.B. Oliveira, L.D. Vagnini, C.G. Petersen [et al.] // Reprod Biomed Online. - 2016. - Vol. 32(1). - P. 66-78.

48. Bagot, C.N. Alteration of maternal HOX10 expression by in vitro gene transfectionaffects implantation / C.N. Bagot, P.J. Troy, H.S. Taylor // Gene Ther. - 2000. - Vol. 7. - Р. 1378-1384.

49. Bashiri, A. Recurrent Implantation Failure-update overview on etiology, diagnosis, treatment and future directions / A. Bashiri, K.I. Halper, R. Orvieto // Reprod Biol Endocrinol. - 2018. - Vol. 16. - P. 121.

Bischof, P. A model for implantation of the human blastocyst and early

placentation / P. Bischof, A. Campana // Hum Reprod Update. - 1996. - Vol. 2(3). - P. 262-70.

51. Blesa, D. Clinical management of endometrial receptivity / D. Blesa, M. Ruiz-Alonso, C. Simon // Semin Reprod Med. - 2014. - Vol. 32 (5). - P. 410-3.

52. Bone marrow-derived cells or C-X-C motif chemokine 12 (CXCL12) treatment improve thin endometrium in a mouse model / K.W. Yi, R. Mamillapalli, C. [et al.] // Biol Reprod. - 2019. - Vol. 100 (1). - P. 61-70.

53. Calcitonin down-regulates E-cadherin expression in rodent uterine epithelium during implantation / Q. Li, J. Wang, D.R. Armant [et al.] // J Biol Chem. -2002. - Vol. 277. - P. 46447-46455.

54. Cell-type specific expression and regulation of apolipoprotein D and E in human endometrium / A. Germeyer, E. Capp, F. Schlicksupp [et al.] // European journal of Obstetrics and Gynecology and Reproductive biology. -2013. - Vol. 170. - P. 487-491.

55. Cervico-vaginal secretion cytokine profile: A non-invasive approach to study the endometrial receptivity in IVF cycles / N. Zanotta, L. Monasta, K. [et al.] // Am J Reprod Immunol. - 2018. - Vol. 26. - e13064.

56. Combination therapeutic options in the treatment of the luteal phase deficiency / M.R. Orazov, V.E. Radzinskiy, E.N. Nosenko // Gynecol Endocrinol. - 2017. - Vol. 33(1). - P.1-4.

57. Cytokines and embrio implantation / C. Simon, C. Moreno, J. Remohi, A. Pellicer // J. Reprod. Immunol. - 1998. - Vol. 39. - P. 117-31.

58. Cytokines, chemokines and growth factors in endometrium related to implantation / E. Dimitriadis, C.A. White, R.L. Jones [et al.] // Hum Reprod Update. - 2005. - Vol. 11(6) - P. 613-30.

59. Das, S.K. Regional development of uterine decidualization: molecular signaling by Hoxa-10 / S.K. Das // Mol Reprod Develop. - 2010. - Vol. 77(5). - P. 387396.

Davidson, L.M. Molecular mechanisms of membrane interaction at

implantation Birth defect research Part C / L.M. Davidson, K. Coward // Embryo today: Review. - Vol. 108. - P. 19-32.

61. Decreased epithelial progesterone receptor A at the window of receptivity is required for preparation of the endometrium for embryo attachment / M Wetendorf, SP Wu, X Wang [et al.] // Biol Reprod. - 2017. - Vol. 96(2). -P. 313-326.

62. Decreased expression of LIF mRNA in patients withmyoma uteri / M. Kara, S. Sabah Ozcan, T. [et al.] // J Cell Biochem. - 2018. - Vol. 120(3). - P. 34233427.

63. Decreased MUC1 in endometrium is an independent receptivity marker in recurrent implantation failure during implantation window / F. Wu, X. Chen, Y. [et al.] // Reprod Biol Endocrinol. - 2018. - Vol. 16(1). - P. 60.

64. Delage, G. In-vitro endometrial secretion of human interleukin for DA cells/leukaemia inhibitory factor by explant cultures from fertile and infertile women / G. Delage, J.F. Moreau, J.L. Taupin [et al.] // Hum. Reprod. - 1995. -Vol. 10 (9). - P. 2483-2488.

65. Determination of the transcript profile of human endometrium / J.M. Borthwick, D.S. Charnock-Jones, B.D. Tom [et al] // Mol Hum Reprod. - 2003. - Vol. 9. - P. 19-33.

66. Dharmaraj, N. Cytokine and progesterone receptor interplay in the regulation of MUC1 gene expression / N. Dharmaraj, P. Wang, D.D. Carson // Mol Endocrinol. - 2010. - Vol. 24. - P. 2253-2266.

67. Diagnosis of Endometrial-Factor Infertility: Current Approaches and New Avenues for Research / N. Katzorke, F. Vilella, M. Ruiz [et al.] //Geburtshilfe Frauenheilkd. - 2016. - Vol. 76(6). - P. 699-703.

68. Different types of recurrent miscarriage are associated with varying patterns of adhesion molecule expression in endometrium / S. Quenby, M. Anim-Somuah, C. Kalumbi [et al.] // Reprod Biomed Online. - 2007. - Vol. 14. - P. 224-234.

Differential effects of human chorionic gonadotropin and decidualization on

insulin-like growth factors-I and -II in human endometrial stromal cells / H. Fluhr, S. Carli, M. Deperschmidt [et al.] // Fertil Steril. - 2008. - Vol. 90. -P. 1384-1389.

70. Differential integrin expression in pre-implantation embryos developing under in vivo and in vitro conditions /A. Anyfantaki, C. Kyvelidou, M. Tsagkaraki [et al.] // Reprod Biol. - 2018. - Vol. 18(3). - P. 212-217.

71. Donaghay, M. Uterine receptivity alterations associated with benign gynecological diseases / M. Donaghay, B.A. Lessey // Semin Reprod Med. -2007. - Vol. 25 (6). - P. 461-75.

72. Down-regulation of uterine LIF expression induced by the hormonal level disorder causes embryo implantation loss after mice exposed to carbon disulfide at peri-implantation / S. Wang, Y. Sun, Y. Wu // Biochem Biophys Res Commun. - 2015. - Vol. 6-467(1). - P. 7-13.

73. Early stages of implantation as revealed by an in vitro model / H. Singh, L. Nardo, S.J. Kimber [et al.] // Reproduction. - 2010. - Vol. 139. - P. 905914.

74. Efficacy of the endometrial receptivity array for repeated implantation failure in Japan: A retrospective, two-centers study / T. Hashimoto, M. Koizumi, [et al.] // Reprod Med Biol. - 2017. - Vol. 16(3). - P. 290-296.

75. Elevated endometrial androgen receptor expression in women with polycystic ovarian syndrome / K.B. Apparao, L.P. Lovely, Y. Gui e[t al.] // Biol Reprod. -2002. - Vol. 66. - P. 297-304.

76. Endometrial decidualization: of mice and men.C.Y. Ramathal, I.C. Bagchi, R.N.Taylor [et al.] // Reprod Med. - 2010. - 28(1) - P. 17-26.

77. Endometrial Expression of Homeobox Genes and Cell Adhesion Molecules in Infertile Women With Intramural Fibroids During Window of Implantation / A. Makker, M.M. Goel, D. Nigam [et al.] // Reprod Sci. - 2017. - Vol. 24(3). -P. 435-444.

78. Epithelial sodium channels (ENaC) are uniformly distributed on motile cilia in the oviduct and the respiratory airways / Y. Enuka, I. Hanukoglu, O. Edelheit [et al] // Histochem Cell Biol. - 2012. - Vol. 137. - P. 339-353.

79. Evans-Hoeker, E.A. Endometrial receptivity and intrauterine adhesive disease / E.A. Evans-Hoeker, S.L.Young // Semin Reprod Med. - 2014. - Vol. 32(5). -P. 392-401.

80. Expression of adhesion molecules in first trimester spontaneous abortions and their role in abortion pathogenesis / G. Yurdakan, T.E. Ekem, B. Bahadir // Acta Obstet Gynecol Scand. - 2008. - Vol. 87(7). - P. 775-782.

81. Expression of cadherins and CD44 isoforms in human endometrium and peritoneal endometriosis / C. Poncelet, M. Leblanc, F. Walker-Combrouze [et al.] // Obstet Gynecol Scand. - 2002. - Vol. 81(3). - P. 195-203.

82. FOXO1 regulates uterine epithelial integrity and progesterone receptor expression critical for embryo implantation / Y.M. Vasquez, X. Wang, M. Wetendorf [et al.] // PLoS Genet. - 2018. - Vol. 14(11). - e1007787.

83. Galliano, D. MicroRNA and implantation / D. Galliano, A. Pellicer // Fertil Steril. - 2014. - Vol. 101. - P. 1531-1544.

84. Gellersen, B. Decidualization of the human endometrium: mechanisms, functions, and clinical perspectives / B. Gellersen, I.A. Brosens, J.J. Brosens // Semin Reprod Med. - 2007. - Vol. 25(6). - P. 445-53.

85. Gene expression profiles of peri-implantation endometrium in natural and superovulation cycles / S.Y. Zhang, X.N. Lin, T. Song [et al.] // Zhonghua Yi, Xue Za Zhi. - 2008. - Vol. 88 (3). - P. 2343-2346.

86. Gene expression profiling reveals progesterone-mediated cell cycle and immunoregulatory roles of Hoxa-10 in the preimplantation uterus / M.W. Yao, H. Lim, D.J. Schust [et al.] // Mol Endocrinol. - 2003. - Vol. 17. - P. 610-627.

87. Halbersztadt, A. Implantation and antigenicity of human endometrium / A. Halbersztadt // Postepy Hig Med Dosw. - 2006. - Vol. 60 - P. 71-77.

Haouzi, D. Identification of new biomarkers of human endometrial receptivity

in the natural cycle / D. Haouzi, K. Mahmoud, M. Fourar // Hum. Reprod. -2009. - Vol. 24 (1). - P. 198-205.

89. Hess, A.P. Decidual stromal cell response to paracrine signals from the trophoblast: amplification of immune and angiogenic modulators / A.P. Hess // Biol Reprod. - 2007. - Vol. 76 (1). - P. 102-117.

90. Histone deacetylase inhibitor-induced glycodelin enhances the initial step of implantation / H. Uchida, T. Maruyama, K. Ohta [et al.] // Hum Reprod. -2007. - Vol. 22. - P. 2615-2622.

91. Horcajadas, J. A. Wide genomic analysis of human endometrial receptivity: new times, new opportunities / J.A. Horcajadas, A. Pellicer, C. Simon // Hum Reprod Update. - 2007. - Vol.13. - P. 77-86.

92. How can we better predict the risk of spontaneous miscarriage among women experiencing threatened miscarriage? / C.W. Ku, J.C. Allen Jr, R. Malhotra [et al.] // Gynecol Endocrinol. - 2015. - Vol. 31(8). - P. 647-651.

93. Human pre-implantation embryo development / K.K. Niakan, J. Han, R.A. Pedersen [et al.] // Development. - 2012. - Vol. 139(5). - P. 829-41.

94. Identification of novel genes regulated by chorionic gonadotropin in baboon endometrium during the window of implantation / J.R. Sherwin, A.M. Sharkey, P. Cameo [et al.] Endocrinology. - 2007. - Vol. 148. - P. 618-26.

95. Implantation and diagnostics of endometrial receptivity / M. Dvoran, J. Vodieka, J. [et al.] // Ceska Gynekol. Fall. - 2018. - Vol. 83(4). -P. 291-298.

96. Increased Kruppel-like factor 12 impairs embryo attachment via downregulation of leukemia inhibitory factor in women with recurrent implantation failure / C. Huang, H. Sun, Z. Wang [et al.] // Cell Death Discov. - 2018. - Vol. 4. - P. 23.

97. Ingman, W. Cytokine knockouts in reproduction: the use of gene ablation to dissect roles of cytokines in reproduction biology / W. Ingman, R. Jones // Hum. Reprod. Update. - 2008. - Vol. 14 (2). - P. 179-192.

98. Integrin alphaVbeta3 and alphaVbeta5 are required for leukemia inhibitory factor-mediated the adhesion of trophoblast cells to the endometrial cells /T.W. Chung, M.J. Park, H.S. Kim [et al.] // Biochem Biophys Res Commun. - 2016.

- Vol. 469 (4). - P. 936-40.

99. Intent to treat analysis of in vitro fertilization and preimplantation genetic screening versus expectant management in patients with recurrent pregnancy loss / G. Murugappan, L.K. Shahine, C.O. [et al.] // Hum Reprod. - 2016. -Vol. 31(8). - P. 1668-74.

100. Interactome of human embryos implantation: identification of gene expression pathways, regulation, and integrated regulatory networks /S. Altmae, J. Reimand, O. Hovatta [et al.] // Mol Endocrinol. - 2012. - Vol. 26. -P. 203-21.

101. Ion channels in the endometrium: regulation of endometrial receptivity and embryo implantation / Y.C. Ruan, H. Chen, H.C. Chan // Hum Reprod Update.

- 2014. - Vol. 20. - P. 517-529.

102. Ion/water channels for embryo implantation barrier / X. Liu, D. Zhang, T. Wang [et al.] // Physiology. - 2014. - Vol. 29. - P. 186-196.

103. Is induced abortion with misoprostol a risk factor for late abortion or preterm delivery in subsequent pregnancies? / N. Winer, M. Resche-Rigon, C. Morin [et al.] // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2009. - Vol.145. - P. 53-6.

104. Is MUC1 polymorphism associated with female infertility? / L.R. Goulart, G.S. Vieira, L. Martelli [et al.] // Reprod Biomed Online. - 2004. - Vol. 8(4). -P. 477-82.

105. Kasius, A. Endometrial thickness and pregnancy rates after IVF: a systematic review and meta-analysis / A. Kasius, J.G. Smit, H.L. Torrance [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 2014. -Vol. 20 (4). - P. 530-541.

106. Kim, J.J., Blastocyst invasion and the stromal response in primates / J.J. Kim, R.C. Jaffe, A.T. Fazleabas // Hum Reprod. - 1999. - Vol. 14 (2). - P. 45-55.

107. Laparoscopic endometrioma resection increases peri-

implantationendometrial H0XA-10 and HOXA-11 mRNA expression / O. Celik, C. Unlu, B. Otlu [et al.] // Fertil Steril. - 2015. - Vol. 104(2). - P. 356-65.

108. Leukemia inhibitor factor expression versus avß3 testing in women with unexplained infertility / J.M. Franasiak, K.J. Holoch, L. Yuan [et al.] // Fertil Steril. - 2014. - Vol. 101(6). - P. 1724-31.

109. Leukemia inhibitory factor (LIF) gene mutations in women with unexplained infertility and recurrent failure of implantation after IVF and embryo transfer / T. Steck, R. Giess, M.W. Suetterlin [et al.] // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2004. - Vol. 112. - P. 69-73.

110. Leukemia inhibitory factor can substitute for nidatory estrogen and is essential to inducing a receptive uterus for implantation but is not essential for subsequent embryogenesis / J.R. Chen, J.G. Cheng, T. Shatzer [et al.] // Embriology. - 2000. - Vol. 141(12). - P. 4365-72.

111. Leukemia inhibitory factor, leukemia inhibitory factor receptor, and glycoprotein 130 in rhesus monkey uterus during menstrual cycle and early pregnancy / Z.M. Yue, P. Wei, S.J. Li [et. al] // Biol Reprod. - 2000. - Vol. 63. - P. 508.

112. Li, X. C. An update on regulatory T cells in transplant tolerance and rejection / X. C. Li, L. A. Turka // Nat. Rev. Nephrol. - 2010. - Vol. 6 (10). - P. 577-583.

113. Low endometrial beta-catenin and cadherins expression patterns are predictive for primary infertility and recurrent pregnancy loss / F. Bellati, F. Costanzi, M.P. De Marco [et al.] // Gynecol Endocrinol. - 2019. - Vol. 26. - P. 1-5.

114. Matrix Metalloproteinases 2 and 9 and E-Cadherin Expression in the Endometrium During the Implantation Window of Infertile Women Before In Vitro Fertilization Treatment / O.A. Vamberto, A.M. Rocha, F. P. Ferreira // Reprod Sci. - 2015. - №4(22). - C. 416-422.

115. Mesenchymal Stem Cells (BMSCs) Restore Functional Endometrium in the Rat Model for Severe Asherman Syndrome / L. Gao, Z. Huang, H. [et al.] // Reprod

Sci. - 2018. - Vol. 26(3). - P. 436-444.

116. Molecular classification of human endometrial cycle stages by transcriptional profiling / A.P. Ponnampalam, G.C. Weston, A.C. Trajstman [et al] // Mol Hum Reprod. - 2004. - Vol. 10. - P. 879-893.

117. Molecular cues to implantation / S.K. Dey, H. Lim, S.K. Das [et al.] // Endocr Rev. - 2004. - Vol. 25. - P. 341-373.

118. Molecular Interplay in successful Implantation / J. Cha, F. Vilella, S.K. Dey [et al.] // - Science/AAAS. - 2013. - P. 44-48.

119. Morphophysical dynamics of human endometrial cells during decidualization / B. Pan-Castillo, S.A. Gazze, S. [et al.] // Nanomedicine. - 2018. - Vol. 14(7).

- P. 2235-2245.

120. MUC1, glycans and the cell-surface barrier to embryo implantation / J.D. Aplin, M. Meseguer, C. Simon [et al.] //Biochem Soc Trans. - 2001. - Vol. 29.

- P. 153-156.

121. Muc-1, integrin, and osteopontin expression during the implantation cascade in sheep / G.A. Johnson, F.W. Bazer, L.A. Jaeger [et al.]// Biol Reprod. - 2001. -Vol. 65. - P. 820-828.

122. Murphy. G. Progress in matrix metalloproteinase research / G. Murphy, H. Nagase // Mol Aspects Med. - 2008. - Vol. 29(5). - P. 290-308.

123. New insights into mechanisms behind miscarriage / E.C. Larsen, O.B. Christiansen, A.M. Kolte [et al.] / BMC Med. - 2013. - Vol. 2 (11). - P. 154.

124. NF kappaB expression in- creases and CFTR and MUC1 expression decreases in the endometrium of infertile patients with hydrosalpinx: a comparative study / Y. Song, Q. Wang, W. Huang [et al.]. // Reprod Biol Endocrinol. - 2012. -Vol. 10. - P. 86.

125. Nobuzane, T. Morphologic effects of epithelial ion channels on the mouse uterus: differences between raloxifene analog (LY117018) and estradiol treatments / T. Nobuzane, S. Tashiro, Y. Kudo // Am J Obstet Gynecol. - 2008.

- Vol. 199. - P. 363.e1-363.e6.

126. Ola, B. Implantation failure following in-vitro fertilization / B. Ola, T.-C Li // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. - 2006. - Vol. 18. - P. 440-5.

127. Only women's age and the duration of infertility are the prognostic factors for the success rate of natural cycle IVF / V. Wolff, A.K. Schwartz, N. Bitterlich [et al.] // Arch Gynecol Obstet. - 2019. - Vol. 299(3). - P. 883-889.

128. Osteopontin and alphavbeta3 integrin as markers of endometrial receptivity: the effect of different hormone therapies / G. Casals, J. Ordi, M. [et al.] // Reprod Biomed Online. - 2010. - Vol. 21(3). - P. 349-59.

129. Osteopontin and Integrin av03 Expression during the Implantation Window in IVF Patients with Elevated Serum Progesterone and Oestradiol Level / Z. He, Y. Ma, L. Li [et al.] // Geburtshilfe Frauenheilkd. - 2016. - Vol. 76(6). -P. 709-717.

130. Osteopontin and its receptor alphavbeta(3) integrin are coexpressed in the human endometrium during the menstrual cycle but regulated differentially / K.B. Apparao, M.J. Murray, M.A. Fritz [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. -2001. - Vol. 86(10). - P. 4991-5000.

131. Pinopodes, leukemia inhibitory factor, integrin-beta3, and mucin-1 expression in the peri-implantation endo- metrium of women with unexplained recurrent pregnancy loss / B. Xu, X. Sun, L. Li [et al] // Fertil Steril. - 2012. - Vol. 98. -P. 389-395.

132. Polymorphism A1/A2 in the cell surface integrin subunit 03 and disturbance of implantation and placentation in women with recurrent pregnancy loss / P.D. Ivanov, R.S. Komsa-Penkova, E.L. Konova // Fertil Steril. - 2010. - Vol. 94(7). - P. 2843-5.

133. Preimplantation human blastocyst-endometrial interaction: the role of inflammatory mediators / M. Van Sinderen, E. Menkhorst, A. Winship, [et al.] // Am J Reprod Immunol. - 2013. - Vol. 69. - P. 427-440.

134. Prenatal detection of embryo resorption in osteopontin-deficient mice using serial noninvasive magnetic resonance microscopy / A.S. Weintraub, X. Lin, V.V. Itskovich [et al.] // Pediatr Res. - 2004. - Vol. 55. - P. 419-424.

135. Progesterone Is Essential for Protecting against LPS-Induced Pregnancy Loss. LIF as a Potential Mediator of the Anti-inflammatory Effect of Progesterone / J. Aisemberg,, C. A. Vercelli, M.V. Bariani [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8(2). - e56161.

136. Prospective assessment of midsecretory endometrial leukemia inhibitor factor expression versus av03 testing in women with unexplained infertility / J.M. Franasiak, K.J. Holoch, Y. Lingwen [et al.] // Fertil Steril. - 2014. - Vol. 101(6). - P. 1724-31.

137. Psychoyos, A. Study of the surface of the uterine epithelium by scanning electron microscope. Observation in the rat at the 4th and 5th day of pregnancy / A. Psychoyos, P. Mandon // C. R. Acad. Sci. (Paris) // 1971. - Vol. 272. -P. 2723-2725.

138. Quinn, C. Pinopodes: a questionable role in endometrial receptivity / C. Quinn, R. Casper // Hum. Reprod. Update. - 2009. - № 15. - P. 229-36.

139. Recombinant human leukemia inhibitory factor does not improve implantation and pregnancy outcomes after assisted reproductive techniques in women with recurrent unexplained implantation failure / P.R. Brinsden, V. Alam, B. de Moustier [et al.] // Fertil Steril. - 2009. - Vol. 91(4 Suppl). - P. 1445-7.

140. Recurrent pregnancy loss / ESHRE early Pregnancy Guideline Development Group Guideline of European Society of Human Reproduction and Embriology. - 2017. - 153 p.

141. Regulation of female reproduction by p53 and its family members / H.J. Kang, Z. Feng, Y. Sun [et al.] // Genes Cancer. - 2011. - Vol. 2(4). - P. 420-30.

142. Remodelling at the maternal-fetal interface: relevance to human pregnancy disorders / J. E. Cartwright, R. Fraser, K. Leslie [et al.] // Reproduction. - 2010. - Vol. 140 (6). - P. 803-813.

143. Role of dilatation and curettage performed for spontaneous or induced abortion in the etiology of endometrial thinning / A. Azumaguchi, H. Henmi, H. Ohnishi [et al.] //. J Obstet Gynaecol Res. - 2017. - Vol. 43 (3). - P. 523-9.

144. Role of Mucin 1 and Glycodelin A in recurrent implantation failure / E. Bastu,

C. Mutlu, C. Yasa [et al.] //Fertil Steril. - 2015. - Vol. 103. - P. 1059-1064.

145. Role of nuclear progesterone receptor isoforms in uterine pathophysiology / B. Patel, S. Elguero, S. [et al.] // Hum Reprod Update. - 2015. - Vol. 21(2). -P.155-73.

146. Rosario, G.X. The Multifaceted Actions of Leukaemia Inhibitory Factor in Mediating Uterine Receptivity and Embryo Implantation / G.X. Rosario, C.L. Stewart // Am J Reprod Immunol. - 2016. - Vol. 75(3). - P. 246-55.

147. Ruiz-Alonso, M. The genomics of the human endometrium / M. Ruiz-Alonso,

D. Blesa, C. Simon // Biochim Biophys Acta. - 2012. - Vol. 1822. - P. 19311942.

148. Shahraki, Z. Depression, sexual dysfunction and sexual quality of life in women with infertility / Z. Shahraki, D. Tanha, M. Ghajarzadeh // BMC Womens Health. - 2018. - Vol. 18(1). - P. 92.

149. Sharma, A. and Kumar P. Understanding implantation window: crucial phenomenon / A. Sharma, P. Kumar // J Hum Reprod Sci. - 2012. - Vol. 5(1). - P. 2-6.

150. Singh, H. Adhesion molecules in endometrial epithelium: tissue integrity and embryo implantation / H. Singh, J.D. Aplin // J Anat. - 2009. - Vol. 215. - P. 3-13.

151. Singh, H. Endometrial apical glycoproteomic analysis reveals roles for cadherin 6, desmoglein-2 and plexin b2 in epithelial integrity H. Singh, J.D. // Aplin, Mol Hum Reprod. - 2015. - Vol. 21(1). - P. 81-94.

152. Single-nucleotide polymorphisms in the p53 pathway regulate fertility in humans / H.J. Kang, Z. Feng, Y. Sun [et al.] // Proc Natl Acad Sci U S A. -2009. - Vol. 106(24). - P. 9761-6.

153. Sociocultural Determinants of Infertility Stress in Patients Undergoing Fertility Treatments / A. Patel, P.S.V.N. Sharma, P. Kumar [et al.] // J Hum Reprod Sci. - 2018. - Vol. 11(2). - P. 172-179.

154. Soluble ligands and their receptors in human embryo development and implantation / G.A. Thouas, F. Dominguez, M.P. Green [et al.] // Endocr Rev. 2015. - Vol. 36. - P. 92-130.

155. Stemmler, MP. Cadherins in development and cancer / M.P. Stemmler //Mol Biosyst. - 2008. - Vol. 4(8). - P. 835-850.

156. Su, RW. Implantation and Establishment of Pregnancy in Human and Nonhuman Primates/ R.W. Su , A.T. Fazleabas // Adv Anat Embryol Cell Biol. - 2015. - Vol. 216. - P. 189-213.

157. Systematic review and meta-analysis of intrauterine adhesions after miscarriage: prevalence, risk factors and long-term reproductive outcome / A.B. Hooker, M. Lemmers, A.L. Thurkow [et al.] // Hum. Reprod. Update. - 2014. -Vol. 20 (2). - P. 262-278.

158. Thathiah, A. Mucins and blastocyst attachment / A. Thathiah, D.D. Carson // Rev Endocr Metab Disord. - 2002. - Vol. 3. - P. 87-96.

159. The effect of different hormone therapies on integrin expression and pinopode formation in the human endometrium: a controlled study / M. Creus, J. Ordi.// Hum. Reprod. - 2003. - Vol. 18. - P. 683-93.

160. The endometrial receptivity array for diagnosis and personalized embryo transfer as a treatment for patients with repeated implantation failure / M. Ruiz-Alonso, D. Blesa, P. Diaz-Gimeno [et al.] // Fertil Steril. 2013. - Vol. 100. - P. 818-824.

161. The expression pattern of MUC1 glycoforms and other biomarkers of endometrial receptivity in fertile and infertile women / AW Horne, EN Lalani, RA Margara [et al.] // Mol Reprod Dev. - 2005. - Vol. 72(2). - P. 216-29.

162. The high concentration of progesterone is harmful for endometrial receptivity

and decidualization / YX Liang, L Liu, ZY Jin [et al.] // Sci Rep. - 2018. -Vol.8(1). - P. 712.

163. The LIF receptor antagonist PEGLA is effectively delivered to the uterine endometrium and blocks LIF activity in cynomolgus monkeys / L.C. Aschenbach, K.E. Hester, N.C. McCann [et al.] // Contraception. - 2013. - Vol. 87(6). - P. 813-23.

164. The Relationship between Vascular Endothelial Growth Factor 1154G/A Polymorphism and Recurrent Implantation Failure / L.D. Vagnini, A.M. Nascimento, Mdo C. Canas // Med Princ Pract. - 2015. - Vol. 24(6). - P. 533-7.

165. The role of the osteopontin-integrin av03 interaction at implantation: functional analysis using three different in vitro models / Y.J. Kang, K. Forbes, J. Carver [et al.] // Hum Reprod. - 2014. Vol. 29. - P. 739-749.

166. Thie, M. In vitro studies on endometrial adhesiveness for trophoblast: cellular dynamics in uterine epithelial cells / M. Thie, H.W. Denker // Cells Tissues Organs. - 2002. - Vol. 172. - P. 237-252.

167. Transcriptomic profiles in peripheral blood between women with unexplained recurrent implantation failure and recurrent miscarriage and the correlation with endometrium: A pilot study / J. Huang, N. Jin, H. Qin [et al.] // PLoS One. -2017. - Vol. 7. - P. 12-21.

168. Tsai, M.J. Molecular mechanisms of action of steroid/thyroid receptor superfamily members / M.J. Tsai, B.W. O'Malley // Annu Rev Biochem. -1994. - Vol. 63. - P. 451-486.

169. Uterine Epithelial Estrogen Receptor-a Controls Decidualization via a Paracrine Mechanism / S. Pawar, M.J. Laws, I.C. Bagchi [et al.] // Mol Endocrinol. - 2015. - Vol. 29(9). -P. 1362-74.

170. Vitiello, D. Gene expression profiling reveals putative HOXA10 downstream targets in the periimplantation mouse uterus / D. Vitiello, R. Pinard, H.S. Taylor // Reprod. Sci. - 2008. -Vol. 15 (5). - P. 529-535.

171. What is the contribution of embryo-endometrial asynchrony to implantation failure? / W.T. Teh, J. McBain, P.J. Rogers // J Assist Reprod Genet. - 2016. -Vol. 33(11). - P. 1419-1430.

172. Williams obstetrics. 24th Edition / Cunningham [et al]. - 2014. - 1377 p.

173. Wong, T.T. Effects of specific and prolonged expression of zebrafish growth factors, Fgf2 and Lif in primordial germ cells in vivo / T.T. Wong, P. Collodi // Biochem Biophys Res Commun. - 2013. - Vol. 430(1). - P. 347-351.

174. Young, S.L. Progesterone function in human endometrium: clinical perspectives / S.L. Young, B.A. Lessey // Semin Reprod Med. - 2010. - 28(1). - P. 5-16.