Экспрессия онкобелка Е7 в механизме развития цервикальных неоплазий и оптимизация тактики ранней диагностики рака шейки матки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат наук Лескова, Светлана Владимировна

• Лескова, Светлана Владимировна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Лескова, Светлана Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ПАТОЛОГИЯ ШЕЙКИ МАТКИ, АССОЦИИРОВАННАЯ С ВИРУСОМ ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА: ПЕРСПЕКТИВЫ СКРИНИНГОВЫХ ПРОГРАММ (обзор

литературы)

1.1 Эпидемиологические аспекты заболеваемости раком шейки матки

1.2 Современное представление о папилломавирусной инфекции

и ее роль в развитии рака шейки матки

1.3 Патогенетические факторы риска в развитии цервикальной неоплазии и рака шейки матки

1.4 Скрининговые программы: перспективы

1.4.1 Традиционные программы скрининга рака шейки матки

1.4.2 Новые скрининговые технологии

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Клиническая характеристика обследуемых женщин

2.2 Методы исследования

2.2.1 Клиническое обследование пациенток

2.2.2 Цитологическое тестирование

2.2.3 Кольпоскопическое обследование

2.2.4 Морфологическое исследование

2.2.5 ВПЧ-тестирование

2.2.6 Инфекционный скрининг

2.2.7 Ультразвуковое исследование органов малого таза

2.2.8 Определение экспрессии онкобелка Е7

2.2.9 Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3 ВЛИЯНИЕ ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ НА СОСТОЯНИЕ ЭПИТЕЛИЯ ШЕЙКИ МАТКИ У ЖЕНЩИН С ПАТОЛОГИЕЙ ШЕЙКИ МАТКИ

(ретроспективное исследование)

3.1.1 Клиническая характеристика обследуемых женщин

3.1.2 Анамнестические данные пациенток

3.2 Данные клинико-лабораторного обследования пациенток

3.2.1 Исследование микробной флоры влагалища

3.2.2 Данные цитологического обследования

3.2.3 Результаты инфекционного скрининга

3.2.4 Особенности ультразвукового исследования органов малого таза

3.2.5 Сравнительная характеристика данных кольпоскопического обследования у пациенток с патологией шейки матки, инфицированных папилломавирусной инфекцией, и в её 65 отсутствие

3.2.6 Сравнительная характеристика данных гистологического исследования у пациенток с патологией шейки матки, инфицированных папилломавирусной инфекцией и в её отсутствие

ГЛАВА 4. ИНФИЦИРОВАННОСТЬ ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ, ЭКСПРЕССИИ ОНКОБЕЖА Е7 И СОСТОЯНИЕ ЭПИТЕЛИЯ ШЕЙКИ МАТКИ

(результаты собственных исследований)

4.1 Результаты клинического обследования

4.1.1 Общая характеристика пациенток исследуемых групп

4.2 Результаты клинического обследования пациенток

4.2.1 Исследование микробной флоры влагалища

4.2.2 Результаты инфекционного скрининга

4.2.3 Особенности ультразвукового исследования органов малого таза

4.2.4 Особенности кольпоскопических картин у пациенток исследуемых групп

4.2.5 Данные цитологического тестирования

4.2.6 Данные морфологического исследования пациенток

4.3 Сравнительная характеристика показателей уровня экспрессии онкобелка Е7 в исследуемых группах

4.4 Определение значимости определения показателей уровня экспрессии онкобелка Е7

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ СОБСТВЕННЫХ

ИССЛЕДОВАНИЙ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ЛИТЕРАТУРА

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АБЭ - ацетобелый эпителий

АСС - атипическая сосудистая сеть

ВПЧ (HPV) - вирус папилломы человека

ВКР - высокий канцерогенный риск

ВОЗ - всемирная организация здравоохранения

ЗТ - зона трансформации

ИФА - иммуноферментный анализ

ЙНЗ - йод-негативная зона

ИППП - инфекции, передающиеся половым путем

ЛПУ - лечебно-профилактическое учреждение

МБУЗ - муниципальное бюджетное учреждение здравоохранения

МПЭ - многослойный плоский эпителий

ОП - оптическая плотность

ПАП-тест (Pap-тест) - мазки по Паппаниколау

ПВИ - папилломавирусная инфекция

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РШМ - рак шейки матки

ТСБ - терминологическая система Бетесда

CIN I, II, III - cervical intraepithelial neoplasia - цервикальная интраэпителиальная неоплазия I, II, III степени

ASC-US - atypical squamous cells of undetermined significance (атипичные клетки плоского эпителия неопределенной значимости)

HSIL - High-grade squamous intraepithelial lesion - высокая степень плоскоклеточного интраэпителиального поражения

LSIL - Low-grade squamous intraepithelial lesion - низкая степень плоскоклеточного интраэпителиального поражения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспрессия онкобелка Е7 в механизме развития цервикальных неоплазий и оптимизация тактики ранней диагностики рака шейки матки»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования:

Инфекция, вызванная вирусом папилломы человека (ВПЧ), встречается у 50-80% населения и в 99,7% случаев подтвержденного рака шейки матки, является важной проблемой современного здравоохранения. Ежегодно в мире регистрируется 529,4 тыс. больных раком шейки матки (9% среди всех злокачественных новообразований у женщин) и 274,9 тыс. умерших женщин от данной патологии [1]. Данные последних лет, опубликованные в Кокрановских обзорах, свидетельствуют о четырехкратном увеличении случаев рака шейки матки среди женщин до 35 лет [122].

Увеличилась также частота папилломавирусной инфекции (ПВИ) в целом, которая встречается у 44 % женщин, обратившихся на прием к гинекологу [79]. На фоне персистирующей ПВИ урогенитального тракта развивается большинство цервикальных интраэпителиальных неоплазий, которые в 15-20% случаев могут заканчиваться онкологической патологией (carcinoma in situ и инвазивный рак) [63, 66, 109]. Основная цель современных исследований - выделить из огромной когорты инфицированных тех женщин, которые относятся к группе высокого риска прогрессирования поражения до развития цервикальной интраэпителиальной неоплазии и рака. Для решения этой задачи необходимы новые молекулярные маркеры, перспективы внедрения которых позволят с учетом определяющей биологической роли вируса папилломы и патогенетическими механизмами трансформации тканей при инфицировании, своевременно выявить прогрессирование патологии шейки матки [88].

Учитывая высокую распространенность папилломавирусной инфекции, неопределенность её исхода, важно определить фазу взаимодействия ВПЧ с клеткой. В период репродукции ВПЧ в организме наблюдается персистенция его генома в эписомальной форме с продукцией вирусных частиц. По данным

ряда исследователей, при данной фазе репродукции высока вероятность спонтанной ремиссии [4, 66].

В последнее десятилетие одним из прогрессивных перспективных методов диагностики ВПЧ является определение уровня онкобелка Е7 в соскобах с шейки матки, так как ему принадлежит основная роль в индукции опухолевой трансформации [4].

В процессе прогрессирования патологии развивается интегративная фаза, которая характеризуется встраиванием последовательностей ДНК ВПЧ 16-го и 18-го серотипов в хромосому инфицированной клетки, которое сопровождается синтезом онкобелка Е7. Экспрессия онкопротеина Е7 является фактором, значительно повышающим риск онкогенной трансформации цервикального эпителия [41].

По данным Кокрановской библиотеки и других научных исследований, работы последних лет направлены на изучение факторов и механизмов развития состояний, предшествующих раку, способствующих ему факторов, выделяют группы женщин высокого риска по развитию данной патологии, что помогает сосредоточить внимание на этих группах, сформулировать алгоритм их обследования и лечения [66, 105, 119, 121].

Недостаточное количество клинических работ по исследованию содержания онкобелка Е7 при ПВИ пока не позволяет широко использовать данный показатель в практическом здравоохранении [46].

Цель исследования:

Оптимизация тактики ранней диагностики рака шейки матки на основе определения значения экспрессии онкобелка Е7 в механизме развития цервикальных неоплазий и рака шейки матки.

Задачи исследования, поставленные в работе:

1. Определить влияние ПВИ на заболеваемость шейки матки у женщин в амбулаторно-поликлинических условиях (ретроспективное исследование).

2. Изучить состояние эпителия шейки матки у женщин при инфицировании папилломавирусной инфекцией и в ее отсутствии.

3. Определить уровень экспрессии онкобелка Е7 у пациенток с патологией шейки матки при отсутствии ВПЧ-инфицирования.

4. Изучить уровень экспрессии онкобелка Е7 у пациенток с патологией шейки матки при ВПЧ-инфицировании.

5. Установить взаимосвязь между экспрессией онкобелка Е7 и состоянием эпителия шейки матки.

6. Усовершенствовать алгоритм диагностики предраковых заболеваний шейки матки.

Научная новизна:

Проведено комплексное обследование женщин с введением в диагностику метода определения экспрессии онкобелка Е7. Доказано, что повышенная экспрессия онкобелка Е7 является важным прогностическим критерием развития онкологической патологии шейки матки.

Доказано, что повышенная экспрессии онкобелка Е7 указывает на интеграцию инфекционного процесса и повышенный риск развития злокачественной трансформации клеток эпителия шейки матки.

Установлены группы риска по развитию рака шейки матки с определением степени тяжести предракового процесса. Доказано, что хронический воспалительный процесс предшествует цервикальной неоплазии и раку шейки матки.

Практическая значимость:

По результатам исследования дополнен диагностический алгоритм в группах высокого риска по развитию рака шейки матки определением экспрессии онкобелка Е7 в цервикальных пробах. При положительной экспрессии онкобелка Е7 можно прогнозировать прогрессирование развития интраэпителиальных неоплазий, предположить неблагоприятный прогноз в развитии заболевания и рекомендовать более активные методы лечения.

Положения, выносимые на защиту:

1. Папилломавирусная инфекция ассоциируется с нарастающими неопластическими изменениями эпителия шейки матки.

2. Экспрессия онкобелка Е7 сопровождается прогрессирующими изменениями эпителия шейки матки.

3. Оценка показателей экспрессии онкобелка Е7 в диагностике заболеваний шейки матки позволяет прогнозировать риск основных осложнений и заболеваемость раком шейки матки.

Внедрение результатов исследования в практику:

Материалы диссертационного исследования используются в работе кабинета специализированного приема по патологии шейки матки. Данные о взаимосвязи результатов показателей экспрессии онкобелка Е7 и риска развития цервикальных интраэпителиальных неоплазий, полученные в рамках исследования, внедрены в практику женских консультаций МБУЗ «Клиническая городская поликлиника №1», МБУЗ «Клиническая городская поликлиника №2», МБУЗ «Городская поликлиника .N2 3 //.

Апробация диссертации:

Основные положения и результаты исследования были представлены в виде публикаций и докладов на X Окружной конференции молодых ученых

«Наука и инновации XXI века» (Сургут, 2009); XI Всероссийском научном форуме «Мать и Дитя» (Москва, 2010); ^Региональном научном форуме «Мать и дитя» (Екатеринбург, 2010); Международной научно-практической конференции «Фундаментальные клинические аспекты здоровья человека на Севере» (Сургут, 2010); III эмбриологическом симпозиуме всероссийского научного медицинского общества анатомов, гистологов, эмбриологов Югра-эмбрио-2011 «Закономерности эмбрио-фетальных морфогенезов у человека и животных» (Ханты-Мансийск, 2011); XI Окружной конференции молодых ученых «Наука и инновации XXI века» (Сургут, 2010); Scientific Conference for Students, Post-Graduate Students and Young Scientists of Medical Faculties of Russian State Universities Including Foreign Participants «Topical Issues in Experimental and Clinical Medicine» (Surgut, 2012); XII Окружной конференции молодых ученых «Наука и инновации XXI века» (Сургут, 2011); I Всероссийской конференции молодых ученых «Наука и инновации XXI века» (Сургут, 2012).

Декларация личного участия автора:

Автором самостоятельно проведен анализ литературы по профилю диссертационного исследования. Лично проведена обработка медицинских карт амбулаторного больного для ретроспективного и проспективного исследований. Проводился прием пациенток с изучением анамнеза, сбора данных объективного обследования, проведения расширенной кольпоскопии, выполнения биопсии и проведением ультразвукового исследования органов малого таза. Автором произведена статистическая обработка данных. Доля личного участия соискателя в совместных публикациях составляет 80%.

Публикации результатов исследования:

По теме диссертации опубликовано 14 работ, из них в изданиях, рекомендованных Перечнем ВАК МО РФ — 3 статьи.

ГЛАВА I. ПАТОЛОГИЯ ШЕЙКИ МАТКИ, АССОЦИИРОВАННАЯ С ВИРУСОМ ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА: ПЕРСПЕКТИВЫ СКРИНИНГОВЫХ ПРОГРАММ (обзор литературы)

1.1. Эпидемиологические аспекты заболеваемости раком шейки матки

Злокачественные опухоли женских половых органов занимают особое место в клинической онкогинекологии: в структуре онкологичеких заболеваний органов репродуктивной системы они занимают 2-е место после рака молочной железы. Ежегодно в мире регистрируется 529,4 тыс. больных раком шейки матки (9% среди всех злокачественных новообразований у женщин) и 274,9 тыс. умерших [1]. В 2010 году в России было зарегистрировано 14,7 тыс. больных раком шейки матки. Настораживает прирост заболеваемости раком шейки матки в России за последние 20 лет на 15,3% (с 12,4 на 100 тыс. женского населения в 1989 году до 14,3 на 100 тыс. в 2010 году), в то время как в странах Запада, где проводится массовый скрининг, позволяющий диагностировать предраковые состояния и ранние формы рака, показатели заболеваемости, (и смертности), значительно снизились за последнее десятилетие. Анализ динамики возрастных показателей заболеваемости в России с 1990 по 2010 год выявил тенденцию к снижению частоты случаев рака шейки матки в возрастных группах 60-69 лет и 70 лет и старше и росту числа заболеваний в возрасте 15-40 лет. В России более 6,2 тыс. больных ежегодно умирает от рака шейки матки (4,6% среди всех злокачественных новообразований у женщин). Средний возраст умерших составляет 58 лет (в 1991г. - 64 года). Смертность от рака шейки матки в России в 2010 году составила 5,2 на 100 000 женского населения. У женщин в возрасте от 15

до 40 лет рак шейки матки является основной причиной смерти среди всех больных злокачественными новообразованиями, достигая 19,5%; в 40-54 года рак шейки матки переходит на 2-е место (9,7%).

Такие высокие показатели являются недопустимыми при диагностике новообразований визуальных локализаций и не соотносятся с возможностями современной медицины. В сложившейся ситуации успех борьбы со злокачественными новообразованиями женской половой сферы определяется наличием и возможностью реализации научно-обоснованной национальной противораковой программы, направленной на снижение заболеваемости, смертности и повышения продолжительности жизни больных.

1.2. Современное представление о папилломавирусной инфекции и ее роль в развитии рака шейки матки

Рак шейки матки принадлежит к той сравнительно небольшой группе опухолей человека, в которой вирус папилломы человека выступает в качестве этиологического агента заболевания [35, 121]. ВПЧ рассматривается также как причина дистрофических и злокачественных заболеваний вульвы и влагалища у женщин и полового члена у мужчин [43].

В настоящее время известно более 120 типов ВПЧ, примерно 40 из них вызывают заболевания половых органов [3, 8, 59, 64, 73]. По данным Европейского отделения Международного общества по изучению инфекции в акушерстве и гинекологии I - IDSOG - EUROPE и ряда исследователей, ВПЧ подразделяется на следующие группы онкологического риска: высокого (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 46, 51, 52, 53, 56, 58, 59, 66, 68, 73, 82) и низкого (6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81) типов [72]. Все генитальные серотипы ВПЧ отнесены к подгруппе А,

которая, согласно филогенетической классификации, подразделена на основе различий последовательностей генов Е6, Е7, Ы на 7 филогенетических групп генитальных ВПЧ: А5, А6, А7, А8, А9, А10, А11 (45 серотипов). Группа А9 включает 16, 31, 33, 35, 52, 58, 67 типы, группа А7 включает 18, 39, 45, 59, 68, 70 типы и с 85 типа и далее, А5 - 26, 51, 69, 82 типы, А6 - 30, 53, 56, 66 типы, А11 - 34, 73 типы. Разделение по группам важно для динамического наблюдения за вирусной инфекцией и более точного прогнозирования ее развития, так как разные типы ВПЧ обладают разным онкогенным потенциалом, а также способностью к персистенции [60, 71, 88, 96, 137]. Так, доказано, что 51 и 56 типы ВПЧ являются наименее канцерогенными и более эффективно элиминируются из организма.

ПВИ относится к инфекциям, передающимся половым путем [144]. Более 50% сексуально активного населения мира в течение жизни инфицируется вирусом папилломы человека. У здоровых женщин процент инфицирования составляет 10-30% [2, 5, 18]. В мире распространенность ПВИ за последнее десятилетие увеличилась более чем в 10 раз. Вирус обладает высокой контагиозностью и чрезвычайно быстро распространяется в организме человека. Инкубационный период в среднем длится от 1 до 20 месяцев, но может растягиваться и на многие годы [44, 52]. Вирус попадает при половом контакте в клетки эпителия цервикального канала через микроповреждения, преимущественно в зоне трансформации и поражает базальные слои эпителия[11, 13, 23, 58].

В зависимости от проявлений вирусной инфекции на гениталиях выделяют клиническую, субклиническую и латентную формы ПВИ, а также цервикальную интраэпителиальную неоплазию, или СШ различной степени тяжести и рак [61].

Клиническая форма папилломавирусной инфекции наиболее часто проявляется в виде генитальных бородавок (остроконечные папиллярные или кератотические образования) [51]. Симптоматика клинической формы ПВИ зависит от их размера и места расположения. Развитие кондилом

может произойти и спустя несколько месяцев после полового контакта [15, 93].

Субклиническая форма ПВИ представлена эндофитными кондиломами и характеризуется отсутствием четких макроскопических изменений эпителия и различными кольпоскопическими картинами, ввиду чего трудна для диагностики. В 60% случаев встречается сочетание плоской кондиломы с CIN , в 5% с преинвазивной карциномой [65].

Латентная форма ПВИ характеризуется отсутствием клинически выраженной патологии, не сопровождается морфологическими изменениями инфицированной ткани, а ДНК вируса регистрируются только с помощью молекулярно-биологических исследований на этапе репликации в клетке [44, 93, 152, 153]. Именно пациентки с латентной инфекцией представляют собой группу риска по развитию цервикальных интраэпителиальных неоплазий и рака шейки матки [13].

Течение ВПЧ-инфекции зависит от состояния иммунной системы и может быть транзиторным, латентным или персистирующим [3, 8, 59, 64, 73]. Для самоизлечения латентных и начальных субклинических форм ПВИ особенно важен врожденный компонент иммунной системы, когда приобретенного иммунитета еще нет и главное значение имеют клеточные, рецепторные и молекулярные механизмы защиты. Наиболее неблагоприятно персистирующее течение. ВПЧ «обманывает» иммунную систему макроорганизма, что позволяет ему длительно персистировать ввиду своих эволюционно приобретенных особенностей (репликационный цикл ВПЧ ограничен эпителием, нет виремии и цитолиза, локальная иммуносупрессия осуществляется за счет вирусных белков) [39, 59, 78]. Согласно данным Wheeler С.М. (2006), длительная персистенция высокоонкогенных вирусов (более 2 лет) является наиболее опасным фактором прогрессии предрака шейки матки [117]. При обследовании молодых женщин с ПВИ персистенция ВПЧ через 1 год выявлялась у 30%, через 2 года у 9%, в то время как у женщин старшего возраста в 50% [92]. При персистенции ВПЧ 16 типа риск развития CIN составляет 40-50%, при

ВПЧ 26 типа 30-40%, ВПЧ 31, 58, 82 типов по 20-30%, ВПЧ 18, 33, 35, 51, 52 типов по 10-20% [92]. Вероятно, это связано с тем, что при длительной персистенции ВПЧ, как и в случае с другими хроническими заболеваниями, закономерно развиваются иммунодефицитные состояния, которые рассматриваются как вторичные иммунодефициты, обусловленные недостаточностью различных звеньев иммунной системы [33, 55]. В 9-10% случаев инфекция сохраняется в течении нескольких лет, именно они связаны с высокой вероятностью развития предраковых состояний шейки матки [140].

Изучая типы вирусной инфекции при доброкачественных и злокачественных поражениях, выявлено, что ВПЧ 6/11 обнаружен только в доброкачественных опухолях, классифицированных как остроконечная кондилома и интраэпителиальных поражениях слабой степени. Установлена достоверная связь ВПЧ 16 и 18 типов с тяжелой степенью интраэпителиального поражения шейки матки [114]. Поэтому определение типов вируса папилломы человека является основанием для формирования групп риска [136].

Предсказать, в каком случае инфекция исчезнет, а в каком будет развиваться - невозможно. Поэтому в настоящее время предпринимаются попытки обнаружения более специфичных маркеров, прогнозирующих риски развития неопластической трансформации.

Выжидательная тактика часто связана с тем, что носительство ВПЧ свидетельствует не о предраковом процессе как таковом, а о многократно повышенном риске возникновения последнего, усугубляющегося при дополнительных факторах риска у ряда пациенток. Персистенция ВПЧ более 6 месяцев встречалась с увеличением возраста женщины и была обусловлена типом ВПЧ. Появление патологических изменений в цитологических мазках возрастало по мере персистенции ВПЧ высокого канцерогенного риска у большинства женщин [128].

Вирусы папилломы человека составляют своеобразную группу ДНК-содержащих вирусов, лишенных оболочки, характерная особенность

которых заключается в способности вызывать пролиферацию эпителия кожи и слизистых оболочек. В процессе репликационного цикла геном вируса экспрессирует от 8 до 10 белковых продуктов. В верхнележащих слоях эпителия происходит репликация вирусной ДНК, экспрессия поздних генов и сборка вирионов. Этот процесс завершается в зрелых эпителиальных слоях [118, 145, 150]. Ведущая роль в канцерогенном процессе принадлежит белкам Е1, Е2, Е6, Е7 [38, 85]. В качестве инициирующего фактора выступают мутации в различных участках гена Е1. В результате повреждения Е1 происходит миграция генома ВПЧ в хромосомы клетки хозяина [104]. Встраивание генома ВПЧ может сопровождаться инактивацией ещё одного вирусного гена - Е2, потеря функциональной активности которого приводит к увеличению экспрессии онкобелков Е6 и Е7, которые непосредственно запускают процессы опухолевой трансформации. Онкогенный потенциал белков Е6 и Е7 проявляется через формирование комплексов со специальными белками, регулирующими клеточное деление, - р53 и Rb, которые обычно выполняют в клетке противоопухолевую функцию. В связанном с онкобелками состоянии они не способны выполнять эти функции, что вызывает снижение внутриклеточных противоопухолевых систем защиты. Инактивация р53 и Rb вызывает нарушения в клеточном цикле клетки, способствуя дальнейшей «генетической нестабильности» и развитию дополнительных генетических нарушений. В зависимости от серотипов и активности вируса блокада противоопухолевых свойств этих белков происходит с разной силой: у вирусов с высоким онкогенным потенциалом комплексы Е6 - р53 и Е7 - Rb более стабильны, а инфицированные вирусом клетки неотвратимо становятся раковыми [24, 37, 62, 94, 115, 127, 141, 147].

Вирусная ДНК способна персистировать в клетке в двух формах. В инфицированных клетках на начальных стадиях геном ВПЧ ДНК находится в эписомальной форме, соответствующей продуктивному воздействию неповрежденных вирусных частиц, то есть клетка способна

продуцировать вирусные частицы [62]. При этом образуются кондиломы, папилломы, множественные папиллярные выросты. В большинстве случаев наблюдается достаточно длительная персистенция ДНК ВПЧ в клетках базального слоя эпителия [134, 149]. Дальнейшая динамика папилломавирусной инфекции может заключаться либо в её регрессии, то есть элиминации вирусных клеток, либо в прогрессии. При внедрении в хромосомы клетки хозяина ВПЧ ДНК переходит в интегрированную форму, соответствующую трансформирующему воздействию и способность к репродукции вируса утрачивается [37]. Результатом такого воздействия могут быть внутриэпителиальные поражения и инвазивный рак [57, 80, 94, 120]. В ряде случаев в злокачественных опухолях может обнаруживаться и эписомальная форма ДНК ВПЧ, либо комбинация эписомальной и интегрированной форм [80].

Таким образом, рак шейки матки в настоящее время является уникальной моделью для изучения вирусного канцерогенеза и определения ассоциаций между вызываемыми вирусом папилломы человека молекулярно-генетическими изменениями, особенностями клинического течения и прогнозом заболевания. Разработка новых подходов к ранней диагностике предопухолевых состояний шейки матки становится наиболее актуальной.

1.3 Патогенетические факторы риска в развитии цервикальной

неоплазии и рака шейки матки

Папилломавирусная инфекция широко распространена среди здоровых женщин, но не является единственным фактором в развитии канцерогенеза [87, 144, 151]. Широко известные факторы риска для развития ВПЧ - инфекции включают: ранний дебют половой жизни, частые половые контакты и большое количество сексуальных партнеров,

множественные аборты и роды, курение, длительная иммуносупрессия, а также заболевания, передающиеся половым путем [21, 22, 42, 45, 102, 112, 122].

Инфицированность ПВИ превалирует в группе молодых женщин, уменьшаясь с возрастом. Максимум заражения ВПЧ - инфекцией приходится на возраст 18-25 лет и снижается после 30 лет, когда существенно возрастает частота дисплазий и рака шейки матки, пик которого приходится на 45 лет [61, 62]. Связь между риском возникновения рака шейки матки и сексуальным поведением согласуется с эпидемиологическими данными, полученными в независимых исследованиях с использованием различных методов анализа [37, 42]. Эта связь определяется двумя критическими факторами: возраст при первом половом сношении и числом сексуальных партнеров на протяжении жизни. Именно ранний репродуктивный возраст (охватывает период от 15 до 24 лет) является критическим временем в отношении воздействия вредных факторов, которые могут иметь серьезные последствия, как в ближайший, так и в отдаленный период жизни. В указанном возрасте незрелый многослойный эпителий шейки матки более подвержен действию канцерогенных и ко-канцерогенных агентов, в частности агрессии ВПЧ [15].

Немаловажным является тот факт, что носительство вируса папилломы человека не является пожизненным. При первичной инфекции, самоизлечение может наступить через 6-8 месяцев [4]. Отмечено, что у подростков и молодых женщин происходит более быстрая элиминация ВПЧ и регрессия имеющейся ВПЧ-ассоциированной патологии по сравнению с женщинами более позднего возраста. Регрессия плоскоклеточных интраэпителиальиых поражений шейки матки низкой степени тяжести (Ь81Ь) происходит у 90% подростков, в то время как у взрослых женщин - только в 50 - 80% случаев [92].

Персистирующая инфекция с длительной, активной экспрессией вирусных онкобелков Е6 и Е7 является необходимым условием

возникновения рака шейки матки. Можно предположить, что роль вирусной инфекции сводится к запуску многостадийного процесса трансформации, который в значительной степени контролируется клеточными факторами [14, 18]. Довольно сильна ассоциация курения с ВПЧ - экспрессией и CIN. Никотин и другие компоненты дыма были найдены в цервикальной слизи активных и пассивных курильщиков. Под действием этих веществ в шейке матки уменьшается число клеток Лангерганса, являющихся неотъемлемой частью Т - лимфоцитарного клеточно-опосредованного иммунитета [80].

Ранние исследования показывали повышенный риск возникновения рака шейки матки среди тех, кто использует гормональные контрацептивы. В недавних исследованиях делается акцент на длительное (5 лет и более) применение комбинированных оральных контрацептивов в сочетании с персистированием вируса папилломы человека, что повышает риск развития аденокарциномы почти в 2 раза [52, 123]. В ряде других исследований не отмечено убедительной корреляции между применением гормональных контрацептивов и возникновением цервикальных неоплазий и рака шейки матки [32, 42].

Значение гормональных факторов в генезе предраковых заболеваний шейки матки в настоящее время широко обсуждается в научной литературе [15, 81]. Опубликованы исследования, подтверждающие роль абсолютной или относительной гиперэстрогении в генезе лейкоплакии шейки матки. Отмечено прогрессирование степени неоплазии шейки матки на фоне гиперэстрогенемии. Выяснилось также, что при длительной эстрогенной депривации эстрогеновые рецепторы меняются качественно, становясь более чувствительными к эстрогенам, в то же время, обеспечивая селективную активацию определенных генов [6, 30, 81]. В настоящее время у больных раком шейки матки доказано повышение гонадотропной активности, нарушение метаболизма эстрогенов с преобладанием содержания эстрадиола. Во многих исследованиях было выявлено сочетание клинических проявлений

гиперэстрогении с морфологическими изменениями эктоцервикса при дискератозе и CIN [4, 83, 84]. При дискератозах шейки матки выявлено резкое увеличение количества клеток с рецепторами к эстрогенам и их выраженная экспрессия в ядрах клеток, что сочеталось с гиперплазией клеток парабазального слоя и явлениями акантоза с формированием стромальных сосочковых структур. Таким образом, гиперэстрогению следует рассматривать как один из факторов, способствующих формированию неопластических поражений шейки матки [5, 81].

Другими инициирующими факторами прогресса канцерогенеза являются ко-инфицирование женского организма бактериальной и вирусной флорой. При наличии заболеваний половых органов в виде латентных, малосимптомных, атипических форм, диагностика и лечение затруднены, что приводит к хронизации процесса. Длительное течение воспалительного процесса создает неблагоприятный фон или является причиной развития морфологических изменений в пораженных тканях. На этом фоне часто развивается цервикальная интраэпителиальная неоплазия, а нередко и рак шейки матки [49, 82]. Чаще всего папилломавирусная инфекция гениталий встречается в ассоциации с другими инфекциями, передающимися половым путем, при нарушениях микробиоценоза влагалища. В большинстве наблюдений (71%), папилломавирусная инфекция встречается в виде микст-инфекции, при этом наиболее часто она сочетается с бактериальным вагинозом (26,6%), вульвовагинальным кандидозом (32%), герпесвирусной инфекцией (18,4%), микоплазменной (18,1%), хламидийной (18%) инфекцией, которые, как правило, развиваются на фоне изменений вагинальной микрофлоры, характеризующимися снижением частоты выделения и количества лакто- и бифидобактерий и избыточным ростом условно-патогенной флоры; отмечается значительная контаминация влагалища грибами рода Candida [34, 52, 75]. По данным Прилепской В.Н. (2008) вирус простого герпеса 2 типа наряду с вирусом папилломы человека способен индуцировать плоскоклеточную карциному. Киселев Ф. JI. (1997) считает, что

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лескова, Светлана Владимировна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аксель, Е.М. Статистика злокачественных образований женской половой сферы / Е. М. Аксель // Онкогинекология. - 2012. -№1- С. 18-23.

2. Александрова, Ю. Н. Папилломавирусная инфекция у здоровых женщин Санкт-Петербурга ЛО. Н. Александрова, А. А. Лыщев, Н. Р. Сафронникова // Вопр. онкологии. - 2000. - № 2. - С. 175-179.

3. Аполихина, И. А. Папилломавирусная инфекция гениталий: актуальная проблема современной гинекологии и пути ее решения / И. А. Аполихина,

B. И. Кулаков. - М., 2006.

4. Аполихина, И. А. Папилломавирусная инфекция гениталий: актуальная проблема гинекологии и пути ее решения / И. А. Аполихина, Е. Д. Денисова // Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии- 2007. - Т. 6, № 6. -С.70-75.

5. Аполихина, И. А. Папилломавирусная инфекция у женщин / И. А. Аполихина ; под ред. В. И. Кулакова. - М. : ГЭОТАР-МЕД, 2002. - 112 с.

6. Артымук, Н. В. Гипоталамический синдром и постменопауза / Н. В. Артымук, А. В. Ушаков // Рос.вестн. акушера-гинеколога. - 2003. - № 2. -

C. 52-54.

7. Астахов, В. М. Состояние иммунитета и психовегетативных реакций у женщин с перенесенной микстинфекцией генитального тракта / В. М. Астахов, В. Г. Былым, В. Л. Бледнова // Материалы 4-го Рос.форума «Мать и дитя». - М., 2002. - С. 29-30.

8. Ашрафян, Л. А. Опухоли репродуктивных органов (этиология и патогенез) /Л. А. Ашрафян, В. И. Киселев. - М. : Изд-во Дмитрейд График Групп, 2008.-216 с.

9. Ашрафян, Л. А. Современные возможности ранней диагностики гинекологического предрака и рака / Л. А. Ашрафян // Доклад на IV съезде акушеров-гинекологов России. -М., 2008. - С. 20.

10. Бауэр, Г. Цветной атлас по кольпоскопии / Г. Бауэр.- М.: Гэотар-Мед. -2002.-287 с

11. Башмакова, М. А. Вирусы папилломы человека и их роль в образовании опухолей / М. А. Башмакова, А. М. Савичева. - М. : Мед.кн. ; Н. Новгород : НГМА, 1999.- 16 с.

12. Бебнева, Т. Н. Некоторые клинические аспекты папилломавирусной инфекции / Т. Н. Бебнева // Гинекология - 2007. -Т. 9, № 1- С. 20-23.

13. Бебнева, Т. Н. Папилломавирусная инфекция и патология шейки матки / Т. Н. Бебнева, В. Н. Прилепская // Гинекология. -2001. - Т. 3, № 3. - С. 77-81.

14. Бебнева, Т. Н. Патологические изменения шейки матки, вызванные различными типами вируса папилломы человека / Т. Н. Бебнева, Л. С. Ежова // Практ.гинекология : (клин.лекции) / Под ред. В. И. Кулакова, В. Н. Прилепской. - М.:МЕДпресс-информ, 2006 - С. 49-51.

15. Бохман, Я. В. Руководство по онкогинекологии / Я. В. Бохман. - СПб. : Фолиант,2002. - 540 с.

16. Быковская, О. В. Цервициты у больных с уреаплазменной инфекцией / О.В.Быковская // Поликлин, гинекология / Под ред. В. Н.Прилепской. - М., 2004.-С. 57- 69.

17. Ваганова, И.Г. Апоптоз и пролиферация эпителиоцитовэктоцервикса у больных папилломавирусным и хламидийным цервицитом / И. Г. Ваганова //Вопр. онкологии. - 2000. - Т. 46, № 5. - С. 156-165.

18. Вертгейчик, Г. И. Роль генотипа вируса папилломы человека в развитии эпителиальных дисплазий и преинвазивного рака шейки матки у женщин в республике Беларусь / Г. И. Вертгейчик // Акушерство и гинекология. -2008.-№2.-С. 44-48.

19. Веснина, Е.Л. Современные диагностические возможности в определении неоплазий шейки матки / Е. Л. Веснина // Журнал акушерства и женских болезней. -2007. - Т. 56,№ 2.- С. 91-95.

20. Гинекология: национ.рук. / Под ред. В. И. Кулакова, И. Б. Манухина, Г. М. Савельевой. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.-1072 с.

21. Глобальная стратегия профилактики инфекций, передаваемых половым путём и борьбы с ними, 2006-2015 гг. // Вестн. дерматологии и венерологии. - 2008. - № 4. - С. 17-30.

22. Глобальная стратегия профилактики инфекций, передаваемых половым путём и борьбы с ними, 2006-2015 гг. // Вестн. дерматологии и венерологии. - 2008.- № 5. - С. 97-122.

23. Голованова, В. А. Значение инфицирования ВПЧ в возникновении дисплазий у девочек-подростков : автореф. дис. ...канд.мед.наук / В. А. Голованова. - М., 1999. - 23 с.

24. Гурин, В. Е. Клинико-морфологическое и иммунологическое обоснование комплексного лечения осложнённой папилломавирусной инфекции шейки матки : автореф. дис. ... канд. мед. наук / В. Е. Гурин. - М., 1999. - 25 с.

25. Диагностика и выбор тактики ведения больных с диспластическими изменениями плоского эпителия шейки матки / А. Э. Протасова [и др.] // Журн. акушерства и женских болезней. - 2013. - Т. 62, № 1. - С. 55-63.

26. Диагностика заболеваний шейки матки с помощью цитологического метода исследования / В. Н. Прилепская [и др.] // Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы: (клин.лекции) / Под ред. В. Н. Прилепской. -3-е изд. - М., 2003. - С. 40-55.

27. Евстигнеева, Н.П. Папилломавирусная инфекция урогенитального тракта у женщин. Эпидемиология, факторы персистенции, оптимизация ранней диагностики и профилактика онкогенеза : дис. ... д-ра мед.наук Н. П. Евстигнеева. -М., 2007.- 208 с.

28. Евстигнеева, Н.П. Экспрессия онкобелка Е7 у пациенток с урогенитальной папилломавирусной инфекцией / Н. П.Евсигнеева // Рос. журн. кожных и венерических болезней. - 2006. - № 2 - С. 4-6.

29. Ежова, J1.C. Значение цитологического метода исследования в диагностике заболеваний шейки матки / Л.С.Ежова // Практ. гинекология : (клин, лекции) / Под ред. В.И. Кулакова, В.Н. Прилепской. - М.:МЕДпресс-информ, 2006. -С.52-57.

30. Железнов, Б. И. Морфофункциональные изменения эпителия эндоцервикса в зависимости от возраста и состояния менструальной функции женщин / Б. И. Железнов, Л. С. Ежова, Л. А. Беляева // Акушерство и гинекология. -1994. -№3 - С. 34-38.

31. Золотоверхая, Е.А. Онкогенные типы вируса папилломы человека у женщин с патологией шейки матки / Е.А. Золотоверхая, Е.В. Шипицына, Е.С. Юшманова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2009. - Т. 83, №5.-С. 83-89.

32. Иглесиас-Кортит, Л. Репродуктивное здоровье: в 2 т.: пер. с англ. / Л. Иглесиас-Кортит, Дж. Иглесиас-Гью ; под ред. Л. Кейта, Г. Бергера, Д. Эдельмана. - М., 1998. -Т. 2. : Редкие инфекции. - С. 390-402.

33. Использование циклоферона в терапии папилломавирусной инфекции. Рекомендации для врачей / В. А. Исаков [и др.]. - СПб. ; Великий Новгород, 2007. - 64 с.

34. Кира, Е. Ф. Нетрансмиссивные инфекции - новые болезни цивилизации? / Е. Ф. Кира // Акушерство и гинекология. - 2008. - № 5. - С. 61-66.

35. Киселев, Ф. Л. Генетические и эпигенетические факторы прогрессии опухолей шейки матки / Ф. Л. Киселев // Вестн. РАМН. - 2007. - № 11.-С. 25-30.

36. Киселёв, В. И. Взаимосвязь вирусных инфекций, передаваемых половым путём, и онкологических заболеваний урогенитального тракта / В. И. Киселев, Г. А. Дмитриев, А. А. Кубанова // Вестн. дерматологии и венерологии. - 2000. - № 6. - С. 20-22.

37. Киселев, В. И. Вирусы папилломы человека в развитии рака шейки матки / В. И. Киселев. - М.: Димитрейд График Групп, 2004. - 184 с.

38. Киселев, Ф. Л. Вирусы папиллом человека как этиологический фактор рака шейки матки: значение для практики здравоохранения / Ф. Л. Киселев // Вопр. вирусологии. - 1997. -Т. 42, № 6,- С. 248-251.

39. Клиническая онкогинекология :в 3 т. : пер. с англ. / Под ред. Е. Г. Новиковой. - М. : ООО «Рид Элсивер», 2011. - Т. 1. - 316 с. : ил.

40. Клиническое значение молекулярных маркеров при инфекции / С. И. Роговская[и др.] // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 4. - С. 4-10.

41. Клинышкова, Т. В. Взаимосвязь кольпоскопических индексов с экспрессией р16тк4, Ю67, Е7 у больных цервикальной интраэпителиальной неоплазией / Т. В. Клинышкова,И. Б. Самосудова // Акушерство и гинекология. - 2013. - № 3. - С. 80-84.

42. Клинышкова, Т. В. Факторы риска развития предрака шейки матки / Т. В. Клинышкова, Т. Каратюк, Д. Турчанинов // Врач. - 2012. - № 11. - С. 5658.

43. Козаченко, В. П. Ракшейкиматки / В. П. Козаченко // Соврем.онкология. -2001.-Т. 2, № 2. - С.2-4.

44. Коломиец, Л. А. Генитальная папилломавирусная инфекция и рак шейки матки / Л. А. Коломиец, Л. Н. Уразова. - Томск : Изд-во НТЛ, 2002. -100 с.

45. Комплексный подход к диагностике и лечению патологии шейки матки, у женщин репродуктивного возраста / И. Р. Вотрина [и др.] // Вестник перинатологии, акушерства и гинекологии : сб. науч. тр., посвящ. 15-летию каф.акушерства и гинекологии ЦПДО. - Омск, 2004. - С. 167175.

46. Кондриков, Н. И. Значение иммуногистохимического определения биомаркеров плоскоклеточных эпителиальных поражений шейки матки /Н. И. Кондриков, М. В. Шамаракова, В. Ю. Горбачева // Акушерство и гинекология. - 2010. - № 6. - С. 44-48.

47. Кондриков, И. Н. Современные классификации заболеваний шейки матки / И. Н. Кондриков // Заболевания шейки матки влагалища и вульвы: (клин.лекции) / Под ред. В. Н. Прилепской.-З-е изд. — М., 2003.-С. 20-25.

48. Курбанбекова, Д. С. Особенности ведения больных с патологическими процессами в шейке матки, ассоциированные с хламидийной инфекцией / Д. С. Курбанбекова, Д. К. Нажмутдинова, М. П. Ахметова // Российский вестник акушерства и гинекологии. -2003. -№ 1- С.40-42.

49. Лебедева, М. Н. Папилломавирусная инфекция при воспалительных заболеваниях шейки матки: патогенетические подходы к лечению :автореф.дис. ... канд. мед.наук /М. Н. Лебедева. -М., 2007. - 27 с.

50. Лейкоплакия шейки матки, ассоциированная с ВПЧ-инфекцией. / В. Н. Прилепская[и др.] // Рос.вестн. акушера-гинеколога. - 2012. - № 12 (4). - С. 108-10.

51. Манухин, И. Б. Заболевания наружных половых органов у женщин / И. Б. Манухин, Н. И. Кондриков, Т. П. Крапошина. - М. : МИА, 2002. - 303 с.

52. Минкина, Г.М. Предрак шейки матки / Г. М.Минкина, И. Б. Манухин, Г. А. Франк. -М.:Аэрограф-медиа, 2001.-200 с.

53. Минкина, Г. Н. Предрак шейки матки / Г. Н. Минкина, И. Б. Манухин, Г. А. Франк. - М. : Аэрограф-медиа, 2001. - 118 с.

54. Минкина, Г. Н. Плоскоклеточные интраэпителиальные поражения шейки матки : дис. ... канд. мед.наук / Г. Н. Минкина. - М., 1999. - 229 с.

55. Нестерова, И. В. Стратегия и тактика иммунотерапии вторичных иммунодефицитов с инфекционным синдромом / И. В. Нестерова // Вестн. МЕДСИ. - 2009. - № 3. - С. 24-32.

56. Никитина, Е. Г. Выявление вирусов папилломы человека высокого канцерогенного риска методом ПЦР при различных патологиях шейки матки / Е. Г. Никитина, И. Г. Видяева, О. Н. Чуруксаева // Сиб.онколог.журн. - 2008. - Прил. 1. - С. 97.

57. Новик, В. И. Эпидемиология рака шейки матки, факторы риска, скрининг / В. И. Новик // Практ. онкология. - 2002. - Т. 3, № 3. -С. 156-162.

58. Новиков, А. И. Инфекции, передаваемые половым путем и эндоцервикс / А. И. Новиков, А. В. Кононов, И. Г. Ваганова. - М., 2002. - 200 с.

59. Новые направления и дискуссионные вопросы диагностики и лечения заболеваний, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией / Н. М. Назарова [и др.]. // Акушерство и гинекология. - 2012. - № 5. - С. 10-16.

60. Папилломавирусная инфекция, обусловленная вирусом папилломы человека 52-го и 58-го типов, и её роль в развитии цервикальных интраэпителиальных неоплазий / Н. В. Бестаева [и др.]// Акушерство и гинекология. - 2013. - №7. - С. 45-50.

61. Папилломавирусная инфекция: диагностики, лечение и профилактика / В. Н. Прилепская[и др.]. -М. :МЕДпресс-информ, 2007. - 32 с.

62. Паппиломавирусная инфекция - клиника, диагностика, лечение: пособие для врачей / В. А. Молочков [и др.]. - М. : Студия «МирадаВива», 2005.-32 с.

63. Патология шейки матки и генитальные инфекции / Под ред. проф. В.Н. Прилепской. - М. : МЕДпресс-информ, 2008. - 384с.:ил.

64. Прилепская, В. Н. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы / В. Н. Прилепская. -М. :МЕДпресс-информ, 2005. - 176 с.

65. Прилепская, В. Н. Кольпоскопия : практ. рук. / В. Н. Прилепская, С. И. Роговская, Е. А. Межевитинова. - М. : МИА, 2001. - 100 с.

66. Прилепская, В. Н. Папилломавирусная инфекция - от ранней диагностики к рациональной терапии. / В. Н. Прилепская., Э. Р. Довлетханова// Акушерство и гинекология. - 2013. -№ 2. - С. 101-107.

67. Прилепская, В.Н.Патология шейки матки. Диагностические возможности цитологического скрининга /В.Н.Прилепская, Н.И.Кондриков, Т.Н. Бебнева// Акушерство и гинекология. - 1999. - №3. - С. 45-50.

68. Прилепская, В. Н. Профилактика рака шейки матки: методы ранней диагностики и новые скрининговые технологии / В. Н. Прилепская // Акушерство и гинекология. - 2007. - № 5. - С. 73-76.

69. Прилепская, В. Н. Профилактика рака шейки матки: методы ранней диагностики и новые скрининговые технологии / В. Н. Прилепская // Гинекология. - 2007. -№ 1.-С. 12-15.

70. Профилактика рака шейки матки :(рук.для врачей). - М.: МЕДпресс-информ, 2007. - 56 с.

71. Распространенность различных типов вируса папилломы человека у женщин с цервикальной интраэпителиальной неоплазией тяжелой степени / Г. Н. Минкина [и др.] // Вопр. акушерства, гинекологии и перинатологии. - 2013. - Т.12, № 3. - С.32-37.

72. Рекомендации по диагностике и лечению папилломавирусных инфекций женского генитального тракта. Официальная публикация Европейского Общества по инфекционным заболеваниям в акушерстве и гинекологии // Eur. J. Inr. Immunol. Diseasesin Obstetricsand Gynaecology - 2001. -Vol. 4-5. -P. 21.

73. Роговская, С. И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки: в помощь практикующему врачу / С. И. Роговская. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 192 с.

74. Роговская, С. И. Профилактика папилломавирусной инфекции и патология шейки матки / С. И. Роговская, В. Н. Прилепская //Гинекология. -2005.-№ 1.-С. 22-26.

75. Роговская, С. И. Микропапилломатоз преддверия влагалища. Роль вируса папилломы человека / С. И. Роговская // Инфекции, передаваемые половым путём. - 2002. - № 3. - С. 3-11.

76. Родионова, О. М. Гинекологический скрининг и характеристика информативности материала, полученного разными методами в цервикальной цитологии / О. М. Родионова, В. И. Апанасевич, И. Ю.

Невмержицкая // Новости клин.цитологии России. - 2004. -Т. 8, № 1-2. -С. 39-41.

77. Рудакова, Е. Б. Шейка матки в различные периоды жизни женщины / Е. Б. Рудакова // Поликлин. гинекология-М., 2004. - С. 20-24.

78. Стерн, П. Л. Вакцины для профилактики рака шейки матки: пер. с англ. / П. Л. Стерн, Г. С. Китченер ; под ред. Г.Т.Сухих, В.Н.Прилепской. - М.: МЕДпресс-информ, 2009. -192 е.: ил.

79. Сухих, Т. Г. Профилактика рака шейки матки / Т. Г. Сухих, В. Н. Прилепская. -М. :МЕДпресс-информ, 2012.- 192 с.

80. Трушина, О. И. Роль папилломавирусной инфекции в генезе рака шейки матки / О. И. Трушина, Е. Г. Новикова // Рос.онколог. журн. - 2005. - № 1. -С. 45-51.

81. Ужегова, Ж. А. Современные возможности диагностики и лечения предраковых заболеваний шейки матки / Ж. А. Ужегова, О. Р. Григорян, E.H. Андреева // Рос. вестн. акушера-гинеколога. -2007. - № 1- С. 28-34.

82. Фардзинова, Е. М. Острые и хронические цервициты, ассоциированные с инфекцией, передаваемой половым путем / Е. М. Фардзинова// Омск.науч. вестн. -2008. -№ 1 (65). - С. 91-92. - (Сер. «Ресурсы Земли. Человек»).

83. Фролова, И. И. Иммуногистохимическое исследование эстрогеновых рецепторов в эпителии шейки матки в норме и при патологии / И. И. Фролова, И. И. Бабиченко // Материалы Рос.науч. форума «Мать и дитя». -М., 2007.-С. 232.

84. Фролова, И. И. Цервикальные интраэпителиальные неоплазии и дискератозы шейки матки / И. И. Фролова, И. И. Бабиченко, Г. М. Местергази. - М.: Династия, 2004. - 80 с.

85. Хансон, К. П. Современные представления о канцерогенезе рака шейки / К. П. Хансон, Е. Н. Имянитов // Практ. онкология. - 2002. - Т. 3, № 3. - С. 145-153.

86. Цыганкова, О.Ю. Оптимизация ранней диагностики и профилактика патологии шейки матки, ассоциированной с вирусом патологии человека : автореф. дис. ... канд. мед.наук/ О. Ю. Цыганкова. - Омск, 2009. - 24 с.

87. Четина, Е. В. Роль вирусов папилломы в индукции первичных опухолей человека / Е. В. Четина, В. С. Шевлягин // Вопр. вирусологии. - 1989. - № З.-С. 267-273.

88. Эпидемиология ВПЧ-инфекции в России. Профилактика рака шейки матки: рук.для врачей / С. И. Роговская [и др.]. - М. :МЕДпресс-информ, 2012.- 192 с.

89. Этиологическая роль вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки: генетические и патогенетические механизмы, возможности терапии и профилактики / В. И. Киселев [и др.] // Гинекология. - 2004. - № 4. - С. 174-180.

90. Эффективность использования жидкостной цитологии в сочетании с иммунохимическим исследованием pl6ink4a в сравнении с традиционной цитологией и ПЦР-анализом ВПЧ высокого онкогенного риска в диагностике дисплазий и рака шейки матки /Г. А. Раскин [и др.] // Вопр.онкологии. - 2009. -Т. 55, № 2. - С. 192-195.

91. A cross-sectional study of a prototype carcinogenic human papillomavirus E6/E7 messenger RNA assay for detection of cervical precancer and cancer / P.E. Castle [etal.] // Clin. Cancer. Res. - 2007. - Vol. 13, № 9. - P. 2599-2605.

92. AmericanCancerSocietyGuidelinefortheEarlyDetectionofCervicalNeoplasiaand Cancer / D.Saslow [etal.] // CACancerJ. Clin. - 2002. -Vol. 52. -P. 342-362.

93. Aubom, K. J. Treatment of human papillomavirus gynecologic infection / K. J.Auborn, T. H. Carter // Clin. Lab. Med. - 2000. - Vol. 20,№2.-P. 407-422.

94. Auster, A.S. The DNA-binding domain of human papillomavirus type 18 El. Crystal structure, dimerization, and DNA binding / A.S. Auster, L.J. Joshua-Tor // Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279, №5. - P. 3733-3742.

95. Bernard, H. U. Genome variation of human papillomavirus types: Phylogenetic and medical implications / H. U. Bernard, I. E. Calleja-Macias, S. T.Dunn// Int. J. Cancer. -2006.-Vol. 118.-P. 1071-1076.

96. Bosch, A. Epidemiologi of HPV and associated neoplasia. Book of abstracts, HPV conference, Hannover, Iune 2 - 5, 2005. - P. 2-5.

97. Boyle, P. European code against cancer and scientific justification:third version/ P. Boyle,P.Autier,H.Bartelink // Ann Oncol. - 2003. -Vol.973, № 14. -P. 1005.

98. Broker, T.R. The biology of theHPV live cicle / T.R. Broker // Abstracts the Internacional papillomavirus society symposium. - Warsaw, April 13-14, 2007. -P. 14.

99. Burk, R.D. Pernicious Papillomavirus Infection / R.D. Burk // N Engl. J. Med. -1999. - Vol. 341, № 22. - P. 1687-1688.

100. Castellague, X. The male role in cervical cancer / X. Castellague, X. Bosh, N. Munoz // SaludPublica Мех. - 2003. - Vol. 45, № 3. - P. 345-353.

101. Chapter 10: New dimensions in cervical cancer screening / J. Cuzick [etal.] // Vaccine. - 2006. -Vol.24, № 3. - P. 90-97.

102. Combs, G.F. Chemopreventive mechanism of selenium / C.F. Combs // Med. Klin. - 1999. - Vol. 15,№ 94. - P. 18-24.

103. Cost-effectiveness of Cervical-cancer Screening in Five Developing Countries /S. Goldie [etal.] // N Engl J Med. -2005. -Vol. 353, № 20.-P. 2158-2168.

104. Crystal structure of the DNA binding domain of the replication initiation protein El from papillomavirus / E.J. Enemark [et al.] // Mol. Cell. - 2000. - Vol. 6, №1. - P. 149-158.

105. Cytology versus HPV testing for cervical cancer screening in the general population/ George Koiiopoulos [et al.]. -Режим доступа :DOI: 10.1002/14651858.CD008587.pub2

106. De Mendez, M.T. Detection and genotyping of human papillomavirus DNA using polymerase chain reaction short PCR fragment 10-line probe assay in

abnormal Papanicolaou-stained cervicovaginal smears / M.T. de Mendez , A.L. Bosch // ActaCytol. - 2009. - Vol. 53, №5. - P. 540-547.

107. Dias, E.P. Condyloma acuminatum: its hystopathological pattern / E.P. Dias, A. Gouvea, C.C. Eyer // Rev. Paul. Med. - 1997. - Vol. 115, №2 - P. 1383- 1389.

108. Effect of study design and qualuid-based versus conventional cervical cytology: a systematic review / E. Davey[etal.] // Lancet-2006. -Vol.376-P. 122-132.

109. Epidemiologic classificacion of human papillomavirus types associated with cervical cancer / N.Munoz [etal.] // N Engl J Med. -2003. -Vol. 348, №6.-P. 518-527.

110. Franceschi, S. Cervical cancer screening in Europe: what next? / S.Franceschi, R.Herrero, C. La Vecchia // Europ. J. Cancer. - 2000.- V.36 -P. 2272-2276.

111. Franco,E.L. Cervical cancer: Epidemiology, prevención, and role of HPV / E.L. Franco, E. Duarte - Fanco, A. Ferency// Canadian Med. Acc. J. -2001. - Vol. 164, № 7.-P. 1017-1024.

112. Ganther, H.E. Selenium metabolism, selebnoproteins and mechanisms of cancer prevention: complexities with thiredoxinreductase / H.E. Ganther // Cardinogenesis. - 1999. - Vol. 20, № 9. - P. 1657-1666.

113. Growth factor receptor expression in anal squamous lesions: modifications associated with oncogenic human papillomavirus and human immunodeficiency virus / F. Walker [et al.] // Hum. Pathol. - 2009. -Pathol. - 2009. - Vol. 40,№11. - P. 1517-1527.

114. Hospital-based prevalence and sensitivity of high-risk human papillomavirus in Thai urban population / K. Suwannarurk [et al.] // Cancer Epidemiol. - 2009. -Vol. 33, № 1. - P. 56-60.

115. Human papillomavirus 16 E7 oncoprotein attenuates DNA damage checkpoint control by increasing the proteolytic turnover of claspin / N. Spardy [et al.] // Cancer Res. - 2009. - Vol. 69, № 17. - P. 7022-7029.

116. Human Papillomavirus and prognosis of Invasive Cervical Cancer: A Population-Based Stady/S.M. Schwartz[etal.] // J. Clin. Oncol. - 2001. - Vol.19. -P.906-1915.

117. Human papillomavirus genotypes and the cumulative 2-year risk of cervical precancer /С. M. Wheeler [etal.] // J. Infect. Dis. - 2006. - Vol. 194. - P. 12911299.

118. Human papillomavirus infection among sexually active young women in the United States: Implications for developing a vaccination strategy / L.E. Manhart [et al.] // Sex. Transm. Dis. - 2006. - Vol. 33, № 8. - P. 502-508.

119. Human papillomavirus testing versus repeat cytology for triage of minor cytological cervical lesions/ Marc Arbyn [et al.]. -Режим доступа : DOI: 10.1002/14651858.CD008054.pub2

120. Human papillomavirus typing and viral gene expression analysis for the triage of women with abnormal results from papanicolaou test smears to colposcopy / N.A. Antonishyn [et al.] // Arch. Pathol. Lab. Med. - 2009. - Vol. 133, - № 10. -P. 1577 - 1586.

121. Insinga, R. P. Epidemiologic natural history and clinical management of Human Papillomavirus (HPV) Disease: a critical and systematic review of the literature in the development of an HPV dynamic transmission model / R. P. Insinga, E.J.Dasbach, E.N.Elbasha // BMC Infect. Dis. - 2009. - Vol. 9. - P. 119.

122. Interventions for encouraging sexual behaviours intended to prevent cervical cancer /Р. Jonathan [et al.]. - Режим доступа: DOI: 10.1002/14651858.CD001035.pub2

123. Israeis, L.G. Apoptosis / L.G. Israels, E.D. Israels // Oncologist. - 1999. - Vol.

Л "X Л Л тл ЛЛЛ Л ^ А

4, № 4. - P. j jz-jjy.

124. Liquid compared with conventional cervical cytology: a systematic review and meta-analysis / M. Arbyn[etal.] //Obstet. and Gynecol. - 2008. - Vol. 111, №1. -P. 167-177.

125. Liquid-based cytology in cervical screening: an updated rapid and systematic review and economic analisis /J.Karnon [etal.] // Health Technol Assess. - 2004. -Vol. 20, № 8.-P. 1-78.

126. Mimica, M. Ki-67 quantitative evaluation as a marker of cervical intraepithelial neoplasia and human papillomavirus infection / M. Mimica// Int. J. Gynecol. Cancer.-2010.-Vol. 20, № l.-P. 116-119.

127. Molecular Signature of HPV-Induced Carcinogenesis: pRb, p53 and Gene Expression Profiling / A. Buitrago-Perez [et al.] // Curr. Genomics. - 2009. -Vol. 10, № l.-P. 26-34.

128. Natural history of cervicovaginal HPV infections in young women / G. Y. F. Ho [etal.] // N. Engl. J. Med. - 1998. - Vol. 338. - P. 423-428.

129. Negative human papillomavirus testing in normal smears selects a populacion at low risk for developing high-grade cervical lesions / C. Clavel [etal.] // Br J Cancer. -2004. -Vol. 90, № 9. -P. 1803-1808.

130. Nuovo, J. New tests for cervical cancer screening / J.Nuovo, J. Melnikow, L.Howell // Am Fam Physicial. - 2001. -Vol. 64. - P. 780-786.

131.P16ink4a immunohistochemistry improves interobserver agreement in the diagnosis of cervical intraepithelial neoplasia/ R.Klaes[etal.] // Am. J. Surg. Pathol. -2002.-Vol. 26, № 11.-P. 1389-1399.

132. Persistent human papillomavirus infection and cervical neoplasia: A systematic review and meta-analysis /J.Koshiol [etal.] //Am. J. Epidemiol. - 2008. - Vol. 168, №2.-P. 123-137.

133. Petry, U. A German Project Uses HPV-testing as Primary Screening Test in the Prevention of Cervical Cancer / U.Petry// HPV Today. - 2006. - P.43 5-439.

134. Physical state and expression of HPV DNA in benign and dysplastic cervical tissue: different levels of viral integration are correlated with lesion grade / G. Hudelist [et al.] // Gynecol. Oncol. - 2004. - Vol. 92, № 3. -P. 873-880.

135. Pregnancy outcome in women before and after cervical conisation: population based cohort study / S. Albrechtsen[etal.] // Br. Med. J. - 2008. - Vol. 337, №

7673.-P. 803-805.

136. Presence of E6 and E7 mRNA from human papillomavirus types 16,18,31,33, and 45 in the majority of cervical carcinomas / I. Kraus [et al.] // J. Clin. Microbiol. -2006. - Vol. 44, № 4. - P. 1307-1310.

137. Prophilactic guadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16 and 18) LI virus-like particle vaccine in young women a randomized double- blind placebocontrolledmulticentre phase efficace trial / L. L.Villa [etal.] // Lancet Oncol. - 2005. - Vol. 6. - P. 271-278.

138. Recurrent human papillomavirus infection detected with the hybrid capture II assay selects women with normal cervical smears at risk for developing high grade cervical lesions : a longitudinal study of 3,091 women / J. Bory[etal.] // Int. J. Cancer. - 2002. -Vol. 102(5). -P. 519-525.

139. Role of HPV DNA testing in predicting cervical intraepithelial Lesions: comparison of HC HPV and ISH HPV / M.N. Qureshi [etal.] // Diagn. Cytopathol. -2003. - Vol. 29. - P. 149-155.

140. Schiffman, M. Integration of human papillomavirus vaccination, cytology, and human papillomavirus testing /M. Schiffman // Cancer-2007. - Vol. 111. -P. 145-153.

141. Shoji, Y. Correlation of apoptosis with humor cell differentiation, progression, and HPV infection in cervical carcinoma // Y. Shoji, M. Saegusa, Y. Takano // J. Clin. Pathol. - 1996. - Vol. 49, № 2. - P. 134-138.

142. Sikorski, M. Evidence for a causative role of HPV in the pathogenesis of cervical cancer / M. Sikorski // Abstracts the Internacional papillomavirus society symposium. - Warsaw, April 13-14, 2007. - P. 16.

143. Stanley, M. The immunology of genital human papillomavirus infection /' M. Stanley // Eur. J. Dermatol. - 2008 - Vol. 8, № 7. - P. 8012.

144. The causal relation between human papillomavirusand cervical cancer / F. X. Bosch [ et al.] // J. Clin. Pathol. - 2002. - Vol.55, №4. - P. 244-265.

145. The epidemiology of genital human papillomavirus infections / V. Dalstein [et al.] // Rev. Prat. - 2006. - Vol. 56, № 17. _p. 1877-1881.

146. The interaction between humanpapillomavirus type 16 andFADDismediatedby a novel E6 binding domain /S.S.Tungteakkhun [etal.] // J. Virol. - 2008. - Vol. 82, № 19.-P. 9600-9614.

147. Toledo-Cuevas, E.M. P53 protein and human papillomavirus oncogenes in carcinogenesis of the uterine cervix / E.M. Toledo-Cuevas, A. Garcia-Carranca // Rev. Invest. Clin. - 1996. - Vol. 48, № 1. -P. 59-68.

148. Triage of women with minor cervical lesions: data suggesting a «test and treat» approach for HPV E6/E7 MRNA testing /S.Sorbye [et al.] // PLoS One.- 2010. -Vol.13, № 5(9). -P. 712-724.

149. Trottier, H. Epidemiology of mucosal human papillomavirus infection and associated diseases / H. Trottier, A.N. Burchell // Public Health Genomics. -2009. - Vol. 12, № 5-6. -P. 291-307.

150. Tyring, S.K. Human papillomavirus infections: epidemiology, pathogenesis, and host immune response / S.K. Tyring // J. Am. Acad. Dermatol. - 2000. - Vol. 43, №1 - P. 18-26.

151. Viral load and physical status of human papillomavirus (HPV) 18 in cervical samples from female sex workers infected with HPV 18 in Burkina Faso / A. Damay [et al.] //J. Med. Virol. - 2009. - Vol. 81, №10.-P. 1786-1791.

152. Wick, M. J. Diagnosis of human papillomavirus gynecologic infections / M. J.Wick // Clin. Lab. Med. - 2000. - Vol. 20,№2.-P. 271-287.

153. Zur Hausen, H. Papillomaviruses causing cancer: evasion from host-cell control in early events in carcinogenesis / H. zurHausen // J. Natl. Cancer Inst. - 2000. -Vol. 92, № 9. - P. 690-698.

154. P16ink4a expression is related to grade of cin and high-risk human papillomavirus but does not predict virus clearance after conization or disease outcome / M. Branca[etal.] // Int. J. Gynecol. Pathol. - 2004. - Vol.23, №4. - P. 354-365.