Особенности ведения беременных с аногенитальными кондиломами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Кещьян, Людмила Викторовна

• Кещьян, Людмила Викторовна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Кещьян, Людмила Викторовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

Глава I. Актуальность проблемы папилломавирусной инфекции в

настоящее время (обзор литературы)

Глава П. Материал и методы исследования

2.1. Клиническая характеристика пациенток

2.2. Лабораторные и инструментальные методы обследования

Глава III. Результаты ретроспективного анализа ведения беременности

у женщин с аногенитальными кондиломами

3.1 .Результаты обследования беременных ретроспективной группы

3.2. Особенности течения беременности у пациенток группы сравнения

3.3. Исходы беременности у беременных группы сравнения

3.4.Состояние новорожденных от матерей группы сравнения

Глава 1У.Результаты обследования беременных основной группы

4.1. Результаты цитологического обследования беременных основной группы

4.2. Результаты кольпоскопического обследования беременных основной группы

4.3. Особенности течения беременности у пациенток основной группы

4.4 Лечение беременных основной группы

4.5. Течение III триместра беременности у пациенток основной группы

4.6. Исходы беременности у пациенток основной группы

4.7. Состояние новорожденных от матерей основной группы

Глава V. Обсуждение результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

Список сокращений

АБЭ - ацетобелый эпителий

ВПЧ - вирус папилломы человека

ВПГ - вирус простого герпеса

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

Ж1ПП - инфекции, передающиеся половым путем

ИЦН - истмико-цервикальная недостаточность

ИР - индекс резистентности

МПЭ - многослойный плоский эпителий

ПВИ - папилломавирусная инфекция

РШМ - рак шейки матки

ФПН - фетоплацентарная недостаточность

ЦЭ - цилиндрический эпителий

ЦДК - цветовое допплеровское картирование

ЦМВ - цитомегаловирус

CIN - цервикальная интраэпителиальная неоплазия SIL - (squamous intraepithelial neoplasia) плоскоклеточные интраэпителиальные поражения CIS - carcinoma in situ VI - индекс васкуляризации FI - индекс кровотока

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности ведения беременных с аногенитальными кондиломами»

ВВЕДЕНИЕ

В последние годы в России, как и во многих странах мира, увеличивается заболеваемость папилломавирусной инфекцией [61]. За последнее десятилетие количество инфицированных больных в мире выросло более чем в 10 раз [1, 192, 103]. Актуальность данной проблемы объясняется высокой контагиозностью и тенденцией к росту частоты данного заболевания, а также способностью некоторых разновидностей вируса папилломы человека (ВПЧ) инициировать злокачественные процессы. Наиболее известным клиническим проявлением ПВИ являются остроконечные кондиломы аногенитальной области, частота которых, по данным Минздрава России, в 2011 г. составила 29.4 на 100 000 населения, в США 100 на 100 000 населения [2, 17, 34]. По данным выборочных исследований, показатель заболеваемости генитальным кондиломатозом в некоторых регионах России достигает 120-150 на 100 000 населения [15, 8, 42].

Папилломавирусная инфекция (ПВИ) гениталий относится к инфекциям, передаваемым половым путем. Передача ВПЧ сексуальному партнеру происходит у 46-67% больных [14, 58].

Известно, что беременность является фактором риска развития ПВИ и способствует активной репликации и персистенции вируса папилломы человека [132]. Исследования Schneider A.et al., 1987. показали, что частота развития ПВИ у беременных в 2,3 раза чаще, чем у небеременных женщин, при этом количество вирусной ДНК у беременных в среднем в 10 раз больше того же количества у небеременных [142, 156, 196]. Изменение иммунитета при беременности, направленное на сохранение беременности также способствуют возможности развития ПВИ [3, 89, 200]. Частота передачи ВПЧ от матери плоду, по данным разных исследователей, разнится весьма существенно - от 4 до 87%, что, зависит от чувствительности использованных методов диагностики [12, 60, 61, 152].

Наиболее вероятна восходящая ВПЧ-инфекция околоплодных вод и плаценты, а также инфицирование во время зачатия через сперму [143, 167, 201]. Возможна передача и при непосредственном соприкосновении (кожный контакт), а также при родах - заражение новорожденного от инфицированной матери [32, 45, 180, 198]. Настораживают сообщения об обнаружении ВПЧ в амниотической жидкости беременных, о возрастании частоты папилломавирусных поражений гортани и бронхов у детей, что свидетельствует об инфицировании во время беременности [10, 120, 176]. ДНК ВПЧ обнаруживается у 33% новорожденных в аспирате из носоглотки, а также в амниотической жидкости у ВПЧ-позитивных женщин [6, 112, 130].

Особой формой ПВИ инфекции является рецидивирующий папилломатоз респираторного тракта [10, 108, 157]. Он представляет собой доброкачественное опухолевидное заболевание — разрастание эпителия носоглотки по всему респираторному тракту — от полости носа до периферии легких [57, 108, 165] . Наиболее часто поражается гортань.

На сегодняшний день в арсенале практикующих врачей имеется множество методов лечения аногенитальных кондилом, однако эффективность их варьирует от 30 до 90%, и ни один из методов не является панацеей, так как частота рецидивов достаточно высока до 25% при любом способе лечения [9, 11, 48, 121, 178] . В то же время во время беременности выбор применения различных методов лечения крайне ограничен, также как и не определены оптимальные сроки беременности, в которые целесообразно их применять. В связи со всем выше перечисленным, оптимизация тактики ведения беременных с генитальными кондиломами имеет большой научно-практический интерес.

Цель исследования: улучшить перинатальные исходы у беременных с остроконечными кондиломами аногенитальной области.

Задачи исследования:

1. Провести анализ течения беременности и родов у женщин с аногенитальными кондиломами.

2. Оценить состояние шейки матки у беременных с аногенитальными кондиломами.

3. Определить частоту встречаемости различных типов ВПЧ и видовой состав урогенитальных инфекций у беременных с аногенитальными кондиломами. Выявить особенности микробиоценоза влагалища у беременных с аногенитальными кондиломами.

4. Оценить частоту осложнений в родах, послеродовом периоде и перинатальные исходы у беременных с аногенитальными кондиломами

5. Оптимизировать тактику ведения беременных с аногенитальными кондиломами и оценить ее эффективность.

Научная новизна исследования Выявлены особенности течения и ведения беременности у женщин с аногенитальными кондиломами.

Определены частота и структура заболеваний шейки матки у беременных с аногенитальными кондиломами, а также особенности клинического течения кондилом без лечения и на фоне комплексной терапии.

Определена частота встречаемости ВПЧ высокого и низкого канцерогенного риска у беременных с аногенитальными кондиломами, а также особенности местного иммунитета. Доказано позитивное влияние локальной интерферонотерапии на состояние микробиоценоза и местного иммунитета. Показана высокая частота осложнений во время родов и послеродового периода у женщин с аногенитальными кондиломами.

Проведена оценка состояния новорожденных от матерей с аногенитальными кондиломами, показана частота и структура их заболеваемости.

Разработана рациональная тактика ведения беременных с

аногенитальными кондиломами.

Практическая значимость работы Доказана необходимость комплексного обследования беременных с аногенитальными кондиломами с целью выявления патологии шейки матки. Разработана и внедрена тактика ведения беременных с аногенитальными кондиломами, позволившая снизить частоту гестационных осложнений в 1,7 раза, в родах в 2 раза, в послеродовом периоде в 2 раза, а также частоту рецидивирования аногенитальных кондилом в 2,3 раза, а также частоту репродуктивных потерь в 2,6 раза, преждевременных родов - в 2,5 раза и заболеваемость новорожденных в 2-2,5 раза

Положения, выносимые на защиту

1. Аногенитальные кондиломы во время беременности ассоциируются чаще всего с ВПЧ 6 типа (34,6%), 11 типа (30,6%), 16 типа (16,0%), 18 типа (18,7%>), сочетаются с высокой частотой УГИ и бактериального вагиноза (БВ), характеризуются прогрессированием и снижением качества жизни беременных.

2. Применение разработанной тактики ведения беременных с аногенитальными кондиломами способствует уменьшению частоты осложнений во время беременности, родов и послеродового периода.

3. Оптимизация тактики ведения беременных с аногенитальными кондиломами способствует уменьшению частоты репродуктивных потерь и заболеваемости новорожденных.

Личный вклад автора в работу Диссертантом самостоятельно изучены и проанализированы 135 амбулаторных карт и историй родов женщин с аногенитальными кондиломами. Проведены клинические наблюдения 75 беременных, их комплексное обследование: сбор анамнеза, анализ лабораторных данных, кольпоскопия, ультразвуковое исследование с допплерометрическим

картированием. Проведена сравнительная оценка течения беременности, родов, послеродового периода и состояния новорожденных пациенток группы сравнения (ретроспективное исследование) и основной группы (проспективное исследование).

Проведен статистический анализ результатов исследования, на основании которого сделаны обоснованные выводы.

Внедрение результатов в практику Полученные результаты исследования и основные рекомендации используются в практической работе женской консультации и акушерского отделения МБУЗ «Наро-Фоминская районная больница №1», ГБУЗ МО «Московский областной перинатальный центр».

Апробация работы По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 2 работы из перечня ВАК РФ, пособие для врачей МЗ МО и информационно-методическое письмо МЗ МО. Материалы диссертации доложены на XII Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (2011 г.), пленуме РОАГ, (Ростов, 2012 г.), областных и окружных конференциях акушеров-гинекологов. Апробация работы состоялась на заседании Ученого совета ГБУЗ МО МОНИИАГ 24 июня 2013 года.

Структура и объем диссертации Структура диссертации традиционна, ее текст изложен на 123 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, четырех глав, посвященных материалам и методам исследования, результатам собственных исследований, их обсуждению, а также выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Библиография включает 203 источника, из них 83 отечественных и 120 иностранных авторов. Текст диссертации иллюстрирован 44 таблицами, 11 рисунками и диаграммами.

ГЛАВА 1. АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ В НАСТОЯЩЕЕ ВРЕМЯ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

В последние годы в России, как и во многих странах мира, увеличивается заболеваемость папилломавирусной инфекцией [7, 13, 182, 197] . Актуальность данной проблемы объясняется высокой контагиозностью и тенденцией к росту частоты данного заболевания, а также способностью некоторых разновидностей вируса папилломы человека (ВПЧ) инициировать злокачественные процессы [16, 22, 72, 166, 202].

Так, частота возникновения рака шейки матки у женщин, инфицированных ВПЧ, возрастает в 30 раз - по сравнению с незараженной частью населения [131, 132, 135].

В последнее время отмечается рост заболеваемости раком шейки матки среди молодых женщин репродуктивного возраста, особенно в группе женщин до 29 лет [23, 88, 123]. Прирост этого показателя с 1993 по 2002 г.г. составил 150% [63, 80, 107]. Как причина смерти женщин моложе 30 лет рак шейки матки составляет 8,5%) [18, 64, 183, 203]. Следует отметить, что рак шейки матки занимает первое место по количеству сокращенных лет жизни (примерно на 24 года) [4, 19, 106, 179] . Косвенным следствием РШМ является снижение рождаемости и ухудшение демографической ситуации [6, 25,74, 198].

К сожалению, сочетание беременности и РШМ является самым частым сочетанием беременности с онкологическим заболеванием, составляя 45,0% [10]. Частота возникновения рака шейки матки у беременных составляет 1 случай на 2200 беременных, преинвазивная карцинома встречается чаще - 1 случай на 770 беременных [144, 168].

По данным С.И. Роговской (2005), среди 1000 беременных в 1,3 случая выявляют тяжелую дисплазию и рак in situ, в 0,45 случаях - инвазивный рак шейки матки [61].

Папилломавирусная инфекция является одной из самых распространенных вирусных инфекций, передаваемым половым путем. За последнее- десятилетие доля инфицированных больных, по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ, 2004), увеличилась более чем в 10 раз и составляет 23,5% населения [43]. Передача ВПЧ сексуальному партнеру происходит у 46 - 67% больных [33, 81,169].

Наиболее известным клиническим проявлением ПВИ являются остроконечные кондиломы аногенитальной области, частота которых, по данным Минздрава России, в 1994 г. составила 20,3 на 100 000 населения, в США 100 на 100 000 населения [35, 52, 76]. По данным выборочных исследований, показатель заболеваемости генитальным кондиломатозом в некоторых регионах России достигает 120-150 на 100 000 населения [26, 65, 78].

В литературе нет единого мнения о влиянии ВПЧ на течение и исход беременности.

Известно, что беременность является фактором риска развития ПВИ и способствует активной репликации и персистенции вируса папилломы человека [24, 59, 105, 186].

Исследования Schneider A.et al., (1987) показали, что частота развития ПВИ у беременных 2,3 раза чаще, чем у небеременных женщин, при этом количество вирусной ДНК у беременных в среднем в 10 раз больше того же количества у небеременных пациенток [93, 136, 195].

Частота передачи ВПЧ от матери плоду, по данным разных исследователей, разнится весьма существенно - от 4 до 87%, что, зависит от чувствительности использованных методов диагностики [61, 28].

Имеются сведения о том', что ВПЧ - инфекция гениталий приводит к учащению абортов, при этом ДНК ВПЧ находят в клетках синцитиотрофобласта [38, 94, 125].

Как происходит трансмиссия вируса от матери плоду до настоящего времени не ясно. Маловероятна передача через кровь, т.к. ВПЧ лишь иногда обнаруживается в лейкоцитах крови [111, 145, 175].

Наиболее вероятна восходящая ВПЧ-инфекция околоплодных вод и плаценты. Настораживают сообщения об обнаружении ВПЧ в амниотической жидкости беременных, о возрастании частоты папилломавирусных поражений гортани и бронхов у детей, что свидетельствует об инфицировании во время беременности. Так, ДНК ВПЧ обнаруживается у 33,0% новорожденных в аспирате из носоглотки, а также в амниотической жидкости у ВПЧ-позитивных женщин [67, 79, 187, 193].

Возможна передача и при непосредственном соприкосновении (кожный контакт), а также при родах - заражение новорожденного от инфицированной матери [67, 146].

Третий возможный путь - инфицирование во время зачатия через сперму [29, 126].

Особой формой ПВИ инфекции является рецидивирующий папилломатоз респираторного тракта. Он представляет собой доброкачественное опухолевидное заболевание — разрастание эпителия носоглотки по всему респираторному тракту — от полости носа до периферии легких. Наиболее часто поражается гортань. Выделяют две формы респираторного рецидивирующего папилломатоза: юношеский с началом заболевания либо в младенческом возрасте, либо в возрасте 11-12 лет, и взрослый респираторный папилломатоз, возникающий в возрасте 30-40 лет и старше 60 лет [36, 95]. В этиологии респираторного рецидивирующего папилломатоза наиболее часто участвуют 6 и 11 типы ВПЧ, которые известны как возбудители генитального кондиломатоза. Если новорождённым детям ВПЧ передаётся в родах от инфицированной матери, то респираторный рецидивирующий папилломатоз у взрослых считают результатом сексуальной передачи [68, 110].

Эпидемиология рака шейки матки повторяет эпидемиологию папилломавирусиой инфекции (ПВИ). Основным этиологическим агентом РШМ является вирус папилломы человека (ВПЧ), что было подтверждено как эпидемиологическими, так и молекулярно-биологическими исследованиями. ВПЧ является также причиной дистрофических и злокачественных заболеваний вульвы и влагалища у женщин и полового члена у мужчин [33, 44].

Папилломавирусы человека включают пять эволюционных групп. Альфа-группа ВПЧ состоит из более чем 60-ти типов. Вирусы именно этой группы поражают эпителий шейки матки и чаще всего выявляются в опухолевых тканях больных раком шейки матки. Более 90% всех охарактеризованных на сегодня вирусов папилломы входят в Альфа- и Бета-группы [54, 73, 174]. Вирусы папилломы, входящие в Бета-, Гамма-, Мю- и Ню- группы паразитируют в клетках кожи человека (рис. 1).

Папилломавирусы из Альфа-группы, в свою очередь, делят по степени злокачественности на вирусы высокого, низкого рисков и практически неонкогенные вирусы: паразитирующие на коже (ВПЧ2, например, вызывает появление обычных бородавок) и других слизистых [54, 96]. Рак шейки

матки чаще всего вызывается вирусами папилломы человека из Alpha 5, 6, 7, 9 и 11 групп (таблица 1).

Таблица 1.

Типы ВПЧ

Группа Тип Карцинома ШМ* Аденокарцинома ШМ* Степень злокачественности

Alpha 1 ВПЧ 32 Низкая

ВПЧ 42 Низкая

Alpha2 ВПЧЗ Кожа

ВПЧ 10 Кожа

ВПЧ 28 Кожа

ВПЧ 29 Кожа

ВПЧ 77 Кожа

ВПЧ 78 Кожа

ВПЧ 94 Кожа

Alpha3 ВПЧ 61 Низкая

С 62

ВПЧ 72 Низкая

ВПЧ 81 0,04% Низкая

ВПЧ 83 0,04% Низкая

ВПЧ 84 Низкая

С 86

С 87

С 89

Alpha4 ВПЧ 2 - Кожа

ВПЧ 27 Кожа

ВПЧ57 Кожа

А1рЬа5 ВПЧ26 0,22% Высокая

ВПЧ51 0,75% 0,54% Высокая

ВПЧ 69

ВПЧ 82 0,26% Высокая

А1рЬа6 ВПЧ 30

ВПЧ 53 0,04% Высокая

ВПЧ 56 1,09% Высокая

ВПЧ 66 0,19% Высокая

А1рИа7 ВПЧ 18 11,27% 37,30% Высокая

ВПЧ 45 5,21% 5,95% Высокая

ВПЧ 59 1,05% 2,16% Высокая

ВПЧ 39 0,82% 0,54% Высокая

ВПЧ 68 0,37% Высокая

ВПЧ 70

С 85

А1рЬа8 ВПЧ 7 кожа (слизистые)

ВПЧ 40 кожа (слизистые)

ВПЧ 43 кожа (слизистые)

С 91

А1рИа9 ВПЧ 16 54,38% 41,62% Высокая

ВПЧ 31 3,82% 1,08% Высокая

ВПЧ 33 2,06% 0,54% Высокая

ВПЧ 35 1,27% 1,08% Высокая

ВПЧ 52 2,25% Высокая

ВПЧ 58 1,72% 0,54% Высокая

ВПЧ 67

А1рЬаЮ ВПЧ6 0,07% Низкая

ВПЧ 11 0,07% Низкая

ВПЧ 13 Низкая

ВПЧ 44 Низкая

ВПЧ 55 0,04% Низкая

ВПЧ 74

А1рЬа11 ВПЧ 34 Высокая

ВПЧ 73 0,49% Высокая

А1рЬа12

А1рЬа13 ВПЧ 54 Низкая

А1рЬа14 С 90 Низкая

А1рЬа15 ВПЧ 71 Низкая

Все вирусы папилломы человека имеют кольцевую двунитчатую ДНК, включающую 8 или 9 открытых рамок считывания генов. В состав оболочки вируса входит два белка (Ы, Ь2), играющие важную роль в процессе инфицирования клеток человека. Как и в случае с другими вирусами, вирусу папилломы человека, по-видимому, требуется два рецептора на эпителиальной клетке, для эффективного проникновения внутрь последней. Полагают, что этими рецепторами являются гепаринсульфат протеингликан и аб-интегрин. Присутствие вирусных транскриптов (начало репликации) определяется уже через 12 часов после инфицирования клетки. На начальных стадиях инфекционного процесса вирус существует в клетках базального слоя эпителия в виде устойчивых эписом (без интеграции генома вируса в геном клетки-хозяина). Заражённая клетка может содержать от 10 до 200 эписом. Важную роль на этом этапе играют белки вируса папилломы -Е1 (хеликаза) и Е2. Генетически модифицированные вирусы, с

"выключенными" генами белков Е1 и Е2, не могут эффективно поддерживать инфицирование клеток базальных слоёв эпителия [21, 148, 172].

При делении заражённых клеток базального слоя эпителия^ геном вируса передаётся в дочернюю клетку. При этом белок Е2 играет ключевую роль в способности вирусной эписомы заякоривать митотические хромосомы клетки. Кроме того, белок Е2 действует как транскрипционный фактор, регулируя активность промоторов ранних белков (р97, например) и экспрессию вирусных онкогенов (Е6 и Е7).

После заражения, ВПЧ усиливает пролиферацию клеток, вызывая разрастание эпителия и появление новообразований (продуктивная стадия). Время, проходящее от момента первичного инфицирования до стадии клинических проявлений, может варьировать и определяется, главным образом, титром инфекционных частиц [20, 62, 112].

Низкий титр, как правило, приводит к формированию латентной инфекции (носительство). Усиление пролиферации инфицированных ВПЧ супрабазальных клеток цервикального эпителия сопровождается экспрессией вирусных онкогенов - белков Е6 и Е7. Активность генов, кодирующих эти белки, нарушает нормального созревания эпителиоцитов: инфицированные клетки не вступают на путь терминальной дифференцировки, а остаются в S-фазе клеточного цикла. Т.е. сохраняют способность к синтезу ДНК и делению. Таким образом, действие белков Е6 и Е7 способствует увеличению исходно небольшого числа инфицированных клеток, которые впоследствии начинают продуцировать новые вирусные частицы [20, 39, 104]. Та же последовательность событий характерна для инфицированных кератиноцитов (клеток кожи рис.2). В настоящее время детально изучены механизмы, с помощью которых вирус- папилломы нарушает выход эпителиальных клеток из клеточного цикла [20, 101, 102].

выход мрусиы

ЧЬСТМЦ из 1Л№

сборы «ярусных ч ■икод шаруемы частиц ю ыт

«мплифналт

вирусного гем» |Щ>ИС>ТСПН*0

генома к*руск > и«т и

деление клеток мражтис

Рис. 2. Схематическое изображение поражение кожи и слизистых ВПЧ.

ВПЧ строго эпителиотропен, поражает кожу, слизистые оболочки гениталий и других органов (гортань, бронхи, ротовая полость, глаза). Вирусы папилломы человека - мелкие ДНК-содержащие вирусы, особенностью которых является пролиферативное влияние на эпителиоциты кожи и наружных слизистых [58]. Диаметр вирусных частиц составляет 55 нм. Вирус не имеет внешней оболочки. Капсид вируса состоит из 72 капсомеров. В настоящее время известно более 120 типов ВПЧ. В зависимости от степени онкогенного риска ВПЧ делятся на группы (таб.2): -ВПЧ низкого онкогенного риска (6, 11, 42, 43, 44 типы) -ВПЧ высокого онкогенного риска (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45,48, 51,

52, 58, 56, 59,68)

Источником возбудителя инфекции является больной человек или носитель. Ведущий механизм передачи ВПЧ - контактный, основной путь передачи возбудителя - половой - от 50 до 70% сексуально активных мужчин и женщин инфицируются ВПЧ при половых контактах, при этом барьерные методы контрацепции недостаточно эффективны [69, 71, 191].

КОЖА ЭПИТЕЛИЙ Р™ с470

СЛИЗИСТЫХ ОБОЛОЧЕК

Таблица 2.

Типы ВПЧ, обнаруженные при различных поражениях кожи и слизистых оболочек (УИИеге Е. М., 1989)______________ _________

Клинические появления Кожные поражения ВПЧ типы

Подошвенные бородавки Обычные бородавки 1,2,4 2, 4, 26, 27, 29, 57

Плоские бородавки Бородавки Бютчера 3,10,28,49 7

Бородавчатая эпидермодисплазия Небородавчатые кожные поражения 5,8,9, 10, 12, 15, 19, 36 37,38

Поражения слизистых гениталии Condylomata accuminata 6, 11,42-44,54

Некондиломатозные поражения 43, 51, 52, 55, 56, 57—59, 61, 64, 67—70

Карцинома 16, 18,31,33,35,39, 45,51,52, 54, 56, 66, 68

Поражения слизистых оболочек не гениталий

Папиллома гортани Карцинома шеи, языка 6, 11,30 2,6, 11, 16, 18,30

Пути передачи и инфицирования ВПЧ:

1. Половой путь передачи. Инфицирование ВПЧ происходит при генитально-генитальном половом акте, мануально-генитальном и орально-генитальном половых контактах.

2. Вертикальный путь передачи.

Доказана повышенная чувствительность эпителия шейки матки к вирусу папилломы человека в период беременности. Известно, что эстрогены и прогестерон увеличивают экспрессию вируса папилломы человека 16 в цервикальном эпителии и способствуют клеточной пролиферации и канцерогенезу [92, 170]. Изменение иммунитета при беременности,

направленное на сохранение беременности, также способствует возможности развития ПВИ.

3. Допустима, но не подтверждена передача ВПЧ через нижнее белье, хирургические перчатки, инструменты для биопсии и другие предметы, обсемененные ВПЧ.

Вирус очень контагиозен и быстро размножается в организме человека. Инкубационный период составляет от 1 до 20 месяцев (обычно 3 -6 месяца), но может растягиваться на годы [47, 148, 194].

Пик частоты распространения ПВИ у женщин наблюдается в возрасте от 18 до 24 лет, частота выявления ПВИ у женщин моложе 24 лет в 2 раза выше, чем у женщин старше 35 лет. По данным исследований последних лет до 82% женщин считаются инфицированными уже через 2 года после сексуального дебюта [130, 134, 191] при этом даже при одном партнере 20% женщин заражены [160, 171].

ВПЧ способен длительно находиться - персистировать и размножаться в поверхностном слое эпителия. В литературе имеются сведения о том, что внедрение ПВИ-инфекции происходит на уровне незрелых клеток эпителия кожи и слизистых оболочек (базальный слой). Результатом этого внедрения является пролиферация клеток, но без продукции вирусных частиц, поскольку пролиферирующие клетки эпителия не способны поддерживать жизненный цикл вирусов. Полная репликация ПВЧ происходит только в высокоспециализированных клетках многослойного плоского эпителия: зернистых, шиповатых клетках кожи, поверхностных эпителиоцитах слизистой шейки матки. Динамика ВПЧ -инфекции заключается либо в ее регрессии, то есть элиминации вирусного пула клеток, либо в прогрессии, сопровождающийся включением ВПЧ -ДНК в клеточный геном и появлением злокачественной трансформации [55, 133,162].

Наличие клинических проявлений и исход инфекции зависит от типа вируса [113].

~ Персистирующая инфекция, вызванная ~ типами вируса низкого онкогенного риска (6, 11, 42, 43, 44, 73), вызывает образование остроконечных кондилом у мужчин и женщин, а также диспластических изменений шейки матки, вульвы и влагалища низкой степени, требующих лечения. Кондиломатоз развивается через 2-3 мес. после инфицирования ВПЧ, в 20-30% случаев наступает самоизлечение, а приблизительно у 30% больных наблюдаются рецидивы [37, 51, 159]. Персистирующая папилломавирусная инфекция заканчивается раком лишь в 1,5% случаев [41, 114, 141].

Типы ВПЧ высокого онкогенного риска (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68) способны вызывать злокачественную трансформацию эпителия шейки матки, вульвы и влагалища, приводящую к инвазивному раку. Цервикальная интраэпителиальная неоплазия 2/3 степени возникает в большинстве случаев в течение 6 месяцев - 3 лет после инфицирования ВПЧ. Развитие цервикальной карциномы в большинстве случаев происходит в течение 10 лет [46, 185].

Факторы риска инфицирования ВПЧ:

- раннее начало половой жизни,

- наличие большого числа и частая смена половых партнеров,

- высокая распространенность инфекций, передаваемых половым

путем

- молодой возраст;

- курение, алкоголь;

- беременность;

- эндометриоз;

- эндогенные факторы (авитаминоз, изменение иммунного статуса).

Классификация ВПЧ-ассоциированных поражений нижнего отдела

гениталий (С.И.Роговская, 2005).

1. Клинические формы (видимые невооруженным глазом):

экзофитные кондиломы (типичные остроконечные, папиллярные, папуловидные и др.)

- симптоматические CIN.

2. Субклинические формы (не видимые невооруженным глазом, бессимптомные, выявляемые только при кольпоскопии и/или цитологическом или гистологическом исследовании):

- плоские кондиломы (типичная структура с множеством койлоцитов);

- малые формы (различные изменения многослойного плоского и метапластического эпителия с единичными койлоцитами);

- инвертированные кондиломы с локализацией в криптах;

- кондиломатозный цервицит и вагинит.

3. Латентные формы (отсутствие клинических, морфологических и гистологических изменений при обнаружении ДНК ВПЧ).

4. Цервикальная интраэпителиальная неоплазия (CIN) плоскоклеточные интраэпителиальные поражения (SIL) и рак шейки матки:

- CIN I - слабая дисплазия с койлоцитозом, дискератозом или без них;

- CIN II - умеренная дисплазия с койлоцитозом, дискератозом или без них;

- CIN III - тяжелая дисплазия или карцинома in situ с койлоцитозом, дискератозом или без них;

- микроинвазивная плоскоклеточная и железистая карцинома [59].

Примечание: вестибулярный папилломатоз следует рассматривать как собирательное понятие, включающее в большинстве случаев плоскоклеточные микропапилломы (псевдокондиломы), не имеющие признаков ПВИ, и, реже, мелкие экзофитные кондиломы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кещьян, Людмила Викторовна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Азарова О.Ю. Терапия бактериального вагиноза вне и во время беременности у женщин с невынашиванием беременности в анамнезе./ Автореф. дисс. канд. мед. наук. - М. - 2002. - 22с.

2. Анкирская A.C. Микроэкология влагалища и профилактика акушерской патологии// Инфекции и антимикробная терапия. -1999,- Т. 1. - № 3. - С. 89-91.

3. Ариас Б. Беременность и роды высокой степени риска. - М.: МедиСШа. - 1989. - 655 с.

4. Бабинцева Т.В. Оценка эффективности и лечения эктопии шейки матки с использованием радиоволнового метода./ Автореф. дисс.канд.мед.наук. Пермь. - 2006. - 20с.

5. Бауэр Г. Цветной атлас по кольпоскопии. Пер. с немецкого. Под ред. С.И.Роговской. М.: ГЭОТАР-МЕД. - 2002. - 287с.

6. Бахидзе Е.В. Фертильность, беременность и гинекологический рак. Москва-Санкт-Петербург. - 2004. - 285с.

7. Бебнева Т.Н. Клинико-морфологические особенности шейки матки при папилломавирусной инфекции./ Автореф. дисс. канд. мед. наук. М.-2001,- 26с.

8. Белокриницкая Т.Е., Белокриницкая И.А., Белокриницкая Н.И.,Чарторижская H.H., Панфилова Е.В., Кузнецова И.А., Дейкова Е.З.Оценка эффективности лечения заболеваний шейки матки аргоноплазменной коагуляцией у нерожавших женщин.//Материалы международной практической конференции «Профилактика рака шейки матки: взгляд в будущее». Москва,2008, 8-9.

9. Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез. СПб.: Наука. - 2000. -199с.

10. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. СПб.: «ООО Издательство Фолиант». - 2002. - С. 195-229.

11. Бур дули Г.М., Фролова О.Г. Репродуктивные потери//М.: «Триада-X».- 1997.- 188 с.

12. Бургхардт Э. Кольпоскопия. Атлас и руководство/ Э. Бургхардт, Г. Пикель, Ф. Жирарди; под ред. Э. Бургхардта. - М. - Мед.лит. -2008. - 176с.ил.

13. Быковская О.В. цервициты у больных с уреаплазменной инфекцией -клиника, диагностика, лечение./ Автореф. дисс. канд. мед. наук. - М. -2003.-24с.

14. Кудинов C.B. Эктопия шейки матки: клиника, иммунные механизмы, диагностика и лечение: Тюмень. Издательство Тюменского государственного университета. - 2007. - 168с.

15. Гинекология: национальное руководство / под редакцией В.И. Кулакова, И.Б. Манухина, Г.М. Савельевой. Москва: «ГЭОТАР-Медиа». - 2007. - 1072с.

16. Глуховец Б.И., Глуховец Н.Г. Восходящее инфицирование фето-плацентарной системы. - М. - Медпресс-информ. - 2006. - 239с.

17. Гусакова Н.С., Петухова Г.С., Фокина Т.А., Курбатская О.Н., Панина О.Б. Заболевания шейки матки и беременность.// Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2006. - Т.5. - №2. -С.18-23.

18. Демидов Б.С. Клиническое значение допплерометрии в диагностике и прогнозировании плацентарной недостаточности во втором и третьем триместрах беременности: Автореф. дис. канд. мед. наук. -М. - 2000. - 23 с.

19. Долгушина В.Ф. Диагностика, лечение воспалительных заболеваний нижнего отдела половых органов, прогнозирование и профилактика их осложнений у беременных (клинико-иммнологическое исследование) /Автореф. дисс. д.м.н. Харьков. - 1991. - 29с.

20. Долгушина H.B. Ведение беременности и родов у больных генитальным герпесом и антифосфолипидным синдромом./ Автореф. дисс. канд. мед. наук. М. - 2000. -25с.

21. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. - Одесса. -1999.- С.50-57.

22. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы. Клинические лекции. Под ред. проф. В.Н.Прилепской. М.: МЕДпресс. - 2000. - 423с.

23. Зайдиева З.С., Тютюнник B.JL, Цахилова С.Г. Тактика ведения беременности и родов у больных с генитальной герпетической инфекцией//Российский медиСПчГский журнал.. - 1998. - № 5. - С. 33-38.

24. Зароченцева HB. «Заболевания шейки матки при беременности (современные аспекты диагностики и тактика ведения). Автореф. дисс. докт.. мед. наук. М. - 2009. -25с.

25. Злокачественные новообразования в России в 2003 (заболеваемость и смертность), /под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой -М.: МНИОИ им.П.А. Герцена. - 2005. - 256с.

26. Злотникова Ю.П. Клинико-морфологические особенности доброкачественных полиповидных образований цервикального канала при беременности.// Автореф. дисс. канд. мед. наук. М. -2007.-21с.

27. Иммунопрофилактика- 2007 Справочник / Под редакцией В.К. Таточенко, H.A. Озерецкого. ИПК КОНТЕНТ-ПРЕСС, М. - 2007. -С.103-106.

28. Кан Н.Е., Орджоникидзе Н.В. Особенности диагностики внутриутробной инфекции//Журнал Российского общества акушеров-гинекологов. - 2002. - № 3. - С. 7-10.

29. Каухова E.H. Доброкачественные заболевания шейки матки. Современные аспекты диагностики и лечения. //Автореф. дисс. докт. мед. наук. М. - 2005. - 41с.

30.Киселёв Ф.Л. Вопросы вирусологии. Клонирование трансформированных генов вирусов папилломы человека типа 18. -1997.-Т 6.-С. 248-51.

31. Козаченко В.П. Диагностика и лечение эпителиальных дисплазий и преинвазивной карциномы шейки матки. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы. Клинические лекции. Под. ред професора В.Н. Прилепской.М.: МЕДпресс 2000. - С. 139-52.

32. Козлова В.И., Пухнер А.Ф. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий: Руководство для врача. М.: Авиценна. - 1995 .-317с.

33. Коломиец Л.А., Уразова Л.Н., Севастьянова Н.В., Чуруксаева О.Н. Клинико-морфологические аспекты цервикальной папилломавирусной инфекции. Вопр. онкол. - 2002. - 48 (1). -С.43-6.

34. Кондратьева Е.А. Алгоритм диагностики и ведения больных с патологией шейки матки.// Гинекология. - 2003. -Т.5. - №4. - С. 166- 170.

35. Костава М.Н. Криодеструкция и диатермокоагуляция доброкачественных заболеваний шейки матки. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы (клинические лекции). Под ред. проф. Прилепской В.Н. 2-е изд., М. - МЕДпресс. - 2000. - С. 170 - 178.

36. Костава М.Н., Прилепская В.Н. Современные методы лечения доброкачественных заболеваний шейки матки. Materia medica. -2001. -№ 1.- С. 53 -59.

37. Коханевич Е.В., Ганина К.П., Суменко В.В. Кольпоцервикоскопия. Атлас. Киев: Гидромакс.- 2004.- 116с.

38. Краснопольский В.И., Титченко Л.И., Туманова В.А. и др. Возможности использования трехмерной допплерометрии для исследования внутриплацентарного кровотока- у беременных с высоким риском развития перинатальной патологии//Российский вестник акушера-гинеколога. - 2003. - № 3. - С. 5-9.

39. Кузьмин В.Н., Аламян Л.В. Вирусные инфекции и беременность. М: Дипак. - 2005. - 176с.:ил.

40. Кулаков В.И., Серов В.Н., Гуртовой Б.Л., Орджоникидзе Н.В., Тютюнник В.Л., Зайдиева З.С. Герпетическая инфекция в акушерстве. В помощь практическому врачу. - М. - 2001. - 30 с.

41. Кулаков В.И., Гуртовой Б.Л., Орджоникидзе Н.В., Тютюнник В.Л. Цитомигаловирусная инфекция в акушерстве. В помощь практикующему врачу. - М.: ГЭОТАР-МЕД. - 2001. - 32 с.

42. Лугуева А.Ю. Неопухолевые заболеваний шейки матки. Современные методы диагностики и лечения // Автореф. дисс. канд. мед. наук. - М. - 2004. - 30с.

43. Макацария А.Д., Долгушина Н.В. Беременность, роды и послеродовый период у больных с вирусной инфекцией, М.: «Триада-х».-2005,- 112с.

44. Майкл Баггиш Кольпоскопия. Атлас-справочник. Пер.с англ. - М.: «Практика». - 2008. - 340с., 865 цв.илл.

45. Милованов, А. П. Молекулярные механизмы регуляции цитотрофо-бластической инвазии в маточно-плацентарной области / А. П. Милованов, А. К. Кириченко // Арх. патол. - 2001. - № 5. - С. 3-8.

46. Минкина Г.Н., Манухин И.Б., Франк Г.А Предрак шейки матки. М.: Аэрограф-медиа. - 2001. - 112с.

47. Назарова Н.М., Межевитинова Е.А. Гормональная контрацепция и состояние шейки матки. Генитальные инфекции и патология шейки

матки. Клинические лекции под ред. Прилепской В.Н., Рудаковой Е.Б., Омск. - 2004. - С. 183-188.

48. Никонов А.П., Асцатурова Гениатльный герпес и беременность.//Гинекология. -2002. - Т.4. - №1. - С.4-6.

49. Патология влагалища и шейки матки. Под ред. Краснопольского В.И. М.: МедиСШа. - 1997. - С. 166-172.

50. Патология шейки матки и генитальные инфекции/ Под редакцией проф. В.Н.Прилепской. Москва.: МЕДпресс-информ. - 2008. - 384с.

51. Погодин O.K. Хламидийная инфекция в акушерстве, гинекологии и перинатологии. Петразаводск. - 1997. - 166 с.

52. Подистов Ю.И., Лактионов К.П., Петровичев H.H., Брюзгин В.В. Эпителиальные дисплазии шейки матки (диагностика и лечение)/ Руководство для врачей М. - «Гэотар-Медиа» - 2006. - 136с.

53. Подзолкова Н.М., созаева Л.Г., Осадчев В.Б. Папилломавирусная инфекция в акушерстве и герпетическая инфекция в акушерстве и гинекологии. Учебно-методическое пособие. - Москва. - 2007. -46с.

54. Прилепская В.Н., Роговская С.И., Межевитинова С.А. Кольпоскопия. Практическое руководство. М.: МедиСШское информационное агенство. - 2001. - 100 с.

55. Прилепская В.Н., Рудакова Е.Б., Кононов A.B. Эктопии и эрозии шейки матки. М.: МЕДпресс. - 2002. - 176с.

56. Радзинский В.Е., Буянова С.Н., Манухин И.Б., Кондриков Н.И. Патология влагалища и шейки матки. Под ред. Краснопольского В.И. М.: МедиСШа. - 1997. - 272 е..

57. Робинсон М.В., Труфакин В.А. Апоптоз клеток иммунной системы./ Успехи современной биологии. - 1991.- 111(2).-С. 246-259.

58. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция гениталий: роль интерферонов в патогенезе и лечении (обзор литературы) // Гинекология. Т. 5. - № 5. - 2003.

59. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки. Руководство для практикующего врача, М. Гэотар Медиа.-2005. - 144 с.

60. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция нижних отделов гениталий: клиника, диагностика, лечение./ Автореф. дисс. докт. мед. наук. М. -2003. - 38с.

61. Роговская С.И., Прилепская В.Н., Бебнева Т.Н., Кондриков Н.И., Ледина A.B., Межевитинова Е.А. Диагностика и лечение заболеваний шейки матки, влагалища и наружных половых органов широкополосной радиоволновой хирургии и аргоноплазменной аблации: Пособие для врачей. Москва. - 2008. - 27с.

62. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека.Под ред. С.В.Петрова, Н.Г.Райхмана. - Казань. - 2000. -287с.

63. Руководство Дью-херста по акушерству и гинекологии для последипломного обучения по редакцией Ч.Р. Уитфилда, по ред.член-корр. РАМН В.И. Краснопольского. - Москва. - 2003. - 735 с.

64. Русакевич П.С., Литвинова Т.М. Заболевания шейки матки у беременных: диагностика, лечение, мониторинг, профилактика.М. -«Миа». - 2006. - 143с.

65. Серов В.Н., Тютюнник В.Л., Зубков В.В., Зайдиева З.С. Перинатальные исходы у беременных с инфекционными заболеваниями и плацентарной недостаточностью// Акушерство и гинекология. - 2002. - № 3. - С. 16-21.

66. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. М., Триада-Х. - 2002.-С. 166-167.

67. Сидорова И.С., Леваков С.А. Фоновые и предраковые процессы шейки матки. М.: МИА. - 2006. - 96с.

68. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И.,~Белоцерковцева Л.Д. Клиническая кольпоскопия. МедиСГКа. - 2002. - С. 8 - 11.

69. Тареева Т.Г. Перинатальные аспекты смешанной урогенитальной инфекции (патогенез, прогнозирование, профилактика): Автореф. дисс. док. мед. наук. - М. - 2000. - 41 с.

70. Тареева Т.Г., Федорова М.В., Шумина A.B. и др. Особенности течения цитомегаловирусной инфекции у беременных с урогенитальными заболеваниями//Вестник. - 1998. - № 3. - С. 15 -18.

71. Трушина О.И., Новикова Е.Г. Роль папилломавирусной инфекции в генезе рака шейки матки.//Российский онкологический журнал. -2005. -,№1.- С.45- 51.

72. Федорова М.В., Серов В.Н., Стрижаков А.Н., Тареева Т.Г. Внутриутробные инфекции//Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов. - 1997. - № 2. - С. 89 - 99.

73.Фролова И.И. Клинико-морфологические исследования дискератоза и неопластических изменений эктоцервикса при сопутствующей гинекологической патологии. Автореф. дисс. канд. мед. наук. - М. — 2002.- 19с.

74. Фролова И.И., Бабиченко И.И., Местергази Г.М. Цервикальные интраэпителиальные неоплазии и дискератозы шейки матки., М., "Династия",- 2004. - 88с.

75. Фридман И.А., Кустаров Н.П. (1974) Люминесцентные цитологические исследования в акушерско-гинекологической практике. Ленинград. « МедиСПчГа» - 1974. - С.77 - 170.

76. Хамадьянов У.Р., Громенко Ю.Ю. Профилактика преждевременных родов у женщин с урогенитальной инфекцией//Акушерство и гинекология. - 2003. - № 2.77. Хмельницкий O.K. Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний шейки и тела матки. СПб.: SOTIS. -2000. - С. 82 - 100.

78. Цурцумия М.З. Особенности течения беременности и родоразрешения женщин, перенесших заболевания шейки матки// Автореф. дисс. канд. мед. наук. - М. - 2007. - 26с.

79. Чижова Г.В. Диагностика и коррекция нарушений в фетоплацентарном комплексе у беременных с урогенитальной инфекцией: Автореф. дисс. док. мед. наук. - М. - 2000. - 43 с.

80. Шабалова И.П., Касоян К.Т. Цитологический атлас диагностика заболеваний шейки матки. - М.: Триада -X. - 2006. - 162с.

81. Шайков К.JI. Состояние локального иммунитета шейки матки при воспалительных заболеваниях органов малого таза и методы его коррекции иммуномодулятором кипферон.// Автореф. дисс. канд. мед.наук. - М. - 2004. - 24с.

82. Шипицына Е.В., Бабкина К.А., Оржевская Е.А., Савичева A.M. Папилломавирусная инфекция: факторы риска цервикальной неопластической прогрессии // Журнал акушерства и женских болезней. - 2004. - Т LUI. - №3. - С.34 - 41.

83. Яковлев C.B. Инфекции в акушерстве и гинекологии//Гинекология. -2003. - Т. 4. - № 6. - С. 246 - 249.

84. Adam Е., Kaufman R.H., Adler-Storthz R. A prospective study of assotiation of herpessimplex virus and human hapillomavirus infection with cervical neoplasia in women exposed to diethyístilbestrol in utero.// Int J Cancer.- 1985. - V. 1. - P. 19-26.

85. Adinma JI. Cervical polyp presenting as inevitable abortion.// Trop Doct. - 1989.- V. 19(4).-P. 181.

86.Adams M., Borisevih L. Vaccine.- 2001.-Vol. 19,- P.2549-2556.

87.Arbyn, M.& Dillner, J. Review of current knowledge on HPV vaccination: An appendix to the European Guidelines for Quality Assurance in Cervical Cancer Screening. J. clin. Virol., 2007.- 38.- 189-190.

88.Arena S., Marconi M., Frega A. et al. Pregnansy and condiloma. Evaluation about Therapeutic effectiveness of laser C02 on 115 pregnant women. Minerva Ginecol.- 2001 Des.- 53(6).- 389.

89. Arnold I.J., Latronico A.C., Batista M.C. et al. Clinical features of women with resistance to luteinizing hormonr // Clin. Endocrinol.-1999.- P.24-28.

90.Auborn K. J. Treatment of HPV-infection. Clinics in Lab, Med.- 2000.-Vol.20.- P. 407-421.

91.Ault K.A. Long-term efficacy of human papillomavirus vaccination. Gynecol. Oncol.- 2007.-Vol. 107.- P. S27-S30.

92. Al-Mulhim AA, Khwaja SS. Sarcoma botyroides-an unusual case of a cervical polyp. //J Obstet Gynaecol. - Sep. 1999. - V. 19(5). - P.555 -561.

93. Bernard C., Mougin C., Madoz L. et al. Viral coinfections in human papillomavirusassociated anogenital lesions according to the serostatus for the human immunodeficiencyvirus.// Int J Cancer. - 1992. - V. 52. -P. 731-735.

94.Baldwin P.J., van der Burg S.H., Boswell C.M. et al. Vaccinia-expressed human papillomavirus 16 and 18 E6 and E7 as a therapeutic vaccination for vulval and vaginal intraepithelial neoplasia. Clin. Cancer Res.- 2003.-9.-5205-5213.

95.Baseman J.G., Koutsky L.A. The Epidemiology of human papillomavirus infection. J. Clin Virol.- 2005.- 32 (Suppl 1).- 16-S24.

96.Beebe S.A., Kharcheva M., Kharcheva V. Speech communication in Russia // Communication Education.- 2003.-P. 261-273.

97.Behbakht К., Fridman J., Heimler I. et al. Role of vaginal microbiological ecosystem and cytokine profile in the promotion of cervical dysplasia: a case-control study. Infect Dis. Obstet Gynecol.-2002.- Vol. 10(4).- P. 181.

98.Bergrad P.L., Schwarzenberg S.J.,Humbert J.T. et al. Ingibition of growth hormone action in models of inflammation //Am. J.Phisiol.Cell Phisiol.-2000.- P.335.

99. Birner P., Bachtiary В., Dreier B. et al. Signal-amplified colorimetric in situ hybridization for assessment of human papillomavirus infectin in cervical lesions. Mod. Pathol.- 2001.-14.-702-709.

100. Boardman L.A., Goldman D.L., Cooper A.S., Heber W.W., Weitzen S. CIN in pregnancy antepartum and postpartum cytology and histology.// J. Reprod. Med. - 2005.-V. 50(1).- P. 13-21.

101. Bornstein J., Pascal В., Zarfati D. et al. Recombinant human interferon-p for condylomata acuminate: A randomized double-blind, placebo-controlled study of intralesional therapy. Int. J. STD AIDS.-1997.-8.-614-621.

102. Brown D.R., Shew M.L., Qadadri B. et al. // J. Infect. Dis. — 2005. — V. 191(2). —P. 182—192.

103. Bosh F.X. Вирус папилломы человека и рак шейки матки: скрининг или вакцинация? British Journal of Cancer 2008; 15-21.

104. Bosch F.X., de Sanjose. Chapter lhuman papillomavirus and cervical cancer-burden and assessment of causality // J.Natl.-2003.- P. 17-25.

105. Bosh F.X., Burchell A. N., Shiffmann M. et al. Epidemiology and natural history of human papillomavirus infection and time- specific implications in cervical neoplasia. Vaccine.- 2008.- Vol.- 25.- Suppl.- 10.-P. K1-K16.

106. Bouwes J.N., Feltkamp M. et al. Human papillomavirus infection and skin cancer risk in organ transplant recipients. J. invest. Dermatol. Symp. Proc.- 2001.- 6.-207-211.

107. Bosch F.X., Lorincz A., Munoz N. et al. The causal relation between papillomavirus and cervical cancer. J. Clin. Pathol 55.- 2002,- P. 244-265.

108. Brown D.R., Shew M.L., Qadadri B. et al. A longitudinal study of genital human papillomavirus infection in a cohort of closely followed adolescend women // J. Infect. Dis.- 2005.- Vol. 91.- P. 182-192.

109. Burger M, Weber-Rossler T, Willmann M. Measurement of the pregnant cervix by transvaginal sonography: An interobserver study and new standards to improve the interobserver variability. //Ultrasound Obstet Gynecol. - 1997. - V.9 - P. 188 - 276.

110. Carter J.J., Koutsky L.A., Hughes J.P. et al. Comparison of human papillomavirus types 16,18 and 6 capsid antibody response following incident infection. J. infect. Dis.- 2000.- 181.- 1911-1919.

111. Cason J., Mant CA: High-risk mucosal human papillomavirus infections during infansy & childhood J Clin Virol.- 2005.- 32.- S52-S58.

112. Castellsague X., Drudis T., Canadas M.P. et al. Human Papillomavirus infection in pregnant women and mother-to-child transmission of genital HPV genotypes: a prospective study in Spain. BMC infections diseases.- 2009.- 9.- 74.

113. Castellsague X. et al. Male circumcision, penile human papillomavirus infection, and cervical cancer in female partners.// N Engl J Med. - 2002. - V. 346(15) - P. 1105-1112.

114. Celentano D.D., Klassen A.C., Weisman C.S. et al. The role of contraceptive use in cervical cancer: the Maryland cervical cancer case-control study. Am J. Epidemiol.- 126.- P. 592-604.

115. Cothran M.M., White J.P. Adolescent begavior and sexually transmitted diseases: dilemma of human papillomavirus. Health Care Women Int. 2000.- Apr.-May.- 23(3).- 306-19.

116. Cuschieri K.S., Cubie H.A., Whitley M.W. et al. Multiple high risk HPV infections are common in cervical neoplasia and young women in a cervical screening population.- J. clin. Pathol.- 2004.- 57.- 68-72.

117. Chesson HW, Blandford JM, Gift TL, et al. The estimated direct medical cost of sexually transmitted diseases among Am youth, 2000. Perspect Sex Reprod Health 2004; 36:11-19.

118. Costas Panayotidis, A. Alhuwalia. Cervical Polypectomy During Pregnancy: Is There Any Management Advances On The Last Decades?.// The Internet Journal of Gynecology and Obstetrics. - 2005. - V. 5. -Number 1. - P. 15.

119. Cox JT. Epidemiology of cervical intraepithelial neoplasia: the role of human papillomavirus.// Clinical Ob Gyn. - 1995. - V. 9 (1). — P. 1— 34.

120. Daley EM. Clinical update on the role of HPV and cervical cancer. //Cancer Nurs. - 1997.- Vol .21(1).-P.31 - 35.

121. Davidson E. J., Boswell C.M., Sehr P. et al. Immunological and clinical responses in women with vulval intraepithelial neoplasia vaccinated with a vaccinia virus encoding human papillomavirus 16/18 oncoproteins.- Cancer Res.- 2003.-63,- 6032-6041.

122. Deligdisch L., de Resend Miranda C.R., Wu H.S. et al. Human Papillomavirus-related cervical lesions in adolescents: a histologic and morfometric study. Gynecol. Oncol.- 2003.- Apr.- 89(1).- 52-9.

123. De Vust H. et al. Prevalence and type distribution of human papillomavirus in carcinoma and intraepithelial neoplasia of the vulva and anus: a meta-analis. Int. J. Cancer.- 2009.- Vol.124 (7).- P. 1626-1636.

124. De Sanjose S., Almirall R., Bosch F.X. et al. Cervical human papillomavirus infection in the female population in Barselona, Spain.-. Sex. Transm. Dis.- 2003,- 30.- 788-793.

125. Diacomanolis E., Elscheikh A.,Voulgaris Z. et al. Cervical intraepithelial neoplasia in the young female. Eur. J. Gyneacol Oncol.-2001,-22(3).-236-7.

126. Duensing S., Lee L.Y., Duensing A., et al. The human papillomavirus type 16 E6and E7 oncoproteins cooperate to induce mitotic defects and genomic instabilityby uncoupling centrosome duplication from the cell division cycle. Proc.Nati Acad Sci USA. - 2000. - Vol. 97. - P. 1000210009.

127. Eppel W., Worda C., Frigo P. et al. Human papillomavirus in the cervix and placenta.- Obstet. Gynecol.- 2000.- 96,- 337-341.

128. Fehrmann F., Laiminis L.A. Human papillomaviruses Targeting differentiating epithelial cells for malignant transformation. Oncogene.-2003,- 22,- 5201-5207.

129. Ferber M.J., Thorland E.C., et al. Preferential integration of human papillomavirus type 18 near the c-myc locus in cervical cfrcinoma.-Oncogene.- 2003.- 22.-7233-7242.

130. Ferguson M. Results of the first WHO international collaborative study on the stsndartization of the detection of antibodies to human papillomaviruses. Int. J. Cancer.- 2006.- Vol. 118.- P. 1508-1504.

131. Flores E.R., Hellen-Hoffmann B.L., Lee D. et al. The human papillomavirus type 16 E7 oncogene is required for the productive stage of the viral life cicle..- J.Virol..- 2000.-74.- 6622-6631.

132. Fisher M., Rosenfeld W.D., Burk R.D. Cervicovaginal human papillomavirus infection in buburban adolescents and young adults // J. Pediatr.- 2001,- Vol. 119.- P. 821-825.

133. Frankowski A., Wictorowicz K., Kedria W. et al. Lymphocyte subpopulations in the blood of women with HPV 16 positive and negative cervical cancer.//Eur J Gynecol Oncol. - 1997. - Vol. 18(5) - P. 394396.

134. Garland S.M. Quadrivalent vaccine against Human Papillomavirus to prevent Anogenitaln Diseases. N. Eng. J. Med.- 2007.-Vol.356.- P. 19284193.

135. Garland S.M., Hernandez-Avila M., Wheeler C.M. Ectocervical Disease I Investigators Quadrivalent Vaccine against human papillomavirus to prevent anogenital disease.- New Engl. J.Med.- 2007.356.- 1928-1943.

136. Gunter J. Genital and perianal warts: new treatment opportunités for human papillomavirus infection. Am. J. Obstet. Gynecol.- 2003.- 183.-Suppl 3.- P. 3-11.

137. Handley J.M., Dinsmore W.J. Treatment of anogenital warts.- Review J European Acad. Dermatol. Venerol.- 1994.- 3.-251-165.

138. Handley J.M. et al. Common association of HPV 2 with anogenital warts in prepubertal children.- Pediatr. Dermatol.- 1997.- Sept-Oct.-14(5).—339.

139. Harper D.M.,Franco E. L., Wheeler C. et al. For the GlaxoSmithKline HPV Vaccine Group Efficacy of abivalent LI virus-like particle vaccine in prevention with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: A randomized controlled trial.- Lancet.- 2004,- 364.- 1757-1765.

140. Herrero R. Human Papillomavirus Vaccines: Limited Cross-Protection against Additional HPV Types (Editorial commentary). J. Infect. Dis.- 2009.- Vol.199.- P.919-922.

141. Health/publications/cervical_cancer_gep/text.pdf.

142. Ho Y.F., Studentsov Y.Y., Bierman R. et al. Natural history of human papillomavirus type 16 virus-like particle antibodies in young women.-Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.- 2004.- 13.- 110-116.

143. Ho G.Y.F., Kadish A.S., Burk R.D. et al. HPV 16 and cigarette smoking as risk factor for high-grade cervical intraepithelial displasia.// Int J Cancer. - 1998.-Vol. 78. - P. 281-285.

144. Http: www.efc2007.com

145. Http://www.who.int/reproductive

146. Jemal A., Murray Т., Ward E. et al. Cancer statistics, 2005,- Vol. 55.-P.10-30.

147. Joura E., for the FUTURE I and II Study Group. Sustained protection by quadrivalent HPV (types 6, 11, 16, 18) vaccine through 4 years against HPV 6/11/16/18- related cervical intraepithelial neoplasia grade 2/3 (CIN 2/3) and adenocarcinoma (AIS) of the cervix. ICACT.- Paris.- France.- 5-8 February.- 2008.

148. Jorma Paavonen Внедрение ВПЧ вакцин: большие надежды, но с открытыми вопросами. Информационный бюллетень о папилломавирусе человека 2008; 5.

149. Jimenez-J.J., Huang H.S., Hindahl M. et al. Human Papillomaviruses in gynecological cytology: from molecular biology to clinical testing. Gytopatology.- 2003.- Jun.- 6(3).- P. 176-189.

150. Karpenter S.E.K., Rock J.A. Pediatrik and Adolescent Ginecology.-Lippincott,Williams& Wilkins,2000,Pediatric and Adolescent gynecology. In: Evidence-based Clinical Practice // 2004.- P. 46-47.

151. Kenny D., Shen L.-P., Kolberg J.A. Detection of viral infection and gene expression in clinical tissue specimens using branched DNA (bDNA) in situ gybridization.- J. Histochem. Cytochem.- 2002.- P. 1219-1227.

152. Kevin A. Ault. Epidemiology and Natural History of Human Papillomavirus Infection in the Female Genital Tract.- J. Infectious Diseases in Obstetrics and Gynecology Vol.- 2006.-Article ID.- P. 1-5.

153. Kjaer S., van den Brule A.J.C., Paull G. et al. Type specific persistence of high rise human papillomavirus as indicator of high grade cervical sqa\uamous intraepithelial lesions in young women: population based prospective follow up study.- BMJ.- 2002,- 325.-P. 572.

154. Konya J. Dillner J. Immunity to oncogenic human papillomaviruses.-Adv. Cancer Res.- 2001,- 82.-P.205-238.

155. Lacshmi S., Rema P., Somanathan T. P16ink4a is a surrogate marker for high-risk and malignant cervicsl lesions in the presense of human papillomavirus. Pathology.- 2009.- Vol.76(3).- P.141-148.

156. Lie A.K., G. Kristensen. Human Papillomavirus E6/E7 mRNA Testing as a Predictive Marker for a Cervical Carcinoma.- Expert Rev. Mol. Diangn.- 2008,- 8.- 405-415.

157. Lee CN, Cavanagh HM, Lo ST, Ng CS Human papillomavirus infection in non-neoplastic uterine cervical disease in Hong Kong.// Br J Biomed Sci. - Jan 2001. - Vol. 58(2)- P. 85-91.

158. Isacson C., Kessis T.D., Hendrick L., Cho K.R. Both cell proliferation and apoptosis increase with lesion grade in cervical neoplasia but do not correlate with human papillomavirus type. Cancer Res. - 1996-Vol.53(4). - P. 669-674.

159. Maiman M. et al. Cervical cancer as HIV - symptom.// Obstet Gynecol.- 1997,- Vol. 87.- P. 74-76.

160. Maw RD, Reitano M, Roy M. Int J STD AIDS. 1998. — 9:571-578

161. Moscicki A.B. Management of adolescents who have abnormal cytology and histology. Obstet. Gynecol. Clin. Nam.- 2008.- Vol. 35.- P. 633-643.

162. Moscicki A.B., Burt B.G., Kanowitz S. et al. The significance of squamous metaplasia in the development of low grade squamous intraepithelial lesions in young women. Cancer.- 1999.-P. 1139-1144.

163. Moscicki A.B., Palefsky J., Gonzales J. et al. Human papillomavirus infection in sexually active adolescent females: prevalence and risk factor // Pediatr. Res.- 2000,-Vol.- 28(5).-P.507-513.

164. Motta EV, Fonseca AM, Bagnoli VR. Colpocytology in a preventive ginecological ambulatory service //Rev. Assoc Med Bras. - 2001. - Vol. 47(4).- P. 302-312.

165. Munoz N., Castellsague X., de Gonzalez AB et al. Vaccine.- 2006.- 24 Suppl. 3:1-10.

166. Munoz N. et al. Role of parity and human papillomavirus in cervicalcancer: the IARC multicentric case-control study.// Lancet. -2002. - Vol. 359-P. 1093-1101.

167. Novak ER, Woodruff JD. Gynaecologic and Obstetric Pathology, Ed. Philadelphia: WB Saunders Company. - 1967. - Chapter 4. - P. 72.

168. Olsson S.E., Kjaer S.E., Sigurdsson K. et al. Human Vaccine.- 2009.5.- 696-704.

169. Osmers RG, Adelmann-Grill BC, Rath W, et al. Biochemical events in cervical ripening dilatation during pregnancy and parturition.// J Obstet Gynaecol.- 1995.-Vol. 21.- P. 185.

170. Reid R., Stanhope C.P., Herchmann B.R. et al. Genital Warts and cervical cancer. 1Y/ A colposcopic index for differentiating subclinical papillomavirus infection from cervical intraepithelial neoplasia. //Am J Obstet Gynecol. - 1984.- Vol. 149,- P. 815-823.

171. Riethdorf S., Riethdorf L., Milde-Langosch K. et al. Differences in HPV 16 and HPV 18 E6/E7 oncogene expression between in situ and invasive adenocarcinoma of the cervix uteri.// Virchows Arch, (in press). -2000.

172. Reich O. The Columnar Epithelium Hypothesis of Cervical Carcinogenesis. Department of Obstetrics and Gynecology, Medical University of Graz.

173. Rivera A., Tyring S.K. Therapy of cutaneous human papillomavirus infections.- Dermatol. Ther.- 2004,- 17.- 441-448.

174. Rigo M.V., Martinez- Campillo F., Verdu M et al. Risk factors linked to the transmission of papillomavirus in school environment.-1999.- Articale in Sanish.- Aten Primaria.- 2003.- Apr. 30.- 31(7).- P. 415-420.

175. Rosenfeld W.D., Vermund S.H., Wentzi et al. High prevalence rate of human papillomavirus infection and association with abnormal Papanicolaou smears in sexually active adolescents//AJDS,2001; 143: 1443-1447.

176. Sasagawa T., Rose R.C., Azar K.K. et al. Mucosal immunoglobulin-A and -G responses to oncogenic and human papillomavirus capsids. Int. J. Cancer.- 2003.- Apr. 10.- 104(3).- 328-335.

177. Scala M., Bonelli G. Gipponi M. et al. Cryosurgery plus adjuvant systemic alpha2-interferonfor HPV-associated lesions. Anticancer Res.-2002,- Mar.-April.-22(2B).- P. 1171-1176.

178. Severson J., Evans T.Y., Lee P., et al. Human papillomavirus infection: epidemiology, phatogenesis and therapy.- J. Cutan Med Surg.- 2001.- 5.- 4360.

179. Scott M., Nakagawa M., Moscicki A.B. Cell.-Mediated Immune Response to Human Papillomavirus Infection. Clin. Diagn. Lab.- 2001.- 8.-P. 209-220.

180. Sobel G., Paska C., Szabo I. et al. Increased expression of claudins in cervical sqamous intraepithelial neoplasia and invasive carcinoma. Hum. Pathol.- 2005,- Vol. 36(2).- P. 162-169.

181. Smith E.M., Jonson S.R., Figuerres E.J. et al. The Frequency of Human Papillomavirus Detection in Postmenopausal Women Replacement Therapy.//Gynec Oncol. - 1997.- Vol. 65(3). - P. 441^446.

182. Stanley M., Gissman L., Nardelli-Haefmger D. Immunobiology of Human Papillomavirus infection and Vactinations for Second Generation Vaccines. Vaccine.- 2008,- Vol. 26.(10)/- P. K62-67.

183. Stanley M., Lowy D.R., Frazer I. Chapter 12: Prophylactic HPV vaccines: Underlying mechanisms.-Vaccine 2006.- 24,- S106-13.

184. Steller M.A. Cervical cancer vaccines: Progress and prospects.- J.Soc. gynecol. Invest.- 2002.-9.- P. 254-264.

185. Petry K.-U., Menton S., Menton M. et al. Inclusion of HPV testing in routine cervical cancer screening for women above 29 years in Germany: Results for 8466 patients.- Br. J. Cancer.- 2003.- 88,- 1570-1577.

186. Pfister H. Biology, epidemiology of genital HPV- infections and their role in genital cancer. Int. J. STD & AIDS.- 2001.12 suppl.- 2-18.

187. Pulendram B., Ahrmed R. Translating innate immunity into memory: implications for vaccine development. Cell.- 2006.- Vol.124.- P.849-863.

188. Villa L.L. Immunologic responses Following administration of a vaccine targeting human pappillomavirus types 6, 11, 16 and 18/ Vaccine.-2006,- Vol. 24.- P. 5571-5583.

189. Villa L.L., Costa L.R., Petta C.A. et al. Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (tipes 6, 11, 16, 18) LI virus-like particle vaccine in young women: A randomized double-blind placebocontrolled multicentre phase II efficacy trial.- Lancet Oncol.- 2005.- 6.- P.271-278.

190. Thomas D.B. An epidemiologic study of carcinoma in situ and squamous dysplasia of the uterine cervix. Am J. Epidemiol.-98.-P.-10-28.

191. Toledo-Cuevas E.M., Garcia-Carranca A. La proteina P53 y los oncogenes de papillomavirus humanos en la carcinogenesis del cuello uterino.//Revista de investigation Clinica. - 1996. - Vol . 48(1). - P. 59-68.

192. Wagner D. Cervical HPV Diagnosis: Colposcopy, Cytology. Hyslology. - 1991. - P. 127-159.

193. Wang S.S. & Hildesheim, A. Viral and host factors in human papillomavirus persistence and progression.- J.natl. Cancer Inst. Monogr.-2003.- 31.-P.35-40.

194. Webster K., Taylor A., Gaston K. Estrogen and progesterone increase the levels of apoptosis induced by the human papillomavirus type 16 E2 and E7 proteins.- J. gen. Virol.- 2001.- 82.-P.201-213.

195. Wheller C.M. The impact of Quadrivalent Human Papillomavirus ( HPV Types 6, 11, 16 and 18) LI Virus-Like Particle Vaccine on Infection and Disease Due to Oncogenic Nonvaccine HPV Types in Sexually Active Women Aged 16-26 Years. J. Infect. Dis.- 2009,- Vol. 199.- P. 936-944.

196. WHO/ICO (Instituí Catala de Oncologia) Information Centre on HPV and Cervical Cancer, www.who.int/hpvcentre/en/, accessed 10 January.-2009.

197. Wiley DJ, Douglas J, Beutner K, et al. Clin Infect Dis. 2002;35(suppl 2):S210-S224.

198. Wiley D.J., Douglas J., Beutner K. et al. External genital warts: Diagnosis, treatment and prevention.- Clin. Effect. Dis..- 2002.- 35.- S210-S224.

199. Winer R.L., Feng Q., Hughes J.P et al. Risk of female human papillomavirus acquisition associated wifh first maie sex partner // J. Infect. Dis. - 2008.-Vol. 197,- P. 279-282.

200. Winer R.L., Lee S.-K., Hughes J.P. et al. Genital human papillomavirus infection: Incidence and risk factors in a cohort of female university students.- Am. J. Epidemiol.- 2003.- 157,- P.218-226.

201. World Health Organization (WHO). Comprehensive Cervical Cancer Control. A guide to essential practice. Geneva: WHO 2006.

202. Woodman C.B., Collins S., Winter H. et al. Natural history of cervical human papillomavirus infection in young women: a longitudinal cohort study// Lancet.- 2001,- Vol.357 (9271).- P. 1831-1836.

203. Woodman C.B., Collins S., Winter H. et al. Natural history of cervical human papillomavirus infection in young women: a longitudinal cohort study. Lancet.- 2001.- Vol.356.- P. 1831.