Оптимизация прогнозирования и тактики ведения пациенток с плоскоклеточной цервикальной интраэпителиальной неоплазией легкой степени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Кузьмицкая, Екатерина Владимировна

• Кузьмицкая, Екатерина Владимировна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Кузьмицкая, Екатерина Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ДИАГНОСТИКИ, ПРОГНОЗИРОВАНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНЫХ НЕОПЛАСТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ШЕЙКИ МАТКИ (Обзор литературы)

1.1. Этиология интраэпителиальных неопластических заболеваний шейки матки, ассоциированных с вирусами папилломы человека канцерогенного риска

1.2. Патогенетические аспекты интраэпителиальных неопластических заболеваний шейки матки, ассоциированных с ВГТЧ-ВКР

1.3. Факторы риска инфицирования ВПЧ-ВКР и прогрессии интраэпителиальных неопластических заболеваний шейки матки

1.4. Селективный скрининг интраэпителиальных неопластических заболеваний шейки матки

1.5. Вопросы профилактики и прогнозирования цервикальных интраэпителиальных ВПЧ-ассоциированных поражений

ГЛАВА И. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика клинических групп и этапов исследования

2.2. Методики исследования

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОК ИССЛЕДУЕМЫХ ГРУПП

3.1. Анализ динамики и структуры выявляемое™ патологии шейки матки в Ростовской области

3.2. Клиническая характеристика групп пациенток

ГЛАВА IV. СОМАТОТИПОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ВПЧ-ПОЗИТИВНЫХ ПАЦИЕНТОК С ЦЕРВИКАЛЬНЫМИ ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНЫМИ ПОРАЖЕНИЯМИ НИЗКОЙ СТЕПЕНИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ЭКСПРЕССИИ ОНКОПРОТЕИНА P16INK4a

4.1. Антропометрическая характеристика женщин контрольной группы

4.2. Антропометрическая характеристика пациенток с ВПЧ-ассоциированными цервикальными плоскоклеточными поражениями низкой степени в зависимости от экспрессии онкопротеина pl6ink4a

ГЛАВА V. ПРОГНОЗИРОВАНИЕ И ОПРЕДЕЛЕНИЕ ТАКТИКИ ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТОК С ЦЕРВИКАЛЬНОЙ ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНОЙ НЕОПЛАЗИЕЙ ЛЕГКОЙ СТЕПЕНИ

ГЛАВА VI. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

6.1. Выявляемость патологии шейки матки за период с 2009 по 2013 гг. в Ростовской области

6.2. Анамнестические и клинические данные пациенток с ВПЧ-ассоцированными интраэпителиальными поражениями легкой степени

6.3. Соматотипологические характеристики пациенток с ВПЧ-ассоциированными интраэпителиальными заболеваниями шейки матки легкой степени и практически здоровых женщин с учетом иммуноцитохимической экспрессии онкопротеина р16тк4а

6.4. Прогностически значимые факторы риска прогрессии интраэпителиальных цервикальных поражений легкой степени

6.5. Математическая модель прогнозирования риска возможной прогрессии ВПЧ-ассоциированных плоскоклеточных цервикальных поражений легкой степени

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

УКАЗАТЕЛЬ ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ASCUS - атипические клетки плоского эпителия неясного значения

HSIL (high grade squamous intraepithelial lesion) - интраэпителиальная

неоплазия тяжелой степени

LSIL (low grade squamous intraepithelial lesion) - интраэпителиальная неоплазия легкой степени

АКП - аномальные кольпоскопические признаки ВПЧ (HPV) - вирус папилломы человека

ВПЧ-ВКР - вирус папилломы человека высокого канцерогенного риска

ГУВ - габаритный уровень варьирования

ДТ - длина тела

ЖМ - жировая масса

ИГХ - иммуногистохимический

ИППП - инфекции передающиеся половым путем

ИЦХ - иммуноцитохимический

КМ - костная масса

КУВ - компонентный уровень варьирования

ММ - мышечная масса

МаМб - макромембральный соматотип

МаС - макросомный соматотип

МеГМб- мегаломембральный соматотип

МеГС - мегалосомный соматотип

МеМаМб - мезомакромембральный соматотип

МеМб- мезомембральный соматотип

МеМаС - мезомакросомный соматотип

МеС - мезосомный соматотип

МиМб - микромембральный соматотип

МиМеМб- микромезомембральный соматотип

МиМеС- микромезосомный соматотип

МиС - микросомный соматотип

МТ - масса тела

НаМб- наномембральный соматотип

НаС - наносомный соматотип

ОМС - обязательное медицинское страхование

ПВИ - папилломавирусная инфекция

ПУВ - пропорционный уровень варьирования

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РП LSIL - риск прогрессии LSIL

РШМ - рак шейки матки

ЦИН (CIN) - цервикальная интраэпителиальная неоплазия III ¡VI - шейка матки

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация прогнозирования и тактики ведения пациенток с плоскоклеточной цервикальной интраэпителиальной неоплазией легкой степени»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Шейка матки, в силу своих структурно-функциональных особенностей, занимает особое место в репродуктивной системе, во многом определяя перспективы полноценного оплодотворения, неосложненного вынашивания беременности и своевременных родов [В. Н. Прилепская, 2013; В. Е. Радзинский, 2013; К. U. Petry, 2014]. Раку шейки матки принадлежит третье место по уровню заболеваемости. В 2012 году обнаружен двукратный рост патологии у женщин в возрасте до 30 лет. Ежегодно в мире регистрируют 370 000 новых случаев РШМ, который ежегодно уносит жизни 190 000 женщин [В. И. Чиссов, С. J1. Дарьялова, 2012; WHO, 2012; X. Castellsague et al., 2014]. В то же время, рост частоты необоснованных хирургических вмешательств на шейке матки у женщин репродуктивного возраста подтверждает необходимость проведения дополнительных исследований в этом разделе гинекологии [J1. Ю. Карахалис, 2013; Г. Н. Минкина, 2013; С. И. Роговская, 2013].

Согласно опубликованной «Стратегии развития медицинской науки в Российской Федерации до 2025 года» в рамках научной платформы

I

«Репродуктивное здоровье», одним из приоритетных направлений является разработка программ скрининга для выявления заболеваний шейки матки с учетом региональных особенностей [Постановление правительства РФ № 2580-р от 28.12.2012]. Основная роль предупреждению рака и предраковых заболеваний отводится первичной, вторичной профилактике и ранней диагностике. Эти два направления находятся всецело в компетенции первичного звена акушерско-гинекологической службы [Мингалева Н. В., 2008, Леонов М. Г., 2010]. По мнению Роговской С. И. (2014), в Российской Федерации существует цитологический скрининг, который можно назвать оппортунистическим (при обращении к гинекологу по другому поводу). Однако этот метод диагностики в России доступен бесплатно по месту жительства женщины. Цервикальный скрининг должен базироваться на популяционном регистре, охватывать большинство

уязвимых представителей населения и включать активный вызов пациенток на обследование.

Необходимость проведения дополнительных исследований в этом разделе гинекологии подтверждается и большой долей - до 30,0 % хирургических вмешательств, иногда повторных с целью ликвидации патологического процесса на шейке матки [Качалина Т. С., 2014]. Причина такой радикальности кроется, по-видимому, в отсутствии четких критериев для выбора врачебной тактики, которая должна обосновываться не только визуальной картиной патологии, но и объективными показателями экспрессии специфичных биомаркеров [Бабкина Н. А., 2009; Кондриков Н. И., 2010; Дядык Е. А., 2012; Зйапёег В., 2011]. Актуальность данной проблемы также подтверждается тем, что определение инфицированности вирусами папилломы человека высокого канцерогенного риска показало себя методом с недостаточной специфичностью, особенно у пациенток раннего репродуктивного возраста в виду возможного пика первичного заражения ВПЧ, что требует внедрения новых эффективных прогностически значимых молекулярных онкомаркеров, к которым относится ингибитор циклиновых киназ р16тк4а. Безопасные клинические возможности иммунноцитохимического определения данного маркера делают его перспективным методом при наблюдении патологии шейки матки беременных.

Изучение диагностической ценности амбулаторного применения современных технологий диагностики, таких как ингибитора циклинзависимых киназ, протеина р16тк4а [БоссЫ О. Я. е1 а1., 2007], являющегося конечным клиническим продуктом канцерогенеза по сравнению с белками Е6 и Е7, разработка алгоритмов ведения пациенток с патологией шейки матки, а также формирование групп риска подлежащих обязательной вакцинации против вируса папилломы человека в рамках кабинетов специализированного приема по патологии шейки матки - путь к реализации системы Национального скрининга.

В настоящее время в литературе имеются сведения о том, что заболевания мультифакторной природы, составляющие 90-95% всех заболеваний, к которым относится цервикальная интраэпителиальная неоплазия, связаны с особенностями

телосложения [Жвавый Н. Ф., 2008; Койносов А. П., 2009; Biggs М. L., 2010]. Множество работ посвящено определению связи соматотипа, в частности с такими акушерско-гинекологическими заболеваниями, как синдром поликистозных яичников [Соколов В. В. и др., 2005, Чеботарева Ю. Ю. 2009], преэклампсия [Нор-Аревян К. А., 2007; Фаткуллина И. Б., 2010], гиперандрогения [Ермашова С. В., 2007], гиперплазия эндометрия [Гребенникова Э. К., 2012].

Возникающие нарушения иммунной системы при различных заболеваниях, по данным многих авторов [Кондрашев А. В., 2007; Чаплыгина Е. В., 2013; Лемякина Е. В., 2013], могут быть связаны не только с возможным повреждающим действием внешних факторов, таких как вирус папилломы человека при заболеваниях шейки матки, но и с наследственной предрасположенностью и дефектами биохимических реакций. Соматотип является клиническим проявлением конституции и генетически детерминированным признаком, определяющим схожесть вариантов течения заболеваний и их прогрессии [Грузинова Е. Н., 2012; Фефелова Ю. А., 2012]. Данные обстоятельства особенно важны для болезней, исходом которых является самостоятельное выздоровление, а прогрессирование лишь у небольшого числа пациентов.

Существует несколько методик соматотипирования, каждая из которых индивидуальна [Николаев В. Г., 2003; Кондрашев А. В. с соавт., 2007]. Используя данные методики можно прогнозировать течение заболевания у индивида, персонифицировано назначать терапию, формировать группы риска доступные для первичной профилактики до начала клинических проявлений и даже до заражения инфекционными агентами. Все большее подтверждение получают данные о зависимости соматотипологических особенностей от этнической и территориальной принадлежности пациентки [Койносов П. Г., 2012; Гурьева А. Б., 2013]. Ростовская анатомическая школа на протяжении многих лет предлагает использовать модифицированную методику Дорохова-Петрухина (2012) в клинических исследованиях, в связи с ее широтой охвата конституциональных признаков, доступностью и простотой выполнения,

возможностью автоматического подсчета соматотипа при использовании компьютерных приложений, достаточной апробированностью при различных нозологиях для врачей-клиницистов.

Данных по соматотипологическим особенностям пациенток с заболеваниями шейки матки, а в частности цервикальной интраэпителиальной неоплазией легкой степени и их тактики ведения, прогноза течения заболевания в зависимости от выявленного соматотипа отсутствуют в доступной литературе.

В связи с этим представляет научный и практический интерес исследование клинико-анамнестических и соматотипологических характеристик предрасполагающих к прогрессированию ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки.

Цель исследования — усовершенствовать тактику ведения пациенток с плоскоклеточной цервикальной интраэпителиальной неоплазией легкой степени путем комплексного прогнозирования с учетом результатов конституционально-соматического и иммуноцитохимического исследований.

Задачи исследования:

1. Изучить выявляемость патологии шейки матки за период с 2009 по 2013 гг. в Ростовской области.

2. Провести анализ анамнестических и клинических особенностей пациенток с ВПЧ-ассоциированными интраэпителиальными поражениями легкой степени с учетом иммуноцитохимической экспрессии онкопротеина р16тк4а.

3. Сравнить соматотипологические характеристики пациенток с ВПЧ-ассоциированными интраэпителиальными заболеваниями шейки матки легкой степени и практически здоровых женщин.

4. Выявить прогностически значимые факторы риска прогрессии интраэпителиальных цервикальных поражений легкой степени.

5. Создать и апробировать математическую модель прогнозирования риска прогрессии ВПЧ-ассоциированных плоскоклеточных цервикальных поражений легкой степени.

Научная новизна

Расширено представление о группах риска возможной прогрессии ВГТЧ-ассоциированных плоскоклеточных цервикальных неоплазий.

Впервые продемонстрирована целесообразность ультразвукового исследования шейки матки для выявления ретенционных кист, их количества и размеров, антропометрической оценки типа телосложения с определением габаритных и компонентных характеристик.

Впервые научно обоснована наибольшая частота прогрессии ВПЧ-ассоциированных плоскоклеточных цервикальных поражений легкой степени у женщин групп риска - микросомного и микромезосомного соматотипов.

Впервые рассчитаны коэффициенты долевого участия клинико-анамнестических и конституционально-соматических факторов риска прогрессии ВПЧ-ассоциированных плоскоклеточных цервикальных поражений.

Впервые методом множественной регрессии построена математическая модель риска прогрессии ВПЧ-ассоциированных плоскоклеточных цервикальных поражений с учетом клинико-анамнестических и конституционально-соматических факторов.

Разработана и апробирована компьютерная программа оценки комбинированного риска прогрессии ВПЧ-ассоциированных цервикальных неоплазий («ПИКАДиЛЛИ-МЕО»), автоматически рассчитывающая персонифицированный риск неблагоприятного течения заболевания.

Зарегистрирована заявка и получена приоритетная справка на выдачу патента № 2014129131 от 15.07.2014 г.

Практическая значимость

Представлены клинико-анамнестическая и соматотипологическая характеристики, данные гинекологического, лабораторного, цитологического, кольпоскопического и иммуноцитохимического исследований пациенток с ВПЧ-ассоциированными плоскоклеточными неоплазиями, учет которых определяет

стратификацию по риску прогрессии заболевания при первичном консультировании.

Обоснована необходимость проведения иммуноцитохимического определения экспрессии онкомаркера р16тк4а в соскобах из экто- и эндоцервикса пациенткам с риском прогрессии ВПЧ-ассоциированных плоскоклеточных цервикальных поражений, оптимизирующего направленность, объем и сроки проведения лечебно-диагностических мероприятий.

Разработан и внедрен алгоритм диагностики и ведения пациенток с ВГГЧ-ассоциированными плоскоклеточными цервикальными поражениями, предполагающий стратификацию больных по величине риска прогрессии заболевания в баллах и определяющий персонализированный выбор врачебной тактики, кратность участия пациентки в различных скрининговых и специализированных исследованиях, коррекцию бактериального вагиноза и хронических цервицитов, сопутствующих И111111, своевременное лечение экстрагенитальной патологии, борьбу с вредными привычками.

Для автоматизированного расчета риска прогрессии легкой интраэпителиальной неоплазии по математической модели данные преобразованы в компьютерную программу, которая оказывает существенную помощь практическому врачу в выборе тактики ведения и в профилактике прогрессии данной патологии.

Основные положения выносимые на защиту:

1. Достоверно значимыми факторами риска прогрессии ВПЧ-ассоциированных плоскоклеточных цервикальных поражений на ряду с общеизвестными являются: конституциональная принадлежность к микросомному и микромезосомному соматотипам, наследственная отягощенность раком шейки матки и тяжелой интраэпителиальной неоплазией, наличие в крови хламидийного антигена Н8Р-601§0, хронический воспалительный процесс в эндо-и экзоцервиксе, множественные ретенционные кисты шейки матки более 10 мм, нарушения менструального цикла в анамнезе и

в настоящее время, наличие экстрагенитальной патологии (ЖКТ и дыхательной системы), табакокурение свыше 3 лет ранее и в настоящее время, низкая приверженность к барьерным методам контрацепции.

2. Определение экспрессии онкомаркера р16тк4а в цервикальных соскобах с одновременным ВПЧ-тестированием показано женщинам от 18 до 35 лет микро-и микромезосоматического соматотипов по габаритному уровню варьирования признаков.

3. Персонализированная тактика ведения ВПЧ-ассоциированных плоскоклеточных цервикальных поражений легкой степени на основании разработанной математической модели определяет стратификацию больных по риску прогрессии заболевания, повышает качество диагностики.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании кафедры акушерства и гинекологии № 3 ФПК и 1111С, заседании научно-координационного Совета ГБОУ ВПО РостГМУ МЗ; представлены на 63-й и 64-ой итоговых научных конференциях молодых ученых РостГМУ (2010, 2011 гг.), в рамках финального этапа грантовой программы «У.М.Н.И.К.» (2012, 2014 гг.), на Турнире молодых инноваторов «От идеи к бизнесу» (НИИ нейрокибернетики им. А. Б. Когана Академии биологии и биотехнологии Южного Федерального Университета, 2013 г.), на Всероссийском образовательном форуме «Селигер 2013» (Тверская обл., 2013 г.), на IV Всероссийском Конгрессе по школьной и университетской медицине с международным участием (г. Санкт-Петербург, 2014 г.), на II региональной научно-практической конференции «Приоритетные задачи охраны репродуктивного здоровья и пути их решения» (г. Ростов-на-Дону, 2014 г.). При выполнении работы получен грант, в рамках программы «У.М.Н.И.К.», на разработку на основе математической модели прогнозирования риска возможной прогрессии цервикальной интраэпителиальной неоплазии легкой степени компьютерной программы «ПИКАДиЛЛИ-КЕО».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 17 научных работ, в том числе 4 - в рецензируемых научных изданиях. Зарегистрирована заявка на выдачу патента РФ 2014129131 от 15.07.2014 г. «Способ прогнозирования прогрессии легкой цервикальной интраэпителиальной неоплазии у женщин юного и первого периода зрелого возраста».

Внедрение результатов в практику

Результаты исследования внедрены и используются в практической деятельности областного центра патологии шейки матки ГАУ РО «ОКДЦ» г. Ростова-на-Дону, в поликлиническом и гинекологическом отделении ФГБУ РНИИАП МЗ РФ, в гинекологическом отделении МБУЗ ГБ № 6 г. Ростова-на-Дону. Основные положения работы используются в учебном процессе на кафедрах акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО РостГМУ МЗ РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 155 страницах машинописного текста, состоит из введения, аналитического обзора литературы (I глава), описания материала и методов (II глава), глав собственных исследований (III, IV, V глава), обсуждения результатов (VI глава), выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы и приложений. Работа содержит 17 таблиц, иллюстрирована 34 рисунками. Список литературы включает 220 источников, из них 144 на русском и 76 на иностранных языках.

ГЛАВА I. СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ДИАГНОСТИКИ, ПРОГНОЗИРОВАНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНЫХ НЕОПЛАСТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ШЕЙКИ МАТКИ (Обзор литературы) 1.1. Этиология интраэпителиальиых неопластических заболеваний шейки матки, ассоциированных с вирусами папилломы

человека канцерогенного риска Центральным этиологическим фактором интраэпителиального рака и предраковых неопластических поражений шейки матки является вирус папилломы человека высокого канцерогенного риска (ВПЧ-КР) [Мазуренко Н. Н., 2003; Роговская С. И., 2012; Бестаева Н. В., 2013; Bosch F. X., 2007]. ВПЧ -единственная группа вирусов, для которых доказана их индуцирующая роль в образовании опухолей у человека в естественных условиях [Quint W. Et al., 2012; Spinillo A.et al., 2014]. Для дисплазий и РШМ генетический материал ВПЧ выявляется в 90-95% образцов. В настоящее время известно более 79 типов ВПЧ, каждый из которых обладает своими определенными свойствами [GuanP., 2012; Chen А. А., 2014]. Более 30 типов могут инфицировать генитальный тракт [Шаргородская А. В., 2011]. Все HPV-типы, ассоциированные с неоплазиями, могут быть условно разделены на 2 группы: «высокого риска», которые выявляются в злокачественных опухолях, и «низкого риска», выявляемые при доброкачественных поражениях шейки матки и редко при инвазивном раке. Прототипом вирусов «высокого риска» являются HPV-16,18,31,33, увеличивающие риск развития PLLIM в 20-150 раз [De Vuyst, Н., 2009; Cuschieri К. et al.,2014], а «низкого риска» — HPV-6,11.

Персистирующая ВПЧ-КР-обусловленная инфекция повышает риск развития рака шейки матки (РШМ) в 10-20 раз [Должников А. А., 2012], а инициацию тяжелой интраэпителиальной неоплазии шейки матки - в 100 раз по сравнению с неинфицированными женщинами [Минкина Г. Н., 2013; DeVuyst Н., 2009; Litteil R. D., 2011]. Ряд проспективных исследований [Dane

S. et al., 2009; Alemany L., 2014; Castellsague X., 2014] свидетельствует, что у женщин, инфицированных онкогенными типами ВПЧ, возрастает риск прогрессии предсуществующей интраэпитеальной дисплазии легкой степени (LSIL) в тяжелую (HSIL). По мнению Guan Р. (2012), Daily L.R. (2014), LSIL и HSIL являются достоверными маркерами инфицирования онкогенными штаммами ВПЧ. В то же время, правомочность постановки диагноза предрака и РШМ у ВПЧ-позитивных больных требует дополнительного расширенного обследования [Мингалева Н. В., 2007; Аполихина И. А., 2009].

Риск заражения ВПЧ в течение жизни варьирует в диапазоне 50-80% [Андосова JL Д., 2011]. Инфицирование в большинстве случаев происходит вскоре после сексуального дебюта [Moscicki А. В., 2010], пик которого регистрируется у женщин в возрасте до 25 лет [Короткий Н. Г., Уджуху В. Г., 2006]. Однако при эписомальной интеграции ВПЧ у большей части пациенток данного возрастного периода происходит его элиминация [Фоляк Е. В., 2011; Назарова Н. М., 2013]. Инфицирование ВПЧ реализуется в цервикальные неоплазии в течение 6 месяцев. Прогресс персистирующей инфекции в злокачественное новообразование через ряд промежуточных этапов занимает, как правило, от 10-ти до 20-ти лет [Ашрафян Л. А., 2007; Чуруксаева О. Н., 2013; Bruni L.,2010],

Незавершенность репродуктивных планов в данной возрастной группе, высокая вероятность элиминации вируса, бесплодие, обусловленное цервикальным фактором (сужением или полной атрезией, формированием истимикоцервикальной недостаточности) после хирургических вмешательств, доказанное увеличение числа осложнений беременности и родов при любом виде радикализации лечения шейки матки определяют строгую обоснованность активных подходов (хирургических деструктивных вмешательств) [Ермолаева Е. В., 2011; Мальцева Л. И., 2012; Doorbar J., 2012].

В то же время своевременное определение группы пациенток с высоким риском персистирующего варианта течения ПВИ имеет первостепенное значение

для профилактики развития неоплазий тяжелой степени и рака шейки матки [Аполихина И. А., 2010; Кузнецова Ю. Н., 2011; Bray F., 2013].

Учитывая первостепенную роль ВПЧ-КР в развитии цервикальной неоплазии и высокую распространенность данной инфекции среди населения, скрининг на ВПЧ осуществляет важное направление ранней диагностики социально значимых заболеваний шейки матки [Андосова JI. Д., 2011; Белоцерковцева JI. Д., 2012; Petry К. U., 2003; Castle Р. Е., 2011]. В тоже время широкое выявление ВПЧ-ВКР у населения без учета характера течения инфекции приводит к гипердиагностике и определяет излишне агрессивную медикаментозную и хирургическую тактику гинеколога и онколога [Качалина Т. С., 2014]. Данные аспекты проблемы шире круга развития патологии шейки матки и охватывают общий репродуктивный потенциал населения, влияя на возможность зачатия и вынашивания беременности, повышая риск рождения недоношенных детей.

При данных условиях особое значение имеют различные ретро- и проспективные научные исследования, целью которых является выявление и определение значимости, а также коррелятивных взаимоотношений новых факторов риска, влияющих на персистенцию ВПЧ-ВКР [Грибова С.Н., 2008; Bahmanyar R. Е., 2012, Карахалис JI. Ю., 2013].

Для научно-исследовательских работ и для практического здравоохранения сформировался резерв повышения диагностических прогностических возможностей. Он определяется современным уровнем развития молекулярных технологий - использованием таких методов, как иммуногисто- и иммуноцитохимическое определения молекулярных маркеров [Ахметзянова А. В., 2012; Мельникова Н. В., 2012; Фириченко С. В., 2013; Klaes R., 2001; Bibbo М., 2002]. Ограничивающим фактором использования данных методик на первичном этапе обследования является лишь высокая их стоимость.

По данным Афанасьева М. С. (2004), папилломавирусная инфекция в виде микст-ассоциаций встречается в 71% наблюдений. Наиболее частыми спутниками являются бактериальный вагиноз (26,6%), вульвовагинальный

кандидоз (32%), герпесвирусная (18,4%), микоплазменная (18,1%) и хламидийная (18%) инфекции, поражающие генитальный тракт на фоне изменений вагинальной микрофлоры, характеризующихся снижением частоты выделения и количества облигатных представителей и избыточным ростом условно-патогенных микроорганизмов влагалищного биоценоза [Макаров О. В., 2007; Петерсен Э. Э., 2007; Прилепская В.Н., 2008; Роговская С. И., 2013].

Являясь облигатным внутриклеточным паразитом, Chi. Trachomatis обладает выраженным тропизмом к цилиндрическому эпителию, формируя первичный очаг поражения в слизистой оболочке шейки матки, где может сохраняться в течение длительного времени, вызывая различные патологические изменения. Чаще всего при развитии цервицита, наиболее частого проявления урогенитального хламидиоза, происходит десквамация многослойного плоского эпителия шейки матки с образованием истинной эрозии или псевдоэрозии, выраженного отека, набухания слизистой, обильного кровенаполнения, ломкости и рыхлости тканей, то есть благоприятных условий для инфицирования ВПЧ, ассоциированных с ним дисплазий и рака шейки матки [Качалина Т. С., 2012; Хрянин А. А., 2012; Прилепская В. Н., 2013; Jensen К. Е. et al., 2014].

Урогенитальный трихомониаз вызывает вялотекущий воспалительный процесс в слизистой оболочке шейки матки. Повреждающее токсическое действие трихомонад на эпителиальные клетки провоцирует нарушение созревания эпителия, его частичное разрушение. Хронические эрозии шейки матки трихомонадой этиологии при наличии дополнительных факторов риска способны к злокачественной трансформации [Шевченко Е. А., 2009].

По мнению ряда исследователей, герпесвирусы наряду с ВПЧ являются дополнительным фактором канцерогенеза шейки матки ввиду повышения под их влиянием пролиферативной активности эпителия, снижения процессов апоптоза пораженных вирусом клеток, изменения генетического кода клеток шейки матки. [Короткий Н. Г., Уджуху В. Ю., 2006; Свердлова Е. С., 2011]. О частом сочетании данных инфектов свидетельствует нередкое выявление РШМ на фоне герпетической инфекции [Афанасьев, М. С., 2004]. Вирус простого герпеса 2

типа наряду с ВПЧ способен вызывать развитие плоскоклеточной карциномы. Отмечено, что злокачественную трансформацию клеток могут вызвать как целый вирусный геном, так и небольшие фрагменты вирусной ДНК [McMurrey Н. R.et al., 2001]. Однако показано, что ДНК-фрагменты вируса простого герпеса слишком малы, чтобы кодировать трансформирующие пептиды; кроме того, клеточная ДНК, которая вызывает клеточную трансформацию, в клеточных хромосомах хозяина сохраняется не всегда. Отклонения от классического биологического поведения онкогенных вирусов, которые проявляет в опухолях вирус простого герпеса, дают основание предположить относительный ко-факторный канцерогенный механизм действия вируса [Castellsague X., 2014].

1.2. Патогенетические аспекты интраэпителиальных неопластических заболеваний шейки матки, ассоциированных с ВПЧ-ВКР

Основные этапы вирусного канцерогенеза формируют цепь последовательных событий [Автандилов Г. Г., 2004; Ашрафян JI. А., 2007; Zur Hausen Н., 2004]:

1. Первичное инфицирование вирусом;

2. Персистенция генома вируса папилломы в эписомальной форме и возможность продукции вирусных частиц с последующей вторичной инфекцией;

3. Интеграция вирусной ДНК в клеточный геном без видимой специфичности сайта интеграции. В рамках вирусного канцерогенеза данный этап наиболее значим, поскольку определяет новый качественный сдвиг во взаимоотношениях вируса и клетки-хозяина. Интеграция ДНК ВПЧ в геном клеток сопровождается следующими молекулярными событиями: встраивание вирусной ДНК в хромосому с нарушением структуры гена Е2 - репрессора Е7. При интеграции ДНК вируса синтез белка Е2 прекращается вследствие нарушения структуры соответствующего гена и активируется синтез белка Е7 [Хунова Л. 3., 2011].

Дальнейшие этапы развития неоплазий шейки матки [Софрони М. Ф., 2004]: 1. Индукция мутаций в клеточной ДНК, вызывающая нестабильность клеточного генома;

2. Селекция клона клеток с измененной ДНК, содержащих интегрированную ДНК вирусов папилломы;

3. Активное размножение этого клона клеток и рост опухоли.

При инфицировании внедрение вируса происходит в зрелые клетки эпителия поверхностных слоев слизистой оболочки или в эпителиоциты базальных слоев. Инфицированию способствуют микротравмы, причем, по мнению большинства исследователей, наиболее уязвимой считается зона трансформации - область перехода многослойного плоского эпителия шейки матки в цилиндрический [Магакян С. Г., 2008; Вознесенская, Н. В., 2012]. Вирусная ДНК способна персистировать в клетке в двух формах [Долгушина В. Ф., 2010].

При интраэпителиальных дисплазиях низкой степени чаще обнаруживают эписомальные формы вирусной ДНК [КапосИа 8., 2007]. В процессе канцерогенеза ДНК вируса проникает в геном уже инфицированной клетки и вызывает пролиферативные процессы - формируется интегрированная форма ВПЧ. Последнюю обнаруживают обычно при эпителиальных дисплазиях высокой степени и РШМ [Андосова Л. Д., 2011; Утк М. А., 2013].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кузьмицкая, Екатерина Владимировна, 2015 год

Использовано

«21»

марта

2014 г.

_в отделении гинекологии, консультативной поликлинике_

где

Использование компьютерной программы расчета комбинированного риска прогрессии ВПЧ-ассошшрованных цервнкальных неоплазий («ПИКАДиЛЛИ-НЕО») автоматически рассчитывающего персонифицированный риск неблагоприятного течения заболевания, что позволило улучшить диагностику патологии шейки матки в 1.8 раза, уменьшить количество инвазивных вмешательств на 52%. прогнозировать у 85% женщин осложнений ВПЧ-ассоциированной патологии шейки матки и определить тактику ведения пациентов с данной патологией._

в соответствии с описанием предложения.

Руководитель предприятия, организации, учреждения

ЧЛЕНЫ КОМИССИИ:

д.м.н., проф. Линде В.А.

подпись

зав. отделением гинекологии, д.м.н.

Ермолова Н.В.

зав. поли^шикой, д.м.н. Авруцкая В.В.

Автор

Кузьмицкая Е.В.

«Городс^яТоГнГцГ^Т'"0"""'

города Ростова-на-Дону»

Главный врач 11иру)ШН А М