Особенности местного иммунитета у беременных с папилломавирусной инфекцией и возможности иммунокорригирующей терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Торшина, Зоя Валентиновна

• Торшина, Зоя Валентиновна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Торшина, Зоя Валентиновна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. Папилломавирусная инфекция и беременность (обзор

литературы)

1.1. Папилломавирусная инфекция. Характеристика вируса. Классификация ВПЧ-ассоциированных поражений нижнего отдела

гениталий

1.1. Клиническая картина папилломавирсной инфекции

1.2. Современные методы диагностики папилломавирусной инфекции и ассоциированных с ней заболеваний шейки матки

1.3. Роль местного иммунитета в развитии заболеваний, ассоциированных с ПВИ

1.4. Современные принципы лечение ПВИ

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика пациенток

2.2. Лабораторные и инструментальные методы обследования

2.3. Методы статистической обработки

ГЛАВА III. РУЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Результаты комплексного обследования беременных III группы

3.1.1. Результаты цитологического обследования у беременных

III группы

3.1.2. Результаты кольпоскопического обследования у беременных

III группы

3.1.3. Особенности местного иммунитета у беременных III группы

3.1.4. Содержание цитокинов у беременных III группы

3.1.5. Течение беременности и исходы у пациенток III группы

3.2. Результаты комплексного обследования беременных I группы

3.2.1. Результаты цитологического обследования у беременных I группы

3.2.2. Результаты кольпоскопического обследования у беременных I группы

3.2.3. Состояние микробиоценоза влагалища и местного иммунитета у беременных I группы

3.3. Результаты комплексного обследования беременных II группы

3.3.1. Результаты кольпоскопического скрининга у беременных

II группы

3.3.2. Состояние микробиоценоза влагалища и местного иммунитета у беременных

ГЛАВА IV. ВЕДЕНИЕ БЕРЕМЕННЫХ С ПАПИЛЛОМАВИРУС

НОЙ ИНФЕКЦИЕЙ

4.1. Тактика ведения беременных с ПВИ

4.2. Эффективность предложенной тактики ведения беременных с ПВИ

4.2.1. Результаты комплексного обследования беременных I группы после лечения

4.2.2. Результаты комплексного обследования беременных II группы после лечения

4.3. Особенности течения беременности у обследованных пациенток

4.3.1. Течение беременности у пациенток I группы

4.3.2. Течение беременности у пациенток II группы

4.4. Исходы беременности

ГЛАВА V. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Выводы

Практические рекомендации

Список используемой литературы

Список сокращений

АБЭ - ацетобелый эпителий

ВПЧ - вирус папилломы человека

ВПГ - вирус простого герпеса

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИППП - инфекции, передающиеся половым путем

HJI(IL) - интерлейкин

ИФН - интерферон

ИЦН - истмико-цервикальная недостаточность

МПЭ - многослойный плоский эпителий

МНС - главный комплекс гистосовместимости

OK - остроконечные кондиломы

ПК - плоские кондиломы

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РШМ - рак шейки матки

ФНО - фактор некроза опухоли

ФПН - фетоплацентарная недостаточность

ЦЭ - цилиндрический эпителий

ЦМВ - цитомегаловирус

АРС - антигенпрезентирующие клетки

CIN - цервикальная интраэпителиальная неоплазия

CIS - carcinoma in situ

DC - дендритные клетки

SIL - плоскоклеточные интраэпителиальные поражения

NK - натуральные киллеры

PRR - образ-распознающий рецептор

TCR - Т-клеточный рецептор

Th - Т-хелперы

TGF-ß - трансформирующий фактор роста бета

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности местного иммунитета у беременных с папилломавирусной инфекцией и возможности иммунокорригирующей терапии»

ВВЕДЕНИЕ

Паппиломавирусна инфекци (ПВИ) в настоящее время является серьезной медико-социальной проблемой и предметом разносторонних исследований среди врачей различных специальностей акушеров в связи с резким ростом заболеваемости как в России, так и во многих странах мира [6, 12, 55].

Актуальность данной проблемы определяются значительной контагиозностью, высоким онкогенным потенциалом некоторых типов возбудителя и способностью их инициировать злокачественные процессы [8, 19, 21, 35, 48, 51, 76, 85, 91, 94, 123, 159].

Доказано, что беременность является фактором риска ПВИ и способствует активной репликации и персистенции вируса папилломы человека (ВПЧ) [105], так как доказана повышенная чувствительность эпителия шейки матки к вирусу папилломы человека. Изменение иммунитета при беременности, направленное на ее сохранение, также способствуют возможности развития ПВИ [6, 81, 152].

При этом латентная форма ПВИ может перейти в суб - и клинические формы [50, 51].

Клинические особенности ПВИ зависят от типа вируса (низкоонкогенные и высокоонкогенные). У больных с высокоонкогенными типами (16, 18) проявления ПВИ локализуютмся преимущественно на шейке матки в виде плоской кандиломы или развития цервикальной интраэпителиальной неоплазии. При низкогенных типах (16, 11) изменения на шейке матке наблюдаются реже и определяются в области вульвы и влагалища в виде остроконечных кондилом. Во время беременности видимые кондиломы часто рецедивируют, прогрессивно растут и могут достигать гигантских размеров. По данным многочисленных исследований частота передачи ВПЧ от матери плоду составляет - от 4 до 87%, что зависит от чувствительности использованных методов диагностики [10, 54, 55, 120].

Описано, что ВПЧ способен поражать клетки трофобласти, приводя к спонтанным абортам (1^ег§геп I., 1996).

ВПЧ выявляется в амниотической жидкости у беременных, что определяет рост папилломатоза гортани и бронхов у детей, и свидетельствует об инфицировании во время беременности [9, 67]. В этиологии респираторного рецедивирующего папилломатоза наиболее часто участвуют 6 и 11-й типы ВПЧ, которые известны как возбудители генитального кондиломатоза.

В отечественной и зарубежной литературе нет единого мнения о влиянии ВПЧ на течение и исход беременности.

В настоящее время известно, что возникновение и прогрессирование воспалительных заболеваний вульвы, влагалища и шейки матки зависит от состояния местного иммунитета, проявляющихся в локальных клеточных и гуморальных реакциях эпителия и стромы шейки матки. Цервикальная слизь обеспечивает фертильный и защитный аспекты функционирования шейки матки.

Полагают, что диссеминация папилломавирусной инфекции в организме женщины происходит на фоне изменений в иммуной системе, причем локальные проявления регистрируются раньше, что обуславливает необходимость иммунокоррекции.

В последние годы в лечении ПВИ используют интерфероны и их индукторы [9, 17]. Интерфероны обладают противовирусным, антипролиферативным и иммуномодулирующим действием. Широкое применение интерфероны нашли в акушерской и педиатрической практике для лечения урогенитальной инфекции и профилактики внутриутробного инфицирования [17]. Однако четких рекомендаций по применению иммунокорригирующей терапии у беременных с ПВИ не представлено, поэтому определение необходимости приема иммунокоррегирующей терапии у беременных с ПВИ, а также создание четких рекомендаций по применению их весьма актуальны.

Цель исследования: оптимизировать тактику ведения беременных с папилломавирусной инфекцией путем разработки концепции иммунокорригирующей терапии.

Задачи исследования:

1. Изучить состояние шейки матки у беременных с ПВИ.

2. Выявить особенности микробиоценоза влагалища у беременных с

ПВИ.

3. Изучить уровни продукции цитокинов ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а, ИФН-а, ИФН-у в цервико-вагинальных смывах у беременных с ПВИ.

4. Определить содержание иммуноглобулинов ^А, ^М в цервико-вагинальном смыве до и после лечения у беременных с ПВИ.

5. На основании анализа состояния местного иммунитета у беременных с ПВИ разработать рациональную иммунокорригирующую терапию и оценить ее эффективность.

Научная новизна

Определена частота и структура заболеваний шейки матки у беременных с ПВИ.

Впервые выявлены особенности местного иммунитета, включая особенности продукции цитокинов, у беременных женщин с наличием различных типов вируса папилломы человека.

Разработаны рациональные схемы иммунокорригирующей терапии у беременных с наличием высоко- и низкоонкогенных типов ВПЧ.

Впервые представлены данные по эффективности комбинированной иммунокорригирующей терапии, включающей: локальное применение человеческого рекомбинантного интерферона альфа-2Ь (Виферон, гель для наружного и местного применения, 36 ООО МЕ/г) в сочетании с системным применением в виде ректальных суппозиториев (Виферон, суппозитории ректальные 500 ООО МЕ) у беременных с наличием ВПЧ высокого и низкого канцерогенного риска.

Практическая значимость работы

Разработана и научно обоснована необходимость иммунокорригирующей терапии у беременных с ВПЧ - ассоциированными заболеваниями шейки матки, вульвы и влагалища.

Впервые разработаны показания к проведению иммунокорригирующей терапии у беременных с наличием разных типов ВПЧ (высокоонкогенных и низкоонкогенных).

Разработан алгоритм диагностических и лечебных мероприятий для беременных с ПВИ.

Впервые предложена комбинированная схема иммунокорригирующей терапии, включающей: локальное применение человеческого рекомбинантного интерферона альфа-2Ь (Виферон, гель для наружного и местного применения,36 ООО МЕ/г) в сочетании с системным применением в виде ректальных суппозиториев (Виферон, суппозитории ректальные 500 ООО МЕ) у беременных с наличием ВПЧ высокого и низкого канцерогенного риска.

При ВПЧ-ассоциированных заболеваниях шейки матки Виферон гель вводился интравагинально по 2 мл 2 раза в сутки; при аногенитальных кондиломах - местно, до 5-6 раз в сутки. Суппозитории Виферон вводились ректально, 2 раза в сутки. Курсы лечения по 10 дней проводились с 14 недели гестации, затем в сроке 22-24 недели и 32-34 неделе. Доказан положительный клинический эффект предложенной терапии.

Положения, выносимые на защиту:

1. Наличие ПВИ у беременных сопровождается резким снижением местного иммунитета, наиболее выраженным при персистенции вирусов папилломы человека высокого канцерогенного риска, что проявляется уменьшением продукции секреторного иммуноглобулина А и увеличением продукции ^М, в 2 и более раза.

2. У беременных с ПВИ наблюдается достоверное повышение в цервико-вагинальных смывах провоспалительных цитокинов ФНО-а и ИЛ-8

и снижение противовоспалительного цитокина-ИЛ-4, наиболее выраженные при персистенции вирусов папилломы человека высокого канцерогенного риска (ВПЧ ВКР).

3. Применение комбинированной схемы лечения препаратом Виферон, в виде ректальных суппозиториев и интравагинального введения геля, оказывает выраженное положительное влияние на состояние местного иммунитета и обеспечивает противовирусную защиту.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Автором проведен тщательный анализ результатов обследования, лечение 100 беременных, из них 70 пациенток с различными типами папилломавирусной инфекции, родоразрешенных в ГБУЗ МО МОНИИАГ с 2008 по 2012 гг.

Реализация полученных результатов

Тактика обследования и ведения беременных женщин с ВПЧ-ассоциированными заболеваниями внедрена в практику акушерских клиник ГБУЗ МО МОНИИАГ.

Результаты работы доложены на II конгрессе с международным участием «Инфекции и инфекционный контроль в акушерстве и гинекологии» (М., 2012 РУДН «Клинико-диагностические аспекты сочетанных вирусных инфекций у беременных»); Международном междисциплинарном форуме «Шейка матки и вульвовагинальные болезни» («Паппиломавирусная инфекция и беременность» Москва, 2012 г.).

Результаты исследования и основные практические рекомендации используются при обучении клинических ординаторов и практических врачей на ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского.

Результаты работы включены в информационно-методические письма: «Папилломавирусная инфекция у беременных» (М., 2009, 22 е.), «Иммунокорригирующая терапия у беременных с папилломавирусной инфекцией» (М., 2011, 15 е.).

10

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе 4 работы в рецензируемых научных журналах, определенных ВАК РФ.

Апробация работы состоялась на заседании Ученого совета ГБУЗ МО МОНИИАГ 14 мая 2013 года.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 138 стр. машинописного текста, состоит из 5 глав, которые включают введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты собственных исследований, обсуждение полученных результатов исследования, выводы, практические рекомендации. Список литературы содержит 159 источников, из них 79 отечественных авторов и 80 зарубежных. Иллюстрирована 25 таблицами и 20 рисунками.

ГЛАВА I. Папилломавирусная инфекция и беременность

(обзор литературы)

В настоящее время одной из актуальнейших проблем клинической медицины являяется проблема заболеваемости беременных женщин латентными вирусными инфекциями и внутриутробного или интранатального инфицирования их новорожденных детей. Выявление клинических признаков или носительства латентных инфекций у беременных диктует необходимость принятия определенных мер, направленных на элиминацию патогенов с целью предотвращения инфицирования плода и новорожденного. С другой стороны, обнаружение клинических признаков внутриутробного инфицирования или наличие неэлиминированного латентного патогена в последние недели беременности повышает риск инфицирования ребенка перинатально, требует принятия немедленных мер, направленных на элиминацию латентной вирусной или бактериальной инфекции как с лечебной, так и с профилактической целью. Известно, что активация латентной инфекции возможна лишь на фоне снижения иммунитета у иммунокомпрометированных женщин. Как правило, элиминировать инфекционный патоген такого рода можно лишь на фоне восстановления нормального функционирования иммунитета.

Во время беременности отмечается высокий выброс эстрогенов и прогестерона, под воздействием которых происходит усиление экспрессии вируса папилломы человека в клетках цервикального эпителия, что способствуют клеточной пролиферации и канцерогенеза [82, 104, 110].

В связи с усилением васкуляризации, активного метаболизма в тканях, изменения микробиоценоза влагалища, происходит снижение компенсаторных возможностей системы иммунитета и повышается риск заражения и заболеваемости различными инфекциями [42, 117].

Таким образом, внимание к проблеме диагностики и лечения заболеваний, обусловленных и ассоциированных с ВПЧ у беременных представляется серьезную медико- социальную проблему.

1.1. Папилломавирусная инфекция. Характеристика вируса.

Классификация ВПЧ-ассоциированных поражений нижнего отдела

гениталий.

В последнее десятилетие отмечен рост инфицированных ВПЧ более чем в 10 раз, что составляет 30% общей популяции [23, 50, 51, 135, 145].

Распростаненность генитальной инфекции, вызываемой ВПЧ, в мире составляет около 440 млн. человек [35, 103, 108, 147, 150, 151].

По данным некоторых авторов, до 70% молодых женщин, которые являются репродуктивно значимой частью населения, инфицированы этим вирусом, а среди беременных папилломавирусные поражения гениталий встречаются в 62% наблюдений [4, 17, 23].

Наиболее часто наличие ВПЧ-инфекции отмечается в возрасте 15-30 лет [36, 86, 88,91, 116, 118, 123, 155].

Достаточно высокий удельный вес инфицированных наблюдается в подростковом возрасте, наиболее низкий - у лиц старше 65 лет [23, 24, 25, 110].

Самостоятельная элиминация вируса происходит почти у 60% женщин моложе 30 лет [132].

По данным других авторов, самопроизвольное излечение от ВПЧ происходит еще чаще и в молодом возрасте достигает 90% [65, 100, 129].

Папилломавирусная инфекция является заболеванием, передаваемым половым путем. Источником возбудителя инфекции является больной человек или носитель. Ведущий механизм передачи - контактный, основной путь передачи возбудителя - половой, при котором от 46 до 67% сексуально активных мужчин и женщин инфицируется, при этом барьерные методы контрацепции недостаточно эффективны [9, 11, 12, 14].

При половом пути передачи инфицирование ВПЧ происходит при генитально-генитальном половом акте, мануально-генитальном и орально-генитальном половых контактах.

Характеристика вируса папилломы человека

Вирус папилломы принадлежит к семейству Papova, является ДНК-содержащим, диаметр 55 нм. Вирус является эпителиотропом с выраженным цитопатическим эффектом, который заключается в деструкции ядра, клеточных органелл [19, 35, 90, 91].

Геном папилломавируса, представленный двухцепочной ДНК, разделен на три функционально активных участка, один из которых (LCR) отвечает за транскрипцию генов, другой (L) кодирует структурные белки капсида, а третьему (Е) принадлежит ведущая роль в канцерогенезе. Ранние неструктурные протеины участвуют в репликации и транскрипции ВПЧ (EIES), в раковой трансформации клеток хозяина - Е6 и Е7. Протеин Е6 контролирует апоптоз путем деградации белка р53, что приводит к ингибированию апоптоза в трансформированных клетках. Создавая многочисленные копии клонов трансформированных клеток, ВПЧ защищает их от иммунной системы хозяина путем ингибирования созревания антиген-презентирующих клеток, так и экспрессии протеинов главного комплекса гистосовместимости, что приводит к нарушению распознавания атипичных клеток. Изучение ультраструктуры клеток Лангерганса из кондилом показало наличие дегенеративных изменений в них, что свидетельствует об их функциональной несостоятельности [35, 89, 101, 93, 124].

Протеин Е7 ингибирует функцию интерферонов а и ß путем взаимодействия с интерферон-регулирующим фактором и транскрипционными факторами, активирующимися под воздействием интерферонов. Другие протеины ВПЧ также принимают участие в подавлении иммуной защиты организма-хозяина. Так протеин Е5 взаимодействует с главным комплексом гистосовместимости, способствует нарушению его функциональной состоятельности [19].

Вирус высококонтагиозен. Инкубационный период длится от 1 до 20 месяцев. ВПЧ способен длительно находиться - персистировать и размножаться в поверхностном слое эпителия. В литературе имеются

сведения о том, что внедрение ВПЧ-инфекции происходит на уровне незрелых клеток эпителия кожи и слизистых оболочек (базальный слой) [8, 9, 32, 33,38,43,44].

После инфицирования ВПЧ проходит ограниченный цикл репликаций в пермиссивных клетках, после которого число копии генома ВПЧ увеличивается до 20-100 на клетку. Результатом этого внедрения является пролиферация клеток, но без продукции вирусных частиц, поскольку пролиферирующие клетки эпителия не способны поддерживать жизненный цикл вирусов. Наиболее активный синтез вирусной ДНК (стадия развитой инфекции) происходит в шиповатых клетках эпителия, эта фаза жизненного цикла ВПЧ - второй этап репликативной диссеминации. Экспрессия поздних генов Ь1, Ь2 на этом этапе отсутствует. Она наступает только на конечной стадии дифференцировки в поверхностном слое, где и наблюдается активная сборка зрелых вирусных частиц, их выделение из клеток. Эти участки эпителия инфекционно опасны в отношении контактного заражения [19, 20, 87].

ВПЧ имеют четко отработанные механизмы, которые позволяют скрыть их антигены от иммунокомпетентных клеток хозяина. Протеины вируса аккумулируются внутри инфицированных клеток до тех пор, пока эти клетки не достигнут поверхностного слоя эпителия. Этим обясняется невозможность обнаружения ВПЧ иммунной системой хозяина [35, 89, 101, 124].

В зараженных клетках вирусный геном может существовать в двух формах: в эписомальной (чаще обнаруживается в ткани плоских кандилом и эпителиальных дисплазий низкой степени, и интегрировать в клеточных геном; в интегрированной форме (обнаруживается при эпителиальных неоплазиях высокой степени и раке шейки матки). При наличии предрасполагающих факторов происходит реализация закодированной в геноме вируса программы, направленной на воспроизведение вируса, что приводит к пролиферации и усиленному синтезу клеткой-хозяином ДНК и РНК [50, 51, 89, 90, 103, 112, 124, 146].

При этом клетки приобретают повышенную способность к делению. Поскольку синтез собственных белков у них подавлен, их дифференцировка (созревание) не наступает. Такие клетки, достигнув границы 2-3-го ряда промежуточного слоя эпителия шейки матки, подвергаются разрушению, нарушая этим динамику клеточного обновления эпителиального пласта, т.е. возникает дисплазия, в основе которой лежит пролиферация и структурная перестройка эпителиальных клеток. Вирионы ВПЧ выделяются только наружу, не происходит выброс вирионов во внутренние среды организма, вследствии чего отсутствует ответная реакция иммунной системы на персистенцию ВПЧ-инфекции [35, 91, 101].

К настоящему времени с помощью методов гибридизации выявлено более 140 различных типов вируса [146].

ВПЧ классифицируется на 5 эволюционных групп: а, р, у, Ми, N11. Представители группы а поражают генитальный тракт [35, 90, 91, 101].

Обычно ВПЧ проявляет тканевую специфичность и поэтому, по источнику обнаружения, делятся на кожные и слизистые. С точки зрения клинической классификации, на основании возможности вызывать развитие предракового и ракового процессов, типы ВПЧмогут быть разбиты на две группы [32, 59, 65].

К группе высокого онкогенного риска относятся типы вируса 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68, 73, 82, к группе низкого онкогенного риска - 6, 11, 36, 42, 43, 44, 46, 47, 50 [23, 99, 130].

В Европе ВПЧ 16 типа является распространенным типом вируса, который выявляется более чем в половине случаев рака шейки матки. Типы 18, 31, 33, 45 определяются более чем в 85% случаев этого заболевания [25].

Необходимо отметить, что практически во всех цервикальных аденокарциномах обнаруживаются онкогенные ВПЧ, главным образом, 18 тип [74, 158].

Инфекция, вызванная ВПЧ низкого онкогенного риска, обычно

протекает доброкачественно, с быстрым, в течение 12-18 месяцев, выздоровлением [25, 91, 101, 126].

Классификация ВПЧ-ассоциироваииых поражений нижнего

отдела гениталий С.И. Роговская, базируясь на классификации J. Hadley и W. Densmore (1994), предлагает следующую классификацию ВПЧ-инфекции и ассоциированных с ней заболеваний.

ВПЧ-инфекция:

1. Клинические формы (видимые невооруженным глазом):

- экзофитные кондиломы (типичные остроконечные, папиллярные, папуловидные и др.);

- симптоматические CIN.

2. Субклинические формы (не видимые невооруженным глазом, бессимптомные, выявляемые только при кольпоскопии и/или цитологическом или гистологическом исследовании):

- плоские кондиломы (типичная структура с множеством койлоцитов);

- малые формы (различные изменения многослойного плоского и метапластического эпителия с единичными койлоцитами);

- инвертированные кондиломы с локализацией в криптах;

- кондиломатозный цервицит и вагинит.

3. Латентные формы (отсутствие клинических, морфологических и гистологических изменений при обнаружении ДНК ВПЧ).

4. Цервикальная интраэпителиальная неоплазия (CIN) -плоскоклеточные интраэпителиальные поражения (SIL) и рак шейки матки:

- CIN I - слабая дисплазия с койлоцитозом, дискератозом или без них;

- CIN II - умеренная дисплазия с койлоцитозом, дискератозом или без них;

- CIN III - тяжелая дисплазия или карцинома in situ с койлоцитозом, дискератозом или без них;

- микроинвазивная плоскоклеточная и железистая карцинома.

В настоящее время эпидемиологические исследования направлены на изучение факторов, позволяющих объяснить различное течение ПВИ. Такими факторами могут быть: высокая сексуальная активность, большое число родов, прием гормональных препаратов; наличие вредных привычек, эндометриоза, инфекций, передаваемых половым путем и др. [35, 51, 84, 85, 86, 95, 125, 131, 151].

Так, на основании ряда исследований выявлена прямая зависимость между деторождением и риском появления цервикального рака. По данным литературы хламидии, цитомегаловирус, вирус простого герпеса являются сопутствующими агентами развития персистенции ВПЧ [50, 92, 143].

Таким образом, учитывая высокую контагиозность и многочисленные формы папилломавируса человека, изучение особенностей их течения и проявления во время беременности, представляют, несомненно, практический интерес.

1.2. Клиническая картина папилломавирсной инфекции.

Клинические проявления ПВИ гениталий высоковариабельны, включая спонтанную регрессию и рецидивы при различных визуальных и кольпоскопических картинах, поэтому длительное время они были малопонятными для клиницистов. Условно выделяют эндофитную и экзофитную формы ПВИ, которые могут диагностироваться как самостоятельно, так и в различных сочетаниях [51].

Наиболее специфичным проявлением экзофитных форм ПВИ являются остроконечные кондиломы (OK), представляющие собой фиброэпителиальное образование на поверхности кожи и слизистых, с тонкой ножкой, реже -с широким основанием, в виде одиночного узелка, либо в форме множественных выростов, напоминая цветную капусту или

петушиные гребни. Поверхность их покрыта многослойным плоским эпителием и нередко кератинизирована. В подлежащей строме имеются сосуды и могут возникнуть явления воспаления, расстройства микроциркуляции и отеки, что способствует присоединению вторичной инфекции [48].

Иногда ОК бывают в форме опухоли с почковидными сосочками, которые равномерно располагаются по поверхности кондиломы и образуют повторяющийся рисунок.

Локализация генитальных кондилом различна в основных местах возможной мацерации: малые половые губы, влагалище, шейка матки, устье уретры, клитор, область ануса, прилегающие кожные покровы.

В различных очагах локализации ПВИ выявляют преимущественно неодинаковые типы ВПЧ, однако они нередко могут сочетаться между собой. Инкубационный период колеблется от 1 до 12 месяцев, в среднем - 3 месяца.

Эндофитные кондиломы шейки матки гистологически подразделяются на: плоские, инвертирующие и атипические, в практике называемые плоскими кондиломами. Некоторые авторы описывают проявления ПВИ в виде так называемого кондиломатозного вагинита и цервицита, когда при осмотре определяется крапчатость слизистой с мелкими шипо-образными возвышениями над поверхностью. Данная картина не имеет четких контуров в отличие от плоских кондилом и нередко выявляется только с помощью кольпоскопии. Плоские кондиломы (ПК) располагаются в толще эпителия и практически не видны невооруженным глазом. Озлокачествление ПК с атипией до степени интраэпителиального рака происходит у 4—10% женщин в течение 2 лет (Новикова Е.Г., 1993), тогда как озлокачествление обычной кондиломы без атипии наблюдается в 5% случаев в течение 60 месяцев (Яе1с1 и соавт., 1993).

1.3 Современные методы диагностики папилломавирусной инфекции и ассоциированных с ней заболеваний шейки матки.

Качественная диагностика ПВИ может быть достигнута только при контакте клинициста, морфолога и иммунолога. Обследование должно быть комплексное и поэтапное, с целью выявления факторов риска, сопутствующих заболеваний, осложняющих течение ПВИ. Обследованию на папилломавирусную инфекцию подлежат [50, 51, 57]: сексуально активные женщины, с большим числом партнеров и рано начавшие половую жизнь; пациентки с выявленными факторами риска ПВИ; пациентки с любым образованием на шейке матки; пациентки с кондиломаподобными образованиями на наружных половых органах.

Скрининговыми методами диагностики ПВИ являются: клинико-визуальный, цитологический, молекулярно - биологический.

Клинико-визуальный метод является одним из ведущих высокоинформативных и общедоступных методов в диагностике ПВИ гениталий [2, 7, 46].

С помощью осмотра с добавлением аппликаций 3% раствора уксусной кислоты и 3% раствора Люголя выявляется большинство клинических и субклинических форм. Кольпоскопия представляет собой высокоинформативный метод, преимуществом которого является простота, доступность, возможность выявить патологический участок слизистой оболочки шейки матки, влагалища и вульвы при увеличении с помощью микроскопа в 7-30 раз. Кольпоскопический метод обладает 88,4% чувствительностью и 43,2% специфичностью при диагностике субклинических и клинических форм ПВИ [51].

Цитологическое исследование мазков, взятых с эпителиального покрова шейки матки, остается основным методом скрининга предраковых заболеваний шейки матки во многих развитых странах [15, 28, 30, 31, 80, 136, 138, 148, 157].

Основной целью цитологического исследования является выявление морфологических особенностей клеток, характеризующих патологический процесс. Метод дает возможность оценить структуру и клеточный уровень повреждения тканей, попавших в мазок-отпечаток, и позволяет выявить предраковые изменения за 3-5 лет до развития рака шейки матки. В литературе отмечается, что чувствительность цитологических методов исследования, по данным разных авторов, колеблется от 79,2 до 96,3% [31, 31, 139].

Однако, до сих пор, среди гинекологов существует ошибочное мнение об опасности углубленного цитологического обследования шейки матки у беременных из-за возможных осложнений беременности.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Торшина, Зоя Валентиновна, 2014 год

Список используемой литературы:

1. Агаджанова Е.А. Диагностика и лечебная тактика при герпесвирусной инфекции у беременных. Автореф. дис. канд. мед. наук. - М. - 2013. -24с.

2. Айламазян Э.К. Гинекология от пубертата до постменопаузы: Практическое руководство для врачей. - М.: МЕДпресс - информ, 2004. -512с.

3. Аксенов А.Н., Башакин Н.Ф., Малиновская В.В., Мешкова E.H., Сускова B.C. Нарушения баланса цитокинов у новорожденных при урогенитальной инфекции ц матери и способы их коррекции. // Матер. X. Росс. нац. конгресса «Человек и лекарство>>, М., 2003. - С.481.

4. Александрова Ю.Н., Лыщев A.A., Сафронникова Н.Р. и др. ПВИ у здоровых женщин С-Петербурга. //Вопросы онкологии. - 2000. - Т.6. -№2.-С. 175-179.

5. Алферов В. П., Ариненко Р. Ю., Аникин В. Б., Малиновская В. В. Система интерферона и интерферонотерапия: новые возможности и перспективы // Рос. семейный врач. - 1998.-№1. - С. 35^1.

6. Ариас Б. Беременность и роды высокой степени риска. - М.: Медицина. -1989.-655 с.

7. Бауэр Г. Цветной атлас по кольпоскопии. - ГЭОТАР-Медиа, 2002. - 300 с.

8. Башмакова М.А., Савичева A.M. Папилломавирусная инфекция. - М., 2002. - 20 с.

9. Бебнева Т.Н., Прилепская В.Н. Папилломавирусная инфекция и патология шейки матки. //Практическая гинекология. - 2001. - Т. 3, - С. - 77-82.

10. Бургхардт Э. Кольпоскопия. Атлас и руководство/ Э. Бургхардт, Г. Пикель, Ф. Жирарди; под ред. Э. Бургхардта. - М. — Мед. лит. -2008. -176с.ил.

11. Ван Крог Г., Лейси Д., Гросс Г., и др. Европейский клуб по заболеваниям, ассоциированный с ВПЧ: рекомендации для врачей общей практики по

диагностике и лечению аногенитальных бородавок. // 3111111. - 2001. - №1. -С. 5-12.

12. Гинекология: национальное руководство. Под редакцией В.И. Кулакова, И.Б. Манухина, Г.М. Савельевой. Москва: «ГЭОТАР- Медиа», 2007. -1072 с.

13. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. Одесса, 1999. -С. 50-57.

14. Европейские стандарты диагностики и лечения заболеваний, передаваемых половым путем. - М. Медлит. 2004. -272 с.

15. Ежова JI.C. Значение цитологического метода исследования в диагностике заболеваний шейки матки. В кн.: «Практическая гинекология». Под ред. В.И. Кулакова, В.Н. Прилепской. - М.: МЕДпресс-информ, 2006. - С. 52-56.

16. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы. Под ред. В.Н.Прилепской. - М., 2000. - С. 240-253.

17. Зароченцева Н.В. Заболевания шейки матки при беременности (современные аспекты диагностики и тактики ведения).// Автореф. дис. докт. мед. наук. - М., 2009. -25с.

18. Злотникова Ю.П. Клинико-морфологические особенности доброкачественных полиповидных образований цервикального канала при беременности.// Автореф. дисс. канд. мед. наук. - М., 2007. - 21с.

19. Киселев В.И. Вирусы папилломы человека в развитии рака шейки матки. -М., 2004.- 180с.

20. Киселев В.И., Ашрафян JI.A. и др. Этиологическая роль вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки: генетические и патогенетические механизмы, возможности терапии и профилактики. // Гинекология. - 2004. - Т.6. - № 4. - С. 174-180.

21. Киселев В.И., Киселев О.И. Этиологическая роль вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки: генетические и патогенетические механизмы. // Цитокины и воспаление. - 2003. - Т. 2. - № 4. - С. 31-38.

22. Козлова В.И., Пухнер А.Ф. вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий. - Руководство для врачей. - М.: Триада-Х, 2003. -440с.

23. Коломиец JI.A., Уразова JI.H. Генитальная папилломавирусная инфекция и рак шейки матки. - Томск, 2002. - 100с.

24. Коломиец JI.A., Чуруксаев О.Н., Уразова JI.H., Севастьянова Н.В. Алгоритм диагностики вируспозитивного рака шейки матки: Пособие для врачей. - Томск, 2003. - 14с.

25. Кондриков Н.И. Современные классификации заболеваний шейки матки. // Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы: Клинические лекции. -М., МЕДпресс, 2003. - С. 20-25.

26. Краснопольский В.И., Титченко Л.И., Серова О.Ф., Зароченцева Н.В., Титченко Ю.П., Меньшикова Н.С., Белоусова Т.В., Кещьян Л.В. Папиломавирусная инфекция и беременность: Пособие для врачей. - М., 2010.-24с.

27.Краснопольский В.И., Радзинский В.Е., Буянова С.Н., Манухин И.Б., Кондриков Н.И. В кн. «Патология влагалища и шейки матки». М.: Медицина, 1997, 272 с.

28. Кубанов A.A. Современные методы диагностики вируса папилломы человека // Вестник дерматологи. - 2005. - № 1. - С. 26-35.

29. Лебедев К.А., Понякина И.Д.. Иммунология образраспознающих рецепторов (интегральная иммунология). - М.: Книжный дом «Либроком», 2009. - 256с.

30. Манухин И.Б., Кондриков Н.И., Крапошина Т.П. Заболевания наружных половых органов у женщин. - М.: МИА, 2002. - 303 с.

31. Манухин И.Б., Минкина Г.Н. Проблемы и перспективы цервикального скрининга // Акуш. и гин. - 2006 (Приложение). - С.51-56.

32. Мелехова Н.Ю. Папилломавирусные поражения шейки матки у пациенток различного возраста: Автореф. дис. д-ра мед. наук. - М., 2005. -40 с.

33. Минкина Г.Н., Крапошина Т.П., Студеная Л.Б. и др. Пробл. репрод. -1997.-№2.-С. 29-31.

34. Минкина Г.Н., Манухин И.Б., Франк Г.А. Предрак шейки матки. - М.: Аэрограф-Медиа, 2001. - С. 22-34, 45-51, 69-72.

35. Мынбаев O.A., Елисеева М.Ю., Доорбар Джю., Манухин И.Б. Эпидемиология, молекулярная биология, патофизиология и принципы иммунотерапии папилломавирусной инфекции. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2009. - Т.8. - № 3. - С . 69-79.

36. Назарова Е.Л., Иовдий A.B. Лечение больных латентной формой папилломавирусной инфекции. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2008. - Т. 7. - №5. - С. 47-51.

37. Новик В.И. Эпидемиология рака шейки матки, факторы риска, скрининг. // Практ. онкология. - 2002. - Т. 3. -№ 3. - С. 156-162.

38. Новиков А.И., Кононов A.B., Ваганова И.Г. И111111 и экзоцервикс. М.: Медицина, 2002. - 174с.

39. Новикова C.B. Современные проблемы родоразрешения женщин с ФПН: автореф. дис. д-ра мед. наук. - М., 2005. - 47с.

40. Патология влагалища и шейки матки. Под ред. В.И. Краснопольского. М: Медицина, 1997. - С. 166-172.

41. Патология шейки матки и генитальные инфекции. / Под редакцией В.П. Прилепской. - М., Медпресс., 2008. - 383 с.

42. Подзолкова Н.М., Созаева Л.Г., Осадчев В.Б. Папилломавирусная инфекция в акушерстве и герпетическая инфекция в акушерстве и гинекологии. Учебно-методическое пособие. - Москва, 2007. - 46с.

43. Подистов Ю.И. Дисплазия шейки матки: Автореф. дис. докт. мед. наук. -М., 2005. -25с.

44. Подистов Ю.И., Лактионов К.П., Петровичев H.H., Брюзгин В.В. Эпителиальные дисплазии шейки матки (диагностика и лечение). - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 136с.

45. Прилепская В.Н., Роговская С.И., Кондриков Н.И., Сухих Г.Т. Папилломавирусиая инфекция: диагностика, лечение и профилактика. М: МЕДпресс-информ., 2007. - 32с.

46. Прилепская В.Н., Роговская С.И., Межевитинова Е.А. Кольпоскопия: Практическое руководство. - М., 2001. - С. 100.

47. Прилепская В.Н., Рудакова Е.Б., Кононов А.В. Эктопии и эрозии шейки матки. М: МЕДпресс, 2002. - 175с.

48. Профилактика рака шейки матки. Руководство для врачей. Под редакцией В.И. Кулакова и др. - М.: МЕДпресс, Москва, 2007. - 56с.

49. Рекомендации по диагностике и лечению папилломавирусных инфекций женского генитального тракта. Официальная публикация Европейского Общества по Инфекционным заболеваниям в акушерстве и геникологии: European J. Inf. Immunol. Desiases in Obstetrics and Gynaecology, 2001. -Vol. 4+5, Suppl. 2.

50. Роговская С.И. Папилломавирусиая инфекция нижнего отдела гениталий: клиника, диагностика, лечение: Автореф. дис. д-ра мед. наук. М., 2003. -38с.

51. Роговская С.И. Папилломавирусиая инфекция у женщин и патология шейки матки. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2008. - 192 с.

52. Роговская С.И. Гинекология. - 2003. - Т.5. - №5. - С. 25-30.

53. Роговская С.И. Папилломавирусиая инфекция гениталий: роль интерферонов в патогенезе и лечении (обзор литературы) // Гинекология. Т. 5.-№5.-2003.

54. Роговская С.И. Папилломавирусиая инфекция нижних отделов гениталий: клиника, диагностика, лечение./ Автореф. дисс. докт. мед. наук. М.,2003. -38с.

55. Роговская С.И., Прилепская В.Н., Бебнева Т.Н., Кондриков Н.И., Ледина А.В., Межевитинова Е.А. Диагностика и лечение заболеваний шейки матки, влагалища и наружных половых органов широкополосной

радиоволной и аргоноплазменной аблации. Пособие для врачей. М. 2008, 42с.

56. Ройт А., Дж. Бростофф, Д. Мейл. Иммунология. - М., Мир., 2000. - 593 с.

57. Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии. // Под ред. В.И. Кулакова, В.Н. Прилепской, В.Е. Радзинского. - М.: ГОЭТАР-Медиа, 2006. - С. 633-653.

58. Русакевич П.С. Заболевания шейки матки. - Мн.: Высш. Шк.,2000. - 368с.

59. Семена И.И. Папилломавирусная инфекция: клинико-иммунологические особенности у женщин и методы комбинированной терапии./ Автореф. дис. канд. мед. наук. - Ст.-Петербург, 2005. - 23с.

60. Сенчук А.Я., Михальский Л.А., Рогачева В.П. Практикующий врач. -2004.-№3.-С. 40^2.

61. Серова О.Ф., Краснопольский В.И., Зароченцева Н.В., Важнова В.М., Кещьян Л.В., Меньшикова Н.С. Течение беременности у женщин с папилломавирусной инфекцией // Материалы всероссийского конгресса «Амбулаторно-поликлиническая практика - новые горизонты». - М., 2010.-С. 293-294.

62. Серова О.Ф., Зароченцева Н.В., Овчинникова В.В., Меньшикова Н.С., Важнова В.М., Кещьян Л.В., Соваева Н.И., Семенова С.С. Роль инфекции в генезе репродуктивных потерь // Материалы XI Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - М., 2010. - С.506-507.

63. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. - М: Триада-Х, 2000. - 304с.

64. Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. Невынашивание беременности: Руководство для практических врачей. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2010. - 536с.: ил.

65. Сингаевский С.Б., Троицкая О.Г., Борисов A.B. Оценка эффективности комплексной терапии субклинических форм папилломавирусной инфекции шейки матки у пациенток репродуктивного возраста // Журнал акушерства и женских болезней. - 2008. - Т. LVII. - № 2. - С. 105-110.

66. Сухих Г.Т., Ваиько J1.B. Иммунология беременности. М.: Издательство РАМН, 2003. -400с.

67. Тапильская Н.И., Воробцова И.М., Гайдуков С.Н. Приименение Виферона в третьем триместре беременности с целью профилактики инфицирования новорожденных вирусом папилломы человек // Терра Медика. -2006. - №4. - С. 15-17.

68. Тареева Т.Г., Малиновская В.В., Сускова B.C., Абаева З.Р., Аксенов А.Н. состояние иммунного и интерферонового статуса новорожденных при виферонотерапии беременных с цитомегалавирусной и герпетической инфекцией. // Росс, иммунологический журнал. - 2000. -Vol. 5. -№2. -2000.-Р. 185-190.

69. Тареева Т.Г., Малиновская В.В., Башакин Н.Ф., Парфенов В.В., Сускова B.C. Виферон - препарат выбора для проведения антенатальной иммунокоррекции при смешанной урогенитальной инферции во время беременности. // Матер. X. Росс. нац. конгресса «Человек и лекарство>>, М, 2003.-С. 482.

70. Татарчук Т.Ф., Сольский Я.П. Эндокринная гинекология (клинические очерки). Киев, 2003.-ч. 1.-С. 185-199.

71. Тотолян A.A., Фрейдлин И.С.. Клетки иммунной системы системы. Ст-Петербург: Наука, 2000. - 231 с. (Серия учебных пособий. Т. 1 ;Т.2).

72. Хаитов P.M.. Физиология иммунной системы. М: ВИНИТИ РАН. - 2005. -428с.

73. Шайков K.JT. Состояние локального иммунитета шейки матки при воспалительных заболеваниях органов малого таза и методы его коррекции иммуномодулятором кипферон: Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 2004. - 24с.

74. Шипицина Е.В., Золотоверхая Е.А., Юшманова Е.С., Савичева A.M. Тестирование на вирус папилломы человека в скрининге рака шейки матки // Журн. акушерства и женских болезней. - 2006. - T.LV. - №4. - С. 80-86.

75. Шипицына Е.Б., Бабкина К.А., Оржесковская Е.А. и др. Определение вирусной нагрузки и статуса ДНК вируса папилломы человека 16 типа методом ПЦР в реальном времени // Журн. акушерства и женских болезней. - 2004. - T.LIII. - № 4. - С. 26-32.

76. Шипицына Е.Б., Бабкина К.А., Оржесковская Е.А., Савичева A.M. Папилломавирусная инфекция: факторы риска цервикальной неопластической прогрессии // Журн. акушерства и женских болезней. -2004. -T.LIII. -№3.- С. 34-41.

77. Шипулин Г.А., Шипулина О.Ю. Разработка и апробация ПЦР- тестов для проведения скрининговых исследований на наличие папилломавирусной инфекции и предраковых заболеваний шейки матки. Информационное письмо № 2. - Департамент здравоохранения г. Москвы, ФГУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора, Москва, 15 марта 2006.

78. Шугинин И.О. Беременность и роды у женщин с хроническими неспецифическими заболеваниями легких (патогенез, профилактика и лечение осложнений). // Автореф. дисс. докт. мед. наук. -М., 2003. - 42с.

79. Эберхард Мерц. Ультразвуковая диагностика в акушерстве и гинекологии. Перевод с английского под общей редакцией профессора А.И.Гуса. -М.: «МЕДпресс-информ», 2011. - Т. 1: Акушерство. -719с.

80. Arbyn М., Buntinx F., Van Ranst М. et al. Virologic versus cytologic triade of women with equivocal Pap smears: a meta-analysis of theaccuracy to detect high-grade intraepithelial neoplasia // J. Nay Cancer Inst. - 2004. - Vol. 18. -№96(4).-P. 280-293.

81. Arnold I.J, Latronico A.C., Batista M.C. et al. Clinical features of women with resistance to luteinizing hormonr// Clin. Endocrinol. - 1999. - P. 24-28.

82. Behbakht K., Fridman J., Heimler I. et al. Role of vaginal microbiological ecosystem and cytokine profile in the promotion of cervical dysplasia: a case-control study. //Infect. Dis. Obstet Gynecol. - 2002. - Vol. 10(4). - P. 181.

83. Bory J. et al. Recurrent Human Papillomavirus Infection Detected with the Hybrid Capture 2 Assay Selects Women with Normal Cervical Smears at Risk for Developing High Grade Cervical Lesions: A Longitudinal Study of 3, 091 Women // Int. J. Cancer, 2002. - Vol. 102. - № 519. - P.525.

84. Bosch A. Epidemiology of HPV and associated neoplasia.// Book of abstracts, HPV conference. Hannover, Lune 2-5, 2005.

85. Bosch F. X., de Sanjose S. The epidemiology of human papillomavirus infection and cervical cancer. // Dis Markers, 2007. - Vol. 23 (4). - P. 213-27.

86. Bosch F., Castellsague X., Sanjose S. EOPV and cervical cancer: screening or vaccinacion? // British Journal of Cancer. - 2008. - Vol. 98 - P. 15-21.

87. Broker T.R. The biology of the HPV life cicle / In: «Abstracts the International papillomavirus society symposium». - April 13-14, 2007, Warsaw. - P.M.

88. Brown D.R., Shew M.L., Qadadri B., et al. A longitudinal study of genital human papillomavirus infection in a cohort of closely followed adolescent women//! Infect Dis. - 2005. - Vol. 191.-P. 182.

89. Cao Y., Zhao J., Shen S., Liu C., Shen G.X., Zhang G.M., Feng Z.H., Huang B. Logal accumulation of FOXP3+ regulatory T cells: evidence for an immne evasion mechanism in pacients with large condylomata acuminate.// J. Immunol. - 2008. - Vol. 180(11). - P.7681-7686.

90. Castellsague X. Natural History and epidemiology of HPV infection and cervicalcancer. //Gynecol. Oncol. - 2008. - Vol. 110 (3 Suppl 2). - P.4-7.

91. Castellsague X., Diaz M., de Sanjose S., Munoz N., Herrero R., Franceschi S., Peeling R.W., Ashley R., Smith J.S., Snijders P.J., Meijer C.J., Bosch F.X. International Agency for Research on Cancer Multicenter Cervical Cancer Study Group. Worldwide human papillomavirus etiology of cervical adenocarcinoma and its cofactors: implicatios for screening and prevention. // J. Natl. Cancer Inst. - 2006. - Vol. 98 (5). -P.303-315.

92. Cauci S., Guaschino S., Driussi S. et al. //J. Infect. Dis. - 2002. - Vol. 1, 185, 11. - P.1614-1620.

93. Cauci S., Monte R., Driussi S. et al. // J. Infect. Dis. - 1998. - Vol. 178, 6. -P.1698-1706.

94. CDC reports 2006-2008, включительно «Sexually Transmitted Diseanses Treatment Guidelines, 2006». MMWR 2006, 55; RR-11: 62-67 http: //www. cdc. dov/std.

95. Chin-Hong P.V., Vittinghoff E., Cranston R.D.,Browne L., Buchbinder S., Colfax G., et al. Age-related prevalence of anal cancer precursors in homosexual men: the EXPLORE study. // O. Natl. Cancer Inst. - 2005. - Vol. 97. - P.896-905.

96. Clavel C. et al. Human Papillomavirus Testing in Primary Screening for the Detection of High-Grade Cervical Lesions: A Study of 7932 Women // Brit. J. Cancer. - 2001. - Vol. 89 (12). - P. 1616-1623.

97. Cox J. T. Reducing HPV-related clinical disease through vaccinacion. // OBG Management. - 2006. - P. 18-22.

98. Cuzick J., Mayrand M., Ronco G. et al. Chapter 10: New dimensions in cervical cancer screening // Vaccine. - 2006. - Vol. 24, S3. - P. 90-97.

99. De Villers E.M., Fauquet C., Brok T.R., et al. Classification of papillomaviruses.// Virology. - 2004. - Vol. 324(1). - P. 17-27.

100. Dillner J., Brown D.R., Can genital-tract human papillomavirus infection and cervical cancer be prevented with a vaccine? // Rev. Mol. Medicine. -2004.-Vol. 6.-P. 1-20.

101. Doorbar J. Molecular biology of human papillomavirus infection and cervical cancer.// Clin Sci (Lond). - 2006. - Vol. 110(5). - P.525-541.

102. Dubin G. HPV vaccine Adolescent Study Investigators Network. Enhanced Immunogenicity of a Candidate Human Papillomavirus (HPV) 16/18 LI Virus Like Particle (VLP) Vaccine with Novel AS04 adjuvant in Pre-teens / Adolescents.//Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC). - Washington. - December 16-19, 2005.

103. Feng J.Y., Peng Z.H., Tang X.P, Geng S.M,Liu Y.P. Immunohistochemical and ultrastructural features of Langerhans cells in condylova acuminatum.// J. Cutan. Pathol. - 2008. - Vol. 35(1). - P. 15-20.

104. Ferguson M. Results of the first WHO international collaborative study on the standartization of the detection of antibodies to human papillomaviruses.// Int. J. Cancer. -2006. -Vol. 118. - P. 1508-1504.

105. Fisher M., Rosenfeld W.D., Burk R.D. Cervicovaginal human papillomavirus infection in buburban adolescents and young adults // J. Pediatr. -2001.-Vol. 119.-P. 821-825.

106. Frankowski A., Wictorowicz K., Kedria W. et al. //Eur. J. Gynec. Oncol. -1997.-.Vol. 2. - P.136-143.

107. Garland S.M., Tabrizi S. In: Monsonego J. Emerging issues on HPV infection. Basel, Karger, 2006// www.carger.com.

108. Gissman L., Grundlagen der HPV vakzinerung Book of abstracts, HPV conference, Hannover, Lüne 2-5, 2005.

109. Halonen M, Lohman IC, Stern DA, Spangenberg A, Anderson D, Mobley S, Ciano K, Peck M, Wright AL Thl/Th2 patterns and balance in cytokine production in the parents and infants of a large birth cohort. //J. Immunol. -2009 Mar 1. - Vol. 182(5). - P.3285-93

110. Handley J.M., Dinsmore W.J. Treatment of anogenital warts. // Review J. European Acad. Dermatol. Venerol. - 1994. -Vol. 3. - P. 251-165.

111. Harper D.M., Franco E.L., Wheeler C. et al. Efficacy of a bivalent LI viruslike particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women: a randomize controlled trial // Lancet. - 2004. -Vol. 364.-P. 1757-1765.

112. Hellberg D., Stendahl U. The biological role of smocing, oral contraceptive use and endogenous sexual steroid hormones in invasive squamosus epithelial cervical cancer. //Anticancer Res. - 2005. - Vol. 25(4). - P.3041-6.

113. Huber J.//Gynec. Endocrinol.-2001.-Vol. 15, 6. - P. 18-21.

114. Human Papillomavirus Detection in Postmenopausal Women Replacement Therapy.//Gynec Oncol. - 1997. -Vol. 65(3). - P. 441^146.

115. IARC WHO Press Release 151 IARC confirms efficacy of cervix cancer screening for women 25-65 in reduction mortality, 03 May 2004.

116. Iftner T. Results of EC-funded Follow-up Studies «HPVCCS» trial. //European Cervical Cancer Consortium, 2-nd European Conference, Tubingen, September 2005// www.cervical-cancer.de

117. Joura E. For the FUTURE I and II Study Group. Sustained protection by quadrivalent HPV (types 6, 11, 16, 18) vaccine through 4 years against HPV 6/11/16/18- related cervical intraepithelial neoplasia grade 2/3 (CIN 2/3) and adenocarcinoma (AIS) of the cervix.// ICACT. Paris., France, 5-8 February. -2008.

118. Joura E., Leodolter S., Hernandez-Avila M. et al. Effcacy of a quadrivalent prophylactic human papillomavirus (types 6, 11, 16 and 18) LI viruslike -particle vaccine against high-grade vulvar and vaginal lesions: a combined analysis of three randomized clinical trials // Lancet. - 2007. - №369. - P. 1693-1702.

119. Karpenter S.E.K., Rock J.A. Pediatrik and Adolescent Ginecology.-Lippincott,Williams& Wilkins,2000,Pediatric and Adolescent gynecology. In: Evidence-based Clinical Practice // 2004. - P. 46-47.

120. Kevin A. Ault. Epidemiology and Natural History of Human Papillomavirus Infection in the Female Genital Tract. // J. Infectious Diseases in Obstetrics and Gynecology Vol. - 2006. -Article ID. - P. 1-5.

121. Khan M., Castle P., Loriticz A. et al. The elevated 10-year risk of cervical precancer and cancer in women with human papillomavirus (HPV) type 16 or 18 and the possible utility of type-specific HPV testing in clinical practice //J. Natl. Cancer. Inst. - 2005. - Vol. 97. - P. 1072-1079.

122. Kidd P. Thl/Th2 balance: the hypothesis, its limitations, and implications for health and disease.//Altern. Med. Rev. -2003 Aug. - Vol. 8(3). - P.223-246.

123. Kjaer S.K., Tran T.N., Sparen P., Tryggvadottir L., Munk C., Dasbach E., Liaw K.L.,Nygard J.,Nygard M. The burden of genital warts: a study of nearly 70 000 women from the general female population in the 4 Nordic cjuntriep. //J. Infect. Dis. -2007. - Vol. 196 (10). - P. 1447-54.

124. Le Poole C., Denman C.J., Arbiser J.L. Immunosuppression may be present with in condyloma acuminate.// J. Am. Acad. Dermatol. - 2008. - Vol. 59(6). -P.967-74.

125. Lennselink C.H., Melchers W.J., QuintW.G., Hoebers A.M., Hendriks J.C., Massuger L.F., Bekkers R.L. Sexual behavior and HPV infections in 18 to 29 year old women in the pre-vaccine era in the Netherlands.// PLoS ONE 2008. -Vol. 3(11).-P. 1-10.

126. Lyman R.C., Wilson M.L., Herrington C. S. Cell-cycle control protein expression is disrupted in anogenital condyloma infected with low-risk human papillomavirus types. //J. Low Genit. Tract Dis. - 2008. - Vol. 12(3).- P. 22431.

127. Moberg M., Gustavsson I., Wilander E. et al High viral loads of human papillomavirus predict risk of invasive cervical carcinoma // Br. I.Cancer. -2005.-Vol. 92,891. -P.894.

128. Molijn A., Kleter B., Quint W., van Doom L.J. Molecular diagnosis of human papillomavirus (HPV) infections // J. Clin. Virol. - 2005 Mar. - Vol. 32, Suppl.l. - P.43-51.

129. Moscicki A. CIN management guidelines in adolescents and young women. //Abstracts the International papillomavirus society symposium. - April 13-14, Warsaw, 2007.-P. 17.

130. Munoz N., Bosch F, Castellsague X. et al Against which human papillomavirus types shall we vaccinate and screen? The international perspective // Int. J. Cancer. 2004. - Vol. 111. - P.278-285.

131. Parkin D.M., Bray F., Ferlay J., Pisani P. Global cancer statistics, 2002. IICA Cancer J. Clin. - 2005. - Vol. 55(2). - P.74-108.

132. Peto J., Gilham C., Fletcher 0., Matthews F. The cervical cancer epidemic that screening has prevented in the UK //Lancet. - 2004. - Vol. 364 - P.249-56.

133. Petry U. A German Project Uses HPV-testing as Primary Screening Test in the Prevention of Cervical Cancer // HPV Today, 2006. - 09:7.

134. Pinto RA, Arredondo SM, Bono MR, Gaggero AA, Diaz PV.T helper 1/T helper 2 cytokine imbalance in respiratory syncytial virus infection is associated with increased endogenous plasma Cortisol. //Pediatrics. - 2006 May. - Vol. 117(5). - P. 878-86. Epub 2006 Apr 17.

135. Prevention of genital HPV infection and sequelae : report of an external consultants' meeting, CDC, Atlanta, 2004.

136. Quinn M., Babb P., Jones J., Allen E. Effect of screening on incidence of and mortality from cancer of cervix in England: evaluation based on routinely collected statistics // BMJ - 1999. - Vol. 318, 3 April. - Full version only available on www.bmj.com. Accessed 26 June 2006.

137. Raghupathy P., Makhseed M., Azizich F. et al. 2000

138. Ronco G., CuzickJ., Pierotti P. et al. Accuracy of liquid based versus conventional cytology: overal results of new technologies for cervical cancer screening: randomized controlled trial // BMJ. - 2007. - Vol. 335. - P. 28-38.

139. Sankaranarayanan R., Gaffikin L., Lacob M., Sellors J., Robles S. A critical assessment of screening methods for cervical neoplasia. // Int. J. Gynecol. Obstet. - 2005.- Vol. 89, S4-S12.

140. Sasieni P.D. // J. Am. Med. Women's Assoc. - 2000. - Vol. 55. - P. 216219.

141. Smith E.M., Jonson S.R., Figuerres E.J. et al. The Frequency of 1997. - Vol. 65(3).-P. 441^446.

142. Snijders J., van den Brule A., Meijer C. Clinical relevance of HPV testing: relationship between analytical and clinical sensitivity // J. Pathol. - 2003. -Vol. 201.-P.1-6.

143. Southern S.A., Herrington C.S. // Sex. Transm. Infect. - 1998. - Vol. 74. -P. 101-109.

144. Spitzer M. Screening and management of women and girls with human papillomavirus infection / Gynecologic oncology . - 2007 nov. -Vol. 107, № 2, suppll. — P. 14-19.

145. Stanley M. Chapter 17: Genital human papillomavirus infectios-current and prospective therapies. HO. Natl. Cancer Inst. Monogr. - 2003. - Vol. (31). - P. 117-124. Review.

146. Syrjanen S., Newsletter on HPV, № 6, Apr, 2005.

147. Tyring S.K. // J. Am. Acad. Dermatol. - 2000. - Vol. 43. - P. S18-S26.

148. US Preventive Services Task Force. Screening for cervical cancer. Recommendations and rationale. AHRG Pub. №03-515A, January 2003, http://www.ahrg.gov/clinic/3rduspstf/cervcan/cervcanrr.htm. Accessed 19 June 2006.

149. Van Duin M., Snijders P., Schrijnemakers H. Human papillomavirus 16 load in normal and abnormal cervical scrapes: an indicator of CIN II/III and viral clearance// Int. J. Cancer. - 2002. - Vol. 98(4). - P.590-595.

150. Walboomers J. M. M. et al. Human Papillomavirus is a Necessary Cause of Invasive Cervical Cancer Worldwide // Journal of Pathology. - 1999. - Vol. 189. -P.12-19.

151. WHO reports 2004-2008, включительно «Human papillomavirus infection and cervical cancer, 2004». htpp://www.who.int/ststistics/bodprojections 203 0/en/index.html

152. Winer R.L., Lee S. -K., Hughes J.P. et al. Genital human papillomavirus infection: Incidence and risk factors in a cohort of female university students.// Am. J. Epidemiol. - 2003. - Vol. 157. - P.218-226.

153. Witkin S.S., Linhares I., Giraldo P. et al. // Am. J. Obstet Gynec. - 2000. -Vol. 183, l.-P. 252-256.

154. Wolda Ch, Huber A, Hudelist G. Pevalence of Cervical and intrauterine human papillomavirus infection in the third trimester in asyptomatic women // J. Soc. Gynec. Investing - 2005. - Vol. 12. - P.444-^54.

155. Woodman C.B., Collins S., Winter H. et al. Natural history of cervical human papillomavirus infection in young women: a longitudinal cohort study. // Lancet. - 2001. - Vol. 357, № 9271. - P. 1831-1836.

156. World Health Organization (WHO). Comprehensive Cervical Cancer Control. A guide to essential practice. Geneva: WHO 2006, http://www.who.int/reproductive-health/publicacion/cervical_cancer_gep/ text.pdf. Accessed 19 June 2006.

157. Wright T., Schiffman M., Solomon D. et at Interim guidance for the use of human papillomavirus DNA testing as an adjunct to cervical cytology for screening // Obstet Gynecol. - 2004. - Vol. 103(2). - P. 304-309.

158. Zielinski G., Snijders P., Rozendaal L. el al. The presence of high-risk HPV combined with specific p53 and pl61NK4a expression patterns points to high-risk HPV as the main causative agent for adenocarcinoma in situ and adenocarcinoma of the cervix // J. Pathol. - 2003 Dec.- Vol.201(4). - P.535-543.

159. zur Hausen H. //Virology. - 2009 Feb 20. - Vol. 384(2). - P.260-265.