клиническое значение аутоиммунитета и вирусной нагрузки у пациенток с цервикальной интраэпителиальной неоплазией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат медицинских наук Тургунова, Гульноза Мураджоновна

• Тургунова, Гульноза Мураджоновна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Тургунова, Гульноза Мураджоновна

Оглавление

Список сокращений

Введение

Глава I. Этиопатогенетические аспекты цервикальной интраэпителальной неоплазии (Обзор литературы)

1.1. Роль папилломавирусной инфекции в цервикальном онкогенезе

1.2. Клинико-морфологические особенности цервикальной интраэпителиальной неоплазии

1.3. Влияние естественного аутоиммунитета в развитии патологических процессов шейки матки

Глава II. Материал и методы исследования

2.1. Клиническая характеристика групп обследованных

2.2. Методы диагностики заболеваний шейки матки

2.3. Молекулярно-биологическое исследование ДНК

папилломавирусной инфекции методом ГТЦР

2.4. Исследование иммунореактивности методом ЭЛИ-П-тест

2.5. Статистические методы исследования

Глава III. Результаты собственных исследований

3.1. Медико-социальная характеристика обследованных групп

3.2. Результаты ВПЧ-типирования, генотипирования и определения уровня вирусной нагрузки при заболеваниях шейки матки

3.3. Анализ степени вирусной нагрузки

3.4. Иммунореактивность пациенток с патологией шейки матки

3.5. Патогенетическая терапия воспалительных заболеваний шейки матки и цервикальной интраэпителиальной неоплазии

Обсуждение

Выводы

Литература

АутоАТ

АутоАГ

АЭ

БС

ВОЗ

ВПЧ

ВПЧ ВКР

ДЭК ЖКТ

жц зт

иппп

ИР КС

мпэ

РКС

пви

РШМ

УБЭ ASCUS

CIN I, II, III

H-SIL

L-SIL

SIL

Список сокращений

аутоантитела аутоантиген атипичный эпителий Бетесда система

Всемирная организация здравоохранения вирус папилломы человека

вирус папилломы человека высокого канцерогенного риска

диатермоэлектрокоагуляция

желудочно-кишечный тракт

жидкостная цитология

зона трансформации

инфекции, передающиеся половым путем

инвазивный рак

кольпоскопия

многослойный плоский эпителий расширенная кольпоскопия папилломавирусная инфекция рак шейки матки уксусно-белый эпителий

атипия клеток неопределенного значения (atypical squamous cells of undetermined significance)

цервикальная интраэпителиальная неоплазия - ЦИН I, II, III степени (cervical intraepithelial neoplasia grade I, II, III) плоскоклеточное интраэпителиальное поражение высокой степени тяжести (High-Grade Squamous Intraepitelial Lesions) плоскоклеточное интраэпителиальное поражение низкой степени тяжести (Low-Grade Squamous Intraepitelial Lesions) плоскоклеточнве интраэпителиальнзе поражения (Squamous Intraepiteli

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «клиническое значение аутоиммунитета и вирусной нагрузки у пациенток с цервикальной интраэпителиальной неоплазией»

Введение

Рак шейки матки остается одной из наиболее часто встречающихся злокачественных опухолей женских гениталий. Частота заболеваемости раком шейки матки во всем мире варьирует от 10 до 40 на 100 тыс. женского населения, при этом почти половина больных умирают в течение первого года в связи с поздним диагностированием заболевания [3, 14, 46, 71]. Развитию рака шейки матки предшествуют цервикальные интраэпителиальные неоплазии (CIN), своевременное выявление и лечение которых, является важной составляющей в профилактике рака шейки матки [25, 28, 35, 36]

По современным представлениям, изменения эпителия шейки матки при CIN могут спонтанно регрессировать без лечения, подвергаться дальнейшей прогрессии и персистировать без каких-либо проявлений в течение длительного времени [1, 4, 6]. Вероятность этих событий зависит от степени тяжести CIN. CIN II-III относятся к группе истинных предраковых поражений шейки матки с высокой вероятностью прогрессирования в рак при отсутствии лечебных мероприятий. При CIN I регресс заболевания составляет 40-75% случаев, прогрессирование - 5-10%, персистенция - 29-43% наблюдений [34, 47]

Общеизвестно, что основной этиологический фактор возникновения цервикальной неоплазии и рака шейки матки - вирус папилломы человека (HPV) [69, 70, 84, 131, 138, 190] . В ряде исследований показано, что HPV, преимущественно 16 и 18 типов, содержится более чем в 90% образцов предрака и рака шейки матки [117, 143, 176, 195]. Кроме того, продемонстрировано, что 11- 20% молодых сексуально активных женщин инфицированы HPV [129, 170]

Формы папилломавирусной инфекции вариабельны и подразделяются на клиническую (видимая невооруженным глазом), субклиническую (невидимая невооруженным глазом, выявляется только при кольпоскопии, цитологическом или гистологическом исследовании) и латентную (отсутствие морфологических изменений при обнаружении HPV) [10, 33, 45, 167]. Наибольшую опасность

предрака шейки матки представляют пациентки с субклиническими проявлениями HPV, нередко вызываемыми онкогенными типами вирусов. Эти поражения визуально не определяются и могут прогрессировать до цервикалыюго рака. Согласно современным представлениям о канцерогенезе шейки матки цервикальные неоплазии различной степени тяжести, внутриэпителиальный рак и инвазивный рак являются последовательными стадиями малигнизации эпителия шейки матки [7,16, 26]. Существуют убедительные данные, что в основе злокачественного роста лежат стойкие изменения на уровне генома определенных популяций клеток, приводящие к патологической активации собственных протоонкогенов, контролирующих клеточную пролиферацию, дифференцировку клеток и созревание [1, 149, 159]. С другой стороны не менее важным условием развития злокачественных неоплазий является нарушения общей активности иммунной системы организма, так как состояние естественного аутоиммунитета во многом и определяет механизмы межклеточного взаимодействия цервиковагинального биотопа, реализацию нейрогуморальных эффектов, предопределяя характер клинических проявлений и исход различных патологических процессов шейки матки [13,38,41, 120]

В связи с этим исследование состояния аутоиммунитета, отражающее состояние иммунореактивности организма является весьма перспективным прогностическим маркером при формировании патологических процессов шейки матки.

Объективно оценить состояние аутоиммунитета позволяет метод Эли-П-Тест, основанный на иммуноферментном анализе, выявляющим изменения в сывороточном содержании аутоантител (ауто-АТ) класса IgG, направленных к интерферону-гамма, интерферону альфа, р2-гликопротеину, двуспиральной ДНК, Fc-фрагменту иммуноглобулинов и коллагену [40, 160]. Отмечено, что формирование цервикальных интраэпителиальных неоплазий сопровождается изменениями аутоиммунитета, связанными с аномальной выработкой

определенных аутоантител к опухолеассоциированным антигенам (АГ) [13].

5

Таким образом, изменение состояния аутоиммунитета у пациенток с заболеваниями шейки матки при всем разнообразии клинических проявлений данной патологии, общности патогенетических механизмов ее формирования может быть важным диагностическим маркером, с высокой вероятностью указывающий на начинающийся злокачественный процесс, позволяющий оценить эффективность лечения, обосновать выбор врачебной тактики и прогноз заболевания у данной категории больных.

Перечисленные положения и определили цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования:

Совершенствование подходов к тактике ведения пациенток с цервикальными интраэпителиальными неоплазиями на основании исследования состояния аутоиммунитета.

Задачи

1. Проанализировать особенности клинико-анамнестических и лабораторных данных обследования у пациенток с цервикальными интраэпителиальными неоплазиями.

2. Изучить структуру инфицированности онкогенными типами вируса папилломы человека у пациенток с цервикальными интраэпителиальными неоплазиями.

3. Оценить уровень вирусной нагрузки у пациенток с цервикальными интраэпителиальными неоплазиями.

4. Исследовать иммунореактивность у пациенток цервикальными интраэпителиальными неоплазиями.

5. Оценить эффективность комплексной терапии цервикальной интраэпителиальной неоплазии в зависимости от состояния аутоиммунитета.

6. Разработать методологические подходы к комплексной терапии и тактике ведения пациенток с цервикальной интраэпителиальной неоплазией различной степени тяжести.

Научная новизна

Впервые с помощью иммуноферментного анализа Эли-П-тест получены иммунологические данные о прогностическом значении состояния аутоиммунитета у пациенток с цервикальными интраэпителиальными поражениями. Выявлено, что у большинства пациенток с тяжелыми интраэпителиальными поражениями наблюдается гипореактивный тип состояния аутоиммунитета в сочетании с высокой вирусной нагрузкой. Проанализированы результаты лечения пациенток с интраэпителиальными поражениями в зависимости от состояния аутоиммунитета и вирусной нагрузки. Разработаны прогностические критерии течения данного заболевания. Предложены новые рациональные клинические подходы к ведения пациенток с ВПЧ-ассоциированным цервицитом и цервикальными интраэпителиальными поражениями.

Практическая значимость

Исследование аутоиммунитета в сочетании с определением уровня вирусной нагрузки у пациенток с ВПЧ-ассоциированными воспалительными поражениями шейки матки и цервикальными интраэпителиальными неоплазиями позволяют выявить группы риска по реализации потенциально злокачественного процесса, что позволяет более дифференцированно подходить к назначаемой патогенетической терапии. Предложены новые рациональные клинические подходы к ведению пациенток с цервикальными интраэпителиальными поражениями.

Положения, выносимые на защиту

1. Цервикальные интраэпителиальные поражения тяжелой степени формируются на фоне персистирующей инфекции онкогенными типами ВПЧ и гипореактивными реакциями иммунной системы.

2. Петлевая электрохирургическая эксцизия в сочетании с медикаментозным лечением является высокоэффективным способом лечения CIN II-III и в большинстве случаев сопровождается элиминацией вирусной инфекции.

3. Высокая вирусная нагрузка в сочетании с гипореактивным типом

7

иммунной системы является неблагоприятным прогностическим критерием клинического течения предраковых поражений шейки матки.

Внедрение результатов исследования

Результаты проведенного исследования внедрены в практику лечебной работы ГКБ №36 ДЗ г. Москвы, используются в учебном процессе на кафедре акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ.

Апробация материалов диссертации

Материалы диссертации представлены и доложены на Российских Форумах «Мать и дитя» (2011-2012), Международном Конгрессе «Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии» (Москва, 2011), XXV Международном Конгрессе с курсом эндоскопии «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (2012).

Публикации

Основной материал исследования опубликован в 4 публикациях, 1 из которых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Структура работы

Диссертация состоит из списка сокращений, введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 116 страницах текста, содержит 25 таблицу, 3 рисунков. Список литературы состоит из 194 источников, 52 - на русском языке и 142 - на иностранных языках.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Тургунова, Гульноза Мураджоновна

Выводы.

1. Большинство пациенток (52,1%) с хроническим цервицитом представляют группу повышенного риска по развитию цервикальных интраэпителиальных неоплазий, вследствие выявления различных типов вируса папилломы человека и высокой вирусной нагрузки. Этой категории больных показано определение типа реагирования иммунной системы и при её гипофункции показано проведение иммуномодулирующей терапии.

2. Среди пациенток с хроническим ВПЧ-ассоциированным цервицитом у 60,0% преобладает нормореактивный тип состояния аутоиммунитета, а у 40,0% выявлен гипореактивный тип иммунной системы. Пациенткам с гипореактивным типом иммунной системы показано проведение иммуномодулирующей терапии с целью профилактики развития цервикальной интраэпителиальной неоплазии.

3. У пациенток с цервикальными интраэпителиальными поражениями определяются различные типы реагирования иммунной системы. Так, при CIN I и CIN II превалирует гиперреактивный тип (58,3% и 84,6% соответственно) и при CIN III в 97,3% выявляется гипореактивный тип иммунных реакций.

4. Выявление вируса папилломы человека в количестве не превышающем порогового уровня (менее ЗхЮ5 клеток) при нормальном или гиперреактивном типе состояния аутоиммунитета свидетельствует об отсутствии вероятности тяжелого поражения шейки матки.

5. На основании проведения исследования аутоиммунитета оптимизирована тактика лечения пациенток с цервикальной интраэпителиальной неоплазией различной степени тяжести. Так, при CIN I наряду с коррекцией микробиоценоза влагалища при гипореактивном типе иммунных реакций показано назначение иммуномодулирующей терапии, при CIN II, III после электрохирургической эксцизии также показано назначение иммуностимулирующей терапии, что способствует быстрой и полной эпителизации раневой поверхности, уменьшению вирусной нагрузки и является действенной профилактикой рака шейки матки.

6. Фактором риска неэффективности лечения CIN II, III является гипореактивный тип иммунной системы и высокая вирусная нагрузка, что требует изменения тактики хирургического лечения и проведения длительной иммуномодулирующей терапии (3-6 месяцев) после повторного морфологического исследования и консультации онколога.

Практические рекомендации.

1. Больные с хроническими рецидивирующими цервицитами относятся к группе риска по развитию цервикальной интраэпителиальной неоплазии.

2. При обследовании пациенток с патологическими процессами на шейке матки необходимо проводить комплексное обследование, включающее мультипраймерное генотипирование всех онкогенных типов ВПЧ, определение уровня вирусной нагрузки и показателей иммунореактивности.

3. Пациенток с цервикальной интраэпителиальной неоплазией при выявлении высокой вирусной нагрузкой и гипореактивного типа реагирования иммунной системы необходимо относить к группе риска прогрессирования цервикальной интраэпителиальной неоплазии, что диктует необходимость соответствующей коррекции общепринятой тактики лечения данной категории больных.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Тургунова, Гульноза Мураджоновна, 2013 год

Список литературы.

1. Автандилов Г.Г., Глухова Г.Г., Преображенская Т.М. Гистоплоидическая диагностика новообразований шейки матки: руководство. Новые гистоцитологические диагностические технологии. Книга 2. - М., 2007.120 с.

2. Адаскевич, В.П. Инфекции, передаваемые половым путем [Текст]: Руководство для врачей / В.П. Адаскевич. - М.: Медицинская книга; Н.Новгород: НГМА, 1999. - 416 с.

3. Аксель Е.М. Статистика злокачественных опухолей женских половых органов / В кн.: «Клинические лекции по онкогинекологии». - М.: МЕДпресс-информ, 2009. - С.12-19.

4. Ашрафян JI.A., Киселев В.И., Муйжнек E.JI. Патогенетическая терапия рака репродуктивных органов. - М., 2009. - 176 с.

5. Берштейн JIM. Онкоэндокринология курения. - СПб., 1995

6. Берштейн Л.М. Гормональный канцерогенез. - СПб.,: наука, 2000. - 199 с.

7. Бохман, Я.В. Репродуктивная функция и рак /Я.В. Бохман [и др] // Пробл. Репродукции. 1995. - № 3. - С.42-47.

8. Вишневская Е.Е. Предопухолевые заболевания и злокачественные опухоли женских половых органов. - Минск, 2002.

9. Гаврикова М.В. Роль количественного тестирования вируса папилломы человека в диагностике и постлечебном наблюдении цервикальных инраэпителиальных поражений высокой степени тяжести: Автореф. дис. канд. мед. наук. - М., 2010. - 23 с.

10. Гинекология: национальное руководство / под ред. В.И. Кулакова, И.Б. Манухина, Г.М. Савельевой. -М.: ГЕОТАР-Медиа, 2007.- С. 744.

И. Гланц С. Медико-биологическая статистика [Текст] / С. Гланц. - М.: Практика, 1999.-459 с.

12. Дамиров М.М., Заборский В.М., Бушкова A.C. и др. Особенности состояния микроциркуляции у больных с лейкоплакией шейки матки. //

Лазерная медицина. -2011.- Т. 15, вып. 2. - С. 79.

97

13. Дамиров М.М. , Тютерева И.Н., Ганцев Ш.Х. и др. Аутоиммунитет и рак. Новые подходы к ранней диагностике злокачественного роста. // Креативная хирургия и онкология. - 2011.-№ 3.- С. 89-93.

14. Злокачественные новообразования в России в 2007 году (заболеваемость и смертность) под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой // М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологий», 2009.- с. 5-130.

15. Казаченко В.П. Рак шейки матки. // Современная онкология. - 2000. - Т.2 -№ 2. - С. 40- 44.

16. Канцерогенез / Под ред. Д. Г. Заридзе - М.: Медицина, 2004. - 576 с.

17. Киселев Л.Л., Абелев Г.И., Киселев Ф.Л. Как Сирано де Бержерак, он мог гордиться белым султаном своего боевого шлема: К 100-летию со дня рождения Л.А. Зильбера // Природа.-1994. - № 6. - С. 66-84.

18. Клиническая кольпоскопия. Иллюстрированное руководство / Б.С. Апгар, Г.Л. Броцман, М. Шпицер; пер с англ. под ред. В.Н. Прилепской. - М.: Практическая Медицина, 2012. - 496 с.

19. Кольпоскопия. Основы алгоритмов диагностики и тактики ведения заболеваний шейки матки: методические рекомендации / А.Р. Хачатурян, Л.В. Марютина; под ред. Э.К. Айламазяна. СПб.: изд-во Н-Л., 2011. - 92 с.

20. Комарова Е.В. Клиническое значение тестирования на вирус папилломы человека в скрининге цервикальной интраэпителиальной неоплазии: Автореф. дис. канд. мед. наук. -М., 2010. - 25 с.

21. Комплексная борьба с раком шейки матки: Краткое практическое руководство. - ВОЗ, 2010. - 278 с.

22. Киселев Ф.Л. Вопросы вирусологии. // 1997. - № 6. - с. 248-251.

23. Куевда Д.А., Шипулина О.Ю., Минкина Г.Н. и др. Количественный подход в диагностике генитальной папилломавирусной инфекции // Сборник трудов 6-ой Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молекулярная диагностика - 2007» - Москва, 2007.-Том Ш-стр. 120-123.

24. Куевда Д.А. ВПЧ-тесты. Рекомендации, требования, возможности // Материалы VIII научно-практического семинара в помощь практикующим врачам: "Новые алгоритмы диагностики заболеваний урогенитального тракта на основе последних разработок молекулярно-биологических методов: ПЦР в количественном формате, формате мультипрайм и технологии NASBA". - М., 2009 г.

25. Кулаков В.И., Аполихина H.A., Прилепская В.И., и соавт. Современные подходы к диагностике папилломавирусной инфекции гениталий у женщин и их значение для скрининга рака шейки матки (обзор литературы). // Практическая гинекология. - 1999. - Том 1. - № 2.

26. Лихтенштейн A.B. Опухолевой рост: ткани, клетки, молекулы / A.B. Лихтенштейн, B.C. Шапот // Пат. физиол. - 1997. - № 3. - С. 35-48.

27. Левшин В.Н., Заридзе Д.Г. Табак и злокачественные образования // Вопросы онкологии. - 2003. - Т. 49. - № 4. - С. 394- 397.

28. Минкина Г.Н., Манухин И.Б., Франк Г.А. Предрак шейки матки. - М., 2001.-С. 117.

29. Методические рекомендации по проведению работ в диагностических лабораториях, использующих метод полимеразной цепной реакции [Текст]: инструкция ГК СЭН России, Москва, 1995 г.

30. Мынбаев O.A., Елисеева М.Ю., Дж. Доорбар, Манухин И.Б. Эпидемиология, молекулярная биология и принципы иммунотерапии папилломавирусной инфекции //Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2009. - Т.8.- № 3. - С. 69-79.

31. Основы физиологии человека / Н.А Агаджанян [и др.]. - М.: Изд. РУДН, 2003.-409 с.

32. Пальцев М.А., Полетаев А.Б., Сучков М.А. Аутоиммунитет и аутоиммунный синдром: границы нормы и патологии // Вестник Российской АМН. - 2010. - № 8.- С. 25-31.

33. Подзолкова Н.М., Роговская С.И., Дамиров М.М., Никитина Т.И. и др. Кольпоскопия в диагностике заболеваний шейки матки, влагалища, вульвы (учебное пособие). - М., РМАПО. - 2011. - с. 56.

34. Подзолкова Н.М., Роговская С.И., Фадеев И.Е., Дамиров М.М. Папилломавирусная инфекция в акушертсве и гинекологии: руководство для врачей. - М.: ГЕОТАР- Медиа, 2012.- 64 с.

35. Подистов Ю.И. Роль вируса папилломы в развитии предрака и рака шейки матки. // Клиническая лабораторная диагностика. - 2003. - № 5. - С. 44- 50.

36. Подистов Ю.И., Лактионов К.П., Петровичев H.H. Современные диагностические возможности в определении предрака и рака шейки матки. // Клиническая лабораторная диагностика. - 2003. - № 3. - С. 15- 24.

37. Полетаев А.Б., Кузьменко Л.Г. - Иммуномолекулярная диагностика. - М., 2006.

38. Полетаев А.Б. Иммунохимические маркеры опухолевого роста или как мы можем выявлять рак на начальных стадиях развития // Вестник Медеи - № 12,- С. 7-16.

39. Полетаев А.Б. Физиологическая иммунология (естественные аутоантитела и проблемы наномедицины).- М., МИКЛОШ, 2010.

40. Полетаев А.Б., Морозов С.Г. - Метод ЭЛИ-П-Тест в оценке состояния репродуктивного здоровья женщин фертильного возраста. Информационное письмо Минздрава РФ. Москва, 2001. - 16 с.

41. Полетаев А.Б. Инновационные подходы к раннему выявлению патологических изменений в организме человека. М., 2008. - 24 с.

42. Пономарева Ю.Н. Молекулярно-биологические факторы в патогенезе, диагностике и прогнозировании цервикальной интраэпителиальной неоплазии: Автореф. дис. докт. мед.наук. - М., 2011. - 22с.

43. Профилактика рака шейки матки - Руководство для врачей. / Под ред. Г.Т. Сухих и В.Н. Прилепской. -М.: МЕДпресс-информ, 2012. - 192 с.

44. Роговская С.И., Минкина Г.Н. Кольпоскопическая классификация / глава в

монографии « Профилактика рака шейки матки: руководство для врачей». /

100

Под ред. Г.Т. Сухих, В.Н. Прилепской. - М.: МЕДпресс-информ, 2012. - С. 46-52.

45. Роговская С.И. Папилломавирусиая инфекция у женщин и патология шейки матки: в помощь практическому врачу. - М.: ГЕОТАР-Медиа, 2008 - 2-е изд. - 192 с.

46. Урманчеева А.Ф., Мерабишвили В.М., Сельков С. А., с соавт. Эпидемиология и диагностика рака шейки матки. // Журнал акушерства и женских болезней. - 2001. - Т. 50. - № 1. - С. 80- 86.

47. Фролова И.И. Диагностика цервикальных интраэпителиальных неоплазий: реальность и перспективы. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2003. - Т. 2. - № 4. - С. 80- 83.

48. Цидаева И.Г. Критерии цитологической диагностики онкогенных типов вируса папилломы человека. // Дисс. ...канд. мед. наук. - 2003. - С. 108.

49. Шабалова И.П., Касоян К.Т. Цитологический атлас. Цитологическая диагностика заболеваний шейки матки //Москва, 2006 г., 15 с

50. Шипулина О.Ю., Куевда Д.А., Насонова B.C. и др. Выявляемость генотипов вируса папилломы человека высокого канцерогенного риска при раке и предраковой патологии шейки матки // Сборник трудов 6-ой Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молекулярная диагностика - 2007» - Москва, 2007.- Том III -стр. 196-201.

51. Чепурная Ю.Ю. Роль жидкостной цитологии в диагностике заболеваний шейки матки: дисс. ... канд. мед. наук. - М., 2004. - 184 с.

52. Черезов А.Е. Общая теория рака: тканевой подход. - М.: Изд-во МГУ, 1997.-252 с.

53. Abulafia О., Pezzullo J.C., Sherer D.M. Performance of Thin Prep liquid-based cervical cytology in comparison with conventionally prepared Papanicolaou smears: a quantitative survey // J. Gynecologycal Oncology. - 2003. - Vol. 90. -№ l.-P. 137-144.

54. Allen S.M. Cervical intraepithelial neoplasia: false negative smears. // British Journal of Biomedical Science. - 1998. - Vol. 53. -№ 2. - P. 152-156.

55. Almog B., Gamzu R, Bornstein J, et al. Clinical and economic benefit of HPV-load testing in follow-up and management of women postcone biopsy for CIN2-3 //Br J Cancer. -2003. - Vol. 89.-№l.-P.109-12.

56. Antoinette A.T.P. Brink, Peter J.F. Snijders et al. HPV testing in cervical screening // Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology. -2006.-P. 253-266.

57. Arbyn M., Dillner J., Kitchener H.C. et al. A report on the current status of European research on the use of human papillomavirus testing for primary cervical cancer screening // Int J Cancer. - 2006. -Vol.118. - P.791-796.

58. Arbyn M., Herbert A., Schenck U. et al. European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening: recommendations for collecting samples for onventional and liquid-based cytology // Cytopathology. - 2007. - Vol.18. -P.133-9.

59. Arbyn M., Dillner J, Schenck U et al. Chapter 3: Methods for screening and diagnosis. In: European Guidelines for Quality Assurance in Cervical Cancer Screening . - 2008. - P.69-152.

60. Arbyn M., Sasieni P., Meijer C.J. et al. Chapter 9: Clinical applications of HPV testing: a summary of meta-analyses // Vaccine. - 2006. - Vol.24. - P.78-89.

61. Autillo-Teuati A., Joannes M.L., d'Ercole C., et al. HPV-Typing by in Situ Hybridization on Cervical Cytologic Smears with ASCUS // J. Acta Cytologica. -1998. - Vol. 42. - № 3. - P. 631-639.

62. Baldauf J.J., Dreyfus M., Ritter J. et al. Screening histories of incidence cases of cervical cancer and high grade SIL. A comparison // J. Acta Cytologica. - 1997. - Vol. 41. -№ 5. - P. 1431-1438.

63. Barrasso R. Colposcopic diagnosis of HPV cervical lesions // IARC Sei Publ. -1992/-Vol. 119/-P. 67-74

64. Bigrigg A., Haffenden DK, Sheehan AC, et al. Efficacy and safety of large-loop

excision of the transformation zone // Lancet. - 1994. - Vol. 343. - P.32-4.

102

65. Bigrigg M.A., Codling B.W., Pearson P., et al. Colposcopic diagnosis and treatment of cervical dysplasia at a single clinic visit: experience of low-voltage diathermy loop in 1000 patients // Lancet. - 1990. - Vol. 336. - P. 229-231.

66. Bjerre B. et al. Conization as only treatment of carcinoma in situ of the uterine cervix. //AmJ. Obstet. Gynecol. -1976. -Vol.15. -P. 143-51.

67. Boer M.A., Jordanova E.S., Kenter G.G., et al. High human papillomavirus oncogene mRNA expression and not viral DNA load is associated with poor prognosis in cervical cancer patients // Clin Cancer Res. - 2007. -Vol.13. -P.132-138.

68. Bollen L J. M., Tjong-A-Hung S.P, Van der Velden et al. Prediction of recurrent and residual cervical dysplasia by human papillomavirus detection among patients with abnormal cytology // Gynaecol Oncol. -1999. - Vol. 72. - P. 199201.

69. Bosch F.X., de Sanjose S. Human papillomavirus in cervical cancer // J. Current Oncology Reports. - 2002. - Vol. 4. -№ 2. - P. 175- 183.

70. Bosch F.X., Manos M.M. et al. Prevalence of human papillomavirus in cervical cancer: a worldwise perspective // J. Cancer. -1995. - Vol. 87. - № 11.- P.796-802.

71. Bosch F.X. Epidemiology of human papillomavirus infection: new options for cervical cancer prevention // Salud. Publica Mex - 2003 - Vol.45. - P.326-339.

72. Carol B., Joan E. M. Update on cervical cancer screening. Current diagnostic and evidence-based management protocols // J. Postgraduate Medicine. -2003. -Vol. 113. -№2. - P. 59- 70.

73. Castellsague X. Natural history and epidemiology of HPV infection and cervical cancer // Gynecol Oncol. -2008. - 110. - P. 4-7.

74. Cao Y., Zhao J, Lei Z., et al. Local accumulation of FOXP3+ regulatory T cells: evidens for an innune evasion mechanism in pations with large condylomataacuminate // J. Immunol. -2008.- Vol. 180.- № 11. -P.7681-7686

75. Chien-An Sun, Hung-Cheng Lai, Cheng-Chang Chang et al. The significance of

Human Papillomavirus Viral Load in Prediction of Histologic Severity and Size

103

of Squamous Intraepithelial Lesions of Uterine Cervix // J. Gynecologic Oncology.-2001.-

76. Chua K.L., Hjerpe A. Human papillomavirus analysis as a prognostic marker following conization of the cervix uteri. Gynecol Oncol.-1997.-Vol.66.— P. 10813.

77. Clavel C., Masure L., Bory J.P., et al. Human papillomavirus testing in primary screening for the detection of high-grade cervical lesions: a study of 7932 women //Br J Cancer. - 2001. - Vol.84. - P. 1616-1623.

78. Clifford G.M., Smith J.S., Plummer M., et al. Human papillomavirus type in invasive cervical cancer worldwide: a meta-analysis // Br J Cancer-2003. -Vol. 88. -№1.-P. 63-73.

79. Clifford G.M., Smith J.S., Aguado T., Franceschi S. Comparison of HPV type distribution in high-grade cervical lesions and cervical cancer: a meta-analysis // Br J Cancer. - 2003. -Vol. 89. - P. 101-5.

80. Costa S, De Simone P, Venturoli S, et al. Factors predicting human papillomavirus clearance in cervical in cervical intraepithelial neoplasia lesions treated by conization // Gynecol Oncol. - 2003. -Vol.90. - P.58-65.

81. Cox J.T, Schiffman MA, Solomon D. Prospective follow-up suggests similar risk of subsequent cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or 3 among women with cervical intraepithelial neoplasia grade 1 or negative colposcopy and directed biopsy//Am J Obstet Gynecol. - 2003. -Vol.188. -P. 1406-12.

82. Cricca M. et al. HPV DNA patterns and disease implications in the follow-up of patients treated for HPV 16 high-grade carcinoma in situ// J. Med. Virol. -2006. -Vol.78. - P.494-500.

83. Critchlow C.W., Kiviat N.B. Old and New Issues in Cervical Cancer Control // J. Cancer. - 1999. - Vol. 91. - P. 200- 201.

84. Colgiano V., Baan R., Straif K. et al. WHO International Agency for Reserch on Cancer: Carcinogenicity of human papillomavuruses // lancet. Oncol. - 2005. -Vol. 6. - № 4. - P. 204

85. Crum C. P. et al. Dynamics of human papillomavirus infection between biopsy and excision of cervical intraepithelial neoplasia: results from the ZYClOla protocol // J. Infect. Dis. -2004. -Vol.189. - P.1348-1354.

86. Cuzick J., Clavel C., Petry K.U., et al. Overview of the European and North American studies on HPV testing in primary cervical cancer screening // Int J Cancer. - 2006.-Vol. 119.-P. 1095-1101.

87. Cuzick J., Sasieni P., Davies P. et al. A systematic review of the role of human papilloma virus (HPV) testing within a cervical screening programme: summary and conclusions // British Journal of Cancer. -2000. -Vol.83. - №5. - P.561- 565.

88. Cuzick J., Szarewski A., Cubie H. et al. Management of women who test positive for high-risk types of human papillomavirus: the HART study // Lancet. -2003. -Vol.362.-P. 1871 -1876.

89. Cuzick J., Terry G., Ho L. et al. Type-specifi c human papillomavirus DNA in abnormal smears as a predictor of high-grade CIN. Br J Cancer. -1994. -Vol.69. -№ 1. -P.167-171.

90. Cuzick J., Mayrand M.H., Ronco G. et al. Chapter 10: new dimensions in cervical cancer screening // Vaccine. -2006. -Vol.24. - № 3. - P.90-97.

91. Daling J.R., Madeleine MM, Johnson L.G. et al. Human papillomavirus, smoking, and sexual practices in the etiology of anal cancer // Cancer. - 2004. -Vol.101.-P.270-80.

92. Daistein V., Riethmuer J.L., Le Bail Carval K. et al. Persistent and load of high-risk HPV are predictors for development of high-grade cervical lesions: a longitudinal French cohort study // Int J Cancer. - 2003. -Vol.106. - P.396-403.

93. Davey D.D. Cervical cytology classification and the Bethesda System // Cancer J. - 2003. - Vol. 9. - № 5. - P. 327-334.

94. Davison J.M., Marty J.J. Detecting premalignant cervical lesions. Contributions of screening colposcopy to cytology // J. Reproductive Medicine. -1994. -Vol. 23. -№39. -P. 388-392.

95. Dillner J., Rebolj M., Birembaut P., et al. Joint European Cohort Study. Long

term predictive values of cytology and human papillomavirus testing in cervical

105

cancer screening: joint European cohort study // BMJ. - 2008 Oct. 13; 337: al754. doi: 10.1136/bmj.al754.

96. Debarge V.H., Collinet P., Vinatier D., et al. Value of human papillomavirus testing after conization by loop electrosurgical excision for high-grade squamous intraepithelial lesions // Gynecol Oncol. - 2003. -Vol.90. -P.587-592.

97. ElfgrenK., Jacobs M., Walboomers J.M. et al. Rate of human papillomavirusclearance after treatment of cervical intraepithelial neoplasia // Obstet. Gynecol. - 2002. -Vol.100. - P.965-71

98. Fahey M.T., Irwig I., Macascill P. Meta-analysis of PAP-test accuracy. // American Journal of Epidemiology. -1995. - Vol. 142. - № 11. -P. 680- 689.

99. Ferenczy A., Choukroun D., Arseneau J.. Loop loop electrosurgical excision procedure for squamous intraepithelial lesions of the cervix: Advantages and potential pitfalls // Obstet. Gynecol. -1996. -Vol. 87. - P.332-7.

100. Ferlay J., Bray F., Pisani P., Parkin D.M. GLOBOCAN 2002 Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide // IARC CancerBase; Lyon, 2004.

101. Fiander A.N., Hart K.W., Hibbitts S.J. et al. Variation in human papillomavirus type-16 viral load within different histological grades of cervical neoplasia // J Med Virol. -2007. -Vol.79. -P. 1366-1369.

102. Flading K., Mahood L., Kanbour A.I., et al. Significance of Hyperkeratosis, Orangeophilia, Dyskeratosis and Reactive Atypia in Cervico-Vaginal Smears and Correlation with Follow-up Cervical Biopsy. // J. Acta Cytologica. -1994. -Vol. 38.-№ 5.-P. 793.

103. Flores R., Papenfuss M., Klimecki W.T. et al. Cross-sectional analysis of oncogenic HPV viral load and cervical intraepithelial neoplasia // Int. J. Cancer. -2006.-Vol. 118.-P.1 187-1193.

104. Frazer I.H. Interaction of human papillomaviruses with the host immune system: A well evolved relationship // Virology. - 2009. - 384(2). - P.410-4.

105. GardeilF, Barry-Walsh C, Prendiville W, et al. Persistent intraepithelial neoplasia after excision for cervical intraepithelial neoplasia grade III // Obstet

Gynecol. - 1997. - Vol.89. - P.419-22.

106

106. Girianelli V.R., Azevedo E., Silva G., Thuler L.C. Factors associated with the risk of progression to precursor lesions or cervical cancer in women with negative cytologic findings // Int J Gynaecol Obstet. - 2009. - 107(3). - P.228-31.

107. Gold M., Dunton C.J., Murray J., et al. Loop electrocautery excisional procedure: therapeutic effectiveness as an ablation and a conization equivalent // Gynaecol Oncol. - 1996. - Vol.61. - P.241- 244.

108. Gok M., Coupe V.H.M., Berkhof J. et al. HPV 16 and increased risk of recurrence after treatment for CIN // Gynecol.Oncol. - 2007. - 104. - P. 273-5.

109. Grace A., McBrearty P., Troost S. et al. Comparative study: conventional cervical and ThinPrep Pap tests in a routine clinical setting // Cytopathology. -2002. - Vol. 13. - № 4. - P. 200- 205.

110. Grace M, Davies P. Human papillomavirus testing for primary cervical cancer screening // Expert Rev Mol Diagn. - 2008. - Vol.8. - №5. - P.599 -605.

111. Gravitt P.E., Coutlee F., Iftner T., et al. New Technologies in Cervical Cancer Screening // Vaccine. 2008. - 10. - P.42-52.

112. Gravitt P. E. et al. A comparison between real-time polymerase chain reaction and hybrid capture 2 for human papillomavirus DNA quantitation. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. Using real-time PCR this study shows, how the relationship between viral load and disease varies with the infecting HPV type // 2007.

113. Guo M., Sneige N., Silva E.G. et al. Distribution and viral load of eight oncogenic types of human papillomavirus (HPV) and HPV 16 integration status in cervical intraepithelial neoplasia and carcinoma // Mod Pathol. -2007. -VoI.20.-P.256-266.

114. Heard, et al. Increased risk of cervical disease among human immunodeficiency virus-infected women with severe immunosuppression and high human papillomavirus load(l) // Obstet. Gynecol. - 2000. -Vol. 96. - P.403-409.

115. Herbert A., Bergeron C., Wiener H. et al. European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening: recommendations for cervical cytology terminology // Cytopathology. - 2007. - 18. - P.213-9.

116. Hellberg D., Stendacl U. The biological role of smoking, oral contraceptive use and endogenous sexual steroid hormones in invasive squamous epithelial cervical cancer // Anticancer Res. - 2005. Vol.25. - № 4. - P. 3041-3046.

117. Ho C. M. et al. Detection and quantitation of human papillomavirus type 16, 18 and 52 D NA in the peripheral blood of cervical cancer patients // Gynecol Oncol. - 2005. - Vol.99. - P.615- 621.

118. Houfflin Debarge V., Collinet P., Vinatier D. et al. Value of human papillomavirus testing after conization by loop electrosurgical excision for highgrade squamous intraepithelial lesions // Gynecol Oncol - . 2003.- 90. - P. 58792.

119. Howe D.T., Vinsenti A.S. Is large loop excision of the transformation zone (LLETZ) more accurate than colposcopically directed punch biopsy in the diagnosis of cervical intraepithelial neoplasia? //Br J Obstet Gynecol. - 1991. -Vol.98.-P.588-591.

120. Hubbard R.A. Human papillomavirus testing methods // J. Arch. Pathology in Laboratory Medicine. - 2003. - Vol. 127. - № 8. - P. 940- 945.

121. Hugo De Vuyst, Flavia Lillo, Nathalie Broutet, et al. HIV, human papillomavirus, and cervical neoplasia and cancer in the era of highly active antiretroviral therapy // European Journal of Cancer Prevention.- 2008 - Vol. 17.-№6. -P. 545- 554.

122. Human papillomavirus, cytomegalovirus and herpes simplex virus infections for cervical cancer in Taiwan / C.P. Han [et al.] // Cancer Lett. - 1997. - Dec. 9; 120(2). -P. 217-221.

123. Human papillomavirus, cytomegalovirus, and adeno-associated virus infections in pregnant and nonpregnant women with cervical intraepithelial neoplasia / M. Grce [et al.] //J. Clin. Microbiol.-2004. - Mar.; 42(3). - P. 1341-1344.

124. Human papillomavirus type 16 infection and the early onset of cervical cancer / A. Karube [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2004. - Oct. 15; 323(2).-P. 621-624.

125. Human papillomavirus type 16 E7 protein sensitizes cervical keratinocytes to apoptosis and release of interleukin-1 alpha / M. Iglesias [et al.] // Oncogene. -1998.-Sep. 10; 17(10).-P. 1195-1205.

126. Human papillomavirus type 16 E6 and E7 proteins inhibit differentiation-dependent expression of transforming growth factor-beta2 in cervical keratinocytes / M. Nees [et al.] // Cancer Res. - 2000. - Aug. 1; 60(15). - P. 4289-4298.

127. Human papillomavirus (HPV) 16 E6 sensitizes cells to atractyloside-induced apoptosis: role of p53, ICE-like proteases and the mitochondrial permeability transition / J. Brown [et al.] / J. Cell Biochem. - 1997. - Vol. 66(2). - P. 245-255.

128. Human papillomavirus 18 oncoproteins E6 and E7 enhance irradiation- and chemotherapeutic agent-induced apoptosis in p53 and Rb mutated cervical cancer cell lines / G. Kilic [et al.] // Eur. J. Gynaecol. Oncol. - 1999. - Vol. 20(3).-P. 167-171.

129. Human papillomavirus infection is transient in young women: a population-based cohort study / M. Evander [et al.] // J. Infect. Dis. - 1995. - Apr.; 171(4). -P. 1026-1030.

130. Human papillomavirus 16 E6 variants are more prevalent in invasive cervical carcinoma than the prototype /1. Zehbe [et al.] // Cancer Res. - 1998. - Feb. 15; 58(4).-P. 829-833.

131. Human papillomavirus genotype as a predictor of persistence and development of high-grade lesions in women with minor cervical abnormalities / P. Londesborough [et al.] // Int. J. Cancer. - 1996. - Oct. 21; 69(5). - P. 364-368.

132. Iglesias M. Interleukin-6 and interleukin-6 soluble receptor regulate proliferation of normal, human papillomavirus-immortalized, and carcinoma-

derived cervical cells in vitro / M. Iglesias, G.D. Plowman, C.D. Woodworth // Am. J. Pathol. - 1995. - Apr.; 146(4). - P. 944-952

133. Immunohistochemical detection of p53 and bcl-2 proteins in neoplastic and nonneoplastic endocervical glandular lesions / G. McCluggage [et al.] // Int. J. Gynecol. Pathol. - 1997.-Vol. 16, N. 1.-P. 22-27.

134. Jeong N.H, Lee N.W., Kim H.J., et al. High-risk human papillomavirus testing for monitoring patients treated for high-grade cervical intraepithelial neoplasia // Jobstet Gynaecol Res. 2009. - 35(4). - P.706-11.

135. Jeong-Hoon Bae MD, J.S. Park. Emerging biomarkers in the detection, diagnosis and management of cervical dysplasia and carcinoma Expert Opinion on Medical Diagnostics . - 2007. - Vol.3. - P. 305- 314.

136. Jordan J. A. Colposcopy in the diagnosis of cervical cancer and precancer // Clin Obstet Gynecol. - 1985. - Vol.12. - ?.61-16.

137. Josefsson A.M., Magnusson P.K., Ylitalo N. et al. Viral load of human papilloma virus 16 as a determinant for development of cervical carcinoma in situ: a nested case-control study // Lancet. - 2000. - Vol.355. - P.2189-2193.

138. Koutsky L. Epidemiology of genital human papillomavirus infection. // American Journal of Medicine. - 1997. - Vol. 102. - № 5 A. - P. 3- 8.

139. Lillo F. B. et al. Determination of human papillomavirus (HPV) load and type in high-grade cervical lesions surgically resected from HIV-infected women during follow-up of HPV infection // Clin. Infect. Dis. - 2005. - Vol.40. - P.451- 457.

140. Lorincz A.T., Castle P.E., Sherman M.E., et al. Viral load of human papillomavirus and risk of CIN3 or cervical cancer // Lancet. -2002. -Vol.360. -P.228-229.

141. Lorincz A.T, Richart R.M. Human papillomavirus DNA testing as an adjunct to cytology in cervical screening programs. Arch. Pathol. Lab. Med. -2003. - Vol. 127. - №8. - P.959- 968.

142. Mayrand M.H., Duarte-Franco E., Rodrigues I. et al. Human papillomavirus DNA versus Papanicolaou screening tests for cervical cancer. For the Canadian

Cervical Cancer Screening Trial Study Group // N Engl J Med. - 2007.- 357. -P.1579-88.

143. Manos M.M., Kinney W.K., Hurley L,B. et al. Identifying women with cervical neoplasia: using human papillomavirus DNA testing for equivocal Papanicolaou results//JAMA. - 1999. -Vol.281. - P. 1605-1610.

144. Meijer C. HPV testing in primary screening. International Multidisciplinary Conference: Joining Forces for Cancer Prevention. November, 2008.

145. Mitchel M.F., Tortolero-Luna G., Cook E. et al. A randomized clinical trial of criotherapy, laser vaporization and loop electrosurgical excision for treatment squamous intraepithelial lesions of the cervix // Obstet Gynecol. -1998. - Vol.92. -P.737-44.

146. Moberg M., Gustavsson I., Wilander E. et al. High viral loads of human papillomavirus predict risk of invasive cervical carcinoma // Br. J.Cancer. -2005.-Vol.92.-P.891-894.

147. Moberg M., Gustavsson I., Gyllensten U. Type-specific associations of human papillomavirus load with risk of developing cervical carcinoma in situ // Int J Cancer. - 2004. - Vol.112. - №5. - P.854- 859.

148. Munoz N., Bosch F.X., de Sanjose S. et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer // New England Journal of Medicine. -2003. -Vol.348. -№6. - P.518-527.

149. Nathan C.A. Analysis of surgical margins with the molecular marker eIF4E: A prognostic factor in patients with head and neck cancer / C.A. Nathan, S. Franklin, R.W. Abreo // J. Clin. Oncol. - 1999. - Vol. 17. - P. 2909-2914.

150. National Cancer Institute Workshop: the Bethesda System for reporting cervical/vaginal cytological diagnosis // JAMA. - 1989. -Vol.262. -P. 931-934.

151. Naucler P., Ryd W., Tornberg S, et al. Human papillomavirus and Papanicolaou tests to screen for cervical cancer // N Engl J Med. -2007.-Vol.357.-№16- P. 1589-97.

152. Odida M. Cervical cancer and cytomegalovirus / M. Odida, R. Schmauz // East.

Afr. Med. J. - 1996.-Dec.; 73(12).-P.810-812.

Ill

153. Pajtler M., Audy-Jurkovic S., Ovanin-Rakie A., et al. Diagnostic value of cytology and colposcopy for squamous and glandular cervical intraepithelial lesions. // J. College Antropology. - 2003. - Vol. 27. - № 1. - P. 239-246.

154. Papanicolaou G.N., Traut H. The diagnostic value of vaginal smears in carcinoma of the uterus. // American Journal of Obstetrics and Gynecology. -1941.-Vol.42.-P. 193-205.

155. Parkin D.M., Bray F., Ferlay J. et al. Global cancer statistics, 2002 // CA Cancer J. Clin. -2005. -Vol.55. - P.74-108.

156. Patti E. Gravitt, Melinda Butsch Kovacic, Rolando Herrero et al. High load for most high risk human papillomavirus genotypes is associated with prevalent cervical cancer precursors but only HPV16 load predicts the development of incident disease // International Journal of Cancer. -2008.-Vol.l21.-№12. -P.2787-2793.

157. Palefsky J.M. Human papillomavirus infection and anogenital neoplasia in human immunodeficiency virus-positive men and women / J.M. Palefsky // J. Natl. Cancer Inst. Monogr. - 1998. - Vol. 23. - P. 15-20.

158. Predictors of outcome in small cell carcinoma of the cervix - a case series / J.M. Straughn [et al.] // Gynecol. Oncol. - 2001. - Nov.; 83(2). - P. 216-220.

159. Prognostic relevance of TGF-beta 1 and PAI-1 in cervical cancer / S. Hazelbag[et al.] // Int. J. Cancer. - 2004. - Dec. 20; 12(6). - P. 1020-1028.

160. Poletaev A.B., Maltseva L. I. et al. Applications of ELI-P-complex method in clinical obstetrics // Am J. Reprod. Immun. 2007. - 57(4): 294-301.

161. Powell J.L. Biographic sketch: Powell's Pearls: Hans Peter Hinselmann, MD (1884-1959) // Obstet Gynecol Surv . -2004. -Vol.59. - P.693-5.

162. Reagan J.W., Seidemand I.L., Saracusa Y. The cellular morphology of carcinoma in situ and dysplasia or typical hyperplasia of the uterine cervix // Cancer. - 1953. - Vol. 6. - P. 224 -235.

163. Richart R., Meijer C., Cuzick J., et al. Symposium: Human papillomavirus and cervical cancer screening // J. Obstetrics and Gynecology. - 2000. - Vol. -P. 71101.

164. Rigoni-Stern D. Fatti statistici alle mallattie cancerose che servirono di base alle poche cose dal dott [Italian] //F. Prog. Patol. Terap. - 1842.- Vol. 2. - P. 499-517

165. Rinas A.S. The gynecological PAP test // Clin. Lab. Science. - 1999. - Vol.

166. Ronco G., Segnan N., Giorgi-Rossi P. et al. New Technologies for Cervical Cancer Working Group. Human papillomavirus testing and liquid-based cytology: results at recruitment from the new technologies for cervical cancer randomized controlled trial // J Natl Cancer Inst. -2006-Vol. 98. - P.765-774.

167. Schiffman M., Castle P.E., Jeronimo J., et al. Human papillomavirus and cervical cancer // Lancet. - 2007. - Vol.370. - (9590): - P.890-907.

168. Schiffman M., Clifford G., Buonaguro F.M. Classification of weakly carcinogenic human papillomavirus types: addressing the limits of epidemiology at the borderline // Infect Agent Cancer. 2009 Jun 1;4:8. Review.

169. Scully R., Bonfiglio T. WHO classification of tumors of female genital tract // New York. - Springer- Verlag. - 1994.

170. Schneider A., Hoyer H., Lotz B. et al. Screening for high-grade cervical intraepithelial neoplasia and cancer by testing for high-risk IIPV, routine cytology or colposcopy // Int J Cancer. - 2000. -Vol.89. - P.529-534.

171. Sellors J.W., Sankaranarayanan R. Colposcopy and Treatment of Cervical Intraepithelial Neoplasia: A Beginners Manual. Lyon // IARC. -2003. - P.l- 132.

172. Shoel W.M.J., Janicek M.F., Mirhashemi R. Epidemiology and biology of cervical cancer. // Seminars in Surgical Oncology. - 1999. -Vol.16. - P. 203211.

173. Smith J.H.F. Bethesda 2001 //J. Cytopathology. - 2002. - № 13. - P. 4-10.

174. Spiryda L.B., Brown M., Ke Creek, et al. Risk factors for CIN 2/3 in H-SIL cases // Abstract. 25™ International Papillomavirus Conference. -2009 - P.3- 42.

175. Snijders J., Meijer C. The Value of Viral Load in HPV Detection in Screening // HPV Today. -2006. -Vol.8. - P.8-9.

176. Snijders P.J., Hogewoning C.J., Hesselink A.T., et al. Determination of viral load thresholds in cervical scrapings to rule out CIN 3 in HPV 16, 18, 31 and

33- positive women with normal cytology 11 Int J Cancer. - 2006. -Vol.119. - P. 1102-1107.

177. Solomon D. Davey D., Kurman R. et al. for the Forum Group Members and the Bethesda 2001 Workshop. The 2001 Bethesda System: Terminology for reporting results of cervical cytology // JAMA . -2002. -Vol.287. - P.2114-19.

178. Spartz H., Lehr E., Zhang B. et al. Progression from productive infection to integration and oncogenic transformation in human papillomavirus type 59-immortalized foreskin keratinocytes // Virology. - 2005. -Vol.336. - P.l 1-25.

179. Stoler M.H. New Bethesda terminology and evidence-based management guidelines for cervical cytology findings. // JAMA. - 2002. - Vol. 287. - P. 21402141.

180. Stoler M.H. Fluman papillomavirus biology and cervical neoplasia: implications for diagnostic criteria and testing // Arch Pathol Lab Med. - 2003. -Vol.127. -P.935-939.

181. Sun Sun C.A., Liu J.F., Wu D.M. et al. Viral load of highrisk human papillomavirus in cervical squamous intraepithelial lesions. Int. J. Gynaecol. Obstet. -2002. -Vol.76. - №1. - P.41-47.

182. Transforming growth factor beta 1 supports autonomous growth of human papillomavirus-immortalized cervical keratinocytes under conditions promoting squamous differentiation / C.D. Woodworth [et al.] // Cell Growth Differ. -1996. - Jun.; 7(6). - P. 811-820.

183. The concentration of serum transforming growth factor beta-1 (TGF-betal) is decreased in cervical carcinoma patients / H.S. Wu [et al.] // Cancer Invest. -2002.-Vol. 20(1).-P. 55-59.

184. Thompson C.H. Cytomegalovirus and cervical cancer: failure to detect a direct association or an interaction with human papillomaviruses / C.H. Thompson, B.R. Rose, P.M. Elliott // Gynecol. Oncol. - 2004. - Jul.; 54(1). - P. 40-46.

185. Waggoner S. Cervical cancer//Lancet. - 2003. - Vol.361. - P.2217-25.

186. Walker P.,et al. International terminology of colposcopy: an updated report from the International Federation for cervical pathology and colposcopy // Obstet, and Gynecol. -2003. - Vol.101. -№1.- P. 175-1777 .

187. Wang-Johanning F., Lu D.W., Wang Y., et al. Quantization of human papillomavirus 16 E6 and E7 DNA and RNA in residual material from ThinPrep Papanicolaou test using real-time polymerase chain reaction analysis // J. Cancer. - 2002. - Vol. 94. -№ 8. - P. 2199-2210.

188. Winer R.L., Hugches J.P, Feng Q. et al Condom use and the risk of genital human papillomavirus infection in young women // N. Engl. J. Med. - 2006 -Vol. 354. - P-2645-2654.

189. World Health Organization (WHO). Comprehensive Cervical Cancer Control. A guide to essential practice. Geneva: WHO 1996.

190. Wu T.C. Analysis of cytokine profiles in patients with human papillomavirus-associated neoplasms / T.C. Wu, R.J. Kurman // J. Natl. Cancer Inst. - 1997. -Vol. 89.-P. 185-187

191. Zhao F.H., Hu S.Y., Wang S.M. et al. Association between high-risk human papillomavirus DNA load and different histological grades of cervical neoplasia. -2009. -Vol.43. -№7. -P.565-70.

192. Zur Hausen H. // Virology. -1991. -Vol.184. - P.9-13.

193. Zur Hausen H. Disrupted dichotomous intracellular control of Human papillomavirus infection in cancer of the cervix // J. Cancer. - 1994. - Vol. 343. -P. 955- 957.

194. Van Duin, M. et al. Human papillomavirus 16 load in normal and abnormal cervical scrapes: an indicator of CIN II/III and viral clearance // Int. J. Cancer. -2002.-Vol.98.-P. 590-595.