Экспрессия нейротрофинов в новой коре крыс и их цитопротективные эффекты при фокальной церебральной ишемии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Коробцов Анатолий Владимирович

• Коробцов Анатолий Владимирович
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Коробцов Анатолий Владимирович

Список основных сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Организация фокуса ишемического инсульта и его нейрохимическая характеристика

1.2. Значение глиальных клеток в патогенезе

ишемического повреждения

1.3. Нейротрофины и их цитопротективные свойства

1.3.1. Классификация и механизмы нейротропного

действия нейротрофинов

1.3.2. БЭКБ, и НТ-3 как сигнальные мессенджеры эндогенной цитопротекции

1.4. Проблема идентификации некроза и апоптоза в ишемической ткани мозга

Глава 2. Материал и методы исследования

2.1. Экспериментальные модели ишемического инсульта: критический анализ

2.2. Модель постоянной филаментной окклюзии средней мозговой артерии

2.3. Оценка эффективности моделируемого инсульта

2.4. Модель экзогенного подведения БЭКБ

2.5. Иммуногистохимические методы исследования

2.6. Морфометрия и количественная обработка данных

Глава 3. Результаты исследования и их обсуждение

3.1. Топография и динамика поражения неокортекса крыс

при филаментной окклюзии СМА

3.2. Иммунолокализация ББКБ, и ЭТ-3 в неокортексе

крыс и их состояние при постоянной окклюзии СМА

3.3. Морфохимическая характеристика нейроглии в

новой коре при ишемическом инсульте

3.4. Топография факторов апоптоза в фокусе инсульта и их состояние при экзогенном подведении БЭ^

Заключение

Выводы

Список литературы

СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВСА - внутренняя сонная артерия

ГАМК - у-аминомасляная кислота

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер

КНА - крылонебная артерия

НСА - наружная сонная артерия

НТ - нейротрофины

ОСА - общая сонная артерия

РД - распространяющаяся деполяризация

СМА - средняя мозговая артерия

ТТХ - 2,3,5-трифенилтетразолия хлорид

ЦНС - центральная нервная система

BDNF - brain-derived neurotrophic factor

Bcl-2 - противоапоптотический фактор Bcl-2

GDNF - glial-derived neurotrophic factor

GFAP - глиальный фибриллярный кислый белок

GSK-3 - glycogen synthase kinase 3 (гликоген-синтаза киназа 3) Iba-1 - ionized calcium-binding adaptor molecule 1 PLC-y - фосфолипаза С-у

MAPK - mitogen-activated protein kinase (митоген-активируемая протеинкиназа)

Mdm2 - противоапоптотический фактор Mdm2 (mouse double minute 2 homolog)

mGluR - метаботропные рецепторы глутамата mTOR - mammalian target of rapamycin NGF - фактор роста нервов

NOS - нейрональная форма NO-синтазы

NO - оксид азота

NT-3 - нейротрофин

p53 - белок p53

TNF - фактор некроза опухоли

PI3K/Akt - phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B (фосфоинозитид 3-киназа/протеин киназа B)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспрессия нейротрофинов в новой коре крыс и их цитопротективные эффекты при фокальной церебральной ишемии»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы и степень её разработанности. Распространение ишемического повреждения ткани мозга зависит от характера трофической поддержки нейронов и состояния цитопротективных механизмов, которые в значительной степени формируются благодаря экспрессии морфогенетических и ростовых факторов, различных нейротрофинов (НТ) и их рецепторов (Beker et al. 2020). НТ оказывают полифункциональное воздействие. Их выработка тесно ассоциирована с регуляцией пролиферативных процессов и цитодифференцировки, синаптической активности и нейропластичности. НТ выступают непременным участником адаптивных измений ткани мозга в услових ишемии и гипоксии (Miranda et al. 2019). При экспериментальной ишемии экзогенное подведение НТ сокращает размер инфарктной зоны на 35-50% (Boyce and Mendell, 2014; Jiang et al. 2017). Хотя повышение экспрессии НТ коррелирует с регрессом неврологического дефицита, их протективные эффекты неоднородны, зависят от типологии и нейрохимического профиля поврежденных клеток (Liu and Chopp, 2016; Sims et al. 2020). В спектр нейропротективных влияний при остром инсульте включаются нейротрофический фактор мозга (BDNF), нейротрофин-3 (NT-3) и глиальный нейротрофический фактор (GDNF) (Mitroshina et al. 2019; Pöyhönen et al. 2019; Liu et al. 2020). Их эффекты связаны с функционированием конкретных типов Trk-рецепторов и соответствующим молекулярным каскадом вторичных сигнальных мессенджеров (Sasi et al. 2017; Ibanez and Andressoo 2017).

Главный цитодеструктивный эффект при остром инсульте связан с распространяющейся глутаматергическиой деполяризацией. Возникающая эксайтотоксичность представляет основную причину некроза и апоптоза нейронов в ядре инсульта и ишемической пенумбре (Zille et al. 2012; Dreier et al. 2018). Если некроз наступает в первые часы аноксии, то деструктивные эффекты в удаленный ишемический период развиваются уже путём апоптоза (Deng et al 2016; Jiang et al 2017). Последний регулируют различные

сигнальные молекулы, среди которых р53 и каспаза-3 индуцируют начальные и эффекторные стадии процесса, а Bcl-2 и Mdm2, напротив, его подавляют (Le et al. 2002; Kalinichenko and Matveeva 2008; Chaitanya and Babu 2008; Liu et al. 2013). НТ способны активировать оба сигнальных каскада, однако условия смещения их протективных и апоптотических эффектов в ядре инсульта остаются не выясненными (Asadi et al 2018). Не известны также механизмы регуляции этих молекул в ишемической пенумбре -основной мишени цитопротективной коррекции при лечении инсульта.

Баланс цитопротективных и нейродеструктивных процессов, где нейротрофинам принадлежит основная регулирующая роль, определяется также спецификой и ремоделированием нейроглиальных взаимосвязей. Характер и сроки включения разных типов глии в ремоделирование нейрососудистого окружения зависит от масштаба повреждения и этиопатогенетического компонента инсульта. Этим обусловливается противоречивость данных о состоянии астроцитов на тромбоэмболических моделях инсульта, при вазоспазме, постоянной окклюзии сосудов или с реперфузией (Воронков и др., 2017; Fluri et al., 2015; Choudhury, Ding, 2016).

Хотя астроциты и микроглия представляют гетерогенные популяции, происходящие от совершенно разных источников, их функции реализуются в весьма тесном взаимодействии. Интегративные звенья этой активности в условиях ишемии остаются не выясненными. Для нейронов новой коры исследования по локализации НТ также не находят однозначного решения и на различных патогенетических моделях инсульта дают разноречивые результаты. Неизвестна также стратификация НТ в фокусе инсульта и ишемической пенумбре, что затрудняет интерпретацию данных о мишенях их избирательной активности.

Цель исследования: установить закономерности экспрессии нейротрофинов и их значение в нейроглиальных взаимосвязях и апоптозе нейронов при экспериментальном ишемическом инсульте.

Задачи исследования:

1. С помощью иммуногистохимических и морфологических методов изучить локализацию ББЫЫБ, N1-3 и ОБЫЫБ в неокортексе крыс при остром инсульте, вызванном постоянной окклюзией средней мозговой артерии.

2. Выявить характер экспрессии ОБЫЫБ и морфохимические изменения в глиальных клетках неокортекса крыс при экспериментальном ишемическом инсульте.

3. Исследовать экспрессию проапоптотических (р53, каспаза-3) и антиапоптотических (Бс1-2, Ыёш-2) факторов и оценить их состояние при экзогеннном подведении ББЫЫБ в новой коре крыс при фокальном ишемическом инсульте.

4. На основе полученных результатов и данных литературы составить обобщенную концепцию цитопротективных функций НТ в условиях постоянной фокальной ишемии.

Научная новизна

В настоящей работе впервые проведено комплексное исследование экспрессии различных типов НТ в неокортексе крыс при постоянной окклюзии средней мозговой артерии. Впервые выполнен детальный количественный анализ ББЫЫБ-, N1-3- и ОБЫЫБ-иммунореактивных клеток по слоям коры и представлен их сравнительный анализ в ядре инсульта и ишемической пенумбре. Впервые установлена индукция астроцитарного белка Б-ЮОр в пирамидных нейронах и предложена его протективная функция в условиях аноксии. Проведенное цитохимическое исследование состояния глиальных клеток показало их неоднородное участие в реорганизации зоны ишемического инсульта и позволило установить коррелятивную связь между пространственной плотностью активированных астроцитов и ареалом границ ишемической пенумбры. Впервые обнаружена зависимость этих показателей от экспрессии ОБЫБ.

В настоящем исследовании впервые изучена топография и количественное представительство нейронов, экспрессирующих про- и антиапоптотических факторы, в ядре инсульта и пенумбре на разных сроках ишемического повреждения. Впервые показан противоапоптотический эффект внутривенного введения BDNF на нейроны новой коры при фокальном ишемическом инсульте.

Теоретическая и практическая значимость работы

Приведенные в работе ситематизированные данные по топографии и количественному представительству нейронов и глии, экспрессирующих BDNF-, N1-3- и GDNF при фокальном ишемическом инсульте, существенно дополняют представления о нейропротективном влиянии НТ. Эти данные позволяют картировать цитопротективные эффекты НТ на основе топографии и типологической характеристики маркированных нейронов. Полученные сведения о регуляторной роли БDNF в организации апоптоза могут служить полезной основой для разработки оценочных критериев гибели клеток в фокусе инсульта. Выявленные особенности распределения GDNF- и GFAP-реактивной глии обосновывают её роль в протективных механизмах коры и дают основания для определения границ ишемической пенумбры при их микроскопической диагностике. Данные о динамике экспрессии и противоапоптотических эффектах НТ в фокусе ишемии совершенно необходимы для поиска фармакологических препаратов направленного действия и терапевтической коррекции этих нарушений.

Методология и методы исследования

Диссертация выполнена в результате системного анализа экспрессии НТ и состояния нейроглиесосудистого комплекса в неокортексе крыс при остром ишемическом инсульте. Основу диссертационной работы представляет концепция о избирательном влиянии НТ на цитопротективные и нейродеструктивные процессы в области ишемического инсульта. Данная

концепция строится на принципе приемственности адаптивных и репаративных механизмов, который выражает фундаментальное свойство нейропластичности и восстановления ткани мозга после ишемического повреждения. Стратегия морфогистохимического исследования выстроена на основе предварительной гипотезы о амбивалентном влиянии НТ на некроз и апоптоз нейронов.

Цель и задачи диссертационной работы реализованы с привлечением обширного, статистически значимого, экспериментального материала. Исследование топографии иммунореактивных ББЫБ, ЫЫТ-3, ОБЫБ, морфохимических маркеров апоптоза и глиальных клеток проводилось на основе структурно-функционального анализа моделируемого острого инсульта у 60 крыс. Работа проводилась согласно правилам Этического комитета ФГБОУ ТГМУ Росздрава России и директиве 2010/63/Еи Европейского союза, определяющей принципы бережного обращения с экспериментальными животными.

Для достижения цели диссертационной работы и решения сформулированных задач применялись иммуногистохимические, морфологические, морфометрические и микроскопические методы исследования. Доказательная база диссертационной работы строится на основе анализа более 100 микрофотографий и скрупулезной статистической обработки данных количественного исследования маркированных клеток по слоям теменной коры в ядре инсульта и области ишмемической пенумбры.

Положения, выносимые на защиту

1. Неоднородная стратификация ББЫБ, ЫТ-3, ОБЫБ и их избирательная реакция на ишемическое повреждение определяется различным участием НТ в поддержании цитопротективных и нейродеструктивных эффектов.

2. Локализация реактивных астроцитов маркирует границы ишемической пенумбры и соотносится с экспрессией НТ.

3. Распрострененность апоптоза в ядре инсульта и ишемической пенумбре коррелирует с содержанием BDNF и является индикатором протективного влияния НТ при их экзогенном подведении.

Степень достоверности результатов и апробация работы

Результаты, полученные при исследовании мозга экспериментальных животных, достаточны для репрезентативного статистического анализа. Представленные в диссертации выводы основаны на достаточном по объёму материале экспериментальных, гистологических и иммуногистохимических исследований.

Основные результаты диссертации доложены на Х Дальневосточном Медицинском Конгрессе (Владивосток, 2013 г.), Всероссийской конференции «Современная нейробиология: достижения, закономерности, проблемы, инновации, технологии» (Уфа, 2015 г.), Международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы и перспективы развития медицины» (Омск, 2015 г.), XII Тихоокеанском медицинском конгрессе «Человек и лекарство» (Владивосток, 2015 г.), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Общегистологические аспекты современной медицины» (Воронеж, 2018 г.), XV Дальневосточном медицинском конгрессе «Человек и лекарство» (Владивосток, 2018 г.).

Личный вклад автора

Автором диссертации обоснованы цель, задачи и методология исследования, выполнен обзор литературы, сформулированы выводы и положения, выносимые на защиту, осуществлялось планирование, выбор и обоснование методик исследования, сбор, обработка, интерпретация данных, статистическая обработка результатов с применением современных методов математического анализа. Автором проведен весь объем экспериментальной работы по моделированию фокального ишемического инсульта, выполнено гистологическое и иммуногистохимическое исследование ткани мозга.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе 5 статей в научных журналах и изданиях, входящие в международные базы цитирования Scopus и Web of Science, а также в «Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертации на соискание ученой степени доктора и кандидата наук».

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, четырёх глав собственных исследований, заключения, выводов и библиографического указателя.

Объём диссертации включает 126 страниц машинописного текста, 5 таблиц, 27 рисунков, включающих 111 микрофотографий, 26 графиков и 5 схем. Список литературы состоит из 219 источников.

Диссертация выполнена при финансовой поддержке внутренних грантов ФГБОУ ТГМУ 2018-2019 гг.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Организация фокуса ишемического инсульта и его нейрохимическая характеристика

Инсульт развивается как прогрессирующий некроз ткани мозга, окружающий фокус редуцированного кровотока. Выраженность повреждения нейронов зависит от калибра питающего сосуда, объемной скорости кровотока и метаболического состояния ближайшего микроокружения (рис. 1). Повреждение клеток в фокусе инсульта возникает не сразу, а последовательно как результат дисфункции белкового метаболизма, анаэробного гликолиза, цитотоксического отека и нарушения выработки АТФ (Gavaret et al., 2019).

Первоначальным ответом на ишемическую атаку является смещение электролитного гомеостаза нейропиля с неизменным нарушением спонтанных синаптических разрядов (Dreier et al., 2018). Основным участником процесса здесь выступает поэтапное возбуждение глутаматергических связей. Вначале возникает быстрая аноксическая деполяризация пресинаптических мембран, повышение уровня ионов Ca2+ и мощная утечка медиаторного пула глутамата (Klass et al., 2018). После первого пика, концентрация глутамата быстро уменьшается, достигая нормы из-за поглощения нейротрансмиттера окружающей глией (Gavaret et al., 2019). Однако дальнейшее ишемическое повреждение глиальных клеток обращает вспять транспорт глутамата и способствует его вторичному избыточному накоплению (Mayor, Tymianski, 2018). Закономерным следствием этих событий становится распространяющаяся деполяризация (РД) - волна синхронизированных разрядов, которая охватывает большие популяции нейронов в очаге ишемического инсульта и удаленно на дистанции их синаптических контактов (Dreier et al., 2018).

Рис. 1. Динамические характеристики зоны инсульта при фокальной ишемии. (По Гусев, Скворцова, 2001).

РД возникает сразу после критического падения уровня АТФ, спустя несколько минут после редукции кровотока. В результате нарастающего возбуждения нейроны утрачивают нормальные градиенты трансмембранных потенциалов, что увеличивает импеданс ткани мозга и одновременно снижает ее электрическую активность (Kramer et al., 2016). Ничем не компенсированная РД ведет к гибели большинства клеток в первые полчаса от начала ишемии, формируя фокус или ядро инсульта (Mayor, Tymianski, 2018). В течение нескольких часов центральная область инфаркта окружается пенумброй - участком ишемизированной ткани, где уровень гемоперфузии достаточен для поддержания метаболизма и синаптических процессов (Khoshnam et al., 2017).

Воздействие инсульта складывается из комплекса последовательных событий, меняющих молекулярно-клеточное состояние всех элементов нервной ткани (Khoshnam et al., 2017). В первые несколько часов и в течение 1-2 дней после необратимой ишемии повышается проницаемость микрососудов, возникают перицеллюлярный отек и диапедез полиморфноядерных лейкоцитов. На 2-5 день очаг инсульта инфильтрируют моноциты крови с неизменной активацией микроглиальных клеток, после чего следуют пролиферация и гипертрофия астроцитов (с 3го до 10-ый день после ишемии). В области пенумбры отмечаются минимальные структурные повреждения, клетки здесь сохраняют энергетический метаболизм, ионный гомеостаз и продолжают участвовать в процессах информационного обмена. Эта область «нищей» перфузии, где функция нейронов снижена вследствие дефицита их метаболической активности (Dreier, 2011).

Данные биохимического анализа свидетельствуют о снижении внутриклеточной концентрации глутамата и накоплении его в нейропиле и цереброспинальной жидкости при даже незначительной редукции кровотока (Lai et al., 2014). Нейрон стремится компенсировать гипоксию включением ферментов анаэробного гликолиза, который не в состоянии восполнить дефицит окислительного фосфорилирования. В результате неиспользованный в цикле Кребса а-кетоглутарат переводится в глутамат, а нарастающий лактатацидоз блокирует его обратный захват (Puig et al., 2018). Биохимический анализ спинномозговой жидкости у человека при ишемическом инсульте показывает повышенный уровень глутамата через 6 часов после нарушения кровотока. Концентрация аминокислоты здесь превосходит нормальные показатели почти в 18 раз (Brouns, De Deyn, 2009; Steliga et al., 2020). Значительное увеличение уровня глутамата в первые сутки регистрируется в условиях обширной ишемии мозга с максимумом подъема через 12-18 часов, после чего возникает парадоксальное снижение его концентрации в цереброспинальной жидкости вплоть до нормальных значений. Этот феномен связывают с угнетением функции митохондрий и

ранней редукцией метаболитов цикла Кребса - основного поставщика эндогенного глутамата (Гусев, Скворцова, 2001; Khoshnam et al., 2017).

Глутаматная эксайтотоксичность, как главный патогенетический механизм ишемического поражения нейронов, неодинаково влияет на различные их субпопуляции и зависит от избирательной локализации соответствующих рецепторов. На мембране нейронов и глии глутамат активирует ионотропные NMDA-, AMPA- и каинатные рецепторы и метаботропные рецепторы (mGluR) с гетерогенной структурно-функциональной организацией (Wu, Tymianski, 2018). Хотя все рецепторы проявляют взаимомодулирующие свойства, в генерацию РД вовлекаются, главным образом, NMDA-рецепторы, а AMPA ответственны за медленную постишемическую дегенерацию (Sekerdag et al., 2018). Активация не-NMDA-рецепторов индуцирует вход ионов натрия и последующую деполяризацию плазматической мембраны с одновременной экструзией ионов магния, блокирующих в покое канал NMDA-рецептора. Как только ионы магния элиминируются, связывание глутамата и его коагониста глицина полностью активирует NMDA-рецепторы, запуская вход ионов натрия и кальция в клетку (Farber, 2019). При моделировании глобальной ишемии антагонисты AMPA-рецепторов показывают более эффективную нейропротекцию, чем антагонисты NMDA. Постсинаптические эффекты глутамата контролируются пространственным взаимодействием рецепторов: агонисты mGluR уменьшают эксайтотоксичность эмбриональных нейронов, вызванную активацией AMPA-рецепторов (Dreier et al., 2018) и предотвращают каинат-индуцированную дегенерацию мотонейронов спинного мозга у крыс (Pizzi et al., 2000).

При генерации РД интерстициальное накопление глутамата происходит одновременно в ишемическом ядре и пенумбре и коррелирует с их размерами. Введение ингибиторов обратного захвата глутамата пролонгирует время и ареал распространения РД (Dreier, 2011; Hinzman et al., 2014). Отмечено, что у пациентов с обширным инфарктом мозга кетамин -

неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов - снижает электрические параметры РД (Li et al., 2012; Eyo et al., 2018).

Как впервые показали Obrenovitch и Zilkha (1995), гиперпродукция глутамата обычно не регистрируется в зоне пенумбры, что может указывать на иной механизм кумуляции медиатора. Вероятно, глутамат поступает сюда из ядерной области ишемии и уже вторичным образом индуцирует состояние эксайтотоксичности. Этот самораспространяющийся по декременту процесс последовательного глутаматергического возбуждения развивается по типу «домино» центробежно от фокуса инсульта (Dreier et al., 2018). Его дополняет, а в некоторых случаях и значительно усиливает, феномен утечки (spillover) медиатора из синаптических терминалей, а также тесная функциональная связь глутамата с объёмной трансмиссией оксида азота (NO) и других газотрансмиттеров (Матвеева и др., 2018; Kalinichenko et al., 2019; Bath et al., 2017).

NO-синтаза (NOS) сцеплена с белком постсинаптической мембраны PSD95, который заякорен на субъединицах NMDA-рецептора (Kleinschnitz et al., 2015). Вот почему активация последних сопряжена, как правило, с выработкой молекул NO (Muresanu et al., 2019). При гипоксии и ишемии в мозге аккумулируются молекулы окислительного стресса, среди которых оксиду азота принадлежит основная регулирующая роль. В этом случае нейротоксическое действие NO акцентируется образованием супероксидных ионов (О2 ) и пероксинитритов (ONOO ). В мозге мышей на модели острой ишемии обнаруживается значительное накопление пероксинитрита (до 80% от нормы) в ядре инсульта, при этом NOS выявляется исключительно в перифокальной пенумбре (Liu et al., 2015). Ишемия вызывает также экспрессию индуцибельных изоформ NOS (iNOS) в пирамидных нейронах неокортекса у человека (Охотин и др., 2002). В астроцитах экспрессия iNOS обнаруживается в течение нескольких часов после экспериментальной ишемии, достигая максимума через 2-3 дня (Chen, Swanson, 2003). У мышей с генетическим дефицитом iNOS зона инфаркта в неокортексе и гиппокампе

заметно сужается (Iadecola et al., 1997), этот эффект также связывают со снижением выработки NO в микроглии и торможением макрофагов (Chen, Swanson, 2003).

Вторичная генерация пероксинитритов и эксайтотоксичность -взаимодополнительные процессы, рассматриваются как главный повреждающий фактор в зоне ишемии (Maher et al., 2017). Результаты исследования внутриклеточных мишеней действия NO показывают, что в условиях гипоксии он усиливает энергетический дефицит, истощая эндогенные ресурсы АТФ (Tajes et al., 2013; Ill-Raga et al., 2015). Этот эффект связан с участием NO в деаминировании нуклеотидов ДНК и гиперактивации НАД+-зависимой поли(АОР-рибоза)полимеразы (Henning et al., 2018). Массивный синтез молекул NO в очаге инсульта побуждает энергоёмкое рибозилирование глицеральдегид-3-фосфат-дегидрогеназы, блокируя энзимы реакций гликолиза (Chiarugi, 2005). Одновременная аппликация антагонистов NMDA и блокаторов NOS у крыс с моделируемым инсультом ведет к существенному повышению внутриклеточной концентрации свободного НАД+, что также указывает на включение NO во взаимосвязь энергетического обмена и уровня глутаматергического возбуждения нейронов (Lau, Tymianski, 2010; Tehse, Taghibiglou, 2019). Уровень выработки NO коррелирует с продолжительностью ишемии, которая также определяет смещение его протективных и цитотоксических эффектов. В условиях стойкой гипоксии в результате сверхэкспрессии NOS возникает избыточный синтез NO, который необратимо повреждает мембраны клеток, парализуя все пути синтеза АТФ (Охотин и др., 2002; Калиниченко, Мотавкин, 2005).

Непрерывная активация глутаматных рецепторов вызывает гибель основной массы нейронов, которая подкрепляется включением в процесс ГАМК-ергической трансмиссии. Во время ранней ишемии с реперфузией редукция ГАМК-ергических нейронов способствует продолжающемуся увеличению возбудимости, поэтому ишемическая дезингибиция

представляет благоприятный фон развития РД (Black et al., 2014). После глобальной ишемии у грызунов наблюдается значительное накопление ГАМК в интерстициальном пространстве мозга, а реперфузия останавливает этот процесс. Концентрация свободного ГАМК при этом приходит к физиологической норме примерно через час после восстановления кровотока, очевидно за счет обратного захвата и поглощения молекул глиальными клетками. Не ясно, является ли это явление следствием метаболической дисфункции нейронов или представляет компенсаторную реакцию тормозной системы на распространение РД (Dreier et al., 2018). Так, нарастание уровня ГАМК в первый час после инсульта ведет к значительной активации синаптических рецепторов, что ограничивает экскрецию глутамата и генерацию последующих волн РД (Dong et al., 2009). Однако на поздних сроках инсульта эти синаптические последствия становятся взаимообратными. Этот период характеризуется массивным включением ГАМКА-рецепторов с активацией многочисленных хлорных каналов. Поступление ионов хлора по всей поверхности клетки смещает осмотический градиент цитоплазмы, способствует набуханию и гибели нейронов (Dreier, 2011). ГАМКА-рецепторы становятся мишенью свободных радикалов и пероксинитритов при фокальном инсульте у крыс. Их также блокирует арахидоновая кислота, которая высвобождается в ответ на «кальциевую интоксикацию» (Huang et al., 2019).

Анализ данных литературы позволяет заключить, что ишемия оказывает полимодальное нейродеструктивное действие. Оно формируется в результате последовательного возбуждения глутаматергических нейронов на фоне повышения уровня Ca2+, редукции ГАМК-ергических связей и гиперсекреции NO. Длительность и масштаб ишемической атаки определяют размеры очага и пенумбры, их также лимитируют нейропротективные факторы и состояние глиального микроокружения.

1.2. Значение глиальных клеток в патогенезе ишемического

повреждения

Тесная взаимосвязь сосудистого обеспечения и глиоцитов указывает на значимую роль последних в реакции нейронов на редукцию кровотока. Астроциты выступают как равноправный партнер нейронов в реализации информационных и метаболических процессов, адаптируя их активность к уровню локального кровотока (Горяйнов и др., 2013). В условиях физиологической нормы астроциты участвуют в синтезе медиаторного пула, обратном захвате и инактивации глутамата и ГАМК. Они накапливают лактат, имеют высокоаффинную систему поглощения воды и электролитов, секретируют нейроростковые факторы и нейротрофины (Moftakhar et al., 2010; Shi et al., 2017). Эти особенности обусловливают включение глии в основные патогенетические звенья эксайтотоксичности и цитопротекции при ишемическом повреждении (Belov Kirdajova et al., 2020). Мембрана астроцитов имеет ассоциированные комплексы аквапорина-4 (AQP4) и mGluR5. Гипоксическая РД активирует эти комплексы, вызывая глутамат-индуцированный астроцитарный отек (Shi et al., 2017). Глутамат также мобилизует запасы глиального гликогена. Метаболиты глюкозы пенетрируют мембранные каналы глиоцитов, насыщая интерстициальную ткань, и затем используются нейронами в период перевозбуждения и гипогликемии.

Ишемическое повреждение, дистрофия или гибель клеток синхронизированы с секрецией NO, интерлейкинов, свободных радикалов и провоспалительных цитокинов, которые вызывают астроцитарную гипертрофию и пролиферацию. Их также стимулируют BDNF, эпидермальный фактор роста, фактор роста фибробластов, эндотелин 1, тромбин и другие нейроростковые молекулы, которые высвобождают поврежденные нейроны и сосуды (Liu, Chopp, 2016). В начале реакции астроциты усиленно поглощают глутамат и лактат, что ведет к их набуханию

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Коробцов Анатолий Владимирович, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бородинова, А. А. Различия биологических функций BDNF и proBDNF в центральной нервной системе / А. А. Бородинова, С. В. Саложин // Журн. высш. нервной деятельности им. И. П. Павлова. - 2016. - Т. 66, № 1. - С. 3-23.

2. Влияние ишемии на экспрессию генов нейротрофинов и их рецепторов в структурах мозга крыс вне очага повреждения, включая противоположное полушарие / В. Г. Дмитриева, В. В. Ставчанский, О.

B. Поварова [и др.] // Молекулярная биология. - 2016. - Т. 50, № 5. - С. 775-784.

3. Воронков, Д. Н. Иммуноцитохимические и морфологические изменения астроглии в перифокальной зоне моделируемого инфаркта мозга / Д. Н. Воронков, О. В. Сальникова, Р. М. Худоерков // Анналы клин. и эксперим. неврологии. - 2017. - Т. 11, № 1. - С. 40-46.

4. Гомазков, О. А. Нейротрофическая регуляция и стволовые клетки мозга / О. А. Гомазков. - М. : Икар, 2015. - 332 с.

5. Гусев, Е. И. Ишемия головного мозга / Е. И. Гусев, В. И. Скворцова. -М. : Медицина, 2001. - 328 с.

6. Динамика маркеров апоптоза в остром периоде ишемического инсульта / Т. П. Клюшник, И. Н. Отман, А. С. Чуканова [и др.] // Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 2018. - Т. 118, № 9. -

C. 26-31.

7. Индукция NO-синтазы и глиального кислого фибриллярного белка в астроцитах височной коры крыс с аудиогенной эпилептиформной реакцией / С. Г. Калиниченко, Ю. В. Дудина, И. В. Дюйзен, П. А. Мотавкин // Морфология. - 2004. - Т. 125, № 3. - С. 68-73.

8. Исследование нейропротекторного действия дипептидного миметика фактора роста нервов ГК-2 при индукции экспериментальной фокальной ишемии в бассейне средней мозговой артерии / С. Б.

Середенин, Д. Н. Силачев, Т. А. Гудашева [и др.] // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2011. - Т. 151, № 5. - С. 584-587.

9. Калиниченко, С. Г. Ангиогенное и цитопротективное влияние основного фактора роста фибробластов в фокусе экспериментальной церебральной ишемии / С. Г. Калиниченко, С. П. Щава, Н. Ю. Матвеева // Тихоокеанский мед. журн. - 2009. - № 2. - С. 66-69.

10.Калиниченко, С. Г. Кора мозжечка / С. Г. Калиниченко, П. А. Мотавкин. - М. : Наука, 2005. - 319 с.

11. Калиниченко, С. Г. Морфологическая характеристика апоптоза и его значение в нейрогенезе / С. Г. Калиниченко, Н. Ю. Матвеева // Морфология. - 2007. - Т. 131, № 2. - С. 16-28.

12. Калиниченко, С. Г. Морфофункциональная характеристика нейровазальных связей коры мозжечка / С. Г. Калиниченко, Н. Ю. Матвеева, П. А. Мотавкин // Тихоокеанский мед. журн. - 2015. - № 1. -С. 26-29.

13. Калиниченко, С. Г. Самоорганизация нейронных систем и модульная архитектоника головного мозга / С. Г. Калиниченко, Н. Ю. Матвеева // Тихоокеанский мед. журн. - 2010. - № 4. - С. 8-11.

14.Клосовский, Б. Н. Циркуляция крови в мозгу / Б. Н. Клосовский. - М. : Медгиз, 1951. - 372 с.

15.Коржевский, Д. Э. Микроглия головного мозга и микроглиальные маркеры / Д. Э. Коржевский, О. В. Кирик // Морфология. - 2015. - Т. 147, № 3. - С. 37-44.

16.Лунец, Е. Ф. Модель острой тотальной ишемии головного мозга у кроликов / Е. Ф. Лунец, П. А. Власюк // Рационализаторская работа в здравоохранении Белорусской ССР : сб. статей / гл. ред. Л. П. Маринкевич. - Минск, 1974. - С. 123-124.

17. Методы оценки неврологического дефицита у крыс после 30-минутной фокальной ишемии мозга на ранних и поздних сроках постишемического периода / А. С. Дайнеко, А. А. Шмонин, А. В.

Шумеева [и др.] // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. -2014. - Т. 13, № 1. - С. 68-78. 18.Нейропротекция и нейропластичность / И. Ф. Беленичев, В. И. Черний,

Е. А. Нагорная [и др.]. - Киев : Полиграф плюс, 2014. - 512 с. 19.О роли астроглии в головном мозге в норме и патологии / С. А. Горяйнов, С. В. Процкий, В. Е. Охотин [и др.] // Анналы клин. и эксперимент. неврологии. - 2013. - Т. 7, № 1. - С. 45-51. 20.Охотин, В. Е. NO-ергическая трансмиссия и N0 как объёмный нейропередатчик. Влияние N0 на механизмы синаптической пластичности и эпилептогенез / В. Е. Охотин, С. Г. Калиниченко, Ю. В. Дудина // Успехи физиол. наук. - 2002. - Т. 33, № 2. - С. 41-55.

21. Охотин, В. Е. Аспартатергические пирамидные нейроны Беца моторной коры кошки / В. Е. Охотин, С. Г. Калиниченко // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 1996. - Т. 122, № 7. - С. 100-102.

22.Попова, Н. К. Нейротрофические факторы (BDNF, GDNF) и серотонинергическая система мозга / Н. К. Попова, Т. В. Ильчибаева, В. С. Науменко // Биохимия. - 2017. - Т. 82, вып. 3. - С. 449-459.

23.Роль мозгового нейротрофического фактора BDNF и его рецептора ТгкВ в устойчивости нейронов гиппокампа к ишемии-реперфузии (экспериментальное исследование) / И. В. Острова, М. Ш. Аврущенко, А. М. Голубев, Н. В. Голубева // Общая реаниматология. - 2018. - Т. 14, № 6. - С. 41-50.

24. Роль нейротрофических факторов BDNF и GDNF в адаптации нервной системы к действию факторов ишемии / Е. В. Митрошина, Т. А. Мищенко, Т. В. Шишкина, М. В. Ведунова // Клеточные технологии в биологии и медицине. - 2019. - № 2. - С. 121-127.

25.Семченко, В. В. Синаптическая пластичность головного мозга (фундаментальные и прикладные аспекты) / В. В. Семченко, С. С. Степанов, Н. Н. Боголепов. - Омск : Омская областная типография, 2008. - 408 с.

26.Симоненков, А. П. Аргументы в пользу уточнения классификации гипоксических состояний / А. П. Симоненков // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 1999. - Т. 127, № 2. - С. 146-151.

27.A model of global ischemia in C57 BL/6 mice / I. Yonekura, N. Kawahara, H. Nakatomi [et al.] // J. Cereb. Blood Flow. Metab. - 2004. - Vol. 24, № 2. - P. 151-158.

28.A new method for producing temporary complete cerebral ischemia in rats / R. Shirane, H. Shimizu, M. Kameyama [et al.] // J. Cereb. Blood Flow. Metab. - 1991. - Vol. 11, № 6. - P. 949-956.

29.A new rat model of thrombotic focal cerebral ischemia / Z. Zhang, R. L. Zhang, Q. Jiang [et al.] // J. Cereb. Blood Flow. Metab. - 1997. - Vol. 17, № 2. - P. 123-135.

30.A role for ephrin-A5 in axonal sprouting, recovery, and activity-dependent plasticity after stroke / J. J. Overman, A. N. Clarkson, I. B. Wanner [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2012. - Vol. 109, № 33. - P. E2230-E2239.

31.Adenosine induces expression of glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) in primary rat astrocytes / K. Yamagata, K. Hakata, A. Maeda [et al.] // Neurosci. Res. - 2007. - Vol. 59, № 4. - P. 467-474.

32.An animal model of capsular infarct: endothelin 1 injections in the rat / S. B. Frost, S. Barbay, M. L. Mumert [et al.] // Behav. Brain Res. - 2006. - Vol. 169, № 2. - P. 206-211.

33.An animal model of cerebral infarction / M. Kudo, A. Aoyama, S. Ichimori, N. Fukunaga // Stroke. - 1982. - Vol. 13, № 4. - P. 505-508.

34.Apoptosis and acute brain ischemia in ischemic stroke / D. Radak, N. Katsiki, I. Resanovic [et al.] // Curr. Vasc. Pharmacol. - 2017. - Vol. 15, № 2. - P. 115-122.

35.Appearance of tau-2 immunoreactivity in glial cells in human brain with cerebral infarction / T. Uchihara, K. Tsuchiya, A. Nakamura, K. Ikeda // Neurosci. Lett. - 2000. - Vol. 286, № 2. - P. 99-102.

36.Aquaporin 4-mediated glutamate-induced astrocyte swelling is partially mediated through metabotropic glutamate receptor 5 activation [Electronic resource] / Z. Shi, W. Zhang, Y. Lu [et al.] // Front. Cell. Neurosci. — Vol. 11. - P. 116. - URL: https: //www.frontiersin. org/articles/10.3389/fncel .2017.00116/full (date application: (15.08.2020).

37.Aquaporin expression in the brains of patients with or without cerebral amyloid angiopathy / P. Moftakhar, M. D. Lynch, J. L. Pomakian, H. V. Vinters // J. Neuropathol. Exp. Neurol. - 2010. - Vol. 69, № 12. - P. 12011209.

38.Arundine, M. Molecular mechanisms of calcium-dependent neurodegeneration inex citotoxicity / M. Arundine, M. Tymianski // Cell. Calcium. -2003. - Vol. 34, № 4-5. - P. 325-337.

39.Astrocyte scar formation aids central nervous system axon regeneration / M. A. Anderson, J. E. Burda, Ren Y. [et al.] // Nature. - 2016. - Vol. 532. - P. 195-200.

40.Astrocytes do not forfeit their neuroprotective roles after surviving intense oxidative stress / T. N. Bhatia, D. B. Pant, E. A. Eckhoff [et al.] // Front. Mol. Neurosci. - 2019. - Vol. 12. - P. 87.

41.Astrup, J. Thresholds in cerebral ischemia - the ischemic penumbra / J. Astrup, B. K. Siesjo, L. Symon // Stroke. - 1981. - Vol. 12, № 6. - P. 723725.

42.Audiogenic seizures following global ischemia induced by chest compression in Long-Evans rats / K. H. Reid, C. Young, A. Schurr [et al.] // Epilepsy Res. - 1996. - Vol. 23, № 3. - P. 195-209.

43.Back, S. A. White matter injury in the preterm infant: pathology and mechanisms / S. A. Back // Acta Neuropathol. - 2017. - Vol. 134, № 3. - P. 331-349.

44.Barateiro, A. Oligodendrocyte development and myelination in neurodevelopment: molecular mechanisms in health and disease / A.

Barateiro, D. Brites, A. Fernandes // Curr. Pharm. Des. - 2016. - Vol. 22, № 6. - P. 656-679.

45.Bath, P. M. Nitric oxide donors (nitrates), L-arginine, or nitric oxide synthase inhibitors for acute stroke [Electronic resource] / P. M. Bath, K. Krishnan, J. P. Appleton // Cochrane Database Syst. Rev. - 2017. - Vol. 4, № 4. - CD000398. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28429459/ (date application: 04.04.2020).

46.BDNF/NF-KB signaling in the neurobiology of depression / A. Caviedes, C. Lafourcade, C. Soto, U. Wyneken // Curr. Pharm. Des. - 2017. - Vol. 23, № 21. - P. 3154-3163.

47.Block of A1 astrocyte conversion by microglia is neuroprotective in models of Parkinson's disease / S. P. Yun, T. I. Kam, N. Panicker [et al.] // Nat. Med. - 2018. - Vol. 24, № 7. - Vol. 931-938.

48.von Bohlen und Halbach, O. BDNF effects on dendritic spine morphology and hippocampal function / O. von Bohlen und Halbach, V. von Bohlen und Halbach // Cell. Tissue Res. - 2018. - Vol. 373, № 7. - 729-741.

49.Botwell, M. NGF, BDNF, NT3, and NT4 / M. Botwell // Handb. Exp. Pharmacol. - 2014. - Vol. 220. - P. 3-15.

50.Boyce, V. S. Mendell neurotrophic factors in spinal cord injury / V. S. Boyce, M. Lorne // Handb. Exp. Pharmacol. - 2014. - Vol. 220. - P. 443460.

51.Brain-derived neurotrophic factor administration mediated oligodendrocyte differentiation and myelin formation in subcortical ischemic stroke / J. Ramos-Cejudo, M. Gutiérrez-Fernández, L. Otero-Ortega [et al.] // Stroke. -2015. - Vol. 46, № 1. - P. 221-228.

52.Brain-derived neurotrophic factor-induced potentiation of glutamate and GABA release: different dependency on signaling pathways and neuronal activity / T. Matsumoto, T. Numakawa, D. Yokomaku [et al.] // Mol. Cell. Neurosci. - 2006. - Vol. 31, № 1. - P. 70-84.

53.Brenner, M. Role of GFAP in CNS injuries / M. Brenner // Neurosci. Lett. -2014. - Vol. 565. - P. 7-13.

54.Brouns, R. The complexity of neurobiological processes in acute ischemic stroke / R. Brouns, P. P. de Deyn // Clin. Neurol. Neurosurg. - 2009. - Vol. 111, № 6. - P. 483-495.

55.Burda, J. E. Reactive gliosis and the multicellular response to CNS damage and disease / J. E. Burda, M. V. Sofroniew // Neuron. - 2014. - Vol. 81, № 2. - P. 229-248.

56.Busch, E. Improved model of thromboembolic stroke and rtPA induced reperfusion in the rat / E. Busch, K. Kruger, K. A. Hossmann // Brain Res. -1997. - Vol. 778, № 1. - P. 16-24.

57.Calcium-permeable ion channels involved in glutamate receptor-independent ischemic brain injury / M. H. Li, K. Inoue, H. F. Si, Z. G. Xiong // Acta Pharmacol. Sin. - 2011. - Vol. 32, № 6. - P. 734-740.

58.Carmichael, S. T. Emergent properties of neural repair: elemental biology to therapeutic concepts / S. T. Carmichael // Ann. Neurol. - 2016. - Vol. 79, № 6. - P. 895-906.

59.Cellular prion protein and NMDA receptor modulation: protecting against excitotoxicity / S. A. Black, P. K. Stys, G. W. Zamponi, S. Tsutsui // Front. Cell. Dev. Biol. - 2014. - Vol. 2. - P. 45.

60.Chaitanya, G. V. Activation of calpain, cathepsin-b and caspase-3 during transient focal cerebral ischemia in rat model / G. V. Chaitanya, P. P. Babu // Neurochem. Res. - 2008. - Vol. 33, № 11. - P. 2178-2186.

61.Chen, Y. Astrocytes and brain injury / Y. Chen, R. A. Swanson // J. Cereb. Blood Flow. Metab. - 2003. - Vol. 23, № 2. - P. 137-149.

62.Chiarugi, A. Poly(ADP-ribosyl)ation and stroke / A. Chiarugi // Pharmacol. Res. - 2005. - Vol. 52, № 1. - P. 15-24.

63.Cifraa, A. Respiratory motoneurons and pathological conditions: Lessons from hypoglossal motoneurons challenged by excitotoxic or oxidative stress

/ A. Cifraa, F. Nani, A. Nistri // Respir. Physiol. Neurobiol. - 2011. - Vol. 179, № 1. - P. 89-96.

64.Classification of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2009 / G. Kroemer, L. Galluzzi, P. Vandenabeele [et al.] // Cell. Death. Differ. - 2009. - Vol. 16. - P. 3-11.

65.Cognitive deficits and delayed neuronal loss in a mouse model of multiple microinfarcts / M. Wang, J. J. Iliff, Y. Liao [et al.] // J. Neurosci. - 2012. -Vol. 32, № 50. - P. 17948-17960.

66.Correlation between motor impairment and infarct volume after permanent and transient middle cerebral artery occlusion in the rat / D. Rogers, C. A. Campbell, J. L. Stretton, K. B. Mackay // Stroke. - 1997. - Vol. 28, № 10. -P. 2060-2065.

67.Cortical spreading depolarization: pathophysiology, implications, and future directions / D. R. Kramer, T. Fujii, I. Ohiorhenuan, C. Y. Liu // J. Clin. Neurosci. - 2016. - Vol. 24. - P. 22-27.

68.Cowan, W. M. Viktor Hamburger and Rita Levi-Montalcini: the path to the discovery of nerve growth factor / W. M. Cowan // Ann. Rev. Neurosci. -2001. - Vol. 24. - P. 551-600.

69.Deinhardt, K. Trk Receptors / K. Deinhardt, M. V. Chao // Handb. Exp. Pharmacol. - 2014. - Vol. 220. - P. 103-119.

70.Dietrich, W. D. Postischemic hypothermia and IL-10 treatment provide long-lasting neuroprotection of CA1 hippocampus following transient global ischemia in rats / W. D. Dietrich, R. Busto, J. R. Bethea // Exp. Neurol. -1999. - Vol. 158, № 2. - P. 444-450.

71.Dong, X. X. Molecular mechanisms of excitotoxicity and their relevance to pathogenesis of neurodegenerative diseases / X. X. Dong, Y. Wang, Z. H. Qin // Acta Pharmacol. Sin. - 2009. - Vol. 30, № 4. - P. 379-387.

72.Dreier, J. P. The role of spreading depression, spreading depolarization and spreading ischemia in neurological disease / J. P. Dreier // Nat. Med. - 2011. - Vol. 17, № 4. - P. 439-447.

73.Duncan, K. The role of AMPA receptor-mediated excitotoxicity in ALS: Is deficient RNA editing to blame? / K. Duncan // Curr. Anaesthesia Crit. Care.

- 2009. - Vol. 20, № 5-6. - P. 227-235.

74.Durukan, A. Acute ischemic stroke: overview of major experimental rodent models, pathophysiology, and therapy of focal cerebral ischemia / A. Durukan, T. Tatlisumak // Pharmacol. Biochem. Behav. - 2007. - Vol. 87, № 1. - P. 179-197.

75.Dynamic changes in neuronal autophagy and apoptosis in the ischemic penumbra following permanent ischemic stroke / Y.-H. Deng, H.-Y. He, L.-Q. Yang, P.-Y. Zhang // Neural. Regen. Res. - 2016. - Vol. 11, № 7. - P. 1108-1114.

76.Effect of experimental cerebral infarction in rat brain on catecholamines and behavior / R. G. Robinson, W. J. Shoemaker, M. Schlumpf [et al.] // Nature.

- 1975. - Vol. 255, № 5506. - P. 332-334

77.Estrogens and experimental ischemic stroke: a systematic review C. L. Gibson, L. J. Gray, S. P. Murphy [et al.] // J. Cereb. Blood Flow. Metab. -2006. - Vol. 26, № 9. - P. 1103-1113.

78.Exacerbation of blood-brain barrier breakdown, edema formation, nitric oxide synthase upregulation and brain pathology after heat stroke in diabetic and hypertensive rats. Potential neuroprotection with cerebrolysin treatment / D. F. Muresanu, A. Sharma, R. Patnaik [et al.] // Int. Rev. Neurobiol. -2019. - Vol. 146. - P. 83-102.

79.Experimental studies of ischemic brain edema. I. A new experimental model of cerebral embolism in rats in which recirculation can be introduced in the ischemic area / J. Koizumi, Y. Yoshida, T. Nakazawa, G. Ooneda // Jpn. J. Stroke. - 1986. - Vol. 8, № 1. - P. 1-8.

80.Expression of Tau40 induces activation of cultured rat microglial cells / L. Wang, Q. Jiang, J. Chu [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 10. - P. e76057.

81.Fagundes, D. J. Animal disease model: choice's criteria and current animals specimens / D. J. Fagundes, M. O. Taha // Acta Cir. Bras. - 2004. - Vol. 19, № 1. - P. 59-65.

82.Farber, N. B. NMDA Antagonists for Treatment-Resistant Depression / N. B. Farber // Handb. Exp. Pharmacol. - 2019. - Vol. 250. - P. 287-305.

83.Fibrinogen nitrotyrosination after ischemic stroke impairs thrombolysis and promotes neuronal death / G. Ill-Raga, E. Palomer, E. Ramos-Fernández [et al.] // Biochim. Biophys. Acta. - 2015. - Vol. 1852, № 3. - P. 421-428.

84.Finsterwald, C. Role of trkB-mediated signaling pathways in the regulation of cortical endritic development by BDNF / C. Finsterwald, H. Fiumelli, J. Martin // 39-th Meeting of the Society for Neuroscience, Chicago, IL, 2009. - 2009. - Vol. 312. - P. 11.

85.Focal cerebral ischemia in the rat: description of technique and early neuropathological consequences following middle cerebral artery occlusion / A. Tamura, D. I. Graham, J. McCulloch, G. M. Teasdale // J. Cereb. Blood Flow. Metab. - 1981. - Vol. 1, № 1. - P. 53-60.

86.Focal embolic cerebral ischemia in the rat / L. Zhang, R. L. Zhang, Q. Jiang [et al.] // Nat. Protoc. - 2015. - Vol. 10, № 4. - P. 539-547.

87.Frade, J. M. Neuronal cell cycle: the neuron itself and its circumstances / J. M. Frade, M. C. Ovejero-Benito // Cell. Cycle. - 2015. - Vol. 14, № 5. - P. 712-720.

88.Gavaret, M. Clinical neurophysiology of stroke / M. Gavaret, A. Marchi, J. P. Lefaucheur // Handb. Clin. Neurol. - 2019. - Vol. 161. - P. 109-119.

89.GDNF/RET signaling pathway activation eliminates lewy body pathology in midbrain dopamine neurons / P. Chmielarz, §. Er, J. Konovalova [et al.] // Mov. Disord. - 2020. - Vol. 35, № 12. - P. 2279-2289.

90.Gender-linked brain injury in experimental stroke / N. J. Alkayed, I. Harukuni, A. S. Kimes [et al.] // Stroke. - 1998. - Vol. 29, № 1. - P. 159165. - Disc.: P. 166.

91.Genomic analysis of reactive astrogliosis / J. L. Zamanian, L. Xu, L. C. Foo [et al.] // J. Neurosci. - 2012. - Vol. 32, № 18. - P. 6391-6410.

92.GFAP and vimentin deficiency alters gene expression in astrocytes and microglia in wild-type mice and changes the transcriptional response of reactive glia in mouse model for Alzheimer's disease / W. Kamphuis, L. Kooijman, M. Orre [et al.] // Glia. - 2015. - Vol. 63, № 6. - P. 1036-1056.

93.Gibson, C. L. Progesterone is neuroprotective following cerebral ischaemia in reproductively ageing female mice / C. L. Gibson, B. Coomber, S. P. Murphy // Brain. - 2011. - Vol. 134, Pt. 7. - P. 2125-2133.

94.GLAST-CreERT2 mediated deletion of GDNF increases brain damage and exacerbates long-term stroke outcomes after focal ischemic stroke in mouse model / N. Zhang, Z. Zhang, R. He [et al.] // Glia. - 2020. - Vol. 68, № 11. - P. 2395-2414.

95.Glerup, S. Sortilins in neurotrophic factor signaling / S. Glerup, A. Nykjaer, C. B. Vaegter // Handb. Exp. Pharmacol. - 2014. - Vol. 220. - P. 165-189.

96.Greene, E. C. Anatomy of the rat / E. C. Greene. - NY (USA) : Hafner, 1963. - P. 85-177.

97.van Harreveld, A. Compounds in brain extracts causing spreading depression of cerebral cortical activity and contraction of crustacean muscle / A. van Harreveld // J. Neurochem. - 1959. - Vol. 3, № 4. - P. 300-315.

98.Henning, R. J. Poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) and PARP inhibitors: mechanisms of action and role in cardiovascular disorders / R. J. Henning, M. Bourgeois, R. D. Harbison // Cardiovasc. Toxicol. - 2018. - Vol. 18, № 6. - P. 493-506.

99.Hernandez, T. D. Seizures and recovery from experimental brain damage / T. D. Hernandez, T. Schallert // Exp. Neurol. - 1988. - Vol. 102, № 3. - P. 318-324.

100.Hudgins, W. R. Transorbital approach to the middle cerebral artery of the squirrel monkey: a technique for experimental cerebral infarction applicable

to ultrastructural studies / W. R. Hudgins, J. H. Garcia // Stroke. - 1970. -Vol. 1, № 2. - P. 107-111. 101.Ibanez, C. F. Biology of GDNF and its receptors - relevance for disorders of the central nervous system / C. F. Ibanez, J. O. Andressoo // Neurobiol. Dis. - 2017. - Vol. 97, Pt. B. - P. 80-89. 102.Increased Mdm2 expression in rat brain after transient middle cerebral artery occlusion / Y. Tu, S. T. Hou, Z. Huang [et al.] // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 1998. - Vol. 18, № 6. - P. 658-669. 103.Increased serum neurotrophin-4/5 levels in bipolar disorder / J. C. Walz, V. M. Pedro, M. G. Larriany, B. C. Angelo // J. Psychiatr. Res. - 2009. - Vol. 43, № 7. - P. 721-723. 104.Induction of reproducible brain infarction by photochemically initiated thrombosis / B. D. Watson, W. D. Dietrich, R. Busto [et al.] // Ann. Neurol. - 1985. - Vol. 17, № 5. - P. 497-504. 105.Interaction of microglia and astrocytes in the neurovascular unit / L. R. Liu,

J. C. Liu, J. S. Bao [et al.] // Front. Immunol. - 2020. - Vol. 11. - P. 1024. 106.Intracellular neuroprotective mechanisms in neuron-glial networks mediated by glial cell line-derived neurotrophic factor / E. V. Mitroshina, T. A. Mishchenko, O. M. Shirokova [et al.] // Oxid. Med. Cell. Longev. -

2019. - Vol. 2019. - Article ID: 1036907. - 15 p.

107.Intravenous administration of DPSCs and BDNF improves neurological performance in rats with focal cerebral ischemia / X. Zhang, Y. Zhou, H. Li [et al.] // Int. J. Mol. Med. - 2018. - Vol. 41, № 6. - P. 3185-3194. 108.Inverse neurovascular coupling to cortical spreading depolarizations in severe brain trauma / J. M. Hinzman, N. Andaluz, L. A. Shutter [et al.] // Brain. - 2014. - Vol. 137, Pt 11. - P. 2960-2972. 109.Iovino, L. Glutamate-induced excitotoxicity in Parkinson's disease: the role of glial cells / L. Iovino, M. E. Tremblay, L. Civiero // J. Pharmacol. Sci. -

2020. - Vol. 144, № 3. - P. 151-164.

110.Ischemia-triggered glutamate excitotoxicity from the perspective of glial cells [Electronic resource] / D. Belov Kirdajova, J. Kriska, J. Tureckova, M. Anderova // Front. Cell. Neurosci. - 2020. - Vol. 144, № 3. - URL: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fncel.2020.00051/full (date application: 06.04.2020).

111.Jakel, S. Glial cells and their function in the adult brain: a journey through the history of their ablation / S. Jakel, L. Dimou // Front. Cell. Neurosci. -2017. - Vol. 11. - P. 24.

112.Johnson, J. L. Glutamic acid as a synaptic transmitter in the nervous system. A review / J. L. Johnson // Brain. Res. - 1972. - Vol. 37, № 1. - P. 1 -19.

113.Kaczanowski, S. Apoptosis: its origin, history, maintenance and the medical implications for cancer and aging / S. Kaczanowski // Phys. Biol. -2016. - Vol. 13, № 3. - P. 031001.

114.Kaneko, D. Cerebral infarction in rats using homologous blood emboli: development of a new experimental model / D. Kaneko, N. Nakamura, T. Ogawa // Stroke. - 1985. - Vol. 16, № 1. - P. 76-84.

115.Klass, A. Systematic review of the pharmacological agents that have been tested against spreading depolarizations / A. Klass, R. Sánchez-Porras, E. Santos // J. Cereb. Blood Flow. Metab. - 2018. - Vol. 38, № 7. - P. 11491179.

116.Kojima, M. BDNF propeptide: a novel modulator of synaptic plasticity / M. Kojima, T. Mizui // Vitam. Horm. - 2017. - Vol. 104. - P. 19-28.

117.Kotagale, N. R. Neuroprotective offerings by agmatine / N. R. Kotagale, B. G. Taksande, N. N. Inamdar // Neurotoxicology. - 2019. - Vol. 73. - P. 228-245.

118.Kraemer, B. R. The biological functions and signaling mechanisms of the p75 neurotrophin receptor / B. R. Kraemer, S. O. Yoon, B. D. Carter // Handb. Exp. Pharmacol. - 2014. - Vol. 220. - P. 121-164.

119.Kramer, E. R. GDNF-Ret signaling in midbrain dopaminergic neurons and its implication for Parkinson disease / E. R. Kramer, B. Liss // FEBS Lett. -2015. - Vol. 589, № 24, Pt. A. - P. 3760-3772.

120.Krnjevic, K. Chemical nature of synaptic transmission in vertebrates. / K. Krnjevic, J. Phillis // Physiol. Rev. - 1974. - Vol. 54, № 2. - P. 418-540.

121.Krnjevic, K. Ionophoretic studies of neurons in the mammalian cerebral cortex / K. Krnjevic, J. Phillis // J. Physiol. - 1963. - Vol. 165, № 2. - P. 274-304.

122.Kroemer, G. Caspase-independent cell death / G. Kroemer, S. J. Martin // Nat. Med. - 2005. - Vol. 11, № 7. - P. 725-730.

123.Lai, T. W. Excitotoxicity and stroke: identifying novel targets for neuroprotection / T. W. Lai, S. Zhang, Y. T. Wang // Prog. Neurobiol. -2014. - Vol. 115. - P. 157-188.

124.Lau, A. Glutamate receptors, neurotoxicity and neurodegeneration / A. Lau, M. Tymianski // Pflugers. Arch. - 2010. - Vol. 460, № 2. - P. 525542.

125.Leal, G. BDNF and hippocampal synaptic plasticity / G. Leal, C. R. Bramham, C. B. Duarte // Vitam. Horm. - 2017. - Vol. 104. - P. 153-195.

126.Lee, R. M. Morphology of cerebral arteries / R. M. Lee // Pharmacol. Ther. - 1995. - Vol. 66, № 1. - P. 149-173.

127.Liddelow, S. A. Reactive astrocytes: production, function, and therapeutic potential / S. A. Liddelow, B. A. Barres // Immunity. - 2017. - Vol. 46, № 6. - P. 957-967.

128.Linnerbauer, M. Protective functions of reactive astrocytes following central nervous system insult / M. Linnerbauer, V. Rothhammer // Front. Immunol. - 2020. - Vol. 11. - P. 573256.

129.Linnik, M. D. Evidence supporting a role for programmed cell death in focal cerebral ischemia in rats / M. D. Linnik, R. H. Zobrist, M. D. Hatfield // Stroke. - 1993. - Vol. 24, № 12. - P. 2002-2008.

130.Liu, Z. Astrocytes, therapeutic targets for neuroprotection and neurorestoration in ischemic stroke / Z. Liu, M. Chopp // Prog. Neurobiol. -2016. - Vol. 144. - P. 103-120.

131.Love, S. Oxidative stress in brain ischemia / S. Love // Brain Pathol. -1999. - Vol. 9, № 1. - P. 119-131.

132.Lu, B. BDNF and synaptic plasticity, cognitive function, and dysfunction / B. Lu, G. Nagappan, Y. Lu // Handb. Exp. Pharmacol. - 2014. - Vol. 220. -P. 223-250.

133.Lu, H. Neurotrophin-3 gene transduction of mouse neural stem cells promotes proliferation and neuronal differentiation in organotypic hippocampal slice cultures / H. Lu // Med. Sci. Monit. - 2011. - Vol. 17, № 11. - P. BR305- BR311.

134.Macrae, M. Preclinical stroke research - advantages and disadvantages of the most common rodent models of focal ischaemia / M. Macrae // Br. J. Pharmacol. - 2011. - Vol. 164, № 4. - P. 1062-1078.

135.Magaki, S. D. Glial function (and dysfunction) in the normal & ischemic brain / S. D. Magaki, C. K. Williams, H. V. Vinters // Neuropharmacology. - 2018. - Vol. 134, Pt. B. - P. 218-225.

136.Maher, A. The role of nitric oxide from neurological disease to cancer / A. Maher, M. F. Abdel Rahman, M. Z. Gad // Adv. Exp. Med. Biol. - 2017. -Vol. 1007. - P. 71-88.

137.Manual of stroke models in rats / ed. Y. L. Wang-Fischer. - 1-st ed. - NY (USA) : Press Taylor & Francis Group, 2008. - 358 p.

138.Mayor, D. Neurotransmitters in the mediation of cerebral ischemic injury / D. Mayor, M. Tymianski // Neuropharmacology. - 2018. - Vol. 134, Pt. B. -P. 178-188.

139.Melgar, M. A. A model of global forebrain ischemia/reperfusion in the awake rat / M. A. Melgar, H. Park, J. A. Rafols // Neurol. Res. - 2002. -Vol. 24, № 1. - P. 97-106.

140.Microsphere-induced embolic stroke: an MRI study / O. Mayzel-Oreg, T. Omae, M. Kazemi [et al.] // Magn. Reson. Med. - 2004. - Vol. 51, № 6. - P. 1232-1238.

141.Middle cerebral artery occlusion in the rat by intraluminal suture: neurological and pathological evaluation of an improved model / L. Belayev, O. F. Alonso, R. Busto [et al.] // Stroke. - 1996. - Vol. 27, № 9. - P. 16161623.

142.Molecular, cellular and functional events in axonal sprouting after stroke / S. T. Carmichael, B. Kathirvelu, C. A. Schweppe, E. H. Nie // Exp. Neurol. - 2017. - Vol. 287, Pt. 3. - P. 384-394.

143.Mure§anu, D.F. Brain recovery--an unified theory. J. Cell Mol. Med. -2010. - Vol. 14, № 3. - P. 455-456.

144.Mutant huntingtin downregulates myelin regulatory factor-mediated myelin gene expression and affects mature oligodendrocytes / B. Huang, W. Wei, G. Wang [et al.] // Neuron. - 2015. - Vol. 85, № 6. - P. 1212-1226.

145.Neurology in clinical practice [Electronic resource] / W. G. Bradley, R. B. Daroff, G. Fenichel [et al.]. - Philadelphia, PA (USA) : ButterworthHeinemann/Elsevier, 2008. - 2624 p. - URL: https://www.worldcat.org/title/neurology-in-clinical-practice/oclc/123332090 (date application: 06.05.2020).

146.Neuronal nitric oxide synthase activation and peroxynitrite formation in ischemic stroke linked to neural damage / M. J. L. Eliasson, Z. Huang, R. J. Ferrante [et al.] // J. Neurosci. - 1999. - Vol. 19, № 14. - P. 5910-5918.

147.Neuroprotection by GDNF in the ischemic brain / E. P. Duarte, M. Curcio, L. M. Canzoniero, C. B. Duarte // Growth factors (Chur., Switzerland). -2012. - Vol. 30, № 4. - P. 242-257.

148.Neuroprotection by metabotropic glutamate receptor agonists on kainate-induced degeneration of motor neurons in spinal cord slices from adult rat / M. Pizzi, M. Benarese, F. Boroni [et al.] // Neuropharmacology. - 2000. -Vol. 39, № 5. - P. 903-910.

149.Neuroprotection in acute stroke: targeting excitotoxicity, oxidative and nitrosative stress, and inflammation / A. Chamorro, U. Dirnagl, X. Urra, A. M. Planas // Lancet Neurol. - 2016. - Vol. 15, № 8. - P. 869-881.

150.Neuroprotective actions of estradiol revisited / I. Azcoitia, M.-A. Arevalo, A. F. de Nicola [et al.] // Trends Endocrinol. Metab. - 2011. - Vol. 22, № 12. - P. 467-473.

151.Neuroprotective effect of humanin on cerebral ischemia/reperfusion injury is mediated by a PI3K/Akt pathway / X. Xu, C. C. Chua, J. Gao [et al.] // Brain Res. - 2008. - Vol. 1227. - P. 12-18.

152.Neuroprotective effects of flax lignan against NMDA-induced neurotoxicity in vitro / X. B. Li, Z. X. Yang, L. Yang [et al.] // CNS Neurosci. Ther. - 2012. - Vol. 18, № 11. - P. 927-933.

153.Neurotoxic reactive astrocytes are induced by activated microglia / S. A. Liddelow, K. A. Guttenplan, L. E. Clarke [et al.] // Nature. - 2017. - Vol. 541, № 7638. - P. 481-487.

154.Neurotrophin-3 is a novel angiogenic factor capable of therapeutic neovascularization in a mouse model of limb ischemia / B. Cristofaro, O. A. Stone, A. Caporali [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2010. - Vol. 30, № 6. - P. 1143-1150.

155.Neurotrophins in the regulation of cellular survival and death / C. Ceni, N. Unsain, M. P. Zeinieh, P. A. Barker // Handb. Exp. Pharmacol. - 2014. -Vol. 220. - P. 193-221.

156.Neurovascular unit as a source of ischemic stroke biomarkers-limitations of experimental studies and perspectives for clinical application / A. Steliga, P. Kowianski, E. Czuba [et al.] // Transl. Stroke Res. - 2020. - Vol. 11, № 4. -P. 553-579.

157.Nitric oxide and cyclic guanosine monophosphate signaling mediates the antidepressant effects of acupuncture in the rat model of chronic unpredictable mild stress / W. Huang, X. Meng, Y. Huang [et al.] // Med. Sci. Monit. - 2019. - Vol. 25. - P. 9112-9122.

158.Nitric oxide synthase in hypoxic or ischemic brain injury / H. Liu, J. Li, F. Zhao [et al.] // Rev. Neurosci. - 2015. - Vol. 26, № 1. - P. 105-117.

159.Nitro-oxidative stress after neuronal ischemia induces protein nitrotyrosination and cell death [Electronic resource] / M. Tajes, G. Ill-Raga, E. Palomer [et al.] // Oxid. Med. Cell. Longev. - 2013. - Vol. 2013. -Article ID: 826143. - [9 p.]. - URL: https://www.hindawi.com/journals/omcl/2013/826143/ (date application: 07.05.2020).

160.NMDA receptor activation regulates sociability by its effect on mTOR signaling activity / J. A. Burket, A. D. Benson, A. H. Tang, S. I. Deutsch // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. - 2015. - Vol. 60. - P. 6065.

161.Normal aging induces A1-like astrocyte reactivity / L. E. Clarke, S. A. Liddelow, C. Chakraborty [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2018. -Vol. 115, № 8. - P. E1896-E1905.

162.NOS knockout or inhibition but not disrupting PSD-95-NOS interaction protect against ischemic brain damage / C. Kleinschnitz, S. Mencl, P. W. M. Kleikers [et al.] // J. Cereb. Blood Flow. Metab. - 2016. - Vol. 36, № 9. - P. 1508-1512.

163.NOS3 inhibition confers post-ischemic protection to young and aging white matter integrity by conserving mitochondrial dynamics and Miro-2 levels / C. Bastian, J. Zaleski, K. Stahon [et al.] // J. Neurosci. - 2018. - Vol. 38, № 28. - P. 6247-6266.

164.Nylon monofilament for intraluminal middle cerebral artery occlusion in rats / Y. Kuge, K. Minematsu, T. Yamaguchi, Y. Miyake // Stroke. - 1995. -Vol. 26, № 9. - P. 1655-1658.

165.Obrenovitch, T. P. High extracellular potassium, and not extracellular glutamate, is required for the propagation of spreading depression / T. P. Obrenovitch, E. Zilkha // J. Neurophysiol. - 1995. - Vol. 73, № 5. - P. 2107-2114.

166.Oligodendrocyte pathophysiology and treatment strategies in cerebral ischemia / G. Mifsud, C. Zammit, R. Muscat [et al.] // CNS Neurosci. Ther. - 2014. - Vol. 20, № 7. - P. 603-612.

167.p53 expression and regulation by NMDA receptors in the developing rat brain / V. Poulaki, A. Benekou, E. Bozas [et al.] // J. Neurosci. Res. - 1999. Vol. 56, № 4. - P. 427-440.

168.Pathogenic mechanisms following ischemic stroke / S. E. Khoshnam, W. Winlow, M. Farzaneh [et al.] // Neurol. Sci. - 2017. - Vol. 38, № 7. - P. 1167-1186.

169.Photochemically induced graded spinal cord infarction. Behavioral, electrophysiological, and morphological correlates / R. Prado, W. D. Dietrich, B. D. Watson [et al.] // J. Neurosurg. - 1987. - Vol. 67, № 5. - P. 745-753.

^.Polyphosphoinositides as a probable source of brain free fatty acids accumulated at the onset of ischemia / M. Ikeda, S. Yoshida, R. Busto [et al.] // J. Neurochem. - 1986. - Vol. 47, № 1. - P. 123-132.

171.Popesko, P. Colour atlas of anatomy of small laboratory animals / P. Popesko, V. Rajtova, J. Horak. - Philadelphia, PA (USA) : Saunders Ltd, 2003. - Vol. 2. - 256 p.

172.Potential animal models of lacunar stroke: a systematic review / E. L. Bailey, J. McCulloch, C. Sudlow [et al.] // Stroke. - 2009. - Vol. 40, № 6. -P. e451-e458.

173.Production of various models of cerebral infarction in the dog by means of occlusion of intracranial trunk arteries / J. Suzuki, T. Yoshimoto, S. Tnanka, T. Sakamoto // Stroke. - 1980. - Vol. 11, № 4. - P. 337-341.

174.Progesterone is neuroprotective against ischemic brain injury through its effects on the phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B signaling pathway / T. Ishrat, I. Sayeed, F. Atif [et al.] // Neuroscience. - 2012. - Vol. 210. -P. 442-450.

175.Progression of neuronal damage in an in vitro model of the ischemic penumbra / J. le Feber, S. Tzafi Pavlidou, N. Erkamp [et al.] // PLoS One. -2016. - Vol. 11, № 2. - P. e0147231.

176.Proteolytic processing of the p75 neurotrophin receptor: a prerequisite for signalling?: Neuronal life, growth and death signalling are crucially regulated by intra-membrane proteolysis and trafficking of p75(NTR) / S. Skeldal, D. Matusica, A. Nykjaer, E. J. Coulson // Bioessays. - 2011. - Vol. 33, № 8. - P. 614-625.

177.Puig, B. Molecular communication of a dying neuron in stroke / B. Puig, S. Brenna, T. Magnus // Int. J. Mol. Sci. - 2018. - Vol. 19, № 9. - P. 2834.

178.Pulsinelli, W. A. A new model of bilateral hemispheric ischemia in the unanesthetized rat / W. A. Pulsinelli, J. B. Brierley // Stroke. - 1979. - Vol. 10, № 3. - P. 267-272.

179.Reactive astrocytes function as phagocytes after brain ischemia via ABCA1-mediated pathway / Y. M. Morizawa, Y. Hirayama, N. Ohno [et al.] // Nat. Commun. - 2017. - Vol. 8, № 1. - P. 28. [15 p.].

180.Renzi, M. J. An expanded window of opportunity for erythropoietin in stroke recovery: separation of behavioral outcome from infarct size : conference paper / M. J. Renzi, Y. L. Wang-Fischer, F. X. Farrell // 29-th International Stroke Conference : Society for Neuroscience annual meeting, Washington, Jan. 2004 . - Vol. 35, Abstract № 741. - P. 8.

181.Reversible middle cerebral artery occlusion without craniectomy in rats / E. Z. Longa, P. R. Weinstein, S. Carlson [et al.] // Stroke. - 1989. - Vol. 20, № 1. - P. 84-91.

182.Role of astroglial toll-like receptors (TLRs) in central nervous system infections, injury and neurodegenerative diseases / L. Li, C. Acioglu, R. F. Heary, S. Elkabes // Brain Behav. Immun. - 2021. - Vol. 91. - P. 740-755.

183.Role of connexin-based gap junction channels and hemichannels in ischemia-induced cell death in nervous tissue / J. E. Contreras, H. A.

Sánchez, L. P. Véliz [et al.] // Brain Res. Brain Res. Rev. - 2004. - Vol. 47, № 1-3. - P. 290-303. 184.Sekerdag, E. Cell death mechanisms in stroke and novel molecular and cellular treatment options / E. Sekerdag, I. Solaroglu, Y. Gursoy-Ozdemir // Curr. Neuropharmacol. - 2018. - Vol. 16, № 9. - P. 1396-1415. 185.Sereghy, T. Neuroprotection by excitatory amino acid antagonist augments the benefit of thrombolysis in embolic stroke in rats / T. Sereghy, K. Overgaard, G. Boysen // Stroke. - 1993. - Vol. 24, № 11. - P. 1702-1708. 186.Siemkowicz, E. Post-ischemic coma in rat: effect of different preischemic blood glucose levels on cerebral metabolic recovery after ischemia / E. Siemkowicz, A. Gjedde // Acta Physiol. Scand. - 1980. - Vol. 110, № 3. -P. 225-232.

187.Singh, M. Progesterone, brain-derived neurotrophic factor and neuroprotection / M. Singh, C. Su // Neuroscience. - 2013. - Vol. 239. - P. 84-91.

188.Skaper, S. D. Neurotrophic factors: an overview [Electronic resource] / S. D. Skaper // Methods Mol Biol. - 2018. - Vol. 1727. - P. 1-17. - URL: https://link.springer.com/protocol/10.1007%2F978-1-4939-7571-6 1 (date application: 08.10.2020). 189.Slavoaca, D., Muresanu, D., Birle, C., Rosu, O.V., Chirila, I., Dobra, I., Jemna, N., Strilciuc, S., Vos, P. Biomarkers in traumatic brain injury: new concepts // Neurol Sci. - 2020. - Vol. 41. № 8. - P. 2033-2044. 190.Sofroniew, M. V. Astrocytes: biology and pathology / M. V. Sofroniew, H.

V. Vinters // Acta Neuropathol. - 2010. - Vol. 119, № 1. - P. 7-35. 191.Sofroniew, M. V. Astrogliosis. Cold spring harb / M. V. Sofroniew // Cold.

Spring. Harb. Perspect. Biol. - 2014. - Vol. 7, № 2. - P. a020420. 192.Spanos, F. An overview of astrocyte responses in genetically induced alzheimer's disease mouse models / F. Spanos, S. A. Liddelow // Cells. -2020. - Vol. 9, № 11. - P. 2415.

193.Spatiotemporal intracellular dynamics of neurotrophin and its receptors. Implications for neurotrophin signaling and neuronal function / F. C. Bronfman, O. M. Lazo, C. Flores, C. A. Escudero // Handb. Exp. Pharmacol. - 2014. - Vol. 220. - P. 33-65.

194.Spreading depolarization is not an epiphenomenon but the principal mechanism of the cytotoxic edema in various gray matter structures of the brain during stroke / J. P. Dreier, C. L. Lemale, V. Kola [et al.] // Neuropharmacology. - 2018. - Vol. 134, Pt. B. - P. 189-207.

195.Studies in cerebrovascular disease, VII: experimental production of cerebral infarction by intracarotid injection of homologous blood clot: preliminary report / N. C. Hill, C. H. Millikan, K. G. Wakim, G. P. Sayre // Proc. Staff. Meet Mayo Clin. - 1955. - Vol. 30, № 26. - P. 625-633.

196.Sundt, T. M. Experimental cerebral infarction: Retro-orbital, extradural approach for occluding the middle cerebral artery / T. M. Sundt, A. G. Waltz // Mayo Clin. Proc. - 1966. - Vol. 41, № 3. - P. 159-168.

197.Szabo, C. Peroxynitrite: biochemistry, pathophysiology and development of therapeutics / C. Szabo, H. Ischiropoulos, R. Radi // Nat. Rev. Drug Discov. - 2007. - Vol. 6, № 8. - P. 662-680.

198.Szydlowskaa, K. Calcium, ischemia and excitotoxicity / K. Szydlowskaa, M. Tymianski // Cell. Calcium. - 2010. - Vol. 47, № 2. - P. 122-129.

199.Tandler, J. Zur vergleichenden anatomie der kopfarterien bei den mammalia [Electronic resource] / J. Tandler // Anatomische Hefte. - 1901. -Vol. 18. - P. 328-368. - (Brain Structure and Function). - URL: https://link.springer.com/content/pdf/10.1007/BF02246378.pdf (date application: 09.10.2020).

200.Targeting BDNF signaling by natural products: novel synaptic repair therapeutics for neurodegeneration and behavior disorders / S. Bawari, D. Tewari, S. Arguelles [et al.] // Pharmacol. Res. - 2019. - Vol. 148. - P. 104458 [12 p.].

201.Tehse, J. The overlooked aspect of excitotoxicity: Glutamate-independent excitotoxicity in traumatic brain injuries / J. Tehse, C. Taghibiglou // Eur. J. Neurosci. - 2019. - Vol. 49, № 9. - P. 1157-1170.

202.The GluN2A subunit regulates neuronal NMDA receptor-Induced Microglia-Neuron Physical Interactions / U. B. Eyo, A. Bispo, J. Liu [et al.] // Sci. Rep. - 2018. - Vol. 8, № 1. - P. 828.

203.The macrosphere model: evaluation of a new stroke model for permanent middle cerebral artery occlusion in rats / T. Gerriets, F. Li, M. D. Silva [et al.] // J. Neurosci. Methods. - 2003. - Vol. 122, № 2. - P. 201-211.

204.The p75NTR intracellular domain generated by neurotrophin-induced receptor cleavage potentiates Trk signaling / C. Ceni, R. P. Kommaddi, R. Thomas [et al.] // J. Cell. Sci. - 2010. - Vol. 123, Pt. 13. - P. 2299-2307.

205.The role of phosphoinositide-3-kinase/Akt pathway in propofol-induced postconditioning against focal cerebral ischemia-reperfusion injury in rats / H. Y. Wang, G. L. Wang, Y. H. Yu, Y. Wang // Brain Res. - 2009. - Vol. 1297. - P. 177-184.

206.The S100B story: from biomarker to active factor in neural injury / F. Michetti, N. d'Ambrosi, A. Toesca [et al.] // J. Neurochem. - 2019. - Vol. 148, № 2. - P. 168-187.

207.The use of animal models for stroke research: a review / J. B. Casals, N. C. G. Pieri, M. L. T. Feitosa [et al.] // Comp. Med. - 2011. - Vol. 61, № 4. - P. 305-313.

208.Transcriptome analysis reveals neuroprotective aspects of human reactive astrocytes induced by Interleukin 1p / D. B. L. Teh, A. Prasad, W. Jiang [et al.] // Sci. Rep. - 2017. - Vol. 7, № 1. - P. 13988.

209.Transfer of mitochondria from astrocytes to neurons after stroke / K. Hayakawa, E. Esposito, X. Wang [et al.] // Nature. - 2016. - Vol. 535, № 7613. - P. 551-555.

210.Ultrastructural and light microscopic evidence of apoptosis after middle cerebral artery occlusion in the rat / Y. Li, V. G. Sharov, N. Jiang [et al.] // Am. J. Pathol. - 1995. - Vol. 146, № 5. - P. 1045-1051.

211.Upregulation of Glutaredoxin 2 alleviates oxygen-glucose deprivation/reoxygenation-induced apoptosis and ROS production in neurons by enhancing Nrf2 signaling via modulation of GSK-3P / J. Wen, X. Li, S. Zheng, Y. Xiao // Brain Res. - 2020. - Vol. 1745. - P. 146946.

212.VGLUTs define subsets of excitatory neurons and suggest novel roles for glutamate / Jr. R. T. Fremeau, S. Voglmaier, R. P. Seal, R. H. Edwards // Trends Neurosci. - 2004. - Vol. 27, № 2. - P. 98-102.

213.Visualizing cell death in experimental focal cerebral ischemia: promises, problems, and perspectives / M. Zille, T. D. Farr, I. Przesdzing [et al.] // J. Cereb. Blood Flow. Metab. - 2012. - Vol. 32, № 2. - P. 213-231.

214.Warner, D. S. Oxidants, antioxidants and the ischemic brain / D. S. Warner, H. Sheng, I. Batinic-Haberle // J. Exp. Biol. - 2004. - Vol. 207, Pt. 18. - P. 3221-3231.

215.Wu, Q. J. Targeting NMDA receptors in stroke: new hope in neuroprotection / Q. J. Wu, M. Tymianski // Mol. Brain. - 2018. - Vol. 11, № 1. - P. 15.

216.Xu, M. Death and survival of neuronal and astrocytic cells in ischemic brain injury: a role of autophagy / M. Xu, H. Zhang // Acta Pharmacol. Sinica. - 2011. - Vol. 32, № 9. - P. 1089-1099.

217.Yamori, Y. Pathogenetic similarity of strokes in stroke-prone spontaneously hypertensive rats and humans / Y. Yamori, R. Horie, H. Handa // Stroke. - 1976. - Vol. 7, № 1. - P. 46-53.

218.Zhang, K. A universal scaling law between gray matter and white matter of cerebral cortex / K. Zhang, T. J. Sejnowski // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2000. - Vol. 97, № 10. - P. 5621-5626.

219.Zhao, H. Phosphoinositide-3-kinase/akt survival signal pathways are implicated in neuronal survival after stroke / H. Zhao, R. M. Sapolsky, G. K. Steinberg // Mol. Neurobiol. - 2006. - Vol. 34, № 3. - P. 249-270.