Действие гипотермии и церебрамина на нейромедиаторный баланс крыс при окклюзии сонных артерий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат наук Айдунбеков, Фарух Тахирович

• Айдунбеков, Фарух Тахирович
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Айдунбеков, Фарух Тахирович

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Механизмы влияния нарушения мозгового кровообращения на нейрохимические системы

1.2. Современные представления эффектов гипотермии при нарушении мозгового кровообращения

1.3. Эффекты препаратов ноотропного действия при нарушении мозгового кровообращения

ГЛАВА 2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Постановка эксперимента

2.2. Модель ишемии мозга

2.3. Модель гипотермии

2.4. Приготовление гомогенатов тканей

2.5. Биохимические методы исследрвания

2.5.1. Определение содержания биогенных аминов

2.5.2 Определение уровня свободных аминокислот в мозге и крови животных

2.5.3. Определение содержания гидроперекисей липидов и ТБК-реактивных продуктов

2.5.4. Определение активности глутатионпероксидазы

2.4.3. Определение концентрации восстановленного глутатиона

2.4.4. Определение активности глутатионредуктазы

2.4.5. Определение активности глутатион-8-трансферазы

2.4.6. Определение активности каталазы

2.6. Статистическая обработка результатов исследования

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Изменение ректальной температуры и температуры мозга в

условиях окклюзии сонных артерий и гипотермии

3.2. Влияние гипотермии и окклюзии сонных артерий на показатели свободнорадикальных процессов

3.3. Влияние гипотермии и окклюзии сонных артерий на баланс моноаминов в мозге и крови крыс

3.4. Влияние гипотермии и окклюзии сонных артерий на содержание нейромедиаторных аминокислот в крови и структурах мозга крыс

3.5. Влияние церебрамина на ректальную температуру и температуру мозга крыс при окклюзии сонных артерий и умеренной гипотермии

3.6. Эффекты церебрамина на показатели свободноридикальных процессов у крыс в условиях окклюзии сонных артерий и умеренной гипотермии

3.7. Эффекты церебрамина на баланс моноаминов в условиях окклюзии сонных артерий и умеренной гипотермии

3.8. Эффекты церебрамина на баланс медиаторных аминокислот в условиях

окклюзии сонных артерий и умеренной гипотермии

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Действие гипотермии и церебрамина на нейромедиаторный баланс крыс при окклюзии сонных артерий»

ВВЕДЕНИЕ

Следствием общесистемных нарушений метаболизма, приводящих к эндотелиальной дисфункции, изменению гемодинамики, реологических свойств крови, развитию тромбозов является окклюзия магистральных сосудов (Дамбинова и соавт., 2003).

В последние годы отмечен рост распространенности сосудистых заболеваний, в том числе, острых нарушений мозгового кровообращения. Инсульт ежегодно в мире переносят около 6 млн. человек. Особенно актуальной эта проблема является в связи с увеличением распространенности инсульта у лиц работоспособного возраста (Яхно, Парфенов, 2000). Данное заболевание является основной причиной инвалидизации населения и только 20% выживших после перенесенного инсульта людей могут вернуться к прежней работе. Окклюзия магистральных сосудов приводит к общесистемным нарушениям метаболизма, приводящим к эндотелиальной дисфункции, изменению гемодинамики, реологических свойств крови, развитию тромбозов (Дамбинова и соавт., 2003).

Физиологической основой развития ишемического и реперфузионного повреждений мозга является нарушение кровоснабжения мозга (Bari et al., 1998; Thompson, 1976). Ишемия мозга провоцирует энергетическое голодание мозговой ткани, повреждение мембран клеток мозга и нарушения в метаболизме нейромедиаторных аминокислот вследствие высокой реактивности свободных радикалов кислорода (Даудова 2006; Даудова JI. А. Даудова Т.Н., 2006). В результате данных изменений, в нейронах и глиальных клетках головного мозга нарушаются процессы рецепторного связывания (Гусев и соавт., 1999; Гусев, Скворцова, 2001; Bilenko, 2001). Наряду с этим, ишемические и реперфузионные изменения мозга способствуют аккумуляции повреждений структуры ДНК в результате окислительного стресса, что в дальнейшем приводит к запуску процесса

гибели клетки (Luo et al, 2007). Каскад реакций при ишемических/реперфузионных нарушениях мозга сопровождается гипертермией, что усугубляет степень повреждений нейронов мозга (Noor et al, 2005).

В то же время умеренная гипотермия на фоне или сразу после церебральной ишемии оказывает нейропротективное действие за счет снижения окислительных повреждений метаболизма (Ji et al, 2007), повышения выживаемости нейронов в результате снижения активности проапоптотических и некротических факторов (Van Hemelrijck et al, 2005). Гипотермическое воздействие влияет так же, и на нейромедиаторные системы мозга (Эмирбеков и соавт, 2011).

Таким образом, температура является одним из наиболее значимых факторов, определяющих функциональное состояние мозга. Даже при повышении температуры на 0,5°С наблюдается значительное снижение шансов больного на выживание (Киншт и соавт, 2006).

Температура тела больного влияет на развитие инсульта и на размер инфарктной зоны мозга. Установлено, что действие высокой температуры во время острой фазы ишемии мозга опосредовано через выброс глутамата и глицина (Chio et al, 2007). При температуре выше 38°С, при развитии инсульта или ишемии головного мозга, резко снижаются шансы больных на выживание (Hsu et al, 2006).

При этом, несмотря на огромное количество работ в области применения гипотермии, механизмы, лежащие в основе ее протекторных свойств при ишемических/гипоксических повреждениях мозга, изучены недостаточно.

В настоящее время изучается врпрос изменения температуры мозга в зависимости от интенсивности мозгового кровообращения (Zhu et al, 2002). Решение данной проблемы может привести к выявлению критерия устойчивости организма к нарушению мозгового кровообращения (НМК).

Каскад метаболических реакций в мозге при нарушении его кровоснабжения прослеживают в различных исследованиях на клеточных культурах и экспериментальных моделях на животных. Так продемонстрирована эффективность антагонистов глутаматовых рецепторов, кальций-стабилизирующих соединений и антиоксидантов, введение которых приводит к снижению ишемического повреждения нейронов (Хазанов и соавт, 1989; ВПепко, 1999; Шмырев и соавт., 1999; Гусев, Скворцова, 2003; Аврова и соавт, 2003).

В связи с изложенным, в экспериментальных моделях и клинических испытаниях важна разработка комбинированной патофизиологически значимой терапии с количественной, оценкой обратимости повреждений мозга при ишемии/гипоксии (Фишер, Шебитз, 2000).

Применение сочетанного действия умеренной гипотермии и препаратов-нейропротекторов, на фоне нарушения мозгового кровообращения, является актуальным в решении вопроса об эффективности снижения последствий ишемического/реперфузионного повреждения мозга.

Целью данного исследования явилось изучение влияния умеренной гипотермии и введения церебрамина на содержание показателей свободнорадикального окисления в мозге и уровень медиаторов в мозге и крови крыс, подвергнутых двусторонней окклюзии сонных артерий разной продолжительности.

Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:

1. Выявить эффекты гипотермии и окклюзии сонных артерий на показатели свободнорадикального окисления в структурах мозга крыс.

2. Изучить влияние окклюзии сонных артерий и гипотермии на содержание аминокислотных и моноаминергических медиаторов в структурах мозга и крови крыс.

3. Установить влияние церебрамина на показатели свободнорадикального окисления в мозге и содержание аминокислотных и

моноаминергических медиаторов в структурах мозга и крови крыс, подвергнутых окклюзии сонных артерий и гипотермии.

4. Исследовать влияние церебрамина на ректальную температуру и температуру мозга, а также изучить динамику самосогревания крыс, подвергнутых предварительному пероральному введению церебрамина перед гипотермией и окклюзией сонных артерий.

Положения, выносимые на защиту

При окклюзии сонных артерий и последующем моделировании умеренной гипотермии происходит незначительное снижение температуры мозга, накопление продуктов свободнорадикального окисления, повышение активности ряда антиоксидантных ферментов, по сравнению с аналогичными показателями у крыс, подвергнутых только окклюзии сонных артерий.

Введение церебрамина или гипотермия в отдельности влияют на нейромедиаторный баланс и состояние про - и антиоксидантных систем мозга: в обоих случаях происходит повышение содержания норадреналина и снижение уровня серотонина, накопление продуктов свободнорадикального окисления и активация отдельных звеньев глутатионовой системы в мозге животных.

Сочетанное влияние церебрамина и гипотермии при окклюзии сонных артерий способствует повышению температуры мозга животных, изменению содержания глицина, норадреналина и дофамина в коре больших полушарий.

Научная новизна результатов исследования

Впервые было показано, что в условиях перорального введения церебрамина повышается ректальная температуры и температура мозга; в мозге происходит повышение интенсивности процессов свободнорадикального окисления, накопление содержания норадреналина, дофамина, аспартата и ГАМК и снижается уровень серотонина. В стволовых структурах мозга накапливается глицин.

Впервые показано, что в условиях введения церебрамина перед окклюзией сонных артерий ректальная температура и температура мозга не изменяются относительно контроля. На этом фоне в мозге происходит накопление норадреналина; в коре больших полушарий возрастает содержание серототнина, аспаратата и ГАМК, тогда как в стволовых структурах - снижаются уровни дофамина и серотонина. Уровень свободнорадикальных процессов в мозге снижается относительно крыс, которым моделируют окклюзию сонных артерий.

" Впервые показано, что сочетанное воздействие церебрамина и умеренной гипотермии в условиях окклюзии сонных артерий сопровождается повышением температуры мозга крыс, при этом наиболее значительные изменения медиаторного баланса происходят в коре больших полушарий животных.

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты исследования расширяют теоретические представления об эффектах ноотропных препаратов и гипотермии на состояние свободнорадикальных процессов и медиаторный баланс в мозге животных при окклюзии сонных артерий.

Результаты диссертационной работы представляют практический интерес в экспериментальной биологии и медицине.

Выявленный эффект церебрамина на температуру мозга животных в моделях окклюзии сонных артерий и/или гипотермии дает основание рекомендовать его сочетанное применение с гипотермией при ишемии/гипоксии мозга.

Установленные эффекты церебрамина и гипотермии при окклюзии сонных артерий вносят вклад в развитие представлений о биохимических механизмах регуляции метаболического ответа на ишемическое повреждение мозга.

Внедрение результатов исследований в практику

Основные результаты работы внедрены в учебный процесс, используются при чтении курсов биохимии, нейрохимии и биофизики, а также НИР Дагестанского государственного университета и Южного федерального университета. Апробация работы.

Материалы диссертации были представлены на всероссийской научной конференции «Модернизация науки и образования» (Ростов-на-Дону -Махачкала, 2011 г); научной конференции профессорско-преподавательского состава и аспирантов Дагестанского государственного университета (Махачкала, 2012 г); на заседании кафедры биохимии и микробиологии Южного федерального университета.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК. Общий объем публикаций 1,33 п.л., личный вклад - 87%.

Структура работы. Диссертация изложена на 126 страницах, состоит из введения, обзора литературы, описание методов исследования, результатов исследования, обсуждения результатов, выводов, списка цитируемой литературы, включающего 242 источника, из них 137 на иностранном языке. Диссертация иллюстрирована 9 рисунками, 25 таблицами.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Механизмы влияния нарушения мозгового кровообращения на

нейрохимические системы

Головной мозг среди всех органов и тканей, отличается высокой интенсивностью дыхания. В периоды максимальной активности и быстрого развития он может использовать до 50% поступающего в организм кислорода (Ашмарин и соавт., 1999; Бетепга, 2000; Лукьянова, Дудченко, 2007). Другой отличительной особенностью мозга является его высокое потребление глюкозы из крови (до 70%). Однако в отличие от всех других органов головной мозг обладает ограниченной способностью компенсировать недостаток глюкозы за счет окисления других энергетических субстратов, вследствие их низкой проницаемости через гематоэнцефалический барьер. При нарушении мозгового кровообращения для поддержания окислительно-восстановительных процессов ткань мозга начинает использовать свободную фракцию гликогена, однако полное окисление гликогена заканчивается уже через 5-7 минут (Гусев, Скворцова, 2001).

Способность организма переносить различные уровни кислородной недостаточности - эволюционно древний способ адаптации, изучив сущность которого, представляется возможным корректировать ишемические повреждения мозга (Кургалюк, 2002). Ишемия (¡зсЬаегша, местное малокровие) - уменьшение содержания крови в органах или тканях, вызываемое недостаточным притоком артериальной крови (Зайчик и соавт., 2003). Хроническая ишемия мозга - особая разновидность сосудистой церебральной патологии, обусловленная медленно прогрессирующим диффузным нарушением кровоснабжения головного мозга с постепенно нарастающими разнообразными дефектами его функционирования (Путилина, 2008, 2009). В свете современных представлений о патогенезе мозгового инсульта, формирование ишемического каскада повреждения

мозга можно представить следующей схемой последовательных этапов: 1) снижение мозгового кровотока; 2) глутаматная эксайтотоксичность; 3) внутриклеточное повышение кальция; 4) активация Са2+-зависимых ферментов; 5) повышение синтеза активных форм кислорода и развитие окислительного стресса; 6)экспрессия генов раннего реагирования, локальная воспалительная реакция, апоптоз.

Тяжесть ишемического мозгового инсульта определяется степенью снижения мозгового кровообращения. В норме у молодого здорового человека уровень мозгового кровообращения равен 58 мл/100 г мин. Область мозга с наиболее выраженным снижением мозгового кровотока - ниже 10 мл/100г мин. очень быстро (в течение 6-8 минут с момента появления первых клинических симптомов) становится необратимо поврежденной. Это, так называемая, «ядерная» зона инфаркта (Astrup et al, 1981). В течение нескольких часов ядерная зона инфаркта остается окруженной ишемизированной, но живой тканью, где мозговое кровообращение составляет 20-40 мл/100 г мин. - это зона «ишемической полутени», или пенумбры. Нервные клетки в зоне пенумбры могут получать через анастомозы достаточно крови, чтобы сохранить кровоток выше уровня формирования недостаточности ионных насосов, но ниже уровня, который требуется для сохранения электрической функции (Суслина, Максимова, 2004). При этом в области «ишемической полутени» быстрее и в большей степени поражаются клетки глии, чем нейроны коры головного мозга (Pulsinelli, 1995). После открытия зоны «ишемической полутени» возникла концепция «терапевтического окна», соответствующая отрезку времени, на протяжении которого «ишемическая полутень» считается в наибольшей мере обратимой (в среднем 3-6 часов) (Исмагилов, 2005). Одним из факторов, способным увеличить продолжительность терапевтического окна, является реперфузия. Однако необходимо учитывать, что вслед за восстановлением кровотока, особенно если окклюзия была весьма длительной - 3-6 часов,

возникает каскад патологических реакций, связанных с реперфузией. Установлено, что даже через 5 минут после начала ишемического повреждения реперфузия может не привести к нормализации мозгового кровообращения (Гусев и соавт., 2003).

В 80-е годы XX столетия была сформулирована теория эксайтотоксичности, заключающаяся в том, что вследствие нарушений активного ионного транспорта и деполяризации пресинаптических мембран из окончаний ишемизированных нейронов высвобождается избыточное цитотоксическое количество глутамата и аспартата в межклеточное пространство, которое запускает в действие каскад патобиохимических процессов, приводящих к гибели нейрона (Haddad, Jiang, 1993; Hegstad et al., 1996). Ранний компонент кинетики глутамата зависит от концентрации ионов Са2+ в среде, что свидетельствует о везикулярном высвобождении нейротрансмиттера, а следовательно, о достаточном уровне оставшегося АТР для поддержания экзоцитозного высвобождения. Вторая фаза высвобождения глутамата является относительно независимой от концентрации ионов Са2+ (Wahl, Obrenovitch, 1994; Obrenovitch, Zilkha, 1996).

В функционировании глутаматной системы и энергетическом обмене мозга важную роль играют глиальные клетки, прежде всего астроциты (Magistretti, Pellerin, 1996). Перенос глутамата из синаптической щели опосредован специфическими транспортными системами, две из которых глиально-специфичны (переносчики GLUT-1 и GLAST), а третья (ЕААС-1), находящаяся исключительно в нейронах, никогда не вовлекается в перенос синаптически освобожденного глутамата (Rothstein, Martin, 1994). Переход глутамата в астроциты происходит благодаря электрохимическому градиенту ионов Na+. Метаболический ацидоз, сопровождающий реакции глутамат-кальциевого каскада, тормозит обратное поглощение глутамата из синаптической щели. При снижении pH до 5,8 астроцитарные

транспортные системы глутамата практически полностью угнетаются (Puka, Lehmann, 1994 , Swanson et al, 1994).

Наибольшее количество глутаматных рецепторов находится в коре больших полушарий, гиппокампе, стриатуме, среднем мозге и гипоталамусе (Мошарова и соавт, 2004). Глутаматные рецепторы подразделяются на ионотропные и метаботропные. Современная классификация ионотропных рецепторов основана на разной их чувствительности к действию М-метил-О-аспартата (NMDA), а-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол-пропионовой кислоты (АМРА), каиновой кислоты (К) и Ь-2-амино-4-фосфорномасляной кислоты (L-AP4). Все эти типы рецепторов активируются глутаматом и, возможно, аспартатом, которые являются эндогенными возбуждающими нейромедиаторами. Одной из важнейших особенностей глутамата является его участие во внутриклеточной регуляции ионов Ca" (Мошарова и соавт, 2004). Накопление в синаптической щели высоких концентраций глутамата обуславливает перевозбуждение глутаматных рецепторов. Перевозбуждение глутаматных NMDA-рецепторов приводит к резкому повышению концентрации внутриклеточного Са2+. Повышение содержания Са2+ в нейронах активирует ряд ферментов, включая протеинкиназу С, кальций/кальмодулин-зависимую протеинкиназу II, фосфолипазы, протеазы, NO-синтазу, эндонуклеазы и орнитиндекарбоксилазу. Это приводит к нарушению структуры белков, образованию свободных радикалов, перекисному окислению липидов (Мошарова и соавт, 2004), апоптозу или некрозу нервных клеток (Choi, 1988).

Существуют убедительные доказательства того, что центральная роль в продукции активных форм кислорода, и последующем развитии апоптоза и некроза принадлежит митохондриям, изменению проницаемости их мембран в результате формирования специфического комплекса митохондриальных пор и инициированию митоптоза. Супероксид-радикал, образуется в условиях ишемии и гипоксии в начальном участке дыхательной цепи

митохондрий (CoQH2-NAD+) при участии NADH-CoQH2-peflyKTa3bi, активность которой повышается при блокаде цитохром-С-зависимого рецептора на внешней поверхности мембраны митохондрии на фоне повышения восстановленных флавинов. Кроме супероксида, ключевую роль в развитии митохондриальных нарушений и апоптоза принадлежит NO и его более агрессивной форме — пероксинитриту. Митохондриальная NO-синтаза значительно активируется в ответ на развитие глутаматной эксайтотоксичности и поглощение митохондриями Са" (Лукьянова, Дудченко, 2007).

Кроме того, при ишемическом повреждении мозга происходит нарушение ГЭБ, а при повышенном количестве глутамата в синаптической щели через измененный ГЭБ возможно проникновение альбумина в мозг. Это приводит к дополнительному открытию Са2+-каналов NMDA-рецепторов (Eimerl, Schramm, 1991).

Следует также отметить, что наряду с ионами Са2+ в механизмах повреждения нейронов участвуют также и ионы Zn" . NMDA-рецепторы для глутаминовой кислоты содержат гп2+-связывающий участок. Zn2+-неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов для

фенциклидинсвязывающего сайта (Peters et al., 1987). В работах J.Y. Koh и соавт. (1996) было показано, что при ишемии происходит накопление экстрацеллюлярного Zn2+ в постсинаптических гиппокампальных нейронах

гу |

перед их гибелью, причем Zn" -опосредованная гибель нейронов наиболее часта при глобальной ишемии. Избыточные концентрации внутриклеточного цинка вызывают некроз или апоптоз (Sensi et al., 1997). Когда приток внеклеточного Zn" в постсинаптические нейроны блокируется, гибель нейронов предотвращается. Однако умеренное увеличение Zn2+ в плазме проявляет защитные эффекты.. Ионы Zn" уменьшают время открывания канала NMDA-рецепторов (Mayer et al., 1988).

Ионотропные глутаматные рецепторы играют ключевую роль в осуществлении возбуждающей нейропередачи в ЦНС, наиболее значимой в запуске каскада патобиохимических реакций при ишемии. Антагонисты NMDA-рецепторов аспарагиновой кислоты в течение многих лет рассматривались в качестве наиболее перспективных ноотропных препаратов при инсульте, но все клинические испытания этих соединений показывали их нецелесообразное применение, из-за отсутствия эффективности и серьезных побочных эффектов, таких как сильный седативный эффект (Lee et al, 1999). К числу возможных причин неэффективности данных препаратов может являться то, что существует несколько подтипов рецепторов NMDA, которые могут иметь различные функции. NMDA рецепторы являются гетеромерными комплексами, включающими различные субъединицы NR1, NR2, NR3. NMDA -рецепторы чаще всего имеют две NR1 и две NR2 субъединицы, из которых формируются четыре различные изоформы (NR2A к NR2D) (Paoletti, Neyton, 2007). NR2A и NR2B изоформы NMDA-рецепторов играют различную роль в патогенезе ишемического инсульта (Liu et al, 2007; Chen et al, 2008). Синаптические NMDA-рецепторы, среди которых в основном преобладают NR2A, способствуют выживаемости нейронов через CREB-сигнализации (Hardingham et al, 2002).

Метаботропные глутаматные рецепторы 1 группы повышают активность NMDA-рецепторов и риск эксайтотоксичности, а 2 и 3 группы - оказывают противоположное действие. Метаботропные глутаматные рецепторы 3 группы (mGlu4), соединенные с G-белками, ингибируют активность аденилатциклазы и потенциал-зависимые кальциевые каналы и активируют калиевые каналы (Tanabe et al, 1993; Millan et al, 2002; Cain et al, 2008). В экспериментальных работах показано, что активация рецепторов mGlu4 защищает нейроны от эксайтотоксических смерти (Maj, 2003). При активации данных рецепторов препаратом N-phenyl-7-(hydroxyimino)cyc!opropa[b]chromen-1 a-caboxamide у

животных отмечено снижение степени ишемического повреждения головного мозга на 35% - 45%. У мышей, лишенных т01и4-рецепторов данный препарат был неактивен, кроме того, данные животные были более чувствительны к ишемическому повреждению головного мозга (Moyanova, 2011).

Развитие эксайтотоксичности глутамата" в условиях ишемии может происходить и при активации AMP А- и каинатных рецепторов. Удельный вес АМРА/каинатной эксайтотоксичности может увеличиваться за счет повышения внеклеточного лактат-ацидоза. Установлено, что неконкурентные антагонисты АМРА-рецепторов (EGIS-8332 и GYKI 53405) значительно уменьшают размер инфаркта мозга (на 30% и более) но не позднее, чем через 180 минут от начала ишемии (Matucz et. al., 2006).

Избыточный выброс во внеклеточное пространство глутамата и аспартата при снижении синтеза АТР в условиях недостаточного мозгового кровообращения связано с резким увеличением концентрации ионов К+ в экстрацеллюлярном пространстве (Zablocka, Domanska-Janik, 1996). Увеличение внеклеточного К+ приводит также и к повышенному содержанию гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и глицина во внеклеточном пространстве (Mainprize et al., 1995). Интересно отметить, что нейроны, наиболее чувствительные к ишемии, наряду с мощным глутамат-аспартатным возбуждающим входом на дендритах (Siesjo,1986) имеют множество ГАМКергических терминалей на телах нервных клеток, и в норме механизмы глутамат-возбуждения и ГАМК-торможения находятся в состоянии динамического равновесия. В настоящее время известно, что в развитии острой церебральной ишемии важным фактором является не только содержание уровня возбуждающих и тормозных аминоацидергических нейротрансмиттеров, но и формирование дисбаланса между ними (Скворцова, 2003).

Исследованиями Е.И. Гусева и соавт. (2003) было установлено, что уровни возбуждающих аминокислот (аспартата и глутамата) лавинообразно нарастают уже в первые 6 часов после инсульта: аспартата в 65 раз, глутамата в 8 раз по сравнению с контролем. Феномен ранней «нормализации» уровня глутамата при наиболее тяжелых формах ишемического инсульта может быть связан с нарушениями энергозависимого внутриклеточного синтеза глутамата из продуктов цикла Кребса вследствие нарастающего энергетического дефицита. При этом пик концентрации тормозного нейротрансмиттера ГАМК был сдвинут на более поздний период (18-24 ч): уровень ГАМК повышался в 1,5 раза. Концентрация ГАМК у больных со средней тяжестью заболевания увеличивалась, у тяжелобольных с первых часов регистрировалось снижение концентрации ГАМК, что отражает несостоятельность защитных механизмов торможения в группе тяжелобольных людей. При повышении ГАМК в условиях ишемии мозга отмечено участие ГАМК в адаптивных процессах, лежащих в основе ауторегуляции мозгового кровотока (Акопян, 2003), кроме того, ГАМК ингибирует синаптическое высвобождение глутамата и вход ионов Са2+ в нейроны (Кулинский, Михельсон, 1998). Повышенные концентрации глицина сохранялись на протяжении первых 3 суток независимо от исходной тяжести заболевания. Интересно, что на фоне лечения глицином в дозе 1-2 г/сут. у тяжелобольных регистрировалось статистически достоверное уменьшение концентрации глицина в цереброспинальной жидкости. Данная реакция отражает тенденцию к нормализации аминокислотного метаболизма в ткани мозга - повышение уровня внутриклеточного глицина с интенсификацией его участия в анаболических клеточных процессах (Гусев, Скворцова, 2001).

Различия в реакциях двух тормозных нейротрансмиттерных систем (ГАМК-ергической и глицинергической ) при ишемии связаны с различиями топографического распределения их рецепторных зон в ткани мозга.

Морфологические и рад иону кл иди ые исследования выявили преимущественную локализацию ГАМК-рецепторов в структурах полушарий большого мозга (височная и лобная кора, гиппокамп, гипоталамические и миндалевидные ядра) и среднего мозга (черная субстанция, серое вещество вокруг водопровода), тогда как глициновые рецепторы максимально представлены в структурах ствола мозга и спинного мозга (Hammerstad et al, 1971; Pulsinelli et al, 1982). Необходимо также отметить, что выброс глутамата и аспартата в экстрацеллюлярное пространство сопровождается значительным снижением содержания их внутри нейронов. Вместе с тем, уровень ГАМК внутри нейронов существенно повышается, несмотря на массивное поступление ГАМК в экстрацеллюлярное пространство. Причинами внутриклеточного накопления ГАМК в условиях ацидоза является активация фермента глутаматдекарбоксилазы, синтезирующей ГАМК, и торможение фермента деградации ГАМК (ГАМК-трансаминазы). Таким образом, установлена компенсаторная роль дополнительного синтеза и ограничительного разрушения ГАМК, как естественного тормозного нейротрансмиттера, имеющего защитное значение (Erecinka, Silver, 1986).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Айдунбеков, Фарух Тахирович, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аврова Н.Ф., Захарова И.О., Новоселова Н.Ю. и др. Влияние глутамата и ингибиторов разных путей образования свободных радикалов на вход 45СА2+ в синаптосомы из разных областей мозга крыс. //Нейрохимия. - 2003. -№ 3. - С. 183-188.

2. Акопян В.П. Участие системы ГАМК в адаптационной перестройке мозгового кровообращения в условиях гипокинезии. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2003. - Т. 66. - № 3.

- С. 4-8.

3. Ананьев В.Н., Соловьев В.Е., Кузнецов Ю.В. Изменение функциональной активности адрено-холино-серотонинреактивных структур после холодового стресса. - В кн.: Физиология и патология сердечно сосудистой системы и почек. - Чебоксары. - 1982.

- С. 42-45.

4. Андреев Б.В. Ноотропные средства. // Мир Медицины. - 1998. - №8. -С. 25-28.

5. Арутюнян A.B., Дубинина Е.Е., Зыбина H.H. Методы оценки свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма. - СПб.: ИКФ «Фолиант». - 2000. - 104 с.

6. Ашмарин И.П. Перспективы практического применения и некоторых фундаментальных исследований малых регуляторных пептидов. // Вопр. мед. химии. - 1984. - Т.ЗО. - № 3. - С. 2-7.

7. Ашмарин И.П., Обухова М.Ф. Современное состояние гипотезы о функциональном континууме регуляторных пептидов. // Вестник РАМН. - 1994. - № 10. - С. 28-34.

8. Ашмарин И.П., Обухова М.Ф., Соколова H.A. Функциональный континуум регуляторных пептидов. // В мат. XVII Съезда физиологов России. - Ростов-на-Дону.,- 1998. - С. 402.

9. Ашмарин И.П, Стукалов П.В, Ещенко Н.Д. Биохимия мозга. - СПБ.: Изд-во СПб. ун-та. - 1999. - 576 с.

10. Баженов Ю.И. Влияние гипоксии на терморегуляцию. - JT. - 1986. -195 с.

11. Барбараш, H.A. Периодическое действие холода и устойчивость организма. // Успехи физиол. наук. - 1996. - Т.27. - №4. - С. 116-132.

12. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов (Молекулярные механизмы, пути предупреждения и лечения). - М.: Медицина. - 1989. - 368 с.

13. Бобринская И.Г., Иминова Х.М. // Реаниматор, интенс. тер, анестезиол. - 2002. - № 2. - С. 1-8.

14. Борисов В.А, Маркин С.П. Реабилитация постинсультных больных. // Журнал теоретической и практической медицины. - 2005. - № 1. - С. 21.

15. Варпаховская И.Н. Состояние производства и разработок ноотропных препаратов за рубежом и в России. // Ремедиум. - 1997. -№ 7. - С. 3-8.

16. Векслер Я.И, Гершенович З.С, Атабегова Н.Г. и др. Адаптивные механизмы перестройки обмена головного мозга при длительном действия холода — Материалы IV Всес конф по биохимии нервной системы. -Тарту. - 1966. - с. 21-23.

17. Владимиров Г.Е. Влияние гипотермии в сочетании с прекращением кровообращения на обмен веществ в головном мозгу -В кн.: Вопросы биохимии нервной системы. - Киев. - Наукова думка. -1957.-с 247-258.

18. Весельский И.Ш, Саник A.B. Коррекция нарушения микроциркуляции у больных с дисциркуляторной энцефалопатией. // Врачебное дело. - 1991. - №7. - С. 85-87.

19. Видаль: справочник Лекарственные препараты в России. Изд. 9-е, перераб. испр. и доп. - М: Астро-ФармСервис. - 2003.

20. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Ноотропные препараты, достижения и новые проблемы. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 1998. - № 4: - С. 3-9.

21. Гаврилов В.Б., Гаврилова А.Р.,чМажуль Л.М. Анализ методов определения продуктов ПОЛ в сыворотке крови по тесту с ТБК. // Вопросы медицинской химии. - 1987. - Т. 33, № 1. - С. 118-122.

22. Гусев Е.И., Скворцова В.И, Коваленко A.B. и др. Механизмы повреждения ткани мозга на фоне острой фокальной ишемии. // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 1999. - Том 99. -№ 5.-С. 55-61.

23. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. - М.: Медицина. - 2001. - 328 с.

24. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Мартынова М.Ю. Церебральный инсульт: проблемы и решения. // Вестник Российской академии мед. наук.-2003.-№ 11.-С. 44-48.

25. Дамбинова С.А. Нейрохимические корреляты функциональных состояний мозга человека. // В сб.: Успехи функциональной нейрохимии. / Под ред. С.А. Дамбиновой и A.B. Арутюняна. - СПб: изд-во С.-Петерб. ун-та. - 2003. - С. 20-32.

26. Даудова Л.А. Влияние церебрамина на регуляторные процессы в мозге крыс при окклюзии сонных артерий: дис. канд. биол. наук: 03.00.04. - Махачкала. - 2006. - 138 с.

27. Даудова Т.Н., Эмирбеков Э.З., Даудова Л,А. Исследование содержания ионов в плазме крови при окклюзии сонных артерий. // Сборник материалов III Международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы современных наук: теория и практика». Том 2. - Днепропетровск, 2006.-С. 41-43.

28. Даудова Л.А. Некоторые особенности энергетического обмена мозга при окклюзии сонных артерий. // XXVII итоговая Научно-техническая конференция преподавателей, сотрудников, аспирантов и студентов ДГТУ. Технические науки, - Махачкала. 2006, - С.203-204.

29. Даудова Л. А, Даудова Т.Н. Влияние окклюзии сонных артерий на свободно-радикальные процессы в мозге и крови крыс Л Наука и образование. - Ростов-на-Дону. - 2006. - № 4. - С. 54-59.

30. Даудова Л.А, Даудова Т.Н. Эффекты церебрамина на свободно-радикальные процессы в мозге и крови крыс в условиях окклюзии сонных артерий. // Наука и образование. - Ростов-на-Дону. - 2006, Хб 4. - С. 60-66.

31. Држевецкая И. А. Основы физиологии обмена веществ и эндокринной системы. - 3-е изд. перераб. и доп. - М.: Высшая школа. -

1994. - 256 с.

32. Дэвени Т, Гергей Я. Аминокислоты, пептиды и белки.- Мир.-Москва 1976

33. Зайчик А.Ш. и др. Введение в экспериментальную патологию. -СПб.: Элби-СПб.-2003.

34. Исмагилов М.Ф. Ишемический мозговой инсульт: терминология, эпидемиология, принципы диагностики, патогенетические подтипы, терапия острого периода заболевания. // Неврологический вестник. -2005. - Т. 37. - Вып. 1-2. - С. 67-76.

35. Ищенко М.М. Лечение вазоактивными и кардиотоническими средствами больных с начальными проявлениями неполноценности кровоснабжения мозга при окклюзирующих поражениях магистральных сосудов головы. // Журн. невропатол. и психиатр, им. С.С.Корсакова. - 1991. - Т.91. - № 1. - С. 71-75.

36. Канарейкин К.Ф., Манвелов Л.С. Лечение больных с начальными проявлениями недостаточности кровоснабжения мозга при вазомоторных дистониях. // Клиническая медицина. - 1992. - Т. 70. - № 5-6. - С. 56-60.

37. Киншт Д.Н., Киншт Н.В. Общая управляемая гипертермия: теория, практика, моделирование процессов. - Владивосток: Дальнаука. - 2006. - 194 с.

38. Ковалев Г.В. Ноотропные средства. - Волгоград: Ниж. - Волж. кн. изд-во. - 1990.- 368 с.

39. Козловский В. Л. Фармакологические свойства блокаторов кальциевых каналов и перспективы их применения в психиатрии и неврологии. // Журн. невропатол. и психиатр, им. С.С. Корсакова. -1994.-Т. 94.-№ 1.-С. 104-108.

40. Козырева Т.В., Якименко М.А. Влияние адаптации к холоду на импульсную активность кожных рецепторов. // Физиол. журн. СССР. -1979.-Т. 65.-№ 11.-С. 1598-1602.

41. Королюк М.А., Иванова Л.И., Майорова И.Г. и др. Метод определения активности каталазы. // Лабораторное дело. - 1988. - № 1. -С. 16-19.

42. Косенко Ю.В. Интенсивность свободнорадикальных процессов в мозге право - левополушарных крыс при ингибировании ЫО-синтазы в условиях нарушения мозгового кровообращения. Автореф. дисс. соискание уч. степени кандидата биол. наук. Ростов - на - Дону. 2009 стр 24.

43. Крохотина Л.В., Моршчакова Е.Ф. Влияние кавинтона на систему эритрон и газовый состав крови у крыс. // Эксп. клинич. фармакол. -1994.-Т. 54.-№5.-С. 32-33.

44. Крыжановский Г.Н. Нарушение механизмов регуляции и их коррекция: // Тез. докл. IV Всесоюз. съезда патофизиологов. -Кишинев. - 1989. - Т. 1-3. - С. 93-94.

45. Крылов Ю.Ф. Энциклопедия лекарств. - М.: PJ1C-2001. - 2000. -1504 с.

46. Кулинский В.И, Михельсон Г.В. Рецепторные механизмы нейропротекторного эффекта гамкергических веществ. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 1998. - Т. 125. - №2. - С. 162-164.

47. Кургалюк H.H. Оксид азота как фактор адаптационной защиты при гипоксии. // Успехи физиологических наук. - 2002. - Т. 33. - № 4. - С. 65-79.

48. Лакин Г.Ф. Биометрия. - Учебное пособие для университетов и педагогических институтов. - Москва.: "Высшая школа". - 1973. - 343 с.

49. Лебедев A.A. и др. Сопоставление центральных эффектов кортексина и церебролизина при их введении в желудочки мозга и системно (внутрибрюшинно). // Психофармакология и биологическая наркология. - 2006. - Т. 6. - Вып. 3. - С. 1275-1283.

50. Лебедева Н.В. и др. Лечение больных дисциркуляторной энцефалопатией препаратом кавинтон. // Клиническая медицина. -1997.-Т. 75.-№ 11.-С. 51-53.

51. Лебедева Н.В. Значение препарата кавинтон в лечении больных с острой и хронической сосудистой мозговой недостаточностью. - М. -1986.-С. 29-35.

52. Лукьянова Л.Д, Дудченко A.M. Регуляторная роль митохондриальной дисфункции при гипоксии и ее взаимодействие с транскрипционной активностью. // Вестник Российской академии мед. наук.-2007.-№ 2.-С. 3-13.

53. Лупандин Ю.В, Мейгал АЛО, Сорокина Л.В. Терморегуляционная активность двигательной системы. - Петрозаводск. - 1995. - 230 с.

54. Лысенко A.B., Альперович Д.В., Ускова Н.И. Сравнительное изучение эффективности применения ДСИП для коррекции функционально-метаболических сдвигов в условиях гипоксии и физической нагрузки. // Нейрохимия. - 1999. - Т. 16. - № 1. - С. 37-44.

55. Майстрах Е.В. Патологическая физиология охлаждения человека. -С-Пт.: Медицина. - 1975. - 216 с,

56. Маньковский Н.Б., Минц А.Я., Грачев И.Д. Особенности клиники макро- и микроциркуляции у больных начальной дисциркуляторной атеросклеротической и гипертонической энцефалопатией в различные возрастные периоды. // Журн. невропатол. и психиатр, им. С.С. Корсакова. - 1988. - Т. 88. - № 1. - С. 19-22.

57. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Новая волна. -2002. - 540 с.

58. Медицинские лабораторные технологии. / под ред. Карпищенко А.И. СПб. - 1999. - Т.2.

59. Меерсон Ф.З., Сухих Г.Т., Каткова Л.С. Адаптация организма к стрессорным ситуациям и предупреждение стрессорных повреждений. // Вестн. АМН СССР. - 1984. - №. 4. - С. 45-51.

60. Мейта Е.К., Храмова Г.М., Козырева Т.В. Модулирующее влияние аденозинтрифосфорной кислоты на, структуру терморегуляционной реакции при быстром глубоком охлаждении. // Бюллетень СО РАМН. -2010.-Т. 10.-№4.-С. 149-153.

61. Мошарова И.В., Сапецкий А.О., Косицын Н.С. Общие физиологические механизмы воздействия глутамата на центральную нервную систему. // Успехи физиологических наук. - 2004. - Т. 35. - № 1.-С. 20-42.

62. Мурский Л.И. Физиология гипотермии. - Ярославль. - 1958. - 327 с.

63. Мустафин A.A., Нигматуллина P.P., Миролюбов Л.М. Функциональная активность 5-НТ4-рецепторов у детей с врожденными

пороками сердца. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2006. - № 12. - С. 675-677.

64. Мчедлишвили Г.И. Микроциркуляция крови. - JL: Наука. - 1989. - С. 296.

65. Нигматуллина Р.Р, Кириллова В.В. Фармакологическая десимпатизация изменяет' реакцию инотропной функции сердца на серотонин в постнатальном онтогенезе крыс. // Российский физиологический журнал. - 2007. - № 10. - С. 1132-1142.

66. Оганова Г.М. Кардиотропные эффекты кортексина и церебролизина: автореферат дис. канд. биол. наук: 14.03.06 - Белгород. -2012.- 17 с.

67. Остерман JI. А. Хроматография белков и нуклеиновых кислот. М, Наука, 1985. 536 с

68. Павлова Т.В, Зарубина И.В, Лукк М.В. и др. Нейропротекторные эффекты кортексина у крыс с различной устойчивостью к гипоксии при хронической ишемии головного, мозга. // Психофармакол. биол. наркол. - 2008. - Т. 8. - № 1-2 (Ч. 1). - С. 2248-2254.

69. Панин Л.Е. Биохимические механизмы стресса. - Новосибирск: Наука. - 1983.-243 с.

70. Пастухов Ю.Ф, Хаскин В.В. Адренергический контроль термогенеза при экспериментальной и природной адаптации животных к холоду. // Успехи физиол. наук. - 1979. - №3. - С. 121-142.

71. Путилина М.В. Возможности ранней медикаментозной коррекции психических и вегетативных нарушений при гипертонической энцефалопатии. // Врач. - 2009. - № 9. - С. 38-42.

72. Путилина М.В. Нейропротекторная терапия хронической ишемии мозга. // Врач. - 2008. - № 9. - С. 34-38.

73. Рыжак Г.А, Малинин В.В., Платонова Т.Н. Кортексин и регуляция функций головного мозга. - СПб: Фолиант. - 2003 - 208 с.

S '

74. Саратиков A.C., Белопасов B.B, Плотников М.Б. Экспериментальная и ' клиническая фармакология мозгового кровообращения. - Томск. - 1979. - С. 18.

75. Святов И.С, Шилов А.М. Магний - природный антагонист кальция. //Клинич. медицина. - 1996. - Т. 74. - № 3. - С. 54-56.

76. Скворцова В.И. Механизмы повреждающего действия церебральной ишемии и нейропротекция. // Вестник Российской академии мед. наук. - 2003. - № 11. - С. 74-80.

77. Скоромец Т.А. Применение кортексина в остром периоде черепно-мозговой травмы. // Человек и лекарство: Тез. докл. XI конгр. - М. -2004. - С. 342.

78. Солнцева Е.И, Буканова Ю.В. Циклический ГМФ имитирует потенцирующий эффект ноотропа винпоцетина на высокопороговый А-ток нейронов моллюска. // Росс, физиол. журнал им. И.М.Сеченова. -1998. - Т. 84. - № 8. - С. 741-746.

79. Суслина Э.А, Максимова М.Ю. Концепции нейропротекции: новые возможности ургентной терапии ишемического инсульта. // Нервные болезни. - 2004. - № 3. - С. 4-7.

80. Тарасова О.С, Родионов И.М. Множественность медиаторов в симпатических нервах и регуляция артериального давления. // Российская наука: дорога жизни. - 2002. - С. 254-262.

81. Тимофеев H.H. Искусственный гипобиоз. - М.: Медицина. - 1983. - 192 с.

82. Тимофеев H.H., Прокопьева Л.П. Нейрохимия гипобиоза и пределы криорезистентности организма. - М.: Медицина. - 1997. - 208 с.

83. Фишер М, Шебитз В. Обзор подходов к терапии острого инсульта: прошлое, настоящее и будущее. // Неврология и психиатрия (Инсульт). 2000. - № 1. - С. 21-33.

84. Научная библиотека диссертаций и авторефератов disserCat http://www.dissercat.com/content/reannnatsiya-i-intensivnaya-terapiya-bolnykh-v-ostrom-periode-komy#ixzz2bAUjkH19.

85. Форгач JI. Применение кавинтона для лечения сосудистых заболеваний головного мозга с учетом возрастных особенностей. - В кн.: Новые направления в лечении цереброваскулярных заболеваний. -М.- 1983.-С. 13-19.

86. Хайдарлиу С.Х. Медиаторные механизмы стресса. - В кн.: Механизмы развития стресса. - Кишинев: Штиинца. - 1987. - С. 178197.

87. Хазанов В.А., Панина О.Н., Кобзева Е.А. Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. - М.: НИИ фармакологии АМН СССР.- 1989.-С. 71-79.

88. Хаскин В.В. Энергетический обмен. - В кн.: Экологическая физиология животных. - Л.: Наука. - 1981. - С. 379-406.

89. Хлуновский А.Н., Старченко A.A. Поврежденный мозг. Концепция болезни, (монография) - изд. «Лань». - стр. 256.

90. Царенко C.B. Нейрореаниматология. Интенсивная терапия черепно-мозговой травмы. - 2006. - 352 с.

91. Черницкий Е.А., Воробей ;А.В. Структура и функции эритроцитарных мембран. - Минск. - 1981.-21 с.

92. Чухрова В.А., Покровская З.А., Скворцова О.Ю. Эффективность различных электроэнцефалографических методов в диагностике цереброваскулярных нарушений. // Съезд невропатологов и психиатров Армении: Материалы. - Ереван. - 1986. - С. 205.

93. Шаповалова E.H., Пирогов A.B. Хр.оматографические методы анализа. Методическое пособие для специального курса. Москва, 2007.

94. Шмырев В.И, Клачкова Л.Б, Бабенков Н.В. и др. Применение танакана и эйконола - в • раннем восстановительном периоде ишемического инсульта, осложненного гиперлипидемией. // Вестник практической неврологии. - 1999. - № 5. - С. 25-31.

95. Шумилова Т.Е., Ноздрачев А.Д, Вайнштейн Г.Б. и др. Кислородный режим тканей мозга крыс в условиях острой нитритной метгемоглобинемии. // Журн. эволюц. биохим. и физиол. - 2006. - Т.42. - № 1. - С. 63-67.

96. Научная библиотека диссертаций и авторефератов disserCat http://www.dissercat.com/content/adaptatsionno-kompensatornye-reaktsii-mozzhechka-v-usloviyakh-dlitelnogo-vozdeistviya-gipoks#ixzz2bBjIUUjl

97. Эмирбеков Э.З.Азотистый метаболизм мозга при гипотермии и зимней спячке. Махачкала.- 1968.- С. 139.

98. Эмирбеков Э.З, Даудова Л.А, Карантыш Г.Л, Демьяненко C.B. Влияние церебрамина на свободно-радикальные процессы и энергетический обмен в модели двусторонней окклюзии сонных артерий у крыс.// «Известия высших учебных заведений. СевероКавказский регион». Естественные науки. Приложение Да 12. - Ростов-на-Дону. - 2006,— С.70-73.

99. Эмирбеков Э.З, Пашаева М.Э, Эмирбекова A.A. Молекулярные процессы в мозге при принудительной гипотермии. - Ростов-на-Дону. -2011.- 129 с.

100. Эмирбеков Э.З, Кличханов Н.К, Эмирбекова A.A. Практикум по биохимии:-2-е изд., перераб. и доп.- Ростов -на - Дону: Издательство Северо-Кавказского научного центра высшей школы. 2005: ил. 15-224 с.

101. Энгельгардт X. Жидкостная хроматография при высоких давлениях. Мир, 1980. 245 с.

102. Эниня Г.И., Пуриня И.В., Тимофеева Т.Н. Влияние кавинтона, трентала, сермиона и курантила на скорость кровотока в отдельных участках мозговых артерий. // Журн. невропатол. и психиатр, им. С.С.Корсакова. - 1992. - Т.94. - № 1. - С. 13-15.

103. Юнкеров В.И., Григорьев С.Г. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований. - СПб.: ВМедА. - 2002. -266 с.

104. Яхно Н.Н., Лаврентьева М.А. Клинико-гемодинамические особенности атеросклеротической дисциркуляторной энцефалопатии. // Журн. невропатол. и психиатр, им. С.С.Корсакова. - 1992. - Т. 94. - № 1. - С. 3-5.

105. Яхно Н.Н., Парфенов В.А. Ишемические острые нарушения мозгового кровообращения. // Consilium Medicum. - 2000. - Т. 2. - № 12. -С. 518-520.

106. Adams Н.Р., Del Zoppo G.J., Von Kummer R. Management of stroke: a practical guide for the prevention, evaluation and treatment of acute stroke. // Prof. Commun. Inc. - 1998. - P. 14.

107. Akopov S.E., Gabrielian E.S. Effects of aspirin, dipyridamole, nifedipine and cavinton which act on platelet aggregation induced by different aggregating agents alone and in combination. // Europ. J. Clin. Pharmacol. - 1992. - T. 42. - № 5. - C. 256-257.

108. Alty J.E., H.L. Ford Multi-system complications of hypothermia: a case of recurrent episodic hypothermia with a review of the pathophysiology of hypothermia. // Postgrad. Med. J. - 2008. - Vol. 84. - № 992. - P. 282-286.

109. Arango V., Underwood M.D., Mann J.J. Fewer pigmented neurons in the locus coeruleus of uncomplicated alcoholics. // Brain Res. - 1994. - Vol. 650. -№ 1. - P. 1-8.

110. Arruda A. Cold tolerance in hypothyroid rabbits: role of skeletal muscle mitichindria and sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase isoform 1 heat production. // Endocrinology. - 2008. - Vol. 149. - P. 6262-6271.

111. Astrup J, Sieso B.K, Symon L. Thresholds in cerebral ischemia - the

i

ischemic penumbra. // Stroke. - 1981. - Vol. 12. - P. 723-725.

112. Baker C.J, Prestigiacomo C.J, Solomon R.A. Short-term perioperative anticonvulsant prophylaxis for the surgical treatment of low-risk patients with intracranial aneurysms. // Neurosurgery. - 1995. - Vol. 37.

- № 5. - P. 863-870.

113. Baldwin D, Rudge S. The role of serotonin in depression and anxiety. // UK Intern. Clin. Psychopharmacol. - 1995. - Vol. 9. - P. 41-45.

114. Balestreri R, Fontana L, Astengo F.~' A double-blind placebo-controlled evaluation of the safety and efficacy of vinpocetine in the treatment of patients with chronic vascular senile cerebral dysfunction. // J. Amer. Geriatr. Soc. - 1987. - Vol. 35. - P. 425-430.

115. Bari F, Louis T.M, Busija D.W. Effects of ischemia on cerebral arteriolar dilation to arterial hypoxia in piglets. // Stroke. - 1998. - Vol. 29. -№ l.-P. 222-227.

116. Bencsath P, Debreczeni L, Takacs L. Effect of ethyl apovincaminate on cerebral circulation of dogs under normal conditions and in arterial hypoxia. // Arzneim. Forsch. - 1976. - Vol. 26. - № 10a. - P. 1920-1923.

117. Bereczki D.A, Fekete I. systematic review of vinpocetine therapy in acute ischemic stroke. // Europ. J. Clin. Pharmacol. - 1999. - Vol. 55. - № 5.

- P. 349-352.

118. Beutler E. Red cell metabolism: A Manual of Biochemical Methods. -Grune and Stratton: New York. - 1975. - 160 p.

119. Bilenko M.V, Klebanov G.I, Dolgina E.N. Effect of native and oxidized LDL on macrophage chemiluminescence. // Biull Eksp Biol Med. -

1999.-Vol. 128.-№ 11.-P. 514-517.

t- *

120. Bilenko M.V. Ischemia and Reperfusion of Various Organs: Injury Mechanisms, Methods of Prevention and Treatment. - Nova Biomedical. -2001.-382 p. (A)

121. Bilenko M.V. Free Radical Mechanisms of Ischemic and Reperfusion Injuries to Varies Organs. Monographia. // Nova Science Publishers, Inc. Huntington, New York. - 2001. - 380 p. (B)

122. Biro K. Protective activity of ethyl apovincaminate on ischemic anoxia of the brain. // Arzneim Forsch. - 1976. - Vol. 28. - P. 1918-1920.

123. Blier P., Seletti B., Gilbert F. Serotonin 1A receptor activation and hypothermia in humans: lack of evidence for a presynaptic mediation. // Neuropsychopharmacology. - 2002. - Vol. 27. - № 2. - P. 301-308.

124. Bosacki C., Hausfater P., Koenig M. Spontaneous hypothermia: a series of ten cases, place of Shapiro's syndrome. // Rev. Med. Interne. -2005. - Vol. 26. - № 8. - P. 615-23.

125. Bowler J., Hachinski V. Vascular cognitive impairment: a new approach to vascular dementia . // Baill. Clin. Neurol. - 1995. - Vol. 4. - № 2. - P. 357-376.

126. Braun P., Korut R.K. Cerebral regulation and cerebral regulators. // Ther. Hung. - 1980. - Vol. 28. - № 3. - P. 103-110.

127. Brezun J., Daszuta A. Depletion in serotonin decreases neurogenesis in the dentate gyrus and the subventricular zone of adult rats. // Neurosci. -

1999. - Vol. 89. - № 4. - P. 999-1002.

128. Bukowiecki L.J. Energy balance and diabetes. The effects of cold exposure, exercise training, and diet composition on glucose tolerance and glucose metabolism in rat peripheral tissues. // Can. J. Physiol. Pharmacol. -

1989. - Vol. 67. - № 4. - P. 382-393.

129. Cain S.M., Meadows H.J., Dunlop J. et al. mGlu4 potentiation of K(2P)2.1 is dependant on C-terminal dephosphorylation. // Mol. Cell. Neurosci. - 2008. - Vol. 37. - № 1. - P. 32-39.

130. Campbell K, Knuckey N.W, Brookes L.M. Efficacy of mild hypothermia (35°C) and moderate hypothermia (33°C) with and without magnesium when administered 30min post-reperfusion after 90min of middle cerebral artery occlusion in Spontaneously Hypertensive rats. // Brain Res. - 2013. - Vol. 1502. - P. 47-54.

131. Chen M. et al. Differential roles of NMDA receptor subtypes in ischemic neuronal cell death and ischemic tolerance. // Stroke. - 2008. - Vol. 39.-№ 11.-P. 3042-3048.

132. Chio C.C, Kuo J.R, Hsiao S.H. Effect of brain cooling on brain ischemia and damage markers after fluid percussion brain injury in rats. // Shock. - 2007. - Vol. 28. - № 3. - P.,284-290.

133. Choi D.W. Calcium-mediated neurotoxicity: relationship to specific channel types and role in ischemic damage. // Trends Neurosci. - 1988. -Vol. 11.-№ 10.-P. 465-469.

134. Chukanova E.I. Cavinton in the complex treatment of patients with chronic cerebrovascular insufficiency. // Zh. Nevrol. Psikhiatr. Im. S.S. Korsakova. - 2009. - Vol. 109. - № 9. - P. 35-39.

135. Clifton G.L. et al. Lack of effect of induction of hypothermia after acute brain injury. // N. Engl. J. Med. - 2001. - Vol. 344. - № 8. - P. 556563.

136. De Georgia M.A. et al. .Cooling for Acute Ischemic Brain Damage (COOL AID): a feasibility trial of endovascular cooling. // Neurology. -2004. - Vol. 63. - № 2. - P. 312-317.

137. Den Hertog H.M, van der.Worp HrB, Tseng M.C. Cooling therapy for acute stroke. // Cochrane Database Syst. Rev. - 2009. - Vol. 21. - № 1. -CD001247.

138. Eimerl S, Schramm M. Acute glutamate toxicity and its potentiation by serum albumin are determined by the Ca2+ concentration. // Neurosci. Lett. - 1991. - Vol. 130. - № 1. - P. 125-127.

139. Ellman G.L. Tissue sulfhydryl groups. // Arch. Biochem. Biophys. -1959. - Vol. 82. - P. 70-81.

140. Erecinska M., Thoresen M., Silver I.A. Effects of hypothermia on energy metabolism in Mammalian central nervous system. // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2003. - Vol. 23. - № 5. - P. 513-530

141. Erecinska M., Silver I.A. The role of glial cells in regulation of neurotransmitter amino acids in the external environment. I. Transmembrane electrical and ion gradients and energy parameters in cultured glial-derived cell lines. // Brain Res. - 1986. - Vol. 369. - № 1-2. - P. 193-202.

142. Faridar A. et al. Therapeutic hypothermia in stroke in traumatic brain injury. //FrontNeurol. - 2011. - Vol. 2. - P. 80-112.

143. Fields W.S. Cerebral ischemia: Less familiar types. // JAMA. - 1968. -Vol. 203.-P. 955-960.

144. Fields W.S. Occlusion of the carotid arteries: Further experiences. // JAMA. - 1976. -Vol. 235,- P. 2734. •

145. Fukui O., Kinugasa Y., Fukuda A. Post-ischemic hypothermia reduced IL-18 expression and suppressed microglial activation in the immature brain. // Brain Res. - 2006. - Vol. 1121.-№ 1,-P. 35-45.

146. Furdui F.I. The development of human and animal physiology in the Moldavian SSR under Soviet rule. // Fiziol. Zh. SSSR Im. I.M. Sechenova. -1987.-Vol. 73.-№ 11.-P. 1496-1504..

147. Goglia F., Liverini G., De Leo T. et al. Thyroid state and mitochondrial population during cold exposure. // Pflugers Arch. - 1983. -Vol. 396.-№ 1.-P. 49-53. ,

148. Graham D.G., Tiffany S.M., Jr. Bell W.R. et al. Autoxidation versus

covalent binding of quinones as the mechanism of toxicity of dopamine, 6-

i

hydroxydopamine, and related compounds toward CI300 neuroblastoma cells in vitro. // Mol Pharmacol. - 1978. - Vol. 14. - № 4. - P. 644-653.

149. Gunzler W.A, Flohe L. Glutathione peroxidase. // Handbook of methods for oxygen radical research. - Boca Ration: CRC Press. - 1986. - P. 203-211.

150. Gustafson I, Westerberg E.J', Wieloch T. Extracellular brain cortical levels of noradrenaline in ischemia: effects of desipramine and postischemic administration of idazoxan. // Exp. Brain Res. - 1991. - Vol. 86. - № 3. - P. 555-561.

151. Haddad G.G, Jiang C. 02 deprivation in the central nervous system: on mechanisms of neuronal response, differential sensitivity and injury. // Prog. Neurobiol. - 1993. - Vol. 40. - № 3. - P. 277-318.

152. Hammerstad J.P, Murray J.E, Cutler R.W. Efflux of amino acid neurotransmitters from rat spinal cord slices. II. Factors influencing the electrically induced efflux of (14 C) glycine and 3 H-GABA. // Brain Res. -1971. - Vol. 35. - № 2. - P. 357-367.

153. Hardingham G.E, Fukunaga Y, Bading H. Extrasynaptic NMDARs oppose synaptic NMDARs by triggering CREB shut-off and cell death pathways. //Nat. Neurosci. - 2002. - Vol. 5. - № 5. - P. 405-414.

154. Hashimoto T, Yonetani M, Nakamura H. Selective brain hypothermia protects against hypoxic-ischemic injury in newborn rats by reducing hydroxyl radical production. // Kobe. J. Med. Sci. - 2003. - Vol. 49. - № 3-4. -P. 83-91.

155. Hegstad E. et al. Amino-acid release from human cerebral cortex during simulated ischaemia in vitro. // Acta. Neurochir. (Wien). - 1996. -Vol. 138.-№2.-P. 234-241.

156. Horiuchi J, Potts P.D. Effects of activation and blockade of P2 X receptors in the ventrolateral medulla on arterial pressure and sympathetic activity. //J. Auton. Nerv. Syst. - 1999. - Vol. 76. - P. 126.

157. Hsu S.F, Niu K.C, Lin C.L. Brain cooling causes attenuation of cerebral oxidative stress, systemic inflammation, activated coagulation, and

tissue ischemia/injury during heatstroke. // Shock. - 2006. - Vol. 26. - № 2. -P. 210-220.

158. Ikeda K., Ikeda T., Taniuchi H. et al. Comparison of whole-body cooling and selective head cooling on changes in urinary 8-hydroxy-2-deoxyguanosine levels in patients with global brain ischemia undergoing mild hypothermia therapy. // Med. Sci. Monit. - 2012. - Vol. 18. - № 7. - P. 409-414.

159. Il'icheva R.F., Istomin N.P., Makarova L.D. Changes in the state of the histamine-diamine oxidase and serotonin-monoamine oxidase systems and the activity of the sympatho-adrenal system following experimental occlusion of the aortic trifurcation in dogs. // Biull. Eksp. Biol. Med. - 1981. -Vol. 91,-№2.- 146-148.

160. Jansky L. Humoral thermogenesis and its role in maintaining energy balance. // Physiol. Rev. - 1995. - Vol. 75. - P. 237-259.

161. Ji X., Luo Y., Ling F. et al. Mild hypothermia diminishes oxidative DNA damage and pro-death signaling events after cerebral ischemia: a mechanism for neuroprotection. // Front Biosci. - 2007. - Vol. 12. - P. 17371747.

162. Ji Y. et al. Comparison of neuroprotective effects of hypothermia induced by different methods in rats with early cerebral ischemia. // Nan. Fang. Yi. Ke. Da. Xue. Xue. Bao. - 2012. - Vol. 32. - № 1. - P. 89-92.

163. Kallmunzer B. et al. Standardized antipyretic treatment in stroke: a pilot study. // Cerebrovasc. Dis. - 2011. - Vol. 31. - № 4. - P. 382-389.

164. Karibe H. et al. Delayed induction of mild hypothermia to reduce infarct volume after temporary middle cerebral artery occlusion in rats. // J. Neurosurg. - 1994. - Vol. 80. - № 1. - P. 112-119.

165. Kline A.E., Yu J., Horvath E. et al. The selective 5-HT(lA) receptor agonist repinotan HC1 attenuates histopathology and spatial learning deficits

following traumatic brain injury in rats. // Neuroscience. - 2001. - Vol. 106. -№3.-P. 547-555.

166. Kline A.E., Bolinger B.D, Kochanek P.M. et al. Acute systemic administration of interleukin-10 suppresses the beneficial effects of moderate hypothermia following traumatic brain injury in rats. // Brain Res.

- 2002. - Vol. 937. - № 1-2. - P. 22-31.

167. Koh J.Y. et al. The role of zinc in selective neuronal death after transient global cerebral ischemia. // Science. - 1996. - Vol. 272. - P. 10131016.

168. Kollmar R, Blank T, Han J.L. et al. Different degrees of hypothermia after experimental stroke: short- and long-term outcome. // Stroke. - 2007. -Vol. 38.-№ 5.-P. 1585-1589.

169. Kozyreva T.V. The effects of slow and rapid cooling on catecholamine concentration in arterial plasma and skin. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. -1999. - Vol. 45. - №6. - P. 1668-1672.

170. Krieger D. W. Cooling for acute ischemic brain damage (cool aid): an open pilot study of induced hypothermia in acute ischemic stroke. // Stroke.

- 2001. - Vol. 32. - № 8. - P. 1847-1854.

171. Kulinskii V.I, Gavrilov S.S. Neuroprotective effect of antipsychotic drugs (neuroleptics) in global brain ischemia. // Eksp. Klin. Farmakol. -2006. - Vol. 69. - № 6. - P. 20-23.

172. Kumagae Y, Matsui Y, Iwata N. Deamination of norepinephrine, dopamine, and serotonin by type A monoamine oxidase in discrete regions of the rat brain and inhibition by RS-8359. // Jpn. J. Pharmacol. - 1991. -Vol. 5.-№ l.-P. 121-128.

173. Lazzaro M.A, Prabhakaran S. Induced hypothermia in acute ischemic stroke. // Expert Opin. Investig. - 2008. - Vol. 17, № 8. -P. 1161-1174.

174. Lee, J.M. The changing landscape of ischaemic brain injury mechanisms / J.M. Lee, G.J. Zipfel, D.W. Choi // Nature. - 1999. - Vol. 399.-P. 7-14.

175. Lenhardt R. et al. Suppression of shivering during hypothermia using a novel drug combination in healthy volunteers. // Anesthesiology. - 2009. -Vol. 111. - № 1. - P. 110-115.

176. Liu Y. et al. NMDA receptor subunits have differential roles in mediating excitotoxic neuronal death both in vitro and in vivo. // J. Neurosci. - 2007. - Vol. 27. - № 11. - P. 2846-2857.

177. Logue E.S., McMichael M.J., Callaway C.W. Comparison of the effects of hypothermia at 33 degrees C or 35 degrees C after cardiac arrest in rats. // Acad. Emerg. Med. - 2007. - Vol. 14. - № 4. - P. 293-300.

178. Luo Y., Ling F., Li W. et al. Impaired DNA Repair Via the Base-excision Repair Pathway After Focal Ischemic Brain Injury: a Protein Phosphorylation-dependent Mechanism Reversed by hypothermic Neuroprotection. // Front Biosci. - 2007. - Vol. 12. - P. 1852-1862.

179. Lyeth B.G., Jiang J.Y., Liu S. Behavioral protection by moderate hypothermia initiated after experimental traumatic brain injury. // J. Neurotrauma. - 1993. - Vol. 10. - № 1. - P. 57-64.

180. Magistretti P. J., Pellerin L. The contribution of astrocytes to the 18F-2-deoxyglucose signal in PET activation studies. // Mol. Psychiatry. - 1996. -Vol. 1.-№6.-P. 445-452.

181. Mainprize T. et al. GABA concentrations in the striatum following repetitive cerebral ischemia. // Neurochem. Res. - 1995. - Vol. 20. - № 8. -P. 957-961.

182. Maj M. et al. PHCCC, a positive allosteric modulator of mGluR4: characterization, mechanism of action, and neuroprotection. // Neuropharmacology. - 2003. - Vol. 45. - № 7. - P. 895-906.

183. Marti-Masso J.F, Poza J.J. Cinnarizine-induced parkinsonism: ten years later. // Mov. Disord. - 1998. - Vol. 13. - P. 453-456.

184. Matucz E. et al. Therapeutic time window of neuroprotection by noncompetitive AMPA antagonists in transient and pemanent focal cerebral ischemia in rats. // Brain Res'. - 2006. - Vol. 1123. - № 1. - P. 60-67.

185. Mayer M.L. et al. Effects of mild hypothermia on superoxide anion production, superoxide dismutase expression, and activity following transient focal cerebral ischemia. // Neurobiol. Dis. - 2002. - Vol. 11. - № 1. - P. 28-42.

186. Mayer M.L, Westbrook G.L, Vycklicky L.J. Sites of antagonist action on N-methyl-D-aspartic acid receptors studied using fluctuation analysis and a rapid perfusion technigue. // J. Neurophysiol. - 1988. - Vol. 60. - № 2. - P. 645-663.

187. Meis L. Uncoupled ATPase activity and heat production by the sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase. // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276. -P. 25078-25087.

188. Millan C, Lujan R, Shigemoto R. et al. Subtype-specific expression of group III metabotropic glutamate receptors and Ca2+ channels in single nerve terminals. // J. Biol. Chem. - 2002. - Vol. 277. - № 49. - P. 4779647803.

189. Moyanova S.G. Protective role for type 4 metabotropic glutamate receptors against ischemic brain damage. // Cereb. Blood Flow Metab. -2011.-Vol. 31.-№4.-P. 1107-1118.

190. Nakashima K, Todd M.M Effects of hypothermia on the rate of excitatory amino acid release after ischemic depolarization. // Stroke. - 1996. -Vol. 27.-№5.-P. 913-918.

191. Noor R, Wang C.X, Shuaib A. Hyperthermia Masks the Neuroprotective Effects of Tissue Plasminogen Activator. // Stroke. - 2005. -Vol. 36. - P. 665-669.

, j

192. Nurguzhaev E.S. et al. Use of cortexin in the early rehabilitation period of ischemic stroke of moderate severity. // Zh. Nevrol. Psikhiatr. Im. S.S. Korsakova. - 2009. - Vol. 109. - № 7. - P. 66-69.

193. Obrenovitch T.P., Zilkha E. Inhibition of cortical spreading depression by L-701,324, a novel antagonist at the glycine site of the N-methyl-D-aspartate receptor complex. // Br. J. Pharmacol. - 1996. - Vol. 117. - № 5. -P. 931-937.

194. Oh J.S. et al. Combination treatment with 17(3-estradiol and therapeutic hypothermia for transient global cerebral ischemia in rats. // Am. J. Emerg. Med. -2013.- Vol. 31.- № l.-P. 154-160.

195. Paoletti P., Neyton J. NMDA receptor subunits: function and pharmacology. // Curr. Opin. Pharmacol. - 2007. - Vol. 7. - № 1. - P. 39-47.

196. Park J.J. et al. Short-term cold exposure may cause a local decrease of neuropeptide Y in the rat hypothalamus. // Mol. Cells. - 2007. - Vol. 23. - № l.-P. 88-93.

197. Peters S., Koh J., Choi D.W. Zinc selectively blocks the action of N-methyl-D-aspartste on cortical neurons. // Science. - 1987. - Vol. 236. -P. 589-593.

198. Phillis J.W., Scislo T.J., O'Leary D.S. Purines and the nucleus tractus solitarius: effects on cardiovascular and respiratory function. // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 1997. - Vol. 24. - P. 738-742.

199. Reutov V.P. et al. Experimental hemorrhagic stroke: the effect of the peptide preparation cortexin in the formation of Hb-NO-complexes and other blood paramagnetic centers. // Zh. Nevrol. Psikhiatr. Im. S.S. Korsakova. - 2011. - Vol. 111.- № 8. - P. 56-61.

200. Ricci S., Celani M.G., Cantisani T.A. et al. Piracetam for acute ischaemic stroke. // Cochrane. Database Syst. Rev. - 2012. - Vol. 9. -CD000419.

201. Puka M, Lehmann A. In vivo acidosis reduced extracellular concentrations of taurine and glutamate in the rat hippocampus. // J. Neurosci. Res. - 1994. - Vol. 37. - № 5. - P. 641-646.

202. Pulsinelli W.A, Brierley J.B, Plum F. Temporal profile of neuronal damage in a model of transient forebrain ischemia. // Ann. Neurol. - 1982. -Vol. 11.-№5.-P. 491-498.

203. Pulsinelli W.A. The therapeutic window in ischemic brain injury. // Curr. Opin. Neurol. - 1995. - Vol. 8. - № 1. - P. 3-5.

204. Ralevic V. P2 receptors in the central and peripheral nervous systems modulating sympathetic vasomotor tone. // J. Auton. Nerv. Syst. - 2000. -Vol. 81.-P. 205-211.

205. Robertson C.L, Clark R.S, Dixon C.E. et al. No long-term benefit from hypothermia after severe traumatic brain injury with secondary insult in rats. // Crit. Care Med. - 2000. - Vol. 28. - № 9. - P. 3218-3223.

206. Rothstein J.D. et al., Localization of neuronal and glial glutamate transporters. // Neuron. - 1994. - Vol. 13. - № 3. - P. 713-725.

207. Schauer E. et al. Neuroprotection of cerebrolysin in tissue culture models of brain ischemia: post lesion application indicates a wide therapeutic window. // J. Neural. Transm. - 2006. - Vol. 13. - № 7. - P. 855868.

208. Schwab S. et al. Feasibility and safety of moderate hypothermia after massive hemispheric infarction. // Stroke. - 2001. - Vol. 32. - № 9. - P. 20332035.

209. Semenza G.L. Expression of hypoxia-inducible factor 1: mechanisms and consequences. // Biochem. Pharmacol. - 2000. - Vol. 59. - № 1. - P. 4753.

210. Sensi S.L. et al. Measurement.of intracellular free zinc in living cortical neurons: routes of entry. // J. Neurosci. - 1997. - Vol. 17. - № 24. - P. 95549564.

211. Siesjo B.K. Calcium and ischemic brain damage. // Eur. Neurol. - 1986. -Vol. 25. -№ l.-P. 45-56.

212. Song S.S., Lyden P.D. Overview of therapeutic hypothermia. // Curr. Treat. Options Neurol. - 2012. - Vol. 14. - № 6. - P. 541-548.

213. Spyer K.M., Thomas T. Sensing arterial C02 levels: a role for medullary P2 X receptors. // J. Auton. Nerv. Syst. - 2000. - Vol. 81. - P. 228235.

214. Swanson R.A., Chen I., Grahan S.H. Glucose can fuel glutamate uptake in ischemic brain. // J. Cerebr. Blood Flow Metab. - 1994. - Vol. 14. - № 1. -P. 1-6.

215. Takagi K. et al. Effect of hyperthermia on glutamate release in ischemic penumbra after middle cerebral artery occlusion in rats. // Am. J. Physiol. - 1994. - Vol. 267. - № 5. - P. 1770-1776.

216. Tanabe Y. et al. Signal transduction, pharmacological properties, and expression patterns of two rat metabotropic glutamate receptors, mGluR3 and mGluR4. //J. Neurosci. - 1993. - Vol. 13. - № 4. - P. 1372-1378.

217. Tokutomi T., Morimoto K., Miyagi T. Optimal temperature for the management of severe traumatic brain injury: effect of hypothermia on intracranial pressure, systemic and intracranial hemodynamics, and metabolism. //Neurosurgery. - 2003. - Vol. 52. - № 1. - P. 102-111.

218. Tokutomi T. et al. Effect of 35 degrees C hypothermia on intracranial pressure and clinical outcome in patients with severe traumatic brain injury. //J. Trauma. - 2009. - Vol. 66. - № 1. - P. 166-173.

219. van der Worp H.B., Macleod M.R., Kollmar R. Therapeutic hypothermia for acute ischemic stroke: ready to start large randomized trials [quest]. //J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2010. - Vol. 30. - № 6. - P. 1079-1093.

220. Van Hemelrijck A., Hachimi-Idrissi S., Sarre S. et al. Post-ischemic Mild Hypothermia Inhibits Apoptosis in the Penumbral Region by reducing

neuronal Nitric Oxide Synthase Activity and Thereby Preventing Endothelin-1-induced Hydroxyl Radical Formation. // Eur. J. Neurosci. -2005. - Vol. 22. - № 6. - P. 1327-1337.

221. Varon J, Acosta P. Therapeutic hypothermia: past, present, and future. // Chest. - 2008. - Vol. 133. - № 5. - P. 1267-1274.

222. Wahl F. et al. Extracellular glutamate during focal cerebral ischaemia in rats: time course and calcium dependency. // J. Neurochem. - 1994. - Vol. 63. - № 3. - P. 1003-1011.

223. Wang L.S, YuL.J, Shao X.M. Mild hypothermia attenuates neuronal apoptosis after cerebral hypoxia-ischemia in neonatal rats. // Zhongguo Dang. Dai. Er. Ke. Za. Zhi. - 2007. - Vol. 9. - № 1. - P. 37-41.

224. White R.E, Frasure-Smith N. Uncertainty and psychologic stress after coronary angioplasty and coronary bypass surgery. // Heart Lung. - 1995. -Vol. 24.-№ 1.-P. 19-27.

225. Wong G.K, Zhu X.L, Poon W.S. Beneficial effect of cerebrolysin on moderate and severe head injury patients: result of a cohort study. // Acta. Neurochir. - 2005. - Vol. 95. - P. 59-60.

226. Wu T.C, J.C. Grotta Hypothermia for acute ischaemic stroke. // Lancet Neurol. - 2013. - Vol. 12. - № 31. - P. 275-284.

227. Xie Y.C. et al. Effect of mild hypothermia on angiogenesis in rats with focal cerebral ischemia. // Neurosci. Lett. - 2007. - Vol. 422. - № 2. - P. 8790.

228. Xiong M. et al. Effects of hypothermia on oligodendrocyte precursor cell proliferation, differentiation and maturation following hypoxia ischemia in vivo and in vitro. // Exp. Neurol. - 2013. (A)

229. Xiong M et al. Short-term effects of hypothermia on axonal injury, preoligodendrocyte accumulation and oligodendrocyte myelination after hypoxia-ischemia in the hippocampus of immature rat brain. // Dev.

r

Neurosci. - 2013. - Vol. 35. - № 1. - P. 1/-27 (B).

230. Xue D, Huang Z.G, Smith K.E. Immediate or delayed mild hypothermia prevents focal cerebral infarction. // Brain Res. - 1992. - Vol. 587.-№ l.-P. 66-72.

231. Yan H.Q, Yu J, Kline A.E. et al. Evaluation of combined fibroblast growth factor-2 and moderate hypothermia therapy in traumatically brain injured rats. //Brain Res. - 2000. - Vol. 887. - № 1. - P. 134-143.

232. Yenari M.A, Han H.S. Neuroprotective mechanisms of hypothermia in brain icshaemia. // Nat. Rev. Neurosci. - 2012. - Vol. 13. - № 4. - P. 267278.

233. Yokobori S. et al. The use of hypothermia therapy in traumatic ischemic/reperfusional brain injury: Reviev of the Literatures. // Ther. Hypothermia Temp. Mang. - 2011. - Vol. 1. - № 4. - P. 185-192.

234. Zablocka B, Domanska-Janic K. Enhancement of 3[H]D-aspartate release during ischemia like conditions in rat hippocampal slices: source of excitatory amino acids. // Acta. Neurobiol. Exp. (Wars). - 1996. - Vol. 56. -№ l.-P. 63-70.

235. Zaretskii D.V, Kalenikova E.I, Livanova L.M. et al. The activity of the monoaminergic systems of the rat hypothalamus in acute stress after chronic stressing. // Zh. Vyssh. Nerv. Deiat. Im. I.P. Pavlova. - 1999. - Vol. 49. -№ 2.-P. 313-320.

236. Zarubina I.V, Shabanov P.D. Cortexin and cortagen as correcting agents in functional and metabolic disorders in the brain in chronicischemia. // Eksp. Klin. Farmakol. - 2011. - Vol. 74. - № 2. - P. 8-15.

237. Zhang M. et al. ATP induces mild hypothermia in rats but has a strikingly detrimental impact on focal cerebral ischemia. // J. Cereb. Blood FlowMetab. - 2013. - Vol. 33..- № 1.

238. Zhu M, Ackerman J.J, Yablonskiy D.A. Body and brain temperature coupling: the critical role of cerebral blood flow. // J. Comp. Physiol. B. -2009. - Vol. 179. - № 6. - P. 701-710.

239. Zhu Y., Yang G.Y., Ahlemeyer B. et al. Transforming growth factor beta 1 increases bad phosphorylation and protects neurons against damage. // Neurosci. - 2002. - Vol. 22. - № 10. - P. 3898-3909.

240. Zivin J.A., DeGirolami U. Studies of the influence of biogenic amines on central nervous system ischemia. // Stroke. - 1986. - Vol. 17. - № 3. -P. 509-514.

241. Zornow M.H. Inhibition of glutamate release: a possible mechanism of hypothermic neuroprotection. //J. Neurosurg. Anesthesiol. - 1995. - Vol. 7. -№2. - P. 148-151.

242. http://hvorob.nemae.info/drugs/123/TSerebramin.htm