Роль аноксической деполяризации в развитии ишемического отёка и повреждения нейронов соматосенсорной коры головного мозга крыс в модели кислородно-глюкозной депривации тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Юзекаева Эльвира Разилевна

• Юзекаева Эльвира Разилевна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Юзекаева Эльвира Разилевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Патогенез ишемического инсульта

1.1.1 Патофизиология инсульта и ишемический каскад

1.1.2 Распространяющаяся деполяризация

1.1.3 Аноксическая деполяризация

1.2 Срезы мозга как модель ишемии in vitro

1.2.1 Моделирование распространяющейся деполяризации in vtro

1.2.2 Моделирование аноксической деполяризации в условиях in vitro

1.3 Регистрация аноксической деполяризации в срезе головного мозга крысы

1.3.1 Влияние ишемии на электрофизиологические параметры

1.3.2 Влияние ишемии на синаптическую нейротрансмиссию

1.3.3 Влияние ишемии на светопропускание ткани

1.3.4 Влияние ишемии на развитие ишемического отёка нейрональной ткани

1.3.4.1 Цитотоксический отёк

1.3.4.2 Вазогенный отёк

1.3.4.3 Развитие отёка ткани в срезах головного мозга

1.4 Различная чувствительность нейронов к ишемии

Выводы по главе

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Объект исследования и растворы

2.2 Система перфузии и ванночка

2.3 Внеклеточная регистрация активности клеток в срезах коры головного мозга крысы

2.4 Пэтч-кламп регистрация активности клеток в срезах коры головного мозга крысы

2.5 Непрерывная видеорегистрация поверхности срезов коры головного мозга крысы

2.6 Стимуляция активности в срезах коры головного мозга крысы

2.7 Окрашивание живых срезов коры головного мозга крысы с использованием 2,3,5-трифенилтетразолий хлорида

2.8 Микрохирургическое рассечение срезов коры головного мозга крысы

2.9 Оценка функционального состояния нейронов коры головного мозга крысы после ишемии

2.10 Анализ данных

2.11 Статистический анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Распространение аноксической деполяризации по слоям соматосенсорной коры крысы

3.1.1 Вертикальное распространение аноксической деполяризации в кортикальной колонке

3.1.2 Паттерны возникновения и распространения аноксической деполяризации в соматосенсорной коре головного мозга крысы

3.1.3 Влияние повышенной нейрональной активности на возникновение аноксической деполяризации

3.1.4 Анализ метаболической активности в соматосенсорной коре головного мозга крысы

3.2 Динамика отёка среза во время кислородно-глюкозной депривации

3.2.1 Смещение ткани среза во время кислородно-глюкозной депривации

3.2.2 Расширение границ срезов во время кислородно-глюкозной депривации

3.2.3 Изменение высоты поверхности среза во время кислородно-глюкозной депривации

3.2.4 Влияние гиперосмотического раствора на ишемический отёк среза после кислородно-глюкозной депривации

3.2.5 Изменения объема среза во время кислородно-глюкозной депривации

3.3 Оценка выживаемости нейронов после аноксической деполяризации

3.3.1 Непрерывная пэтч-кламп регистрация нейронов во время кислородно-глюкозной депривации

3.3.2 Кратковременная пэтч-кламп регистрация нейронов до кислородно-глюкозной депривации и во время фазы реперфузии

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1 Распространение аноксической деполяризации по слоям соматосенсорной коры в срезах головного мозга крысы

4.2 Ишемический отёк, вызываемый кислородно-глюкозной депривацией в срезах коры головного мозга крысы

4.3 Переоценка роли аноксической деполяризации в условиях in vitro

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список сокращений и условных обозначений

L4 четвертый слой первичной соматосенсорной коры

L2/3 второй и третий слои первичной соматосенсорной коры

L5/6 пятый и шестой слои первичной соматосенсорной коры

P постнатальный день

АД аноксическая деполяризация

Бочонок представительство одной вибриссы в бочонковой коре (от barrel (англ.) - бочонок)

ВОС внутренний оптический сигнал

ГЭБ гематоэнцефалический барьер

ИЦСЖ искусственная цереброспинальная жидкость

КГД кислородно-глюкозная депривация

ЛПП локальный полевой потенциал

ПД потенциал действия

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень её разработанности

Ишемический инсульт - серьёзное поражение головного мозга и одна из основных причин инвалидности во всем мире (Doyle et al., 200S; Cassella and Jagoda, 2017; M. Tóth et al., 2020).

Использование адекватных и легко воспроизводимых моделей ишемического повреждения головного мозга важно для поиска эффективных методов терапии. Гетерогенная этиология с широким спектром проявлений требует использования различных моделей для изучения конкретных аспектов ишемического повреждения, более или менее близких к инсульту у человека (Sommer, 2017). Общепринятой моделью для исследования острых изменений нейрональной функции во время метаболического инсульта в переживающих срезах мозга in vitro является модель кислородно-глюкозной депривации (КГД), в которой для имитации ишемических условий модельные объекты инкубируют в среде без кислорода и глюкозы. КГД широко используется в качестве модели инсульта in vitro, демонстрируя сходство с моделями ишемии мозга in vivo (Zhang and Lipton, 1999; Joshi and Andrew, 2001; Somjen, 2001; Oliveira et al., 2002; Dreier, 2011; Toyoda et al., 2021). Накопленные за последние десятилетия данные свидетельствуют о том, что в модели КГД метаболический стресс вызывает ряд событий, в значительной степени повторяющих развитие ишемического повреждения in vivo, включая аноксическую деполяризацию (АД) и ишемическую гибель нейронов (Joshi and Andrew, 2001; Somjen, 2001; Oliveira et al., 2002; Dreier, 2011; Toyoda et al., 2021).

Аноксическая деполяризация — это патофизиологический феномен, который является одной из разновидностей распространяющейся кортикальной депрессии и является отличительным признаком ишемического повреждения головного мозга (Somjen, 2001). АД

характеризуется сдвигами внеклеточного локального полевого потенциала (ЛПП), увеличением светопропускания ткани (Rader and Lanthorn, 1989; Tanaka et al., 1997; Aitken et al., 1998; Dzhala et al., 2000; Joshi and Andrew, 2001; Toyoda et al., 2021). Известно, что разные популяции нейронов и структуры проявляют различную чувствительность к ишемии, которая может заключаться в отличающемся метаболизме в разных типах клеток (Kawai et al., 1992; Lipton, 1999). Так, соматосенсорная кора головного мозга крыс и особенно её бочонковая область, связанная с вибриссами, очень чувствительны к ишемии (Lin et al., 1990), а АД преимущественно возникает и распространяется через бочонковую кору в теменной области соматосенсорной коры (Bogdanov et al., 2016; Kaufmann et al., 2017). Тем не менее, возникновение и распространение АД по слоям соматосенсорной коры, которая является одним из наиболее часто поражаемых участков мозга при ишемическом инсульте, остаётся малоизученным.

АД в срезах коры и гиппокампа рассматривается как «терминальное», т.е. необратимое событие во время КГД (Rader and Lanthorn, 1989; Congar et al., 1995; Tanaka et al., 1997; Dzhala et al., 2000, , 2001; Obeidat et al., 2000; Joshi and Andrew, 2001; Somjen, 2001; Devin Brisson and David Andrew, 2012; Toyoda et al., 2021; Frank et al., 2021), в то время как ишемия in vivo, считается обратимой даже спустя 6 ч после начала ишемии (Charpak and Audinat, 1998; Dreier et al., 2018; Vrselja et al., 2019). При этом ключевым фактором, определяющим выживаемость нейронов, неврологический и поведенческий исход является продолжительность ишемии (Luhmann et al., 1993). Эти наблюдения позволяют предположить, что нейроны могут пережить гораздо более длительные эпизоды ишемии, чем традиционно считалось, что даёт перспективы для дальнейших исследований возможности расширения временного окна для реанимации.

Несмотря на интенсивное исследование ишемического повреждения в

лабораториях и клиниках, лишь реканализация окклюзированного сосуда как

с использованием фармакологического, так и механического тромболизиса

7

успешно применяется в клинике (Jickling and Sharp, 2015). А возобновление реперфузии, хотя и необходимо для восстановления метаболической активности головного мозга, связано с дополнительными рисками (Mizuma et al., 2018), которые также требуют вмешательств. Клинические и экспериментальные наблюдения свидетельствуют о том, что одним из основных осложнений ишемического и реперфузионного повреждения является отёк (Stokum et al., 2016; Zheng et al., 2016; Lublinsky et al., 2019). Несмотря на обширные знания о динамике клеточного отёка, возникновение которого тесно связано c АД (Dreier et al., 2018), динамика отёка тканей менее изучена и до сих пор нет эффективного лечения данного осложнения.

В связи с этим остается ряд актуальных вопросов как в разработке рабочих моделей, так и в поиске нейропротекторов. А изучение особенностей динамики развития отёка in vitro позволит в дальнейшем использовать переживающие срезы мозга в качестве модели для исследования ишемического повреждения нервной ткани и для скрининга потенциальных нейропротекторных веществ.

Цель и задачи исследования

Целью диссертационной работы было исследование роли аноксической деполяризации в ишемическом повреждении соматосенсорной коры головного мозга крысы в модели кислородно-глюкозной депривации in vitro. В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:

1. Охарактеризовать пространственно-временные свойства волн аноксической деполяризации, вызываемых кислородно-глюкозной депривацией в срезах соматосенсорной коры головного мозга крысы.

2. Определить факторы, влияющие на скорость и топографию возникновения и распространения волн аноксической деполяризации.

3. Охарактеризовать динамику развития ишемического отека в срезах соматосенсорной коры головного мозга крыс при кислородно-глюкозной депривации.

4. Определить временную связь между аноксической деполяризацией и ишемическим отёком.

5. Определить является ли аноксическая деполяризация терминальным событием, приводящим к смерти нейронов соматосенсорной коры головного мозга крыс при кислородно-глюкозной депривации.

6. Сравнить вероятность выживания нейронов в гранулярном и супрагранулярном слоях соматосенсорной коры после аноксической деполяризации.

Научная новизна

- описано распространение аноксической деполяризации по слоям соматосенсорной коры головного мозга крысы in vitro. Показано, что слой L4 является наиболее чувствительным к возникновению аноксической деполяризации.

- охарактеризована динамика развития отёка тканей головного мозга, вызванная кислородно-глюкозной депривацией в срезах соматосенсорной коры головного мозга крысы in vitro. Установлено, что применение кислородно-глюкозной депривация вызывает массивные смещения границ и поверхности ткани среза головного мозга крысы. Показано, что развитие отёка среза мозга начинается с момента возникновения аноксической деполяризации.

- получены новые данные о динамике гибели нейронов головного мозга крысы в суперфузируемых срезах. Показано, что гибель нейронов может происходить в течение длительного времени после аноксической деполяризации.

В совокупности, впервые были описаны пространственно-временные характеристики развития ишемического повреждения соматосенсорной коры головного мозга крысы in vitro, которые воспроизводят основные этапы ишемического повреждения в условиях in vivo

Научно-практическая значимость работы

Результаты, полученные в данной работе, вносят вклад в развитие фундаментальных знаний о развитии ишемического повреждения головного мозга млекопитающих. Полученные результаты позволяют сформировать полноценную картину процессов, происходящих во время ишемии in vivo. В перспективе, проанализированная в ходе данной работы экспериментальная модель ишемии может быть использована для исследования патофизиологических механизмов ишемического отёка мозга и для скрининга потенциальных нейропротекторов.

Методология и методы исследования

Эксперименты проводили на препаратах срезов головного мозга крысы линии Вистар обоих полов возраста Р16 - Р23. Все экспериментальные процедуры в рамках данного исследования проводились в соответствии с протоколом, одобренным этическим комитетом Казанского федерального университета (№24/22.09.2020).

В качестве методов исследования использовали:

1. Регистрацию внеклеточного локального полевого потенциала (ЛИП) в слоях L4 и L2/3 бочонковой коры крысы с помощью стеклянного микроэлектрода, заполненного ИЦСЖ;

2. Многоканальную регистрацию ЛИИ в кортикальной колонке с использованием 16-ти канального электрода;

3. Регистрацию внутреннего оптического сигнала с использованием трансиллюминации срезов в инфракрасном диапазоне;

4. Пэтч-кламп регистрацию нейронов слоев L4 и L2/3 соматосенсорной коры головного мозга крысы, в конфигурации «целая клетка» в режиме фиксации тока.

5. Непрерывную видеорегистрацию поверхности среза с помощью

оптического микроскопа и оригинальной системы автофокусировки.

10

6. Гистологический метод окрашивания живых срезов с использованием маркера метаболической активности митохондриальной дегидрогеназы.

Достоверность полученных данных

Достоверность полученных данных основана на большом объеме результатов экспериментальных исследований с использованием адекватных методологических подходов и статистической обработки полученных результатов.

Положения, выносимые на защиту

1. Аноксическая деполяризация возникает в слое L4 соматосенсорной коры головного мозга крысы и распространяется по другим слоям с опережением в слое L4.

2. Развитие ишемического отёка ткани мозга вследствие кислородно-глюкозной депривации начинается с момента возникновения аноксической деполяризации.

3. Аноксическая деполяризация не является терминальным событием, приводящим к немедленной гибели нейронов в модели кислородно-глюкозной депривации in vitro.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль аноксической деполяризации в развитии ишемического отёка и повреждения нейронов соматосенсорной коры головного мозга крыс в модели кислородно-глюкозной депривации»

Апробация работы

Основные результаты диссертационной работы доложены на

следующих конференциях и съездах: Молодежный научный конгресс стран

ОИС (Казань, Россия, 2022); VII съезд физиологов СНГ в рамках III

объединенного научного форума физиологов, биохимиков и молекулярных

биологов (г. Сочи, Россия, 2022); 56 ежегодный съезд Европейского

общества клинических исследований ESCI 2022 (Бари, Италия, 2022);

Всероссийская конференциия с Международным участием «Самойловские

чтения. Современные проблемы нейрофизиологии» в связи со 145-летием

11

кафедры физиологии человека и животных (г. Казань, Россия, 2021); Виртуальный Международный форум нейробиологов FENS (2020); VI съезд физиологов СНГ в рамках II объединенного научного форума (г. Сочи, Дагомыс, Россия 2019); международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2019» (г. Москва, Россия, 2019); XI Международный форум нейробиологов FENS (г. Берлин, Германия, 2018); научная конференция грантодержателей РНФ "Современные тенденции в химии, биологии, медицине. От молекулы к лекарству" (г. Казань, Россия, 2018); XIV Международная научная конференция «Адаптация развивающегося организма» (г. Казань, Россия, 2018); XIX Зимняя молодёжная Школа ПИЯФ по биофизике и молекулярной биологии (г. Санкт-Петербург, Россия, 2018) и ежегодные итоговые отчетные конференции в Казанском федеральном университете.

Личный вклад диссертанта в исследования

Данная научная работа была выполнена при личном участии диссертанта в анализе литературы, формулировке цели и задач исследования, проведении экспериментов, анализе и обсуждении результатов и подготовке публикаций.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 3 -публикации в ведущих рецензируемых научных журналах ( из списка ВАК, Scopus и Web of Science).

Конкурсная поддержка работы

Работа выполнена при поддержке гранта Правительства Российской Федерации в рамках программы повышения конкурентоспособности Казанского федерального университета; РНФ №17-15-01271.

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания методики исследования, результатов, их обсуждения, заключения, выводов, списка сокращений и условных обозначений, а также списка цитируемой литературы, содержащего 228 источников. Диссертация иллюстрирована 32 рисунками.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Патогенез ишемического инсульта

Инсульт одна из ведущих причин смертности и инвалидизации во всем мире, причём наблюдается смещение в сторону более молодых возрастных групп (Katan and Luft, 2018; Скворцова В.И. и др., 2018; Campbell et al., 2019; Johnson et al., 2019), при этом летальность достигает 35% и только около 20% выживших после инсульта могут вернуться к прежней работе (Fedin and Badalyan, 2019).

Ишемический инсульт представляет собой патологическое состояние с острым нарушением мозгового кровотока и последующим поражением зависимых тканей (Puig et al., 2018). Ишемический инсульт является очень сложным и гетерогенным заболеванием, поскольку окончательный размер инфаркта и неврологический исход зависят от множества факторов, таких как: продолжительность и тяжесть ишемии, этиология и локализация инфаркта, возраст, пол, сопутствующие заболевания (Jickling and Sharp, 2015; Feigin et al., 2017; Grefkes and Fink, 2020).

Инсульты классифицируют на глобальный, когда без кровоснабжения остаётся весь мозг (например, при остановке сердца или асфиксии), или фокальный - когда страдает лишь часть мозга. Фокальный инсульт также может быть двух типов. Ишемический инсульт возникает при тормбоэмболии сосудов - инфаркт мозга (Johnson et al., 2019). Геморрагический (нетравматическое мозговое кровоизлияние) характеризуется разрывом интрацеребрального сосуда с выходом крови в паренхиму, или возможен разрыв артериальной аневризмы с последующим субарахноидальным кровоизлиянием.

В поражённой области головного мозга наблюдается спектр тяжести поражения, обусловленный дифференцированным снижением кровоснабжения разных зон. При этом вблизи повреждённого сосуда

выделяют две отчетливые зоны: ишемическое ядро и пенумбру (Dreier, 2011; Dreier and Reiffurth, 2015). Ядро подвергается необратимому повреждению нейронов вследствие некротической гибели клеток, в течение первых минут после начала ишемии; при этом в нем также обнаруживаются выжившие и даже вновь образованные жизнеспособные нейроны (Zhang et al., 2017).

Ткань пенумбры, состоящая из деполяризованных клеток, сильно ишемизирована из-за недостатка кислорода, в ней гибель клеток происходит отсроченно и зависит от коллатерального кровотока и метаболической среды после распространяющейся депрессии (РД). Зона пенумбры характеризуется повторяющимися эпизодами РД, что потенциально может привести к терминальной деполяризации и вторичному расширению очага за счёт области полутени (Hartings et al., 2017; Oliveira-Ferreira et al., 2020). Большинство терапевтических методов, разработанных в лаборатории, направлены на защиту нейронов от основных патофизиологических процессов, таких как воспаление и апоптоз, которые происходят в полутени, и эта область является мишенью для терапевтических агентов.

После ишемического инсульта нейроны лишаются кислорода и энергии, что отрицательно сказывается на энергозависимых процессах в нейронных клетках (Murphy et al., 2008). Сразу после ишемии нейроны не могут поддерживать свой нормальный трансмембранный ионный градиент и гомеостаз (Milakara et al., 2017; Sugimoto et al., 2020). Это вызывает несколько процессов, которые приводят к гибели клеток: эксайтотоксичность, окислительный и нитративный стресс, воспаление и апоптоз (Khoshnam et al., 2017). Эти патофизиологические процессы серьёзно повреждают нейроны, глию и эндотелиальные клетки (Puig et al., 2018).

Патофизиология инсульта представляет собой сложный процесс. Из-за гетерогенной этиологии с широким спектром проявлений требуется большой набор моделей для изучения конкретных аспектов ишемического повреждения, более или менее близких к инсульту у человека (Sommer, 2017). На сегодняшний день, несмотря на все успехи учёных, ни одна из

15

сотен экспериментальных нейропротекторных стратегий до сих пор не была успешно реализована в клинике, за исключением реканализации окклюзированного сосуда (Jickling and Sharp, 2015; Puig et al., 2020). При этом, многие эксперименты являются доказательством концептуальных исследований, оценивающих аспекты биологии ишемического инсульта или определяющих цели лечения для дальнейшего изучения. Например, развитие концепции полутени, выявление распространяющихся деполяризаций, обнаружение постинсультного нейрогенеза и феномена прекондиционирования являются яркими примерами плодотворных экспериментальных исследований инсульта (Dirnagl and Endres, 2014).

l.l.l Патофизиология инсульта и ишемический каскад

Мозг взрослого человека составляет относительно небольшую часть массы тела (~2%), но на него приходится более 20% всех энергетических затрат организма (Doyle et al., 2008). Поэтому он особенно уязвим во время метаболических нарушений (Khoshnam et al., 2017). Поскольку большая часть энергии образуется в мозге за счёт окисления глюкозы до углекислого газа и воды (Rama and García, 2016; Cobley et al., 2018), его отсутствие вызывает истощение АТФ всего за несколько минут, что является результатом отсутствия долговременных запасов энергии в мозге (Doyle et al., 2008). Недостаток АТФ во время ишемии головного мозга препятствует физиологической функции ионных насосов, что приводит к прогрессивному снижению концентрации внутриклеточных энергетических метаболитов и нарушениям энергозависимых процессов приводит к деполяризации (Martin et al., 1994; Lipton, 1999).

Нарушение электрохимических градиентов сопровождается возникновением волн распространяющейся деполяризации (РД) в области ишемического очага и распространением её на окружающие ткани (Dreier

and Reiffurth, 2015; Shuttleworth et al., 2020).

16

1.1.2 Распространяющаяся деполяризация

Важным фактором при изучении ишемии головного мозга является возможность возникновения РД, которая может влиять на степень и тяжесть повреждения нейронов. При этом причины возникновения РД неизвестны. РД представляет собой медленно распространяющуюся волну (1.7-9.2 мм/мин.) (Somjen, 2001; Dreier, 2011) почти полной деполяризации нейронов серого вещества головного мозга, что в условиях in vivo оценивается с использованием электрофизиологической регистрации нейрональной активности и измерением снижения регионарного мозгового кровотока и регистрации ВОС (Woitzik et al., 2013; Dreier et al., 2018; Yemisci and Eikermann-Haerter, 2019; Major et al., 2020). РД характерна для таких нарушений как мигрень (Yemisci and Eikermann-Haerter, 2019), черепно-мозговая травма (Milakara et al., 2017) и внутримозговые кровоизлияния (Helbok et al., 2017). В здоровых тканях РД исчезает в течение примерно 30 минут, не оставляя долговременных последствий (Nedergaard and Hansen, 1988). При этом эксперименты на животных показывают, что РД никогда не возникает спонтанно в здоровом мозге (Dreier and Reiffurth, 2017; Hartings et al., 2017), в отличие от ишемизированной ткани головного мозга, где РД расширяет и усугубляет повреждение коры головного мозга in situ (Nedergaard and Hansen, 1993; Shuttleworth et al., 2020).

Последовательность патофизиологических событий после тяжёлой

ишемии хорошо охарактеризована и обычно включает повышение

внеклеточной концентрации K+, деполяризацию пресинаптических

окончаний, избыточное внеклеточное накопление нейромедиаторов,

активацию NMDA рецепторов, нарушение ионного гомеостаза (Ca2+, K+, Na+,

H+, Cl-, HCO3-) с сопутствующим повышением внутриклеточного Ca2+ и

началом цитотоксического отёка (Milakara et al., 2017; Sugimoto et al., 2020).

Развитие цитотоксического отёка сопровождается изменением

светопропускания ткани, измерение которого используется в качестве метода

мониторинга распространения РД от одной области мозга к другой (Obeidat and Andrew, 1998; Anderson and Andrew, 2002).

РД развивается вблизи очага ишемии в результате травмы или нарушения энергетического равновесия спустя 2-5 минут после начала ишемии (Leo, 1947; Jarvis et al., 2001; Hartings et al., 2017; Sugimoto et al., 2020; Andrew et al., 2022). При этом РД не вызывает гибель нейронов в здоровой, адекватно снабжаемой ткани, а лишь запускает «обратный отсчет» до начала гибели нейронов, т.к. инициирует каскады гибели нейронов в метаболически скомпрометированных тканях (Nedergaard and Hansen, 1988; Dreier and Reiffurth, 2015). Если ткань не испытывает длительного дефицита метаболических субстратов, нормальные ионные градиенты восстанавливаются после РД без последствий для функционального состояния нервной ткани (Dreier et al., 2007; Revah et al., 2019; Major et al., 2020). Однако существует некоторая пороговая продолжительность метаболических нарушений, превышение которой ведёт к гибели нейронов (Somjen, 2004). Следовательно, нейроны могут пережить РД в ишемическом ядре, если реперфузия ткани будет восстановлена до момента необратимого повреждения нейронов (Charpak and Audinat, 1998; Dreier et al., 2013, , 2018; Vrselja et al., 2019). Несмотря на то, что ткань «полутени», окружающая ишемическое ядро, имеет достаточный кровоток и поставку кислорода для поддержания энергетического баланса ткани, она нестабильна, так что любое энергозатратное событие, такое как периинфарктная РД, создёт дополнительную метаболическую нагрузку, тем самым ускоряя наступление аноксической деполяризации (Dreier and Reiffurth, 2015; Dreier et al., 2019; Sugimoto et al., 2020). При этом, момент наступления необратимого повреждения нейронов критически зависит от уровня локальной перфузии в ишемизированной ткани и различается между различными типами нейронов (Dreier et al., 2013).

Leao впервые показал, что РД легче индуцируется электрической

стимуляцией и быстрее распространяется в поверхностных слоях коры (Leo

18

and Morison, 1945). Но есть множество противоречивых данных in vivo и in vitro о восприимчивости различных слоев коры к генерации и проведению РД (Basarsky et al., 1998; Bogdanov et al., 2016; Kaufmann et al., 2017). Хотя РД считается концентрическим и изотропным явлением, волна РД с гладким фронтом генерируется лишь в сетчатке кур (Martins-Ferreira et al., 2000). Это предполагает, что гетерогенность РД в коре может быть связана с гетерогенностью структуры, как клеточной, так и сосудистой (Kaufmann et al., 2017), хотя это не было подробно описано. Таким образом, различная чувствительность слоев коры головного мозга к распространению РД играет не маловажную роль (Dreier et al., 2013), поскольку дифференциальная восприимчивость к РД может стать основой для терапевтического вмешательства (Kaufmann et al., 2017).

1.1.3 Аноксическая деполяризация

Аноксическая деполяризация (АД) - это физиологический феномен, который является одной из разновидностей распространяющейся кортикальной депрессии. Существует общее мнение, что АД является критическим событием во время метаболической депривации (Andrew et al., 2022). АД - событие, требующее значительных затрат энергии, которое серьёзно ухудшает метаболический статус ткани (Dreier et al., 2013). Точно так же РД серьёзно нарушает метаболическое состояние в пенумбре и вызывает расширение ишемического ядра во время развития очагового ишемического повреждения (Hartings et al., 2003). АД - это момент, когда критически ишемизированная ткань переходит из относительно гиперполяризованного и электрофизиологически молчащего состояния в почти полную потерю мембранных потенциалов в течение нескольких секунд (Ayata, 2018).

Во многих структурах серого вещества головного мозга, включая неокортекс, АД является основным механизмом почти полного нарушения

трансмембранных ионных градиентов с резким притоком воды в нейроны, что считается максимально возможным патофизиологическим нарушением жизнеспособности серого вещества головного мозга и является решающим механизмом развития острого поражения нервной ткани (Hartings et al., 2017; Kaufmann et al., 2017; Milakara et al., 2017; Santos et al., 2017; Dreier et al.,

2019).

Генерация АД вызывается истощением внутриклеточных резервов энергетических метаболитов, потерей функции энергозависимых активных переносчиков ионов и нарушением трансмембранных ионных градиентов (Lipton, 1999; Somjen, 2001; Dreier and Reiffurth, 2015; Hartings et al., 2020). Ишемическое повреждение клеток возникает в результате сложных биохимических каскадов, таких как отказ Na+ /K+ АТФазы (Reiffurth et al.,

2020), нарушение энергетического обмена (Lipton, 1999; Somjen, 2001), изменения в синаптической передаче (Luhmann, 1996). Всплеск количества внутриклеточного кальция, повреждение митохондрий, эксайтотоксичность глутамата и образование свободных радикалов кислорода относятся к характерным процессам, сопровождающим АД (Somjen, 2001; Dreier, 2011), включая ацидоз (Tombaugh and Sapolsky, 1990; M. Toth et al., 2020) и цитотоксический отёк клеток (Payne et al., 1996; Dreier et al., 2018; Hartings et al., 2020).

В патогенезе ишемии нервной ткани можно выделить две основные

фазы: фазу «адаптации» (фаза компенсации) и фазу аноксической

деполяризации (фаза декомпенсации) (Lipton, 1999; Somjen, 2001; Dreier and

Reiffurth, 2015). Во время начальной фазы адаптации (компенсации)

активность мозга снижается, но нейроны сохраняют свой мембранный

потенциал и эффекты ишемии обратимы (Müller and Somjen, 2000; Revah et

al., 2019). В условиях in vivo восстановление сердечно-сосудистой функции

во время этой фазы полностью восстанавливает активность мозга без

серьёзных повреждений (Murphy et al., 2008; Allen and Buckberg, 2012; Dreier

and Reiffurth, 2015). Однако быстрая реперфузия, хотя и необходима для

20

восстановления метаболической активности головного мозга, связана с дополнительными рисками (Mizuma et al., 2018). Несмотря на то, что последствия ишемии in vivo являются обратимыми (Charpak and Audinat, 1998; Dreier et al., 2018; Vrselja et al., 2019), АД в условиях in vitro считается необратимым событием во время кислородно-глюкозной депривации (КГД) (Somjen, 2001). Переход к фазе декомпенсации связан с волной аноксической деполяризации, происходящей через ~ 5 мин после начала ишемии (Lipton, 1999; Somjen, 2001; Dreier and Reiffurth, 2015). Переход к этой фазе происходит в результате снижения доступного кислорода и глюкозы, что вызывает снижение уровня АТФ, остановку активности натрий-калиевого насоса и деполяризацию нейронов в областях мозга, подвергнутых ишемии (Lipton, 1999; Somjen, 2001). В результате ионных изменений нейроны сначала деполяризуются постепенно, затем ускоренно и, наконец, теряют мембранный потенциал (Balestrino and Somjen, 1986; Somjen et al., 1989; Dzhala et al., 2001; Devin Brisson and David Andrew, 2012)

Фазу декомпенсации можно разделить на два этапа. Медленная деполяризация, которая обусловлена ингибированием активности натрий-калиевого насоса, что приводит к повышению внеклеточной концентрации К+ и накоплению глутамата (Lipton, 1999; Somjen, 2001). Последующая быстрая деполяризация вызывается неселективным увеличением проницаемости мембраны для всех ионов, включая Na+, Ca2+, K+ и Cl- (Tanaka et al., 1997). В результате массового притока Na , Ca , Cl- и большого оттока K+ (Müller and Somjen, 2000)

нейроны становятся гиперосмотическими (Tanaka et al., 1999; Devin Brisson and David Andrew, 2012). Возникающая разница осмоляльности через мембрану вызывает приток воды в клетку, разрушает структуру мембраны и приводит к её дисфункции спустя примерно 1,5-3 минуты после начала быстрой деполяризации (Tanaka et al., 1999).

1.2 Срезы мозга как модель ишемии in vitro

Электрофизиологическая регистрация в срезах головного мозга in vitro — мощный метод исследования сетевых и клеточных основ функционирования мозга (Case and Broberger, 2013). Выяснение патофизиологических механизмов церебральной ишемии требует использования адекватных экспериментальных моделей. Были разработаны модели ишемического инсульта in vitro и in vivo , которые позволяют нам дополнительно выяснить патофизиологические механизмы повреждения и исследовать потенциальные мишени для лекарств (Trotman-Lucas and Gibson, 2021).

Модели ишемического инсульта in vivo непосредственно

воспроизводят снижение кровотока и последующее воздействие на нервную

ткань. Экспериментальные модели in vivo используются уже в течение

многих десятилетий и, благодаря им, получена большая часть знаний о

механизмах повреждения в результате ишемии (Petrin et al., 2019; Reiffurth et

al., 2020; Sawant-Pokam et al., 2020). Поскольку исследование отдельных

механизмов невозможно в in vivo моделях, большую популярность получили

экспериментальные модели in vitro (Somjen, 2001; Anderson and Andrew,

2002; Risher et al., 2009; Tasca et al., 2015; Reinhart and Shuttleworth, 2018; Wu

et al., 2018; Frank et al., 2021; Lu and Scharfman, 2021; Toyoda et al., 2021).

Модели in vitro позволяют проводить механистическое исследование

биохимических и молекулярных механизмов повреждения, но являются

редукционистскими и не имитируют сложность клинического инсульта.

Препараты срезов головного мозга экспериментальных животных (крысы,

мыши, песчанки, морские свинки) (Paschen and Djuricic, 2002; Kass, 2015;

Simöes et al., 2018; Frank et al., 2021; Grube et al., 2021; Lu and Scharfman,

2021; Toyoda et al., 2021) и людей (Werth et al., 1998; Gorji et al., 2001; Verwer

et al., 2002; Maslarova et al., 2011; Reyes-Garcia et al., 2018) стали ценной

моделью для изучения электрофизиологических и метаболических

22

параметров во время и после гипоксии и демонстрируют высокую эффективность данного подхода.

Свежедиссоциированные нейроны представляют собой простую гомогенную систему для тестирования прямого воздействия гипоксии на клетки, поскольку отсутствуют потенциально мешающие факторы, такие как нейромедиаторы соседних клеток (Hellas and Andrew, 2021). В отличие от культур нейронов, в препаратах срезов морфология ткани относительно не изменяется по сравнению с интактным мозгом и содержит смешанные популяции нейронов и различные типа глиальных клеток, в то время как системы культур тканей обычно однородны и в них отсутствуют физиологические соотношения нейрон-глия (Cho et al., 2007; Hellas and Andrew, 2021). Срезы мозга в значительной степени сохраняют как цитоархитектуру, так и сетевые паттерны активности, достоверно воспроизводящие электрофизиологические характеристики интактного мозга (Cho et al., 2007). Внутренняя цитоархитектура среза позволяет генерировать локальные полевые потенциалы (ЛПП), которые очень похожи на потенциалы генерируемые in vivo, и являются достоверным показателем жизнеспособности нейронов в срезе, и не уступают по точности остальным способам оценки. Срезы мозга широко используются для решения вопросов, связанных с индукцией эксайтотоксического и ишемического повреждения нервной ткани, а также для исследования способов нейропротекции ткани, подвергшейся этим воздействиям (O'Byme et al., 1997; Obeidat et al., 2000; Grube et al., 2021; Lu and Scharfman, 2021). Следовательно, исследования с использованием препаратов срезов мозга менее искусственны, чем исследования на клеточных культурах. Тем не менее, существуют различия между препаратами неповреждённого мозга и срезами. В отличие от интактного мозга или клеточных культур, в препаратах срезов здоровая ткань окружена повреждённой тканью, состоящей из перерезанных тел и отростков нейронов которая, может ограничивать оксигенацию центральной ткани в срезах. Срезы мозга дают частичное представление о физиологии мозга из-за

23

отсутствия неповреждённой сосудистой системы и изменённого трёхмерного микроокружения, образованного астроцитами, перицитами, микроглией, нейронами и внеклеточным матриксом (Holloway and Gavins, 2016). Тем не менее, системы in vitro обладают многими преимуществами, такими как возможность получения очень ценной информации с точки зрения динамики электрофизиологических событий, изменений мембранного потенциала, изменений синаптической передачи, а также морфологических и биохимических изменений в нейронах и глие (Pugliese et al., 2009).

Сложность и неоднородность параметров ишемического повреждения в

условиях in vivo побуждает исследователей изучать ишемическое

повреждение головного мозга в менее сложных модельных системах in vitro

(Frank et al., 2021; Lu and Scharfman, 2021). Срезы головного мозга

достаточно точно воспроизводят нейрофизиологические признаки

ишемического повреждения (Somjen, 2001) и позволяют исследовать эти

изменения без цереброваскулярного компонента, что особенно актуально при

регистрации внутреннего оптического сигнала (ВОС) (Joshi and Andrew,

2001; MacGregor et al., 2003). Изучение механизмов, лежащих в основе

церебральной ишемии, с использованием переживающих срезов мозга даёт

определённые преимущества перед другими моделями, такие как:

возможность контролировать экспериментальные условия (состав

внеклеточной жидкости, продолжительность эпизодов ишемических

событий, концентрацию исследуемых соединений, поступающих на

рецепторные участки клеток, т.к. диффузия ограничена лишь толщиной среза

из-за отсутствия гематоэнцефалического барьера) (Anderson and Andrew,

2002; Reinhart and Shuttleworth, 2018). Манипуляции с составом среды

позволяют контролируемо моделировать глобальную церебральную ишемию

(например, кислородно - глюкозную депривацию, КГД), тканевой ацидоз

(Tong and Chesler, 2000) или отёк тканей и клеток (Chebabo et al., 1995), а

применение фармакологических препаратов позволяет получать хорошо

воспроизводимые результаты благодаря стандартизированным условиям in

24

vitro (Wu et al., 2018). Ещё одним преимуществом моделей in vitro является возможность высокопроизводительного анализа, что становится актуальным при тестировании новых потенциально нейропротекторных лекарственных средств (Sommer, 2017).

Наряду с этими преимуществами существуют и недостатки использования моделей in vitro, такие как невозможность проведения поведенческих тестов для определения тяжести ишемического повреждения; а также то, что in vitro модели ишемических повреждений подразумевают применение кислородно-глюкозной депривации ко всему срезу мозга; трудность воспроизведения очагового характера ишемии, как это наиболее часто наблюдается в клинической практике (Schurr and Rigor, 1989). Поскольку все системы in vitro в первую очередь имитируют ситуацию глобальной церебральной ишемии, предпринимаются попытки более точного моделирования ситуации ишемического инсульта во время очаговой церебральной ишемии. Есть данные по моделированию фокальной ишемии в ex vivo препаратах коры головного мозга, где показано развитие ишемического ядра и зоны полутени (Richard et al., 2010). Моделирование гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) в условиях in vitro является ещё одним важным подходом для понимания роли данной структуры в патофизиологии инсульта (Dirnagl, 2012), самые последние подходы пытаются смоделировать in vitro трёхмерную структуру этой сложной системы со всеми компонентами (Alcendor et al., 2013). Несмотря на все недостатки, вышеупомянутые преимущества препаратов срезов головного мозга позволяют эффективно использовать их при изучении механизмов, лежащих в основе ишемического повреждения мозга (Fujiwara et al., 1987; Kass, 2015; Frank et al., 2021; Grube et al., 2021; Hellas and Andrew, 2021; Lu and Scharfman, 2021).

Таким образом, несмотря на имеющиеся недостатки и ограничения, модель ишемии in vitro позволяет изучать изменения клеток и окружающей среды в относительно неповреждённой ткани мозга млекопитающих без необходимости манипулировать системными параметрами. Большое

25

количество исследований показало, что гипоксия в условиях in vitro вызывает нейрональные изменения, которые отражают реальные процессы при ишемии in vivo (Somjen, 2001; Frank et al., 2021). В целом, преимущества моделей in vitro, и препаратов срезов головного мозга в частности, уже внесли значительный вклад в понимание некоторых механизмов развития ишемии.

1.2.1 Моделирование распространяющейся деполяризации in vtro

Для изучения РД в условиях in vitro используют различные типы экспериментальных ванночек для регистрации.

Часть описанных в литературе результатов получена в «интерфейс камере», где срезы головного мозга лежат на сетке, на границе между раствором и средой, насыщенной парами и кислородом (Reyes-Garcia et al., 2018). Минусами использования этой ванночки можно считать отсутствие мощного микроскопа, который ограничивает эксплуатацию «интерфейс камер» для изучения РД, поскольку затрудняет использование оптических методов регистрации (Case and Broberger, 2013).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Юзекаева Эльвира Разилевна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Aitken, P.G., et al. Preparative methods for brain slices: a discussion. / P.G. Aitken, G.R. Breese, F.F. Dudek et al. // J. Neurosci. Methods. - 1995. - Vol. 59, № 1. - P. 139-49.

2. Aitken, P.G., et al. Use of intrinsic optical signals to monitor physiological changes in brain tissue slices / P.G. Aitken, D. Fayuk, G.G. Somjen et al. // Methods A Companion to Methods Enzymol. - 1999. - Vol. 18, № 2. - P. 91103.

3. Aitken, P.G., et al. Similar propagation of SD and hypoxic SD-like depolarization in rat hippocampus recorded optically and electrically / P.G. Aitken, G.C. Tombaugh, D.A. Turner et al. // J. Neurophysiol. - 1998. - Vol. 80, № 3. - P. 1514-1521.

4. Alcendor, D.J., et al. Neurovascular unit on a chip: implications for translational applications. / D.J. Alcendor, F.E. Block, D.E. Cliffel et al. // Stem Cell Res. Ther. - 2013. - Vol. 4 Suppl 1. - P. S18.

5. Allen, B.S., et al. Studies of isolated global brain ischaemia: I. overview of irreversible brain injury and evolution of a new concept - redefining the time of brain death / B.S. Allen, G.D. Buckberg // Eur. J. Cardio-thoracic Surg. -2012. - Vol. 41, № 5. - P. 1132-1137.

6. Anderson, T.R., et al. Spreading Depression: Imaging and Blockade in the Rat Neocortical Brain Slice / T.R. Anderson, R.D. Andrew // J. Neurophysiol. - 2002. - Vol. 88, № 5. - P. 2713-2725.

7. Andrew, R.D., et al. Imaging NMDA- and kainate-induced intrinsic optical signals from the hippocampal slice / R.D. Andrew, J.R. Adams, T.M. Polischuk // J. Neurophysiol. - 1996. - Vol. 76, № 4. - P. 2707-2717.

8. Andrew, R.D., et al. Questioning Glutamate Excitotoxicity in Acute Brain Damage: The Importance of Spreading Depolarization / R.D. Andrew, E. Farkas, J.A. Hartings et al. // Neurocrit. Care. - 2022. - Vol. 37, № S1. - P. 11-30.

9. Andrew, R.D., et al. The Critical Role of Spreading Depolarizations in Early Brain Injury: Consensus and Contention / R.D. Andrew, J.A. Hartings, C. Ayata et al. // Neurocrit. Care. - 2022. - Vol. 37, № S1. - P. 83-101.

10. Andrew, R.D., et al. Physiological evidence that pyramidal neurons lack functional water channels / R.D. Andrew, M.W. Labron, S.E. Boehnke et al. // Cereb. Cortex. - 2007. - Vol. 17, № 4. - P. 787-802.

11. Andrew, R.D., et al. Imaging cell volume changes and neuronal excitation in the hippocampal slice / R.D. Andrew, B.A. Macvicar // Neuroscience. - 1994. - Vol. 62, № 2. - P. 371-383.

12. Ayata, C. Monitoring anoxic depolarization at the bedside: A step closer to the 24th century / C. Ayata // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2018. - Vol. 38, № 7. - P. 1123-1124.

13. Balestrino, M., et al. Chlorpromazine protects brain tissue in hypoxia by delaying spreading depression-mediated calcium influx / M. Balestrino, G.G. Somjen // Brain Res. - 1986. - Vol. 385, № 2. - P. 219-226.

14. Ballanyi, K., et al. Membrane potentials and microenvironment of rat dorsal vagal cells in vitro during energy depletion. / K. Ballanyi, J. Doutheil, J. Brockhaus // J. Physiol. - 1996. - Vol. 495, № 3. - P. 769-784.

15. Basarsky, T.A., et al. Imaging spreading depression and associated intracellular calcium waves in brain slices / T.A. Basarsky, S.N. Duffy, R.D. Andrew et al. // J. Neurosci. - 1998. - Vol. 18, № 18. - P. 7189-7199.

16. Ben-Ari, Y. Galanin and Glibenclamide Modulate the Anoxic Release of Glutamate in Rat CA3 Hippocampal Neurons / Y. Ben-Ari // Eur. J. Neurosci. - 1990. - Vol. 2, № 1. - P. 62-68.

17. Ben Ari, Y., et al. Galanin protects hippocampal neurons from the functional effects of anoxia / Y. Ben Ari, M. Lazdunski // Eur. J. Pharmacol. - 1989. -Vol. 165, № 2-3. - P. 331-332.

18. Benedek, A., et al. Use of TTC staining for the evaluation of tissue injury in

the early phases of reperfusion after focal cerebral ischemia in rats / A.

Benedek, K. Moricz, Z. Juranyi et al. // Brain Res. - 2006. - Vol. 1116, № 1. -

120

P. 159-165.

19. Bogdanov, V.B., et al. Susceptibility of Primary Sensory Cortex to Spreading Depolarizations / V.B. Bogdanov, N.A. Middleton, J.J. Theriot et al. // J. Neurosci. - 2016. - Vol. 36, № 17. - P. 4733-4743.

20. Bolay, H., et al. Persistent Defect in Transmitter Release and Synapsin Phosphorylation in Cerebral Cortex After Transient Moderate Ischemic Injury / H. Bolay, Y. Gürsoy-Özdemir, Y. Sara et al. // Stroke. - 2002. - Vol. 33, № 5. - P. 1369-1375.

21. Brisson, C.D., et al. Brainstem Neurons Survive the Identical Ischemic Stress That Kills Higher Neurons: Insight to the Persistent Vegetative State / C.D. Brisson, Y.-T. Hsieh, D. Kim et al. // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, № 5. - P. e96585.

22. Brisson, C.D., et al. A Distinct Boundary between the Higher Brain's Susceptibility to Ischemia and the Lower Brain's Resistance / C.D. Brisson, M.K. Lukewich, R.D. Andrew // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 11. - P. e79589.

23. Campbell, B.C. V., et al. Ischaemic stroke / B.C. V. Campbell, D.A. De Silva, M.R. Macleod et al. // Nat. Rev. Dis. Prim. - 2019. - Vol. 5, № 1. - P. 70.

24. Canals, S., et al. Longitudinal Depolarization Gradients Along the Somatodendritic Axis of CA1 Pyramidal Cells: A Novel Feature of Spreading Depression / S. Canals, I. Makarova, L. López-Aguado et al. // J. Neurophysiol. - 2005. - Vol. 94, № 2. - P. 943-951.

25. Case, L., et al. A method for visually guided whole-cell recordings in brain slices exhibiting spontaneous rhythmic activity / L. Case, C. Broberger // J. Neurosci. Methods. - 2013. - Vol. 212, № 1. - P. 64-71.

26. Cassella, C.R., et al. Ischemic Stroke: Advances in Diagnosis and Management. / C.R. Cassella, A. Jagoda // Emerg. Med. Clin. North Am. -2017. - Vol. 35, № 4. - P. 911-930.

27. Centonze, D., et al. Ionic mechanisms underlying differential vulnerability to

121

ischemia in striatal neurons / D. Centonze, G.A. Marfia, A. Pisani et al. // Prog. Neurobiol. - 2001. - Vol. 63, № 6. - P. 687-696.

28. Charpak, S., et al. Cardiac arrest in rodents: Maximal duration compatible with a recovery of neuronal activity / S. Charpak, E. Audinat // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 1998. - Vol. 95, № 8. - P. 4748-4753.

29. Chebabo, S.R., et al. Interstitial space, electrical resistance and ion concentrations during hypotonia of rat hippocampal slices. / S.R. Chebabo, M.A. Hester, J. Jing et al. // J. Physiol. - 1995. - Vol. 487, № 3. - P. 685-697.

30. Cho, S., et al. Brain Slices as Models for Neurodegenerative Disease and Screening Platforms to Identify Novel Therapeutics / S. Cho, A. Wood, M. Bowlby // Curr. Neuropharmacol. - 2007. - Vol. 5, № 1. - P. 19-33.

31. Cobley, J.N., et al. 13 reasons why the brain is susceptible to oxidative stress / J.N. Cobley, M.L. Fiorello, D.M. Bailey // Redox Biol. - 2018. - Vol. 15. -P. 490-503.

32. Congar, P., et al. Direct demonstration of functional disconnection by anoxia of inhibitory interneurons from excitatory inputs in rat hippocampus / P. Congar, R. Khazipov, Y. Ben-Ari // J. Neurophysiol. - 1995. - Vol. 73, № 1. -P. 421-426.

33. Croning, M.D.., et al. Comparison of brain slice chamber designs for investigations of oxygen deprivation in vitro / M.D.. Croning, G.. Haddad // J. Neurosci. Methods. - 1998. - Vol. 81, № 1-2. - P. 103-111.

34. Devin Brisson, C., et al. A neuronal population in hypothalamus that dramatically resists acute ischemic injury compared to neocortex / C. Devin Brisson, R. David Andrew // J. Neurophysiol. - 2012. - Vol. 108, № 2. - P. 419-430.

35. Dirnagl, U. Pathobiology of injury after stroke: the neurovascular unit and beyond / U. Dirnagl // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2012. - Vol. 1268, № 1. - P. 21-25.

36. Dirnagl, U., et al. Found in Translation / U. Dirnagl, M. Endres // Stroke. -

2014. - Vol. 45, № 5. - P. 1510-1518.

122

37. Donnelly, D.F., et al. Comparative responses of brain stem and hippocampal neurons to O2 deprivation: in vitro intracellular studies / D.F. Donnelly, C. Jiang, G.G. Haddad // Am. J. Physiol. Cell. Mol. Physiol. - 1992. - Vol. 262, № 5. - P. L549-L554.

38. Dostovic, Z., et al. Brain Edema After Ischaemic Stroke / Z. Dostovic, E. Dostovic, D. Smajlovic et al. // Med. Arch. - 2016. - Vol. 70, № 5. - P. 339.

39. Doyle, K.P., et al. Mechanisms of ischemic brain damage / K.P. Doyle, R.P. Simon, M.P. Stenzel-Poore // Neuropharmacology. - 2008. - Vol. 55, № 3. -P. 310-318.

40. Dreier, J.P. The role of spreading depression, spreading depolarization and spreading ischemia in neurological disease / J.P. Dreier // Nat. Med. - 2011. -Vol. 17, № 4. - P. 439-447.

41. Dreier, J.P., et al. Is spreading depolarization characterized by an abrupt, massive release of gibbs free energy from the human brain cortex? / J.P. Dreier, T. Isele, C. Reiffurth et al. // Neuroscientist. - 2013. - Vol. 19, № 1. -P. 25-42.

42. Dreier, J.P., et al. Endothelin-1-induced spreading depression in rats is associated with a microarea of selective neuronal necrosis. / J.P. Dreier, J. Kleeberg, M. Alam et al. // Exp. Biol. Med. (Maywood). - 2007. - Vol. 232, № 2. - P. 204-13.

43. Dreier, J.P., et al. Spreading depolarization is not an epiphenomenon but the principal mechanism of the cytotoxic edema in various gray matter structures of the brain during stroke / J.P. Dreier, C.L. Lemale, V. Kola et al. // Neuropharmacology. - 2018. - Vol. 134. - P. 189-207.

44. Dreier, J.P., et al. Correlates of Spreading Depolarization, Spreading Depression, and Negative Ultraslow Potential in Epidural Versus Subdural Electrocorticography / J.P. Dreier, S. Major, C.L. Lemale et al. // Front. Neurosci. - 2019. - Vol. 13

45. Dreier, J.P., et al. The Stroke-Migraine Depolarization Continuum / J.P. Dreier, C. Reiffurth // Neuron. - 2015. - Vol. 4, № 86. - P. 902-922.

123

46. Dreier, J.P., et al. Electrochemical Failure of the Brain Cortex Is More Deleterious When it Is Accompanied by Low Perfusion / J.P. Dreier, I. V. Victorov, G.C. Petzold et al. // Stroke. - 2013. - Vol. 44, № 2. - P. 490-496.

47. Dzhala, V., et al. Seizure accelerate anoxia-induced neuronal death in the neonatal rat hippocampus / V. Dzhala, Y. Ben-Ari, R. Khazipov // Ann. Neurol. - 2000. - Vol. 48, № 4. - P. 632-640.

48. Dzhala, V., et al. Neuronal mechanisms of the anoxia-induced network oscillations in the rat hippocampus in vitro / V. Dzhala, I. Khalilov, Y. Ben-Ari et al. // J. Physiol. - 2001. - Vol. 536, № 2. - P. 521-531.

49. Elkin, B.S., et al. Fixed negative charge and the Donnan effect: A description of the driving forces associated with brain tissue swelling and oedema / B.S. Elkin, M.A. Shaik, B. Morrison // Philos. Trans. R. Soc. A Math. Phys. Eng. Sci. - 2010. - Vol. 368, № 1912. - P. 585-603.

50. Fedin, A.I., et al. Review of clinical guidelines for the treatment and prevention of ischemic stroke / A.I. Fedin, K.R. Badalyan // Zhurnal Nevrol. i psikhiatrii im. S.S. Korsakova. - 2019. - Vol. 119, № 8. - P. 95.

51. Feigin, V.L., et al. Global Burden of Stroke / V.L. Feigin, B. Norrving, G.A. Mensah // Circ. Res. - 2017. - Vol. 120, № 3. - P. 439-448.

52. Feldmeyer, D., et al. Reliable synaptic connections between pairs of excitatory layer 4 neurones within a single 'barrel' of developing rat somatosensory cortex / D. Feldmeyer, V. Egger, J. Lübke et al. // J. Physiol. -1999. - Vol. 521, № 1. - P. 169-190.

53. Fields, R.D. Signaling by neuronal swelling. / R.D. Fields // Sci. Signal. -2011. - Vol. 4, № 155. - P. tr1.

54. Frank, R., et al. Comparative analysis of spreading depolarizations in brain slices exposed to osmotic or metabolic stress / R. Frank, F. Bari, Â. Menyhart et al. // BMC Neurosci. - 2021. - Vol. 22, № 1. - P. 33.

55. Freund, T.F., et al. Relationship of neuronal vulnerability and calcium binding protein immunoreactivity in ischemia / T.F. Freund, G. Buzs^ki, A. Leon et al. // Exp. Brain Res. - 1990. - Vol. 83, № 1

124

56. Friedman, J.E., et al. Removal of extracellular sodium prevents anoxia-induced injury in freshly dissociated rat CA1 hippocampal neurons / J.E. Friedman, G.G. Haddad // Brain Res. - 1994. - Vol. 641, № 1. - P. 57-64.

57. Fujita, H., et al. Differential Expressions of Glycine Transporter 1 and Three Glutamate Transporter mRNA in the Hippocampus of Gerbils with Transient Forebrain Ischemia / H. Fujita, K. Sato, T.-C. Wen et al. // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 1999. - Vol. 19, № 6. - P. 604-615.

58. Fujiwara, N., et al. Effects of hypoxia on rat hippocampal neurones in vitro. / N. Fujiwara, H. Higashi, K. Shimoji et al. // J. Physiol. - 1987. - Vol. 384, № 1. - P. 131-151.

59. Goldlust, E.J., et al. Automated Measurement of Infarct Size With Scanned Images of Triphenyltetrazolium Chloride-Stained Rat Brains / E.J. Goldlust, R.P. Paczynski, Y.Y. He et al. // Stroke. - 1996. - Vol. 27, № 9. - P. 16571662.

60. Gorji, A., et al. Spreading depression in human neocortical slices / A. Gorji, D. Scheller, H. Straub et al. // Brain Res. - 2001. - Vol. 906, № 1-2. - P. 7483.

61. Gouras, P. Electric Activity of Toad Retina* / P. Gouras // Am. J. Ophthalmol. - 1958. - Vol. 46, № 3. - P. 59-72.

62. Greenwood, S.M., et al. Mitochondrial Dysfunction and Dendritic Beading during Neuronal Toxicity / S.M. Greenwood, S.M. Mizielinska, B.G. Frenguelli et al. // J. Biol. Chem. - 2007. - Vol. 282, № 36. - P. 26235-26244.

63. Grefkes, C., et al. Recovery from stroke: current concepts and future perspectives / C. Grefkes, G.R. Fink // Neurol. Res. Pract. - 2020. - Vol. 2, № 1. - P. 17.

64. Grube, P., et al. Transient Oxygen-Glucose Deprivation Causes Region- and Cell Type-Dependent Functional Deficits in the Mouse Hippocampus In Vitro / P. Grube, C. Heuermann, A. Rozov et al. // eneuro. - 2021. - Vol. 8, № 5. - P. ENEUR0.0221-21.2021.

65. Haddad, G.G., et al. Mechanisms of Neuronal Survival during Hypoxia:

125

ATP-Sensitive K+ Channels / G.G. Haddad, C. Jiang // Neonatology. - 1994.

- Vol. 65, № 3-4. - P. 160-165.

66. Hamann, M., et al. The electrical response of cerebellar Purkinje neurons to simulated ischaemia / M. Hamann, D.J. Rossi, C. Mohr et al. // Brain. - 2005.

- Vol. 128, № 10. - P. 2408-2420.

67. Hamill, O.P., et al. Improved patch-clamp techniques for high-resolution current recording from cells and cell-free membrane patches / O.P. Hamill, A. Marty, E. Neher et al. // Pflügers Arch. Eur. J. Physiol. - 1981. - Vol. 391, № 2. - P. 85-100.

68. Hartings, J.A., et al. Prognostic Value of Spreading Depolarizations in Patients With Severe Traumatic Brain Injury / J.A. Hartings, N. Andaluz, M.R. Bullock et al. // JAMA Neurol. - 2020. - Vol. 77, № 4. - P. 489.

69. Hartings, J.A., et al. Delayed Secondary Phase of Peri-Infarct Depolarizations after Focal Cerebral Ischemia: Relation to Infarct Growth and Neuroprotection / J.A. Hartings, M.L. Rolli, X.C.M. Lu et al. // J. Neurosci. - 2003. - Vol. 23, № 37. - P. 11602-11610.

70. Hartings, J.A., et al. The continuum of spreading depolarizations in acute cortical lesion development: Examining Leao's legacy / J.A. Hartings, C.W. Shuttleworth, S.A. Kirov et al. // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2017. - Vol. 37, № 5. - P. 1571-1594.

71. Hellas, J.A., et al. Neuronal Swelling: A Non-osmotic Consequence of Spreading Depolarization / J.A. Hellas, R.D. Andrew // Neurocrit. Care. -2021. - Vol. 35, № S2. - P. 112-134.

72. Herreras, O., et al. Propagation of spreading depression among dendrites and somata of the same cell population / O. Herreras, G.G. Somjen // Brain Res. -1993. - Vol. 610, № 2. - P. 276-282.

73. Hoffmann, E.K., et al. Physiology of cell volume regulation in vertebrates. / E.K. Hoffmann, I.H. Lambert, S.F. Pedersen // Physiol. Rev. - 2009. - Vol. 89, № 1. - P. 193-277.

74. Holloway, P.M., et al. Modeling Ischemic Stroke In Vitro: Status Quo and

126

Future Perspectives / P.M. Holloway, F.N.E. Gavins // Stroke. - 2016. - Vol. 47, № 2. - P. 561-569.

75. Hong, J.M., et al. Hemorrhagic Transformation After Ischemic Stroke: Mechanisms and Management / J.M. Hong, D.S. Kim, M. Kim // Front. Neurol. - 2021. - Vol. 12

76. Hrabetová, S., et al. Water Compartmentalization and Spread of Ischemic Injury in Thick-Slice Ischemia Model / S. Hrabetová, K.C. Chen, D. Masri et al. // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2002. - Vol. 22, № 1. - P. 80-88.

77. Hu, B.-R., et al. Protein Aggregation after Focal Brain Ischemia and Reperfusion / B.-R. Hu, S. Janelidze, M.D. Ginsberg et al. // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2001. - Vol. 21, № 7. - P. 865-875.

78. Hübel, N., et al. Large extracellular space leads to neuronal susceptibility to ischemic injury in a Na+/K + pumps-dependent manner / N. Hübel, R.D. Andrew, G. Ullah // J. Comput. Neurosci. - 2016. - Vol. 40, № 2. - P. 177192.

79. Jarvis, C.R., et al. Anoxic depolarization mediates acute damage independent of glutamate in neocortical brain slices / C.R. Jarvis, T.R. Anderson, R.D. Andrew // Cereb. Cortex. - 2001. - Vol. 11, № 3. - P. 249-259.

80. Jarvis, C.R., et al. Interpretation of Intrinsic Optical Signals and Calcein Fluorescence during Acute Excitotoxic Insult in the Hippocampal Slice / C.R. Jarvis, L. Lilge, G.J. Vipond et al. // Neuroimage. - 1999. - Vol. 10, № 4. - P. 357-372.

81. Jeon, J., et al. Ischemic Neuronal Cell Death Mediated by TRPC Channels / J. Jeon, S. Guanghua, J. Tian et al. // Biophys. J. - 2018. - Vol. 114, № 3. - P. 641a.

82. Jickling, G.C., et al. Improving the translation of animal ischemic stroke studies to humans / G.C. Jickling, F.R. Sharp // Metab. Brain Dis. - 2015. -Vol. 30, № 2. - P. 461-467.

83. Johnson, C.O., et al. Global, regional, and national burden of stroke, 19902016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016 /

127

C.O. Johnson, M. Nguyen, G.A. Roth et al. // Lancet Neurol. - 2019. - Vol. 18, № 5. - P. 439-458.

84. Joshi, I., et al. Imaging anoxic depolarization during ischemia-like conditions in the mouse hemi-brain slice / I. Joshi, R.D. Andrew // J. Neurophysiol. -2001. - Vol. 85, № 1. - P. 414-424.

85. Juzekaeva, E., et al. Preferential Initiation and Spread of Anoxic Depolarization in Layer 4 of Rat Barrel Cortex / E. Juzekaeva, A. Nasretdinov, A. Gainutdinov et al. // Front. Cell. Neurosci. - 2017. - Vol. 11. - P. 00390;

86. Kasner, S.E., et al. Predictors of Fatal Brain Edema in Massive Hemispheric Ischemic Stroke / S.E. Kasner, A.M. Demchuk, J. Berrouschot et al. // Stroke. - 2001. - Vol. 32, № 9. - P. 2117-2123.

87. Kass, I.S. The Hippocampal Slice: An in vitro System for Studying Irreversible Anoxic Brain Damage / I.S. Kass // Brain Slices Fundam. Appl. Implic. - 2015. - . - P. 105-117.

88. Kass, I.S., et al. Calcium and long- term transmission damage following anoxia in dentate gyrus and CA1 regions of the rat hippocampal slice. / I.S. Kass, P. Lipton // J. Physiol. - 1986. - Vol. 378, № 1. - P. 313-334.

89. Kass, I.S., et al. Protection of hippocampal slices from young rats against anoxic transmission damage is due to better maintenance of ATP. / I.S. Kass, P. Lipton // J. Physiol. - 1989. - Vol. 413, № 1. - P. 1-11.

90. Katan, M., et al. Global Burden of Stroke / M. Katan, A. Luft // Semin. Neurol. - 2018. - Vol. 38, № 02. - P. 208-211.

91. Katchman, A.N., et al. Mechanism of early anoxia-induced suppression of the GABAA-mediated inhibitory postsynaptic current / A.N. Katchman, S. Vicini, N. Hershkowitz // J. Neurophysiol. - 1994. - Vol. 71, № 3. - P. 11281138.

92. Kaufmann, D., et al. Heterogeneous incidence and propagation of spreading

depolarizations / D. Kaufmann, J.J. Theriot, J. Zyuzin et al. // J. Cereb. Blood

Flow Metab. - 2017. - Vol. 37, № 5. - P. 1748-1762.

128

93. Kawai, K., et al. Global cerebral ischemia associated with cardiac arrest in the rat: I. Dynamics of early neuronal changes / K. Kawai, L. Nitecka, C.A. Ruetzler et al. // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 1992. - Vol. 12, № 2. - P. 238-249.

94. Kerwin, A.J., et al. The Use of 23.4% Hypertonic Saline for the Management of Elevated Intracranial Pressure in Patients With Severe Traumatic Brain Injury: A Pilot Study / A.J. Kerwin, M.A. Schinco, J.J. Tepas et al. // J. Trauma Inj. Infect. Crit. Care. - 2009. - Vol. 67, № 2. - P. 277-282.

95. Khazipov, R., et al. Atlas of the Postnatal Rat Brain in Stereotaxic Coordinates / R. Khazipov, D. Zaynutdinova, E. Ogievetsky et al. // Front. Neuroanat. - 2015. - Vol. 9, № DEC. - P. 00161.

96. Khoshnam, S.E., et al. Pathogenic mechanisms following ischemic stroke / S.E. Khoshnam, W. Winlow, M. Farzaneh et al. // Neurol. Sci. - 2017. - Vol. 38, № 7. - P. 1167-1186.

97. Kirov, S.A., et al. Rapid Neuronal Ultrastructure Disruption and Recovery during Spreading Depolarization-Induced Cytotoxic Edema / S.A. Kirov, I. V. Fomitcheva, J. Sword // Cereb. Cortex. - 2020. - Vol. 30, № 10. - P. 55175531.

98. Klatzo, I. Pathophysiological aspects of brain edema / I. Klatzo // Acta Neuropathol. - 1987. - Vol. 72, № 3. - P. 236-239.

99. Kumar, V., et al. Effects of chloride flux modulators in an in vitro model of brain edema formation / V. Kumar, R.S. Naik, M. Hillert et al. // Brain Res. -2006. - Vol. 1122, № 1. - P. 222-229.

100. Kusumoto, M., et al. Susceptibility of Hippocampal and Cortical Neurons to Argon-Mediated In Vitro Ischemia / M. Kusumoto, E. Dux, W. Paschen et al. // J. Neurochem. - 1996. - Vol. 67, № 4. - P. 1613-1621.

101. Land, P.W., et al. Somatotopic organization of rat thalamocortical slices / P.W. Land, K. Kandler // J. Neurosci. Methods. - 2002. - Vol. 119, № 1. - P. 15-21.

102. Leblond, J., et al. Hypoxic changes in hippocampal neurons. / J. Leblond, K.

129

Krnjevic // J. Neurophysiol. - 1989. - Vol. 62, № 1. - P. 1-14.

103. Lee, J.-M., et al. Brain tissue responses to ischemia / J.-M. Lee, M.C. Grabb,

G.J. Zipfel et al. // J. Clin. Invest. - 2000. - Vol. 106, № 6. - P. 723-731.

104. Lefort, S., et al. The Excitatory Neuronal Network of the C2 Barrel Column in Mouse Primary Somatosensory Cortex / S. Lefort, C. Tomm, J.-C. Floyd Sarria et al. // Neuron. - 2009. - Vol. 61, № 2. - P. 301-316.

105. Leo, A.A.P. FURTHER OBSERVATIONS ON THE SPREADING DEPRESSION OF ACTIVITY IN THE CEREBRAL CORTEX / A.A.P. Leo // J. Neurophysiol. - 1947. - Vol. 10, № 6. - P. 409-414.

106. Leo, A.A.P., et al. PROPAGATION OF SPREADING CORTICAL DEPRESSION / A.A.P. Leo, R.S. Morison // J. Neurophysiol. - 1945. - Vol. 8, № 1. - P. 33-45.

107. Lin, C.-S., et al. Selective neocortical and thalamic cell death in the gerbil after transient ischemia / C.-S. Lin, K. Polsky, J.V. Nadler et al. // Neuroscience. - 1990. - Vol. 35, № 2. - P. 289-299.

108. Lipton, P. Ischemic cell death in brain neurons / P. Lipton // Physiol. Rev. -1999. - Vol. 79, № 4. - P. 1431-1568.

109. Lu, Y.-L., et al. New Insights and Methods for Recording and Imaging Spontaneous Spreading Depolarizations and Seizure-Like Events in Mouse Hippocampal Slices / Y.-L. Lu, H.E. Scharfman // Front. Cell. Neurosci. -2021. - Vol. 15

110. Lublinsky, S., et al. Early blood-brain barrier dysfunction predicts neurological outcome following aneurysmal subarachnoid hemorrhage / S. Lublinsky, S. Major, V. Kola et al. // EBioMedicine. - 2019. - Vol. 43. - P. 460-472.

111. Luhmann, H.J. Ischemia and lesion induced imbalances in cortical function /

H.J. Luhmann // Prog. Neurobiol. - 1996. - Vol. 48, № 2. - P. 131-166.

112. Luhmann, H.J., et al. Hypoxia-induced functional alterations in adult rat neocortex / H.J. Luhmann, U. Heinemann // J. Neurophysiol. - 1992. - Vol. 67, № 4. - P. 798-811.

113. Luhmann, H.J., et al. Influence of hypoxia on excitation and GABAergic inhibition in mature and developing rat neocortex. / H.J. Luhmann, T. Kral, U. Heinemann // Exp. brain Res. - 1993. - Vol. 97, № 2. - P. 209-24.

114. Luhmann, H.J., et al. Ischaemia- induced Long- term Hyperexcitability in Rat Neocortex / H.J. Luhmann, L.A. Mudrick- Donnon, T. Mittmann et al. // Eur. J. Neurosci. - 1995. - Vol. 7, № 2. - P. 180-191.

115. Luhmann, H.J., et al. Postnatal maturation of the GABAergic system in rat neocortex / H.J. Luhmann, D.A. Prince // J. Neurophysiol. - 1991. - Vol. 65, № 2. - P. 247-263.

116. M. Toth, O., et al. Tissue Acidosis Associated with Ischemic Stroke to Guide Neuroprotective Drug Delivery / O. M. Toth, A. Menyhart, R. Frank et al. // Biology (Basel). - 2020. - Vol. 9, № 12. - P. 460.

117. MacGregor, D.G., et al. Brain edema induced by in vitro ischemia: causal factors and neuroprotection / D.G. MacGregor, M. V Avshalumov, M.E. Rice // J. Neurochem. - 2003. - Vol. 85, № 6. - P. 1402-1411.

118. MacLean, J.N., et al. A visual thalamocortical slice. / J.N. MacLean, V. Fenstermaker, B.O. Watson et al. // Nat. Methods. - 2006. - Vol. 3, № 2. - P. 129-34.

119. Major, S., et al. Direct electrophysiological evidence that spreading depolarization-induced spreading depression is the pathophysiological correlate of the migraine aura and a review of the spreading depolarization continuum of acute neuronal mass injury / S. Major, S. Huo, C.L. Lemale et al. // GeroScience. - 2020. - Vol. 42, № 1. - P. 57-80.

120. Maraula, G., et al. Effects of oxygen and glucose deprivation on synaptic transmission in rat dentate gyrus: Role of A2A adenosine receptors / G. Maraula, C. Traini, T. Mello et al. // Neuropharmacology. - 2013. - Vol. 67. -P. 511-520.

121. Maria Pugliese, A., et al. Role of adenosine A3 receptors on CA1 hippocampal neurotransmission during oxygen-glucose deprivation episodes of different duration / A. Maria Pugliese, E. Coppi, R. Volpini et al. //

131

Biochem. Pharmacol. - 2007. - Vol. 74, № 5. - P. 768-779.

122. Martens-Mantai, T., et al. Propagation of cortical spreading depression into the hippocampus: The role of the entorhinal cortex / T. Martens-Mantai, E.-J. Speckmann, A. Gorji // Synapse. - 2014. - Vol. 68, № 12. - P. 574-584.

123. Martin, R.L., et al. The early events of oxygen and glucose deprivation: setting the scene for neuronal death? / R.L. Martin, H.G.E. Lloyd, A.I. Cowan // Trends Neurosci. - 1994. - Vol. 17, № 6. - P. 251-257.

124. Martins-Ferreira, H., et al. Perspectives on spreading depression / H. Martins-Ferreira, M. Nedergaard, C. Nicholson // Brain Res. Rev. - 2000. -Vol. 32, № 1. - P. 215-234.

125. Maslarova, A., et al. Chronically Epileptic Human and Rat Neocortex Display a Similar Resistance Against Spreading Depolarization In Vitro / A. Maslarova, M. Alam, C. Reiffurth et al. // Stroke. - 2011. - Vol. 42, № 10. -P. 2917-2922.

126. Meyer, H.S., et al. Number and Laminar Distribution of Neurons in a Thalamocortical Projection Column of Rat Vibrissal Cortex / H.S. Meyer, V.C. Wimmer, M. Oberlaender et al. // Cereb. Cortex. - 2010. - Vol. 20, № 10. - P. 2277-2286.

127. Michinaga, S., et al. Pathogenesis of Brain Edema and Investigation into Anti-Edema Drugs / S. Michinaga, Y. Koyama // Int. J. Mol. Sci. - 2015. -Vol. 16, № 12. - P. 9949-9975.

128. Milakara, D., et al. Simulation of spreading depolarization trajectories in cerebral cortex: Correlation of velocity and susceptibility in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage / D. Milakara, C. Grozea, M. Dahlem et al. // NeuroImage Clin. - 2017. - Vol. 16. - P. 524-538.

129. Mizuma, A., et al. Targeting Reperfusion Injury in the Age of Mechanical Thrombectomy. / A. Mizuma, J.S. You, M.A. Yenari // Stroke. - 2018. - Vol. 49, № 7. - P. 1796-1802.

130. Müller, M., et al. Intrinsic Optical Signals in Rat Hippocampal Slices During Hypoxia-Induced Spreading Depression-Like Depolarization / M. Müller,

132

G.G. Somjen // J. Neurophysiol. - 1999. - Vol. 82, № 4. - P. 1818-1831.

131. Müller, M., et al. Na + and K + Concentrations, Extra- and Intracellular Voltages, and the Effect of TTX in Hypoxic Rat Hippocampal Slices / M. Müller, G.G. Somjen // J. Neurophysiol. - 2000. - Vol. 83, № 2. - P. 735-745.

132. Murphy, T.H., et al. Two-photon imaging of stroke onset in vivo reveals that NMDA-receptor independent ischemic depolarization is the major cause of rapid reversible damage to dendrites and spines / T.H. Murphy, P. Li, K. Betts et al. // J. Neurosci. - 2008. - Vol. 28, № 7. - P. 1756-1772.

133. Murphy, T.R., et al. Hippocampal and Cortical Pyramidal Neurons Swell in Parallel with Astrocytes during Acute Hypoosmolar Stress / T.R. Murphy, D. Davila, N. Cuvelier et al. // Front. Cell. Neurosci. - 2017. - Vol. 11

134. Nag, S., et al. Pathology and new players in the pathogenesis of brain edema / S. Nag, J.L. Manias, D.J. Stewart // Acta Neuropathol. - 2009. - Vol. 118, № 2. - P. 197-217.

135. Nedergaard, M. Spreading depression as a contributor to ischemic brain damage. / M. Nedergaard // Adv. Neurol. - 1996. - Vol. 71. - P. 75-83; discussion 83-4.

136. Nedergaard, M., et al. Spreading depression is not associated with neuronal injury in the normal brain / M. Nedergaard, A.J. Hansen // Brain Res. - 1988. - Vol. 449, № 1-2. - P. 395-398.

137. Nedergaard, M., et al. Characterization of Cortical Depolarizations Evoked in Focal Cerebral Ischemia / M. Nedergaard, A.J. Hansen // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 1993. - Vol. 13, № 4. - P. 568-574.

138. Nieber, K., et al. Hypoxic changes in rat locus coeruleus neurons in vitro. / K. Nieber, J. Sevcik, P. Illes // J. Physiol. - 1995. - Vol. 486, № 1. - P. 33-46.

139. O'Byrne, M., et al. Assessment of neurotoxicity and "neuroprotection" / M. O'Byrne, K. Tipton, G. McBean et al. // J. Neural Transm. Suppl. - 1997. - . -P. 153-164.

140. Obeidat, A.S., et al. Spreading depression determines acute cellular damage in the hippocampal slice during oxygen/glucose deprivation / A.S. Obeidat,

133

R.D. Andrew // Eur. J. Neurosci. - 1998. - Vol. 10, № 11. - P. 3451-3461.

141. Obeidat, A.S., et al. Glutamate does not mediate acute neuronal damage after spreading depression induced by O2/glucose deprivation in the hippocampal slice / A.S. Obeidat, C.R. Jarvis, R.D. Andrew // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2000. - Vol. 20, № 2. - P. 412-422.

142. Okada, Y.C., et al. Origin of the apparent tissue conductivity in the molecular and granular layers of the in vitro turtle cerebellum and the interpretation of current source-density analysis / Y.C. Okada, J.C. Huang, M.E. Rice et al. // J. Neurophysiol. - 1994. - Vol. 72, № 2. - P. 742-753.

143. Oliveira-Ferreira, A.I., et al. Spreading depolarizations in the rat endothelin-1 model of focal cerebellar ischemia / A.I. Oliveira-Ferreira, S. Major, I. Przesdzing et al. // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2020. - Vol. 40, № 6. - P. 1274-1289.

144. Oliveira, I.J.L., et al. Neuroprotective effect of GMP in hippocampal slices submitted to an in vitro model of ischemia. / I.J.L. Oliveira, S. Molz, D.O. Souza et al. // Cell. Mol. Neurobiol. - 2002. - Vol. 22, № 3. - P. 335-44.

145. Onorati, M., et al. Zika Virus Disrupts Phospho-TBK1 Localization and Mitosis in Human Neuroepithelial Stem Cells and Radial Glia / M. Onorati, Z. Li, F. Liu et al. // Cell Rep. - 2016. - Vol. 16, № 10. - P. 2576-2592.

146. Paschen, W., et al. Comparison of In Vitro Ischemia-Induced Disturbances in Energy Metabolism and Protein Synthesis in the Hippocampus of Rats and Gerbils / W. Paschen, B. Djuricic // J. Neurochem. - 2002. - Vol. 65, № 4. -P. 1692-1697.

147. Payne, R.S., et al. Cell swelling exacerbates hypoxic neuronal damage in rat hippocampal slices / R.S. Payne, A. Schurr, B.M. Rigor // Brain Res. - 1996. - Vol. 723, № 1-2. - P. 210-213.

148. Petrin, D., et al. Spreading depolarization and neuronal damage or survival in mouse neocortical brain slices immediately and 12 hours following middle cerebral artery occlusion / D. Petrin, P.J. Gagolewicz, R.H. Mehder et al. // J. Neurophysiol. - 2019. -

149. Pietrobon, D., et al. Chaos and commotion in the wake of cortical spreading depression and spreading depolarizations / D. Pietrobon, M.A. Moskowitz // Nat. Rev. Neurosci. - 2014. - Vol. 15, № 6. - P. 379-393.

150. Pissarek, M., et al. Changes by short-term hypoxia in the membrane properties of pyramidal cells and the levels of purine and pyrimidine nucleotides in slices of rat neocortex; effects of agonists and antagonists of ATP-dependent potassium channels / M. Pissarek, S. Garcia de Arriba, M. Schäfer et al. // Naunyn. Schmiedebergs. Arch. Pharmacol. - 1998. - Vol. 358, № 4. - P. 430-439.

151. Pugliese, A., et al. The adenosine A 2A receptor antagonist ZM241385 enhances neuronal survival after oxygen-glucose deprivation in rat CA1 hippocampal slices / A. Pugliese, C. Traini, S. Cipriani et al. // Br. J. Pharmacol. - 2009. - Vol. 157, № 5. - P. 818-830.

152. Puig, B., et al. Molecular Communication of a Dying Neuron in Stroke / B. Puig, S. Brenna, T. Magnus // Int. J. Mol. Sci. - 2018. - Vol. 19, № 9. - P. 2834.

153. Puig, J., et al. From "Time is Brain" to "Imaging is Brain": A Paradigm Shift in the Management of Acute Ischemic Stroke. / J. Puig, J. Shankar, D. Liebeskind et al. // J. Neuroimaging. - 2020. - Vol. 30, № 5. - P. 562-571.

154. Qizilbash, N., et al. Corticosteroids for acute ischaemic stroke / N. Qizilbash, S. Lewington, J. Lopez-Arrieta // Cochrane Database Syst. Rev. - 2002. - , № 2. - P. CD000064.

155. Rader, R.K., et al. Experimental ischemia induces a persistent depolarization blocked by decreased calcium and NMDA antagonists / R.K. Rader, T.H. Lanthorn // Neurosci. Lett. - 1989. - Vol. 99, № 1-2. - P. 125-130.

156. Rajdev, S., et al. Glutamate-induced intracellular calcium changes and neurotoxicity in cortical neuronsin vitro: Effect of chemical ischemia / S. Rajdev, I.J. Reynolds // Neuroscience. - 1994. - Vol. 62, № 3. - P. 667-679.

157. Rama, R., et al. Excitotoxicity and Oxidative Stress in Acute Stroke / R. Rama, J.C. Garcia // Ischemic Stroke - Updat. - 2016. - . - P. 16-42.

135

158. Raslan, A., et al. Medical management of cerebral edema / A. Raslan, A. Bhardwaj // Neurosurg. Focus. - 2007. - Vol. 22, № 5. - P. 1-12.

159. Reiffurth, C., et al. Na + /K + -ATPase a isoform deficiency results in distinct spreading depolarization phenotypes / C. Reiffurth, M. Alam, M. Zahedi-Khorasani et al. // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2020. - Vol. 40, № 3. - P. 622-638.

160. Reiner, P.B., et al. A pharmacological model of ischemia in the hippocampal slice / P.B. Reiner, A.G. Laycock, C.J. Doll // Neurosci. Lett. - 1990. - Vol. 119, № 2. - P. 175-178.

161. Reinhart, K.M., et al. Ketamine reduces deleterious consequences of spreading depolarizations / K.M. Reinhart, C.W. Shuttleworth // Exp. Neurol.

- 2018. - Vol. 305. - P. 121-128.

162. Revah, O., et al. Dynamic Gain Analysis Reveals Encoding Deficiencies in Cortical Neurons That Recover from Hypoxia-Induced Spreading Depolarizations / O. Revah, O. Stoler, A. Neef et al. // J. Neurosci. - 2019. -Vol. 39, № 39. - P. 7790-7800.

163. Reyes-Garcia, S.Z., et al. Different patterns of epileptiform-like activity are generated in the sclerotic hippocampus from patients with drug-resistant temporal lobe epilepsy / S.Z. Reyes-Garcia, C.A. Scorza, N.S. Araújo et al. // Sci. Rep. - 2018. - Vol. 8, № 1. - P. 7116.

164. Richard, M.J.P., et al. A novel method for inducing focal ischemia in vitro / M.J.P. Richard, T.M. Saleh, B. El Bahh et al. // J. Neurosci. Methods. - 2010.

- Vol. 190, № 1. - P. 20-27.

165. Risher, W.C., et al. Real-time passive volume responses of astrocytes to acute osmotic and ischemic stress in cortical slices and in vivo revealed by two-photon microscopy / W.C. Risher, R.D. Andrew, S.A. Kirov // Glia. -2009. - Vol. 57, № 2. - P. 207-221.

166. Risher, W.C., et al. Recurrent spontaneous spreading depolarizations facilitate acute dendritic injury in the ischemic penumbra / W.C. Risher, D. Ard, J. Yuan et al. // J. Neurosci. - 2010. - Vol. 30, № 29. - P. 9859-9868.

136

167. Risher, W.C., et al. Persistent astroglial swelling accompanies rapid reversible dendritic injury during stroke-induced spreading depolarizations / W.C. Risher, D. Croom, S.A. Kirov // Glia. - 2012. - Vol. 60, № 11. - P. 1709-1720.

168. Roberts, E.L., et al. Glucose enhances recovery of potassium ion homeostasis and synaptic excitability after anoxia in hippocampal slices / E.L. Roberts, T.J. Sick // Brain Res. - 1992. - Vol. 570, № 1-2. - P. 225-230.

169. Rogers, D.C., et al. Dissociation of Effects of Glutamate Receptor Antagonists on Excitotoxic and Hypoxic Neuronal Cell Death in a Novel Rat Cortical Culture System / D.C. Rogers, A.J. Hunter // Brain Res. Bull. -1997. - Vol. 44, № 2. - P. 131-139.

170. Rose, J.J., et al. Carbon Monoxide Poisoning: Pathogenesis, Management, and Future Directions of Therapy. / J.J. Rose, L. Wang, Q. Xu et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2017. - Vol. 195, № 5. - P. 596-606.

171. Rosenbaum, D.M., et al. Superoxide dismutase ameliorates neuronal death from hypoxia in culture. / D.M. Rosenbaum, J. Kalberg, J.A. Kessler // Stroke. - 1994. - Vol. 25, № 4. - P. 857-862.

172. Rungta, R.L., et al. The Cellular Mechanisms of Neuronal Swelling Underlying Cytotoxic Edema / R.L. Rungta, H.B. Choi, J.R. Tyson et al. // Cell. - 2015. - Vol. 161, № 3. - P. 610-621.

173. Ryou, M., et al. An In Vitro Oxygen-Glucose Deprivation Model for Studying Ischemia-Reperfusion Injury of Neuronal Cells / M. Ryou, R.T. Mallet // Methods Mol. Biol. - 2018. - . - P. 229-235.

174. Santos, E., et al. Heterogeneous propagation of spreading depolarizations in the lissencephalic and gyrencephalic brain / E. Santos, R. Sánchez-Porras, O.W. Sakowitz et al. // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2017. - Vol. 37, № 7. -P. 2639-2643.

175. Sawant-Pokam, P.A., et al. Preventing neuronal edema increases network excitability after traumatic brain injury / P.A. Sawant-Pokam, T.J. Vail, C.S. Metcalf et al. // J. Clin. Invest. - 2020. - Vol. 130, № 11. - P. 6005-6020.

137

176. Schöll, M.J., et al. Large field-of-view movement-compensated intrinsic optical signal imaging for the characterization of the haemodynamic response to spreading depolarizations in large gyrencephalic brains / M.J. Schöll, E. Santos, R. Sanchez-Porras et al. // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2017. - Vol. 37, № 5. - P. 1706-1719.

177. Schurr, A., et al. Cerebral ischemia revisited: New insights as revealed using in vitro brain slice preparations / A. Schurr, B.M. Rigor // Experientia. -1989. - Vol. 45, № 8. - P. 684-695.

178. Senatorov, V. V., et al. Differential Na+-K+-ATPase activity in rat lemniscal and non-lemniscal auditory thalami / V. V. Senatorov, B. Hu // J. Physiol. -1997. - Vol. 502, № 2. - P. 387-397.

179. Shah, S., et al. Today's Approach to Treating Brain Swelling in the Neuro Intensive Care Unit / S. Shah, W. Kimberly // Semin. Neurol. - 2016. - Vol. 36, № 06. - P. 502-507.

180. Shi, K., et al. Global brain inflammation in stroke. / K. Shi, D.-C. Tian, Z.-G. Li et al. // Lancet. Neurol. - 2019. - Vol. 18, № 11. - P. 1058-1066.

181. Shuttleworth, C.W., et al. Which Spreading Depolarizations Are Deleterious To Brain Tissue? / C.W. Shuttleworth, R.D. Andrew, Y. Akbari et al. // Neurocrit. Care. - 2020. - Vol. 32, № 1. - P. 317-322.

182. Simöes, A.P., et al. Glutamate-induced and NMDA receptor-mediated neurodegeneration entails P2Y1 receptor activation / A.P. Simöes, C.G. Silva, J.M. Marques et al. // Cell Death Dis. - 2018. - Vol. 9, № 3. - P. 297.

183. Somjen, G.G. Mechanisms of spreading depression and hypoxic spreading depression-like depolarization / G.G. Somjen // Physiol. Rev. - 2001. - Vol. 81, № 3. - P. 1065-1096.

184. Somjen, G.G. Ions in the Brain / G.G. Somjen // Oxford Univ. Press. - 2004. - Vol. 108, № 2. - P. 502.

185. Somjen, G.G., et al. Extracellular ions, hypoxic irreversible loss of function and delayed postischemic neuron degeneration studied in vitro. / G.G. Somjen, P.G. Aitken, M. Balestrino et al. // Acta Physiol. Scand. Suppl. -

138

1989. - Vol. 582. - P. 58.

186. Sommer, C.J. Ischemic stroke: experimental models and reality / C.J. Sommer // Acta Neuropathol. - 2017. - Vol. 133, № 2. - P. 245-261.

187. Steiner, T., et al. Treatment options for large hemispheric stroke / T. Steiner, P. Ringleb, W. Hacke // Neurology. - 2001. - Vol. 57, № Supplement 2. - P. S61-S68.

188. Stittsworth, J.D., et al. Comparison of neuronal responses to experimental ischemia in gerbil and rat hippocampal slices / J.D. Stittsworth, T.H. Lanthorn // Brain Res. - 1994. - Vol. 649, № 1-2. - P. 353-356.

189. Stokum, J.A., et al. Molecular pathophysiology of cerebral edema / J.A. Stokum, V. Gerzanich, J.M. Simard // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2016. -Vol. 36, № 3. - P. 513-538.

190. Sugimoto, K., et al. Peri-Infarct Hot-Zones Have Higher Susceptibility to Optogenetic Functional Activation-Induced Spreading Depolarizations / K. Sugimoto, D.Y. Chung, M. Böhm et al. // Stroke. - 2020. - Vol. 51, № 8. - P. 2526-2535.

191. Sun, M.-K., et al. Pharmacological Protection of Synaptic Function, Spatial Learning, and Memory from Transient Hypoxia in Rats / M.-K. Sun, H. Xu, D.L. Alkon // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2002. - Vol. 300, № 2. - P. 408-416.

192. Sundaram, K., et al. Loss of neutral ceramidase protects cells from nutrient-and energy -deprivation-induced cell death / K. Sundaram, A.R. Mather, S. Marimuthu et al. // Biochem. J. - 2016. - Vol. 473, № 6. - P. 743-755.

193. Sword, J., et al. Neuronal pannexin-1 channels are not molecular routes of water influx during spreading depolarization-induced dendritic beading / J. Sword, D. Croom, P.L. Wang et al. // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2017. -Vol. 37, № 5. - P. 1626-1633.

194. Takeuchi, H., et al. Neuritic Beading Induced by Activated Microglia Is an Early Feature of Neuronal Dysfunction Toward Neuronal Death by Inhibition of Mitochondrial Respiration and Axonal Transport / H. Takeuchi, T. Mizuno, G. Zhang et al. // J. Biol. Chem. - 2005. - Vol. 280, № 11. - P.

139

10444-10454.

195. Tanaka, E., et al. Membrane dysfunction induced by in vitro ischemia in rat hippocampal CA1 pyramidal neurons / E. Tanaka, S. Yamamoto, H. Inokuchi et al. // J. Neurophysiol. - 1999. - Vol. 81, № 4. - P. 1872-1880.

196. Tanaka, E., et al. Mechanisms underlying the rapid depolarization produced by deprivation of oxygen and glucose in rat hippocampal CA1 neurons in vitro / E. Tanaka, S. Yamamoto, Y. Kudo et al. // J. Neurophysiol. - 1997. -Vol. 78, № 2. - P. 891-902.

197. Tasca, C.I., et al. In Vitro Oxygen-Glucose Deprivation to Study Ischemic Cell Death / C.I. Tasca, T. Dal-Cim, H. Cimarosti // Methods Mol. Biol. -2015. - . - P. 197-210.

198. Tombaugh, G.C., et al. Mechanistic Distinctions between Excitotoxic and Acidotic Hippocampal Damage in an in vitro Model of Ischemia / G.C. Tombaugh, R.M. Sapolsky // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 1990. - Vol. 10, № 4. - P. 527-535.

199. Tong, C.K., et al. Modulation of Spreading Depression by Changes in Extracellular pH / C.K. Tong, M. Chesler // J. Neurophysiol. - 2000. - Vol. 84, № 5. - P. 2449-2457.

200. Toyoda, H., et al. Cellular mechanisms underlying the rapid depolarization caused by oxygen and glucose deprivation in layer III pyramidal cells of the somatosensory cortex. / H. Toyoda, T. Kawano, H. Sato et al. // Neurosci. Res. - 2021. - Vol. 164. - P. 1-9.

201. Trotman-Lucas, M., et al. A review of experimental models of focal cerebral ischemia focusing on the middle cerebral artery occlusion model / M. Trotman-Lucas, C.L. Gibson // F1000Research. - 2021. - Vol. 10. - P. 242.

202. Tyzio, R., et al. Maternal oxytocin triggers a transient inhibitory switch in GABA signaling in the fetal brain during delivery / R. Tyzio, R. Cossart, I. Khalilov et al. // Science (80-. ). - 2006. - Vol. 314, № 5806. - P. 1788-1792.

203. Tyzio, R., et al. Inhibitory actions of the gamma-aminobutyric acid in pediatric Sturge-Weber syndrome / R. Tyzio, I. Khalilov, A. Represa et al. //

140

Ann. Neurol. - 2009. - Vol. 66, № 2. - P. 209-218.

204. Ullah, G., et al. The Role of Cell Volume in the Dynamics of Seizure, Spreading Depression, and Anoxic Depolarization / G. Ullah, Y. Wei, M.A. Dahlem et al. // PLOS Comput. Biol. - 2015. - Vol. 11, № 8. - P. e1004414.

205. Uto, A., et al. Delayed Neuronal Death After Brief Histotoxic Hypoxia In Vitro / A. Uto, E. Dux, M. Kusumoto et al. // J. Neurochem. - 2002. - Vol. 64, № 5. - P. 2185-2192.

206. Valiullina, F., et al. Developmental Changes in Electrophysiological Properties and a Transition from Electrical to Chemical Coupling between Excitatory Layer 4 Neurons in the Rat Barrel Cortex / F. Valiullina, D. Akhmetshina, A. Nasretdinov et al. // Front. Neural Circuits. - 2016. - Vol. 10

207. Van Harreveld, A. Changes in Volume of Cortical Neuronal Elements During Asphyxiation / A. Van Harreveld // Am. J. Physiol. Content. - 1957. -Vol. 191, № 2. - P. 233-242.

208. Verwer, R.W.H., et al. Cells in human postmortem brain tissue slices remain alive for several weeks in culture / R.W.H. Verwer, W.T.J.M.C. Hermens, P.A. Dijkhuizen et al. // FASEB J. - 2002. - Vol. 16, № 1. - P. 54-60.

209. Viel, J.J., et al. Temperature and time interval for culture of postmortem neurons from adult rat cortex / J.J. Viel, D.Q. McManus, C. Cady et al. // J. Neurosci. Res. - 2001. - Vol. 64, № 4. - P. 311-321.

210. Vrselja, Z., et al. Restoration of brain circulation and cellular functions hours post-mortem / Z. Vrselja, S.G. Daniele, J. Silbereis et al. // Nature. - 2019. -Vol. 568, № 7752. - P. 336-343.

211. Walcott, B.P., et al. Novel Treatment Targets for Cerebral Edema / B.P. Walcott, K.T. Kahle, J.M. Simard // Neurotherapeutics. - 2012. - Vol. 9, № 1. - P. 65-72.

212. Watts, A., et al. Putative pre- and postsynaptic ATP-sensitive potassium channels in the rat substantia nigra in vitro / A. Watts, G. Hicks, G. Henderson // J. Neurosci. - 1995. - Vol. 15, № 4. - P. 3065-3074.

141

213. Werth, J.L., et al. Excitotoxic swelling occurs in oxygen and glucose deprived human cortical slices / J.L. Werth, T.. Park, D.L. Silbergeld et al. // Brain Res. - 1998. - Vol. 782, № 1-2. - P. 248-254.

214. Woitzik, J., et al. Propagation of cortical spreading depolarization in the human cortex after malignant stroke / J. Woitzik, N. Hecht, A. Pinczolits et al. // Neurology. - 2013. - Vol. 80, № 12. - P. 1095-1102.

215. Wong-Riley, M.T.T., et al. Histochemical changes in cytochrome oxidase of cortical barrels after vibrissal removal in neonatal and adult mice. / M.T.T. Wong-Riley, C. Welt // Proc. Natl. Acad. Sci. - 1980. - Vol. 77, № 4. - P. 2333-2337.

216. Wu, D.C., et al. Spreading Depression Promotes Astrocytic Calcium Oscillations and Enhances Gliotransmission to Hippocampal Neurons / D.C. Wu, R.Y.-T. Chen, T.-C. Cheng et al. // Cereb. Cortex. - 2018. - Vol. 28, № 9. - P. 3204-3216.

217. Xu, Z.C., et al. Electrophysiological changes of CA1 pyramidal neurons following transient forebrain ischemia: an in vivo intracellular recording and staining study / Z.C. Xu, W.A. Pulsinelli // J. Neurophysiol. - 1996. - Vol. 76, № 3. - P. 1689-1697.

218. Yang, J.J., et al. Hypoxia-induced differential electrophysiological changes in rat locus coeruleus neurons. / J.J. Yang, Y.C. Chou, M.T. Lin et al. // Life Sci. - 1997. - Vol. 61, № 18. - P. 1763-73.

219. Yemisci, M., et al. Aura and Stroke: relationship and what we have learnt from preclinical models / M. Yemisci, K. Eikermann-Haerter // J. Headache Pain. - 2019. - Vol. 20, № 1. - P. 63.

220. Young, J.N., et al. Calcium, magnesium, and long-term recovery from hypoxia in hippocampal tissue slices / J.N. Young, P.G. Aitken, G.G. Somjen // Brain Res. - 1991. - Vol. 548, № 1-2. - P. 343-345.

221. Zeuthen, T. Water-Transporting Proteins / T. Zeuthen // J. Membr. Biol. -2010. - Vol. 234, № 2. - P. 57-73.

222. Zhang, L., et al. Whole-cell recording of anoxic effects on hippocampal

142

neurons in slices / L. Zhang, K. Krnjevic // J. Neurophysiol. - 1993. - Vol. 69, № 1. - P. 118-127.

223. Zhang, M., et al. p38 MAPK Participates in the Mediation of GLT-1 Up-regulation During the Induction of Brain Ischemic Tolerance by Cerebral Ischemic Preconditioning / M. Zhang, J.-X. Gong, J.-L. Wang et al. // Mol. Neurobiol. - 2017. - Vol. 54, № 1. - P. 58-71.

224. Zhang, S., et al. The structural basis of function and regulation of neuronal cotransporters NKCC1 and KCC2 / S. Zhang, J. Zhou, Y. Zhang et al. // Commun. Biol. - 2021. - Vol. 4, № 1. - P. 226.

225. Zhang, Y., et al. Cytosolic Ca 2+ Changes during In Vitro Ischemia in Rat Hippocampal Slices: Major Roles for Glutamate and Na + -Dependent Ca 2+ Release from Mitochondria / Y. Zhang, P. Lipton // J. Neurosci. - 1999. -Vol. 19, № 9. - P. 3307-3315.

226. Zheng, H., et al. Mechanism and Therapy of Brain Edema after Intracerebral Hemorrhage / H. Zheng, C. Chen, J. Zhang et al. // Cerebrovasc. Dis. - 2016. - Vol. 42, № 3-4. - P. 155-169.

227. Zusman, B.E., et al. Cerebral Edema in Traumatic Brain Injury: a Historical Framework for Current Therapy / B.E. Zusman, P.M. Kochanek, R.M. Jha // Curr. Treat. Options Neurol. - 2020. - Vol. 22, № 3. - P. 9.

228. Скворцова В.И., и др. Снижение смертности от острых нарушений мозгового кровообращения в результате реализации кКомплекса мероприятий по совершенствованию медицинской помощи пациентам с сосудистыми заболеваниями в Российской Федерации / Скворцова В.И., Шетова И.М., Какорина Е.П. и др. // Профилактическая Медицина. -2018. - Т. 1. - С. 4-14.