Церебропротекторные свойства солей гамма-оксимасляной кислоты и некоторые аспекты механизма их действия тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Литвинов, Андрей Андреевич

• Литвинов, Андрей Андреевич
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Литвинов, Андрей Андреевич

ОГЛАВЛЕНИЕ........................................2

ВВЕДЕНИЕ..........................................8

ГЛАВА 1. Обзор литературы........................14

1.1. Нарушение мозгового кровообращения как медико-социальная проблема.

....................................................................14

1.2. События, развивающиеся при нарушении мозгового кровообращения... 15

1.2.1. Глутаматно-кальциевый каскад..............................17

1.2.2. Метаболический лактат-ацидоз..............................21

1.2.3. Отек ткани головного мозга................................21

1.2.4. Роль эндотелиальной дисфункции в развитии ОНМК............23

1.3. Нейропротекция в патогенетической терапии ОНМК ишемического

генеза...........................................................28

1.3.1. Изучения солей гамма-оксимасляной кислоты (ГОМК) в качестве

церебропротекторных средств......................................30

1.3.1.1. ГОМК, функции, места связывания в мозге.................30

1.3.1.2. Литий, физиологическая роль, нейропротекторные свойства.39

1.3.1.3. Магний, физиологическая роль, нейропротекторные свойства.42

Глава 2. Материалы и методы......................................50

2.1. Методы экспериментального моделирования ишемического и

травматического повреждения головного мозга животных.............52

2.2. Метод моделирования дефицита половых гормонов................56

2.3. Метод оценки неврологического дефицита у животных............57

2.4. Методы изучения противогипоксической активности соединений. ...62

2.5. Методы оценки поведенческого статуса, когнитивных и мнестических

функций у животных.............................................63

2.6. Методические подходы и способы регистрации уровня локального

мозгового кровотока............................................69

2.7. Методы изучения биохимических показателей................70

9

4.3 Влияние профилактического введения различных доз солей гамма-

оксимасляной кислоты на выраженность поведенческого дефицита у животных после преходящей ишемии головного мозга у крыс...........93

4.4 Влияние профилактического введения различных доз солей гамма-оксимасляной кислоты на выраженность мнестического дефицита у

животных после преходящей ишемии головного мозга у крыс........94

4.5. Заключение................................................97

Глава 5. Церсбропротскторный эффект однократного лечебного введения солей гамма-оксимасляной кислоты при моделировании травмы головного мозга у крыс...................................99

5.1 Влияние лечебного введения солей гамма-оксимасляной кислоты на

неврологический статус животных при моделировании травматического повреждения головного мозга у крыс..............................99

5.2 Влияние лечебного введения солей гамма-оксимасляной кислоты на

сенсомоторный дефицит у животных, вызванный моделированием травматического повреждения головного мозга у крыс.............103

5.2.1. Влияние лечебного введения солей гамма-оксимасляной кислоты на сенсомоторный дефицит у животных в тесте «Сужающаяся дорожка» или

«Balance-beam test».............................................103

5.2.2. Влияние лечебного введения солей гамма-оксимасляной кислоты на сенсомоторный дефицит у животных в тесте «Staircase test».......105

5.3. Влияние лечебноого введения солей гамма-оксимасляной кислоты на

поведенческий статус животных при моделировании травматического поврежденияголовного мозга у крыс...............................106

5.4 Влияние лечебного введения солей гамма-оксимасляной кислоты на мнестический статус животных при моделировании травматического

поврежденияголовного мозга у крыс...............................108

5.5. Заключение.................................................110

4

2.8. Методы изучения основных параметров гемостаза крови........72

2.9. Метод определения постишемического отека головного мозга...75

Глава 3. Церебропротекторный эффект однократного профилактического введения солей гамма-оксимасляной кислоты при необратимой окклюзии общих сонных артерий у крыс................77

3.1. Влияние однократного профилактического введения различных доз

исследуемых соединений на выживаемость животных, подвергшихся ишемии головного мозга, вызванной необратимой билатеральной окклюзий общих сонных артерий............................................77

3.2. Влияние однократного профилактического введения различных доз

солей гамма-оксимасляной кислоты на выраженность неврологического дефицита животных, подвергшихся необратимой окклюзии общих сонных артерий.........................................................79

3.4 Влияние однократного профилактического введения различных доз солей гамма-оксимасляной кислоты на выраженность мнестического дефицита животных, подвергшихся необратимой окклюзии общих сонных артерий

головного мозга..................................................84

3.5 Заключение...................................................88

Глава 4. Церебропротекторный эффект однократного профилактического введения солей гамма-оксимасляной кислоты при гравитационной ишемии головного мозга у крыс....................89

4.1 Влияние профилактического введения различных доз солей гамма-

оксимасляной кислоты на выживаемость животных после преходящей ишемии головного мозга у крыс...................................89

4.2 Влияние профилактического введения различных доз солей гамма-

оксимасляной кислоты на выраженность неврологического дефицита животных после преходящей ишемии головного мозга у крыс.........90

3

Глава 6. Церебропротекторный эффект курсового лечебного введения солен гамма-оксимасляной кислоты на модели недостаточности половых гормонов с фокальной ишемией головного мозга у крыс....ill

6.1 Влияние лечебного курсового введения солей гамма-оксимасляной

кислоты на неврологический статус животных при моделировании фокальной ишемии головного мозга у овариоэктомированных крыс...111

6.2 Влияние лечебного курсового введения солей гамма-оксимасляной

кислоты на сенсомоторный дефицит у животных вызванный моделированием фокальной ишемии головного мозга у овариоэктомированных крыс...115

6.2.1. Влияние лечебного курсового введения солей гамма-оксимасляной

кислоты на сенсомоторный дефицит у овариоэктомированных животных в тесте «Сужающаяся дорожка» или «Balance-beam test».............115

6.2.2. Влияние курсового лечебного введения солей гамма-оксимасляной

кислоты на сенсомоторный дефицит у овариоэктомированных животных в тесте «Staircase test» »(Montoya и др., 1991)..................118

6.3. Влияние курсового лечебного введения солей гамма-оксимасляной кислоты на поведенческий статус животных при моделировании фокальной ишемии головного мозга у овариоэктомированных крыс.............120

6.4 Влияние курсового лечебного введения солей гамма-оксимасляной

кислоты на мнестический статус животных при моделировании фокальной ишемии головного мозга у овариоэктомированных крыс.............122

6.5 Влияние курсового лечебного введения солей гамма-оксимасляной кислоты на вазодилатирующую функцию эндотелия сосудов головного мозга у животных при моделировании фокальной ишемии головного мозга у

овариоэктомированных крыс......................................125

6.6 Заключение.................................................126

Глава 7. Изучение вероятных механизмов действия солей гамма-оксимасляной кислоты на различных моделях гипоксического,

5

ишемического и травматического повреждения головного мозга у крыс. ...............................................................128

7.1 Изучение противогипоксического действия солей гамма-оксимасляной

кислоты на моделях нормобарической и гемической гипоксии.......128

7.2 Влияние профилактического введения солей гамма-оксимасляной

кислоты на показатели локального мозгового кровотока и вазодилатирующую функцию эндотелия сосудов головного мозга у животных при моделировании ишемического и травматического повреждения головного мозга у крыс.............................131

7.2.1 Влияние введения солей гамма-оксимасляной кислоты на показатели

локального мозгового кровотока и вазодилатирующую функцию эндотелия сосудов при моделировании ОСА..................................131

7.2.2 Влияние профилактического введения солей гамма-оксимасляной

кислоты на показатели локального мозгового кровотока и вазодилатирующую функцию эндотелия сосудов головного мозга у животных при моделировании гравитационной ишемии головного мозга у крыс...........................................................134

7.2.3 Влияние профилактического введения солей гамма-оксимасляной

кислоты на вазодилатирующую функцию эндотелия сосудов головного мозга у животных при моделировании травматического поврежденияголовного мозга у крыс...................................................137

7.3. Влияние профилактического введения солей гамма-оксимасляной кислоты на биохимические показатели крыс при моделировании травматического поврежденияголовного мозга у крыс..............138

7.3.1. Изучение влияния введения солей гамма-оксимасляной кислоты на выраженность процессов ПОЛ и активность антиоксидантных ферментов в условиях отека головного мозга.................................139

6

7.3.2. Изучение влияния введения солей гамма-оксимасляной кислоты на

гемолиз эритроцитов в условиях травматического поврежденияголовного мозга...........................................................142

7.3.3. Изучение влияния введения солей гамма-оксимасляной кислоты на

утилизацию глюкозы мозговой тканью в условиях травматического поврежденияголовного мозга......................................143

7.4. Изучение влияния введения солей гамма-оксимасляной кислоты на гемореологические показатели на фоне травматического поврежденияголовного мозга у крыс...............................145

7.4.1. Изучение влияние введения солей гамма-оксимасляной кислоты на

тромбоцитарный компонент гемостаза у животных с травматическим отеком головного мозга.................................................146

7.4.2. Изучение влияния введения солей гамма-оксимасляной кислоты на

плазменный (коагуляционный) гемостаз у животных с травматическим отеком головного мозга..........................................148

7.5 Изучение противоотечного действия солей гамма-оксимасляной кислоты при моделировании ишемического и травматического повреждения головного мозга у крыс..........................................155

7.5.1 Изучение противоотечного действия солей гамма-оксимасляной кислоты при моделировании неполной ишемии головного мозга у крыс.... 155

7.5.2 Изучение противоотечного действия солей гамма-оксимасляной

кислоты при моделировании преходящей ишемии головного мозга у крыс 157

7.5.3 Изучение противоотечного действия солей гамма-оксимасляной

кислоты при моделировании отека головного мозга у крыс......158

7.5. Заключение.............................................159

Глава 8. Результаты и обсуждения............................161

Выводы......................................................168

Список литературы...........................................172

7

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Церебропротекторные свойства солей гамма-оксимасляной кислоты и некоторые аспекты механизма их действия»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы.

Актуальность поиска новых фармакологических средств коррекции нарушений мозгового кровообращения предопределена наличием критически высоким удельным весом сосудистых заболеваний мозга в структуре общей заболеваемости и смертности населения, высокими показателями временной утраты трудоспособности и первичной инвалидизации [73]. По данным ВОЗ в 2013 году инсульт унес свыше 7,5 млн. жизней людей планеты, что составило 12% от всех смертей. Инсульт по-прежнему занимает 2 место среди основных причин гибели людей в мире [17]. Так, смертность от нарушений мозгового кровообращения (НМК) в России занимает 2-е место, уступая лишь кардиоваскулярной патологии и составляя в острой стадии инсульта около 35% случаев [33]. Наиболее распространенным и тяжелым по течению и своим последствиям сосудистым поражением мозга является инсульт, летальность при котором выше, чем при инфаркте миокарда, а перспективы восстановления трудоспособности весьма ограничены.

Существующий на сегодняшний день спектр лекарственных препаратов, применяемый в клинической неврологической практике, не способен в полной мере обеспечить решение проблемы терапии нарушений мозгового кровообращения. В связи с этим, представляется очевидной потребность в новых эффективных церебропротекторных средствах, которые могли бы улучшить прогноз заболевания, предупреждать развитие нейродегенератив-ных процессов мозга, улучшать качество жизни пациентов. В то же время такие препараты должны обладать низкой токсичностью, хорошим профилем переносимости и являться безопасными для пациентов при длительном применении.

С этой точки зрения представляют интерес соединения, созданные на основе естественных нейромедиаторов производных ГОМК, которые способны влиять на различные звенья патогенеза при ишемическом поврежде

8

нии головного мозга. Соединения магния и лития оксибутираты по предварительным прогнозам являются перспективными для создания на их основе средств коррекции нарушений мозгового кровообращения. Так, исследования показали, что ГОМК проявляет нейропротекторные свойства на различных моделях ишемии [99; 134; 190, 203]. Помимо этого, исследования последних десяти лет показали, что соединения лития и магния обладают нейропротек-торными свойствами на некоторых моделях хронического и острого ишемического повреждения головного мозга [116; 219, 148, 235].

Это позволяет считать целесообразным углубленное изучение цереб-ропротективных свойств у солей ГОМК в сравнении с уже существующими препаратами, широко применяемыми в клинической практике при терапии и профилактике нарушений мозгового кровообращения.

Степень разработанности проблемы

В настоящее время для лечения НМК и травмы головного мозга применяется значительное количество лекарственных средств, воздействующих на различные патогенетические звенья этих процессов, однако их эффективность не в полной степени удовлетворяет потребности клиницистов. Пристальное внимание специалистов привлекают вещества, воздействующие на тормозные механизмы, ослабляющие эффекты глутаматно-кальциевого каскада, а также улучшающие мозговое кровообращение, оказывающие антиги-поксическое и антиоксидантное действие. К таким веществам можно отнести производные ГАМК и ГОМК. Несмотря на большое количество работ по изучению нейропротекторных свойств оксибутиратов натрия и лития, имеются лишь единичные работы по изучению фармакологического эффекта оксибутирата магния при нарушениях мозгового кровообращения. Поэтому терапевтический потенциал магния оксибутирата при профилактике и лечении острых и хронических нарушений мозгового кровообращения, черепномозговых травм, а также возможные механизмы действия мало изучены.

Все вышеизложенное определило цели и задачи данного исследования.

9

Цель исследования. Экспериментально обосновать применение магния оксибутирата для лечения острого нарушения мозгового кровообращения и травмы головного мозга.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние однократного профилактического введения различных доз магния, натрия и лития оксибутиратов на выживаемость животных и степень неврологического, когнитивного, поведенческого дефицита, при неполной и преходящей ишемии головного мозга.

2. Оценить влияние однократного профилактического введения различных доз исследуемых соединений ГОМК на уровень мозгового кровообращения и степень гидратации мозговой ткани при неполной и преходящей церебральной ишемии.

3. Изучить влияние однократного введения профилактического различных доз соединений ГОМК на вазодилатирующую функцию эндотелия при неполной и преходящей ишемии головного мозга.

4. Изучить влияние однократного профилактического введения различных доз соединений ГОМК на состояние животных на моделях нормобарической и гемической гипоксии.

5. Изучить влияние курсового лечебного введения доз соединений ГОМК оказывающих наиболее выраженное церебропротективное действие, на степень неврологического, когнитивного, поведенческого дефицита, при фокальной ишемии головного мозга у овариоэктомированных крыс.

6. Изучить влияние соединений ГОМК в дозах, оказывающих наиболее выраженное церебропротективное действие, на выживаемость животных и степень неврологического, когнитивного, сенсомоторного и поведенческого дефицита с травматическим отеком головного мозга.

10

7. Изучить возможный механизм церебропротективного действия исследуемых соединений при травматическом отеке головного мозга: влияние на вазодилатирующую функцию эндотелия, процессы перекисного окисления липидов и активность ферментов антиоксидантной системы, гемореологические показатели, развитие постишемического отека мозга.

Научная новизна исследования.

Впервые выполнено сравнительное изучение церебропротективного действия солей ГОМК - магния, натрия и лития в различных дозах на моделях неполной, преходящей и фокальной ишемии головного мозга, моделях отека головного мозга и гипоксии у крыс.

Определена наиболее эффективная доза для церебропротективной активности соединения магния оксибутирата.

Впервые изучено влияние курсового лечебного введения магния, натрия и лития оксибутиратов в наиболее эффективных дозах при фокальной ишемии головного мозга на фоне недостаточности половых гормонов у самок крыс на фоне недостаточности половых гормонов.

Впервые изучено влияние лечебного магния оксибутирата в наиболее эффективной дозе при травматическом повреждении головного мозга. Оценено их влияние на уровень мозгового кровотока, вазодилатирующую функцию эндотелия, неврологический, мнестический и сенсомоторный статус животных, состояние процессов перекисного окисления липидов и активность ферментов антиоксидантной системы, гемореолгические показатели, антиги-поксические свойства. Впервые показано, что магния оксибутират как средство противоишемической защиты мозга превосходит пикамилон, магния сульфат, пирацетам и кавитон.

Научно-практическая ценность и реализация результатов работы

В ходе диссертационного исследования проведена сравнительная оценка церебропротективного действия различных доз солей ГОМК - магния, натрия и лития. Определены наиболее перспективные для дальнейшего изу

11

чения соединения. Полученные результаты по изучению церебропротектив-ной активности указанных солей ГОМК обосновывают целесообразность их дальнейшего углубленного доклинического исследования с целью разработки на основе магния оксибутирата лекарственного средства для лечения НМК ишемического и травматического генеза.

Результаты проведенного исследования включены в материалы лекций и практических занятий для студентов на кафедре фармакологии ВолгГМУ, кафедре фармакологии и патологии Пятигорского медикофармацевтического института, кафедре фармакологии факультета фундаментальной медицины ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», кафедре фармакологии Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н. Бурденко и для интернов и слушателей факультета усовершенствования врачей и провизоров на кафедре фармакологии и биофармации ФУВ ВолгГМУ. Методические подходы к поиску и доклиническому фармакологическому изучению веществ с церебропротектор-ными свойствами используются в научно-исследовательской работе кафедр фармакологии, фармакологии и биофармации ФУВ, НИИ фармакологии Волгоградского государственного медицинского университета, кафедре фармакологии Пятигорского медико-фармацевтического института.

Положения, выносимые на защиту

1. Магния, натрия и лития оксибутираты обладают церепропротектив-ной активностью при неполной, преходящей ишемии, а также отеке-набухании головного мозга крыс, оказывая действие сопоставимое с препаратом сравнения кавинтоном и превосходя таковое у магния сульфата, пика-милона, пирацетама.

2. Соли ГОМК - магния, натрия и лития оксибутираты улучшают мозговой кровоток и вазодилатирующую функцию эндотелия мозговых сосудов, в условиях экспериментальной ишемии головного мозга, снижают выраженность психоневрологических, мнестических и сенсомоторных нарушений,

12

проявляют антигипоксические свойства, коррегируют гемореологические показатели, повышают активность ферментов антиоксидантной системы.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 197 страницах машинописного текста, иллюстрирована 25 рисунками и 30 таблицами. Состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы», экспериментальной части (главы 3-7), обсуждения результатов, выводов, списка литературы, включающего 82 отечественных и 161 зарубежных источников.

13

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

1.1. Нарушение мозгового кровообращения как медико-социальная проблема.

По данным Всемирной Организации Здравоохранения в 2012 году сердечно-сосудистые заболевания являлись лидером по числу смертей среди неинфекционных заболеваний, и смертность при этом составила 17,5 миллионов человек. При этом инсульт унес свыше 7,5 млн. жизней людей планеты, что составило 12% от всех смертей. Инсульт по-прежнему занимает 2 место среди основных причин гибели людей в мире [17]. В РФ показатель смертности с разбивкой по возрасту от сердечно сосудистых заболеваний в 2012 году составлял для мужчин 760,9, для женщин - 394,7 на 100000 человек. Для обоих полов этот показатель в РФ составил в 2012 году 531,0. Таким образом, РФ занимает восьмое место по данному показателю во всем мире, что, безусловно, представляет собой огромную экономическую и социальную проблему для нашей страны. В частности, показатель смертности у мужчин превышает таковой по популяции РФ, и остается неизменным на протяжении 10 лет [64, 73].

Острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) являются важнейшей медикосоциальной проблемой. Заболеваемость инсультом составляет 2,5 - 3 случая на 1000 населения в год, смертность - 1 случай на 1000 населения в год. Летальность в остром периоде инсульта в России достигает 35%, увеличиваясь на 12-15% к концу первого года после перенесенного инсульта [33]. Постинсультная инвалидизация занимает первое место среди всех причин и составляет 3,2 человека на 10000 населения. К труду возвращается 20% лиц, перенесших инсульт, при том, что одна треть заболевающих инсультом -люди трудоспособного возраста. Таким образом, в России инсульт ежегодно развивается у 400 - 450 тысяч человек, примерно 200 тысяч из них погибают. В стране проживает более 1 миллиона человек, перенесших инсульт, причем

14

80% из них являются инвалидами [45]. В связи с этим, ОИМК, несомненно, является одной из наиболее актуальных проблем современной медицины.

Одним из наиболее эффективных методов лечения ОНМК является фармакотерапия, поэтому именно ее оптимизация является основной задачей современной фармакологии [45].

1.2. События, развивающиеся при нарушении мозгового кровообращения.

По сравнению с другими органами человеческого тела, головной мозг особенно чувствителен к ишемическому повреждению. Однако при внезапном ишемическом повреждении, наблюдаемом в других тканях, короткий период церебральной ишемии (в течение 10 минут) может привести к глубокому нейрональному повреждению, которое может быть обнаружено через несколько дней и будет прогрессировать в течение нескольких месяцев.

Церебральная ишемия является процессом, составляющим смысл метаболического этапа патогенеза ОНМК ишемического генеза, в основе которого лежат универсальные реакции мозговой ткани на повреждающие воздействия или изменений окружающей среды, в том числе нарушения обеспечивающих жизнедеятельность мозга сосудистых систем. [28]. Независимо от причины возникновения ишемии, ключевым элементом является формирование локального очага ишемии с формированием некроза. В этом случае формируется гипоперфузионный градиент, который ведет к активации процессов, так или иначе вовлеченных в процесс клеточного выживания или смерти [194]. Этому, как правило, предшествует цепь патобиохимических нарушений, тяжесть и скорость развития которых напрямую зависят от степени и продолжительности снижения мозгового кровотока в ткани [28; 61; 74; 34]. Однако в целом последовательность процессов выглядит следующим образом: в течение нескольких минут после ишемии активированная микроглия вызывает активизацию цитокинов и молекул адгезии. Через несколько часов до несколько дней эндотелий сосудов отвечает мощным запуском ангиогене

15

за. От нескольких дней и недель до месяцев на астроцитах происходит экспрессия GFAP (глиально-фибриллярного кислого протеина), которая приводит к образованию нейроглиального шрама; нейроны запускают процесс разветвления аксонов и разрастание дендритов [96].

Существует четыре критических уровня снижения мозгового кровотока, установленье экспериментально, которые определяют наступление основных метаболических и морфологических нарушений в поврежденной ткани [28]:

I критический уровень (уровень кровотока менее 60 мл/100 г ткани в мин) - происходит торможение белкового синтеза;

II критический уровень (уровень кровотока менее 35 мл/100 г ткани в мин) - формируется цитотоксический отек мозговой ткани;

III критический уровень (уровень мозгового кровотока менее 20 мл/100 г ткани в мин) - формирование метаболической недостаточности, за счет торможения синтеза АТФ, снижение функции активного транспорта ионов, выброс и накопление возбуждающих нейротрансмиттеров или стадия так называемой глутаматной эксайтотоксичности;

IV критический уровень (уровень мозгового кровотока менее 10 мл/100 г ткани в мин) - необратимое повреждение клеток, аноксическая деполяризация, формирование некроза.

Область мозга с уровнем мозгового кровотока, характерного для последнего критического уровня, становится необратимо поврежденной через 6-8 часов. Эта область окружена зоной, в которой кровоток в целом еще сохраняется на протяжении нескольких часов, так называемой зоной пенумбры, и поэтому там отсутствуют структурные повреждения. Таким образом, зона пенумбры представляет собой не только топографическую область, но и динамический процесс распространения биоэнергетических нарушений от ядра инфаркта к периферии [28]. Именно длительность существования пенумбры определяет «терапевтическое окно», период, когда проводимые лечебные

16

мероприятия могут оказать максимальную эффективность, который, однако, не имеет жестких временных границ.

Основным содержанием этого периода являются быстрые реакции глутамат-кальциевого каскада, которые определяют суть ишемического повреждения мозговой ткани, в связи, с чем эта стадия развития патологического процесса привлекает особое внимание исследователей и ученых.

1.2.1. Глутаматно-кальциевый каскад.

Концепция эксайтотоксичности была сформирована еще в 70х годах XX века и исходит из идеи о том, что нейротоксичные глутаматные аналоги структурно сходны, и эти молекулы могут вызвать нейротоксичность по сходному механизму, связанному с чрезмерным возбуждением в клетке [218]. Эта гипотеза подтверждается фактом корреляции возбуждающего и нейротоксичного эффектов у аналогов глутамата. Существует несколько типов ионотропных рецепторов, чувствительных к ВАК, в связи с этим, их классификация основана на различной чувствительности к действию производных органических кислот. Таким образом, выделяют NMDA, АМРА, каинатный и L-AP4 типы рецепторов. На сегодняшний день, основную роль в процессе глутаматно-кальциевого каскада отводят самым изученным NMDA рецепторам. Последние исследования показывают, что различия в функционировании NMDA рецепторов связаны с различием в их субъединичном составе [104]. Так, выяснилось, что активность рецепторов, содержащих субъединицы GluN2B связана с клеточной смертью, а активация таковых, содержащих субъединицу G!uN2A - с нейропротективным эффектом и дальнейшей выживаемостью клетки [218].

Затем в 80х годах была обнаружена связь глутаматных аналогов с ионами кальция, поток которых, предположительно являлся причиной смерти клеток.

Исходя из основной роли кальция в процессе глутаматного повреждения, нарушения механизмов гомеостаза кальция в клетке будут обострять пе

17

регрузку ионами кальция и усиливать нейротоксичность. К тому же исходный поток ионов кальция, который следует за глутаматной стимуляцией, является пусковым механимом для формирования вторичной внутриклеточной кальцевой перегрузки, выраженность которой коррелирует с наступлением нейрональной смерти. [160]. Одним из важнейших регуляторов внутриклеточной концентрации кальция является мембранный натриево-кальциевый транспортер (NCX), который вытесняет ионы кальция из клетки, используя движущую силу потока ионов натрия. После глутаматной стимуляции этот транспортер частично восстанавливает физиологический уровень ионов кальция в клетке. Однако было показано, что NMDA-индуцированное нарушение функции NCX объясняет дальнейшую перегрузку клетки кальцием, которая следует за глутаматной стимуляцией, и замена дефектного NCX на неуязвимую изоформу предотвращает нейрональную эксайтотоксичную смерть клетки [94].

Также одну из основных ролей в поддержании кальциевого гомеостаза играет митохондрия. Она может восстанавливать внутриклеточную концентрацию кальция, как путем самостоятельного захвата большого количества кальция, так и путем содействия в АТФ-зависимом кальциевом оттоке. Под влиянием глутаматной стимуляции, митохондриальный захват приводит последовательно к образованию активных форм кислорода, открытию проницаемых пор, которое приводит к митохондриальной деполяризации [84], нарушение кальциевой регуляции и запуск нейрональной смерти [218]. Стоит заметить, что недавно разобщающие белки 2 и 3 были идентифицированы в качестве митохондриального кальциевого унипорта (MCU), генетический нокаут которого приводит к ингибированию митохондриального захвата кальция в ответ на глутамат и другие стимулы, предотвращая, таким образом, NMDA-рецепторную митохондриальную деполяризацию и последующую смерть клетки [197].

18

В развитие глутамат-кальциевого каскада выделяют три стадии: стадия индукции или запуска, стадию развития или амплификации и последняя стадия экспрессии, заканчивающаяся гибелью клетки.

Нарушение снабжение кровыо участка мозга при ишемии ведет к снижению эффективности трансформации кислорода в глюкозу, и соответственно снижению энергетического потенциала, необходимого для функционирования мозговых клеток. В частности, нейроны становятся неспособны поддерживать трансмембранные ионные градиенты, необходимые для их функционирования и гомеостаза. Нарушается система активного ионного транспорта в результате снижения уровня нейронального АТФ и выключении системы NaVK^-АТФазы, который приводит к массивному входу в клетку ионов Са*^ через агонист-зависимые кальциевые каналы, контролируемые рецепторами, которые активируются возбуждающими аминокислотами (ВАК) - глутаматом и аспартатом. Эта активация связана с их накоплением в синаптической щели в результате нарушения высокоселективных компенсаторных механизмов транспорта и метаболизма этих нейромедиаторов под действием ишемии.

В своей основе, глутаматная эксайтотоксичность быстро приводит к некрозу вследствие истощения пула АТФ, усиления потока Na^ и воды, в то время как в зоне пенумбры, где повреждение оказало малое влияние, глутаматная эксайтотоксичность способствует развитию нейрональному апоптозу. Глутаматная эксайтотоксичность приводит к нарушению системы микротрубочек, кальциево-зависимой потере МАР2 (ассоциированный с микротрубочками протеин 2), способствует нарастанию дендритной дисфункции и приводит к почти полной потере дендритов в культуре корковых нейронов. Токсические концентрации кальция в цитоплазме клеток при ишемии формируются в результате высвобождения его из внутренних пузырьков путем физического повреждения митохондрий и эндоплазматического ретикулума или снижения функции транспортеров на их мембранах. Предполагается, что

19

Са^, вышедший из эндоплазматического ретикулума через IP3R, может проникнуть в соседнюю митохондрию, что приводит к высвобождению цитохрома С. Нарастание цитоплазматических концентраций Са^ вызывают череду нейротоксичных каскадов, включая разобщение электронного транспорта для синтеза АТФ, активацию и гиперстимуляцию ферментов, таких как кальпаины и других протеаз, протеинкиназ, нейрональных NO-синтаз, каль-циневрина и эндонуклеаз [214].

В некоторых недавних исследованиях было обнаружено, что глутаматная эксайтотоксичность снижает число и длину дендритов, а также приводит к гиперфосфорилированию тау-белков [214]. Гиперфосфорилирование тау-белков является маркером нейродегенерации, которая приводит к нарушению пространственной памяти [107; 111]. На клеточном уровне, гиперакти-вировация протеина GSK3 при ишемии связана с нарушением сборки микротрубочек, а активация RlioA с ретракцией актина цитоскелета [112]. Повреждение нейронального цитоскелета следует рассматривать как следствие утраты белкового транспорта и нейрональной стабильности при ишемии. Повреждение цитоскелета клетки приводит к белковому разрушению и агрегации после ишемии. Например, потеря активности белков семейства Rac далее усугубляет процесс нейродегенерации при ишемии, которая плотно связана с нарастанием когнитивных нарушений [140].

Стоит отметить, что именно на этом этапе особую значимость имеет выраженность дисбаланса между возбуждающими и тормозными нейротрансмиттерными системами, и формирующаяся таким образом недостаточность защитных механизмов. Таким образом, наряду с «эксайтотоксично-стыо» в патогенезе ОНМК ишемического генеза важную роль играет дефицит протекторных тормозных механизмов.

Второй этап каскада - апплификация - характеризуется продолжением распространения эксайтотоксичности и формированием, так называемой, «волны депрессии». Этот феномен является деструктивным событием, свя

20

занным с практически полной деполяризацией мембран клеток и фазным спазмом мелких сосудов, который, так или иначе, ведет к увеличению очага инфаркта.

Последним этапом глутаматно-кальциевого каскада является стадия экспрессии, которая завершается смертью нейрона в результате кальмоду-лин-зависимой активацией ряда внутриклеточных ферментов: фосфолипаз, эндонуклеаз и протеинкиназ, и запуска процессов перекисного окисления липидов.

Таким образом, глутаматно-кальциевый каскад представляет собой реакцию мозговой ткани на ишемию, который приводит к образованию очага некроза. Несмотря на кажущуюся простоту, до сих пор этот деструктивный патологический каскад детально не изучен, а в основном выделены отдельные элементы, изучение взаимодействия между которыми позволит ближе подойти к решению проблемы регуляции этого процесса.

1.2.2. Метаболический лактат-ацидоз.

Снижение уровня макроэргического АТФ приводит к компенсаторной перестройке метаболизма по пути анаэробного гликолиза, который приводит к избыточному накоплению Н+ и снижению pH внутри клетки. В результате происходит «разрыхление» мембран клеток, с последующим повышением проницаемости сосудов, дополнительная секвестрация ионов Са^, которая усугубляет течение оксидативного стресса. Кроме того, накопление в среде протонов водорода является фактором развития последующего клеточного отека. Таким образом, сопровождая глутаматно-кальциевый каскад, ацидоз усугубляет течение каждой его стадии, являясь при этом «патологической средой» для происходящих деструктивных процессов, как в клетке, так и вне ее.

1.2.3. Отек ткани головного мозга.

Отек головного мозга (ОНГМ) определяют, как неспецифическая реакция ткани, характеризующаяся увеличением объема мозговой ткани вслед

21

ствие возрастания содержания в ней воды [80]. Стоит отметить, что первичное формирование ОНГМ при ишемическом повреждении мозга происходит по типу цитотоксического отека, который представляет собой внутриклеточное накопление жидкости вследствие нарушения проницаемости клеточных мембран при сохранной проницаемости ГЭБ. Далее при длительной окклюзии сосуда ОНГМ прогрессирует, возникает повреждение мозговой ткани, происходит нарушение целостности ГЭБ и выход белков плазмы во внеклеточное пространство. Они повышают онкотическое давление и задерживают воду ввиду их высокой гидрофильности, что и приводит к формированию вазогенного отека головного мозга. В дальнейшем внеклеточное пространство увеличивается вследствие разрывов мембран клеток и выхода в пего их содержимого, накопление продуктов метаболизма и клеточного распада увеличивает осмотическое давление и повторно увеличивает количество воды во внеклеточном пространстве. Также к основным факторам патогенеза относится сдвиг ионного обмена по обе стороны клеточных мембран, что обусловливает внутриклеточный отек, для которого в основном характерно набухание клеток мозга вследствие изменения активности мембранной NaVK^-АТФазы и регуляции транспорта воды.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Литвинов, Андрей Андреевич, 2015 год

Список литературы:

1. Акопян В.П. Антиагрегантная активность сосудистой стенки и возможность ее регуляции ГАМК-ергическими средствами в условиях гипокинезии / В.П. Акопян, Л.В. Едигарова // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2000. - № 5. - С.41-43.

2. Арсеньева К.Е. Ноотропные препараты в лечении цереброваскулярных заболеваний / К.Е. Арсеньева // Русский медицинский журнал. - 2007. - № 4.

- С.225-229.

3. Афанасьев В.В. Патофизиологическая основа комплексной нейропротекции при ишемии мозга / В.В. Афанасьев, С.А. Румянцева, Е.В. Силина // Журнал неврологии и психиатрии им.С.С.Корсакова. - 2009. - № 4. - С.6468.

4. Багметов М.Н. Церебропротекторное действие композиций фенибута и фенотропила и их солей в условиях экспериментальной ишемии головного мозга: дисс.канд. мед. наук. / Багметов Мирослав Николаевич. - Волгоградский гос. мед. универ., 2006. - 187с.

5. Баркаган З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза/ З.С. Баркаган, А.П. Момот. - М.: Ныодиамед, 2001. - 286 с.

6. Биленко М. В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов/ М. В. Биленко. - М.: Медицина, 1989. - 368 с.

7. Боголепов Н.Н. Ультраструктура мозга при гипоксии/ Н.Н. Боголепов.

- М.: Медицина, 1979. - 157с.

8. Бондаренко Н.А. Избирательный эффект нейролептиков на нарушение дофамин-зависимого поведения у крыс в тесте экстрополяционного избавления/ Н.А. Бондаренко // Бюлл. эксп. биол. и мед. 1990, №11. — С. 506—508.

9. Бородкина Л.Е. Нейропротекторные свойства и механизм действия новых производных аналогов гамма-аминомасляной кислоты: дисс. докт. мед. наук./Бородкина Людмила Евгеньевна. - Волгоградский гос. мед. универ, 2009. - 379с.

172

10. Буров Ю.В. Спектр нейрофармакологической активности препарата натриевой соли никотиноил гамма-аминомасляной кислоты в эксперименте у животных / Буров Ю.В., Жуков В.Н.// Бюл. эксп. биол. и мед, - 1985. - № 5. -С.64 - 67

11. Виленский Б.С. Инсульт. / Б.С. Виленский. - Санкт-Петербург, 1995. -288 с.

12. Волошин П. В. Эндотелиальная дисфункция при церебральной патологии. / П. В. Волошин, В.А. Малахов, А.Н. Завгородняя. - Харьков, 2006. - 92с.

13. Волчегорский И.А. Экспериментальное моделирование и лабораторная оценка адаптивных реакций организма / И.А. Волчегорский, И.И. Долгушин, О.Л. Колесников и др. Челябинск: Изд-во Челябинского гос. пед. ун-та, 2000. С. 21-25.

14. Воронина Т.А. Методические указания по изучению ноотропной активности фармакологических веществ/ Т.А.Воронина, Р.У. Островская // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М.: ИИА «Ремедиум», 2000. - С. 153-161.

15. Воронков А.В. Эндотелиальная дисфункция и пути ее фармакологической коррекции: автореф. дис. док. мед. наук. / Воронков Андрей Владиславович. — Волгоград, 2011. - 48 с.

16. Высоцкая Н.Б. Влияние оксибутирата натрия на окислительные процессы в мозговой ткани при гипоксии/ Н.Б. Высоцкая, В.В. Закусов [и др.] // Бюлл. Эксперим. бнол, и мед. - 1970. -Т 69, № 4,- С. 70-72.

17. Всемирная Организация Здравоохранения, Информационный бюллетень [Электронный ресурс]. - №310. - 2014. - Режим доступа: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/ru/

18. Габбасов З.А. Новый высокочувствительный метод анализа агрегации тромбоцитов / З.А. Габбасов, Е.Г. Попов, И.Ю. [и др.] // Лабораторное дело, 1989, No. 10, 15-18.

173

19. Гаевый М.Д Фармакология мозгового кровообращения / М.Д Гаевый-М.: Медицина, 1980. -192с.

20. Гаевый М.Д. Влияние ГАМК и некоторых ее производных на функциональную устойчивость системы мозгового кровообращения / М.Д. Гаевый, Г.В. Ковалев // Фармакология и клиническое применение нейроактивных аминокислот и их аналогов; под. ред. Г.В. Ковалева. — Волгоград, 1985. -С.183-193.

21. Гаевый М.Д. Ишемия головного мозга, вызванная гравитационной перегрузкой / М.Д. Гаевый, Л.М. Аджиенко [и др.] // Эксперим. и клин, фарма-кол. - 2000. - Т.бЗ, №3. - С.63-64.

22. Ганнушкина И.В. Патоморфологические механизмы нарушения мозгового кровообращения и новые направления в их профилактике и лечении/ И.В. Ганнушкина // Журн. невропатол. и психиатр. - 1996. - № 1. - С. 14.

23. Ганнушкина, И. В. Мозговое кровообращение при разных видах циркуляторной гипоксии мозга / И. В.Ганнушкина // Вестник Российской Академии медицинских наук. - 2000 . - N 9. - С. 22-27.

24. Ганнушкина, И. В. О некоторых нерешенных вопросах патофизиологии нарушений мозгового кровообращения / И. В. Ганнушкина // Инсульт. - 2006. -Bbin.19.-C. 3-11.

25. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ./ С. Гланц. -М. Практика, 1998. - С. 459.

26. Головкин В. Фармкласс: ишемический ОНМК и нейропротекция / В. Головкин, Я. Чернов // Российские аптеки. - 2011. - № 7. - С.34-38

27. Грицай Н.Н. Система гемостаза при нарушении мозгового кровообращения /Н.Н. Грицай, В.П. Мищенко, В.А. Пинчук // Международный неврологический журнал. - 2006. - № 5. - С.53-57.

28. Гусев Е.И. Ишемия головного мозга / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова. — М.: Медицина, 2001. - 327с.

174

29. Епишина В.В. Сравнительное изучение психотропной активности гетероциклических производных гаммааминомаслянной и глутаминовой кислот: дис. канд. мед. Наук./ Епишина Виктория Владимировна. - Волгоградский гос. мед. универ. - Волгоград, 2006. - 194с.

30. Желтова А. А. Фармакологическая коррекция дисфункции эндотелия и ишемии миокарда в условиях экспериментального дефицита магния: автореферат дис. кандидата медицинских наук./ Желтова Анастасия Александровна - Волгоградский гос. мед. универ. - Волгоград, 2012 - 24 с

31. Колб В.Г. Справочник по клинической химии, 2-е изд., перераб. и доп./ В.Г. Колб, В.С. Камышников. - Минск: Беларусь, 1982. - 366 с.

32. Костычев Н.А. Влияние производных 3-гидроксипиридина на течение ишемического инсульта у белых крыс //Н.А. Костычев, А.Б. Коршунова / Неврологический вестник. - 2010. - №4. - с. 19-22

33. Котова О. В. Профилактика инсультов: неучтенные возможности/ О. В. Котова // РМЖ. - 2012. - № 10. - с. 514-517.

34. Крыжановский С. М. Особенности ведения пациентов в остром и восстановительном периодах после ОНМК / С. М. Крыжановский, М. Е. Можаровская // Врач. - 2011. - № 9. - С.37-40

35. Крохотина Л.В. Влияние кавинтона на систему эритрон и газовый состав крови у крыс / Л.В. Крохотина, Е.Ф.Моршчакова // Эксп. клинич. фар-макол. - 1994 - т.54(5) - С. 32-33.

36. Кузенков В.С. Влияние ингибиторов нейрональной и индуцибельной NO-синтаз на развитие геморрагического инсульта в эксперименте / В.С. Кузенков, А.Л. Крушинский, В.П. Реутов // Журн. Неврологии и психиатрии им. Корсакова. - 2014. - №8. — С.21-27

37. ПКоролюк М.А. Метод определения активности каталазы / М.А. Коро-люк, Л.И. Иванова, И.Г. Майорова // Лаб. дело. - 1988. - № 1. - С. 16-19.

38. Костюк В.А. Простой и чувствительный метод определения активности супероксиддисмутазы, основанный на реакции окисления кверцетина / В.А.

175

Костюк, А.И. Потапович, Ж.В. Ковалева // Вопр.мед.химии. -1990. -Т.36. - № 2.-С.88-91

39. Кузенков, В. С. Влияние нитрата калия на неврологические нарушения при экспериментальной ишемии мозга / В. С. Кузенков, А. Л. Крушинский,

B. П. Реутов // Вестник Московского университета. - Сер. 16, Биология. -2012.-№4.-С. 3-6

40. Куркин Д.В. Церебропротекторные свойства композиций фенибута с некоторыми органическими кислотами при нарушениях мозгового кровообращения: автореф. дис. канд. мед. наук. / Куркин Денис Владимирович. -Волгоград., 2013. - 28 с.

41. Ледяев М.Я. Влияние новых соединений - производных гамма-аминомасляной кислоты на агрегацию тромбоцитов и свертывание крови: автореф. дис. канд. мед. наук. / Ледяев Михаил Яковлевич. - Волгоград, 1986. — 24 с.

42. Литвинов А.А Анализ последствий ишемического поражения головного мозга животных, вызванного воздействием центробежного ускорения в кранио-каудальном векторе на фоне однократного введения производных у-амино- и у- оксимаслянной кислоты. / А.А. Литвинов, Д.В. Куркин, Е.В. Болотова // Вестник Российской Военно-Медицинской Академии. - 2012. - №4. -

C. 179-183

43. Мамаев А.Н. Основы медицинской статистики / А.Н.Мамаев. - М.: Практическая медицина, 2011. — 128с.

44. Мирзоян Р.С. Фармакология мозгового кровообращения (Экспериментальное и клиническое изучение) / Р.С. Мирзоян, А.В. Топчян, М.Г. Баласанян / Под. Ред. Мирзояна Р.С. — М., 1991. - С. 33-46

45. Нечипуренко Н.И. Основные патофизиологические механизмы ишемии головного мозга / Н.И. Нечипуренко, И.Д. Пашковская, 1О.И. Мусиенко // Медицинские новости. - 2008. - №1. - С. 7-13.

176

46. Нефедов В.С. О механизме влияния оксибутирата натрия на гемодинамику / В.С.Нефедов, В.Д. Тополянский, А.А. Абиндер // Эксперим. хирургия и анестезиол., 1974, т.2, с.78-81.

47. Новикова Л. Я. Острые ишемические инсульты / Л. Я. Новикова // Вестник ОКБ №1 г Екатеринбурга. - 2002. - Вып. 4 - №2. - С. 39-45.

48. Осадчий, Л. И. NO-зависимый механизм адренергической реакции системной гемодинамики / Л. И. Осадчий, Т. В. Балуева, И. В. Сергеев // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины: ежемесячный международный научно-теоретический журнал. - 2005. - Том140, N8. - С. 124-126.

49. Патент 2008722 Российская Федерация, МПК G09B23/28. способ моделирования травматического поврежденияголовного мозга / Фаращук Н.Ф., Новиков В.Е.; заявитель и патентообладатель Смоленский государственный медицинский институт - 4935720/14; заявл. 01.04.1991; опубл. 28.02.1994

50. Пирадов М.А. Нейропротекция - стратегическое направление в лечении ишемического ОНМК / М.А. Пирадов, Д.В. Сергеев // Русский медицинский журнал. -2010. - № 8. - С.441-444

51. Плотников М.Б. Влияние оксибутирата натрия на кровоснабжение мозга в зависимости от его дозы / М.Б. Плотников, Т.П. Плотникова //Анестезиология и реаниматология. -1985.- №5.- С.33-36.

52. Принципы диагностики и лечения больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения, Методические рекомендации Министерства Здравоохранения Российской Федерации, 2010

53. Путилина М.В. Комбинированная нейропротекторная терапия острых нарушений мозгового кровообращения / М.В. Путилина // Consilium medicum. - 2009. - № 2. - С.9-15

54. Реброва 0.10. Статистический анализ медицинских данных. / О.1О. Реброва. - М.: Медиа Сфера, 2002. - 305 с.

55. Розанов В.А. Метаболическая роль ГАМК-шунта при экстремальных состояниях / В.А. Розанов // Анестезиол. и реаниматол. — 198 — №2. - с.68-78.

177

56. Рощина Л.Ф. Влияние пирацетама на устойчивость организма к гипоксии. / Л.Ф. Рощина, Р.У. Островская // Фармакол. токсикол., - 1981. — № 2. -210-212.

57. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. — М.: Гриф и К, 2012. — 944 с.

58. Самвелян В.М. Экспериментальная терапия отека головного мозга. / В.М. Самвелян. -М.: Ереван, 1981

59. Сергеев А.А. Физиологические механизмы действия ускорений / А.А. Сергеев. - Ленинград: Паука, 1967. - 392с.

60. Скворцова В.И. Тромболитическая терапия при ишемическом ОНМК / В.И. Скворцова, Н.А. Шамалов // Consilium medicum. - 2010. - № 9. - С.2934.

61. Скворцова В.И. Ишемический ОНМК у больных молодого возраста / В.И. Скворцова, Е.А. Кольцова, Е.И. Кимельфельд // Журнал неврологии и психиатрии. ОНМК. - 2009. -№ 10. - С.3-14.

62. Соловьева Э.Ю. Свободнорадикальные процессы и антиоксидантная терапия при хронической ишемии мозга / Соловьева Э.Ю., Миронова О.П. [и др.] // Журн. Неврол. и псих. - 2008. - №6. - с. 98-104.

63. Сорокожердиев В. О. Новый метод исследования функционального состояния системы гемостаза / В. О. Сорокожердиев, И. И. Тютрин [и др.] // Сибирский медицинский университет (Томск). — 2005 . —N7 (Спецвыпуск). — С. 254-255 .

64. Стародубцева О.С. Анализ заболеваемости инсультом с использованием информационных технологий. / О.С. Стародубцева, С.В. Бегичева // Фундаментальные исследования, 2012. - №8. - С. 424 - 427.

65. Суслина 3. А. Комплексная энергокоррекция хронической ишемии головного мозга / З.А., Суслина, С.А. Румянцева [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2011. - №3. - с. 12-16

178

66. Суслина 3. А. Сосудистые заболевания головного мозга. Эпидемиология. Основы профилактики / З.А. Суслина, Ю.Я. Варакин, Н.В. Верещагин// 2-е издание дополненное и переработанное. - М.: МЕДпресс-информ, 2009. -352 с.

67. Сытинский И.А. Гамма-аминомасляная кислота в деятельности нервной системы. / И.А. Сытинский. - Я.: Наука, 1972. - 199 с.

68. Топчян А.В. Локальная ишемия мозга крыс, вызванная перевязкой средней мозговой артерии. / Р.С.Мирзоян, М.Г. Баласанян // Эксперим. и клин, фармакол. - 1996. - Т.59, №5. - С.62-64.

69. Тюренков И.Н. ГАМКа-рецепторы: структура и функции / И.Н. Тюренков, В.Н. Перфилова // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2010.-№ 10.-С.43-48.

70. Тюренков И.Н. Методический подход к оценке эндотелиальной дисфункции в эксперименте / И.Н. Тюренков, А.В. Воронков // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2008. - Т.71. -№1. - С.49-51.

71. Тюренков И.Н. Роль ГАМК-рецепторов в развитии патологических процессов / И.Н. Тюренков, В.Н. Перфилова // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2011. - № 2. - С.47-52.

72. Тютрин И.И. Новый способ интегративной оценки функционального состояния системы гемостаза / И.И. Тютрин, О.Ю. Пчелинцев [и др.] // Кли-нич. лаб. диагностика. -1994. - С. 26-27.

73. Федеральная служба государственной статистики, 2013 [Электронный

ресурс]. - Режим доступа:

http://www.gks.ru/bgd/regi/bl 134/isswww.exe/stg/dO 1/01 -86

74. Фирсов А.А. Метаболическая цитопротекторная терапия в острый период ишемического ОНМК / А.А.Фирсов, М.В. Смирнов, Т.А.Усанова // Поликлиника.-2011.-№ 1.-С.34-36.

75. Фишер М. Нейропротекция при остром ишемическом ОНМК / М. Фишер // Журнал неврологии и психиатрии. ОНМК. - 2003. - № 9. - С.41-43

179

76. Харитонова М. В. Фармакологическая активность некоторых неорганических солей магния: автореф. дис. канд. мед. наук / Харитонова Мария Валерьевна. - Волгоград, гос. мед. ун-т., 2007. - 23 с.

77. Хаунина Р.А. Фенибут — новый транквилизатор / Р.А. Хаунина, И.П. Лапин // Хим.-фарм. журнал - 1976. — № 12. — С. 125-127.

78. Чернецкий Г.А. Способы определения резистентности эритроцитов / Г.А. Чернецкий. —Минск: Наука-Белорус., 2002. — 101 с.

79. Юнкеров В.И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований, 3-е изд., доп. / В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев, М.В. Рез-ванцев. - СПб.: ВМедА, 2011. - 318с.

80. Яснецов В.В. Фармакотерапия отека головного мозга / В.В. Яснецов, В.Е. Новиков. -М.: ВИНИТИ, 1994. - 176с.

81. Яснецов В. В. Синтез и фармакологические свойства нового производного 3-гидроксипиридина / В. В. Яснецов, С. Я. Скачилова [и др.] // Химикофармацевтический журнал. - 2012. - № 4. - С. С. 3-6

82. Яснецов В.С. Сравнительная антиокислительная активность фенибута, фентоламина и попола / В.С. Яснецов, А.В. Евсеев [и др.] // Фармакология и токсикология. - 1990. - №5. - С. 45-47

83. A comprehensive global monitoring framework, including indicators, and a

set of voluntary global targets for the prevention and control of noncommunicable diseases. Geneva, World Health Organization, 2012. -

http://www.who.int/nmh/events/2012/discussion_paper3.pdf (accessed 17 March 2013).

84. Abramov A.Y. Mechanisms underlying the loss of mitochondrial membrane potential in glutamate excitotoxicity / A.Y. Abramov, M.R. Duchen // Biochim. Biophys. Acta. - 1777. - 2008. - p. 953-964.

85. Abrous D.N. Skilled paw reaching in rats: the staircase test / D.N. Abrous, S.B. Dunnett // Neurosci. Prot. - №3. - 1994. - p. 1-11

180

86. Absalom N a4p8-GABAA receptors are high-affinity targets for g-hydroxybutyric acid (GHB) / N. Absalom, L.F. Eghom [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA - 2012 - №109. - p. 404-409.

87. Aicher A. Essential role of endothelial nitric oxide synthase for mobilization of stem and progenitor cells. / A. Aicher, C. Heeschen // Nat. Med. - 2003. -№ 9 -p.1370-1376.

88. Andresen H. An overview of gamma-hydroxybutyric acid: pharmacodynamics, pharmacokinetics, toxic effects, addiction, analytical methods, and interpretation of results/ H. Andresen, B.E. Aydin [et al.]// Drug Test Anal. - 2011. -№2(39) - p. 560-568

89. Andriamampandry C. Cloning and functional characterization of a y-hydroxybutyrate receptor identified in the human brain / C. Andriamampandry, O. Taleb [et al.] // Faseb. J. - 2007. - №21 -p. 885-895.

90. Antonicelli R. Prevention of cardiovascular events in early menopause: a possible role for hormone replacement therapy. / R. Antonicelli, F. Olivieri [et al.] // Int. J. Cardiol. - 2008. -№130(2). -p. 140-146.

91. Anukulthanakom K. Molecular events during the induction of neurodegeneration and memory loss in estrogen-deficient rats. / K. Anukulthanakom, S. Ma-laivijitnond [et al.] //Gen. Comp. Endocrinol. -2013. -№181. -p.316-323

92. Atochin D.N. Endothelial nitric oxide synthase transgenic models of endothelial dysfunction. / D.N. Atochin, P.L. Huang // Pflugers Arch. - 2010. - №460. -p.965-974.

93. Attwell D. Glial and neuronal control of brain blood flow / D. Attwell, A.M. Buchan // Nature. - 2010.- №468 - p.232-243.

94. Bano D., Young K.W. Cleavage of the plasma membrane Na^/Ca^-exchanger in excitotoxicity. / D. Bano, K.W. Young // Cell. - 2005. - №120. — p. 275-285

181

95. Вагайапо D.E. Neural roles for heme oxygenase: contrasts to nitric oxide synthase / D.E. Baranano, S.H. Snyder // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2001. -№25.-p. 1002-1096.

96. Barreto G.E. Effects of heat shock protein 72 (Hsp72) on evolution of astrocyte activation following stroke in the mouse / G.E. Barreto, R.E. White [et al.] // Exp. Neurol. - 2012. - №238 (2) - p. 284-296.

97. Baron J.C. Mapping the ischaemic penumbra with PET: a new approach./ J.C. Baron // Brain. - 2001. - №124 (Pt 1). - p. 2-4.

98. Baird A.L. The staircase test of skilled reaching in mice brain repair group / A.L. Baird, A. Meldru, S. Dunnett // Brain Research Bulletin. - 2001. - V.54. -№2.-p. 10-13.

99. Bay T. GIIB receptor targets in the CNS: focus on high-affinity binding sites / T. Bay, L.F. Eghom // Biochem. Pharmacol. — 2014. - №87 (2). - p. 220-228.

100. Benavides J. High affinity binding sites for gamma-hydroxybutyric acid in rat brain. / J. Benavides, J. F. Rumigny [et al.] // Life Sci. - 1982. - №30. -p. 953961

101. Bhudia S.K. Magnesium as a neuroprotectant in cardiac surgery: a randomized clinical trial. / S.K. Bhudia, D.M. Cosgrove [et al.] //J. Thorac. Cardiovasc. Surg.-2006.-№131.-p. 611 -853

102. Bian Q. Lithium reduces ischemia-induced hippocampal CAI damage and behavioral deficits in gerbils. / Q. Bian, T. Shi [et al.] // Brain Res. - 2007. -№1184.-p. 270-276.

103. Bradford A.P. IMAGES pilot study of intravenous magnesium in acute stroke. Intravenous Magnesium Efficacy in Stroke (IMAGES) Study Investigators. Magnesium for acute stroke (IMAGES trial): randomised controlled trial / A.P. Bradford, K.W. Muir, K.R. Lees // Lancet. - 2004. - №363. - p. 439-445.

104. Brambilla R. Gamma-hydroxybutyrate (GHB) for mid/long term treatment of alcohol dependence: a systematic review / R. Brambilla, F. Vigna-Taglianti [et al.] // Riv. Psichiatr. - 2012. - №47(4). - p. 269-80

182

105. Brendan Lujan. Differential roles of GluN2A- and GluN2B-containing NMD A receptors in neuronal survival and death / Brendan Lujan, Xiaoxuan Liu, Qi Wan // Int. J. Physiol. Pathophysiol. Pharmacol. — 2012. - №4(4). — p. 211-218

106. Broos, K. Platelets at work in primary hemostasis. / Broos, K., Feys, H.B. [et al.] //Blood Rev. - 2011. - №25. - p. 155-167.

107. Castelli, M. P. Quantitative autoradiographic distribution of gammahydroxybutyric acid binding sites in human and monkey brain / M. P. Castelli, I. Mocci [et al.] // Brain Res. Mol. Brain Res. - 2000. - №78. — p. 91-99

108. Castro-Alvarez J.F. ROCK inhibition prevents tau hyperphosphorylation and p25/CDK5 increase after global cerebral ischemia / J.F. Castro-Alvarez, J. Gutierrez-Vargas [et al.] // Behav Neurosci. - 2011. - №125 (3). - p. 465-72.

109. Calabrese F. Brain-derived neurotrophic factor: a bridge between inflammation and neuroplasticity / F. Calabrese, A.C. Rossetti // Front. Cell. Neurosci. -2014. - №2 (8)-p.43 0

110. Carter L.P. Comparison of the behavioral effects of gamma-hydroxybutyric acid (GHB) and its 4-methyl-substituted analog, gamma-hydroxyvaleric acid (GHV). / L.P. Carter, W. Chen [et al.] //Drug Alcohol. Depend. - 2005. — T.47. -№8(1).-p. 91-99;

111. Carter L.P. Behavioral Analyses of GHB: Receptor Mechanisms / L.P. Carter, W. Коек, С. P. France // Pharmacol. Ther. - 2009. -№121(1) - p. 100-114

112. Cespedes A.E. Injury markers in two models of cerebral ischemia / A.E. Cespedes, C.A. Arango, G.P. Cardona // Biomedica. - 2013. - №33 (2). -p. 292305.

113. Cespedes-Rubio A. Pl20 catenin/aN-catenin are molecular targets in the neuroprotection and neuronal plasticity mediated by atorvastatin after focal cerebral ischemia / A. Cespedes-Rubio, F.W. Jurado, G.P. Cardona-Gomez // J. Neurosci. Res. - 2010. - №88(16). -p.3621-3634.

114. Chalecka-Franaszek E. Lithium activates the serine/threoninekinaseAkt-land suppresses glutamate-induced inhibition of Akt-1 activity in neurons / E.

183

Chalecka-Franaszek, D.M. Chuang // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 1999. - №96. -p. 8745-8750.

115. Chang J.J. Magnesium: potential roles in neurovascular disease / Chang J.J., Mack W.J. [et al.] //Front. Neurol. - 2014. -№15. -p. 52.

116. Chi O.Z. Effects of magnesium sulfate and nifedipine on regional cerebral blood flow during middle cerebral artery ligation in the rat / O.Z. Chi, P. Pollak, H.R. Weiss //Arch. Int. Pharmacodyn. Therap. - 1990. -№304. - p. 196-205.

117. Chiu C-T. Molecular actions and therapeutic potential of lithium in preclini-cal and clinical studies of CNS disorders / C-T. Chiu, D-M. Chuang // Pharma-col.Ther. - 2010. - №128. -p. 281-304.

118. Chiu C-T. Therapeutic potential of mood stabilizers lithium and valproic acid: Beyond bipolar disorder / C-T. Chiu, Z. Wang // Pharmacological Reviews. -2013.-№65.-p.l05- 142.

119. Choi D.W. Pharmacology of glutamate neurotoxicity in cortical cell culture: attenuation by NMDA antagonists. / D.W. Choi, J.Y. Koh, S. Peters //J. Neurosci. 1988. - №8(1).-p.185-196.

120. Combs D. J. Motor performance in rats exposed to severe forebrain ischemia: effect of fasting and 1,3-butanediol / D. J. Combs, L. G. D'Alecy // Stroke. — 1987. - Vol. 18. - No 2. - p.185- 196.

121. Crowther C.A. Australasian Collaborative Trial of Magnesium Sulphate Collaborative. Effect of magnesium sulfate given for neuroprotection before preterm birth: a randomized controlled trial. / C.A. Crowther, J.E. Hiller // JAMA. — 2003. - №290. -p. 2669-7610

122. Crunelli V. Unravelling the brain targets of g-hydroxybutyric acid. / V. Cru-nelli, Z. Emri, N. Leresche // Curr Opin Pharmacol. — 2006. -№6. — p. 44—52.

123. Doll E. Neonatal magnesium levels correlate with motor outcomes in premature infants: a long-term retrospective cohort study / Doll E., Wilkes J. [et al.] //Front. Pediatr. - 2014. -№5. - p. 120

184

124. Donato A.J. Cellular and molecular biology of aging endothelial cells / A.J. Donato, R.G. Morgan [etal.] //J. Mol. Cell. Cardiol. -2015. -№2.-p. 101 - 106.

125. Dorhout Mees S.M. Magnesium for aneurysmal subarachnoid haemorrhage (MASH-2): a randomised placebo-controlled trial / S.M. Dorhout Mees, A. Algra //Lancet.— 2012.-№380.-p. 910

126. Duley L. Magnesium sulphate and other anticonvulsants for women with pre-eclampsia / L. Duley, A.M. Gulmezoglu, D.J. Henderson-Smart // Cochrane Database. Syst. Rev. - 2003. - CD000025

127. Enna S.J. Extrasynaptic site of action for ү-hydroxybutyrate / S.J. Enna //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2012. -№109. -p. 13142-13143.

128. Fan L. Estrogen affects levels of Bcl-2 protein and mRNA in medial amygdala of ovariectomized rats. / L. Fan, S.C. Pandey, R.S. Cohen // J. Neurosci. Res. -2008. - №86 (16). - p. 3655-3664.

129. Fengling P. Protective effect of buckwheat polyphenols against long-lasting impairment of spatial memory associated with hippocampal neuronal damage in rats subjected to repeated cerebral ischemia / Fengling Pu, Kenichi Mishima [et al.] // J. Pharmacol. Sci. - 2004. - V.94. -p. 393 - 402

130. Fricker-Gates R.A. The role of pretraining on skilled forelimb use in an animal model of huntington's disease brain repair group. / R.A. Fricker-Gates, R. Smith [et al.] // Cell Transplantation. -2003. -Vol. 12. - p. 257-264.

131. Fukumoto T. Chronic lithium treatment increases the expression of brain-derived neurotrophic factor in the rat brain / T. Fukumoto, S. Morinobu [et al.] // Psychopharmacology (Berl.). — 2011. - №158. — p. 100—106.

132. Galea L.A. Gonadal hormone modulation of neurogenesis in the dentate gyrus of adult male and female rodents / L.A. Galea // Brain Res. Rev. - 2008. -№57(2).-p.332-341.

133. Galeas T. The role of magnesium (Mg) a natural calcium (Ca) antagonist in the treatment of acute ischemic stroke / T. Galeas, T. C'ontos // Cerebrovasc. Dis. -1999.-№9 (Suppl).-p. 102.

185

134. Garcia J.H. Neurological deficit and extent of neuronal necrosis attributable to middle cerebral artery occlusion in rats. Statistical validation / J.H. Garcia, S. Wagner [et al.] //Stroke. - 1995. -№26(4). - p.627-634

135. Gao B. Gamma-hydroxybutyrate accelerates functional recovery after focal cerebral ischemia / B. Gao, E. Kilic [et al.] // Cerebrovasc Dis. — 2008. -№26 (4). — p. 413-419

136. Gao X. The Akt pathway is involved in rapid ischemic tolerance in focal ischemia in Rats / X. Gao, H. Zhang [et al.] // Transl. Stroke Res. - 2010. - №1. - p. 202-209.

137. Garry P.S. The role of the nitric oxide pathway in brain injury and its treatment - from bench to bedside / P.S. Garry, M. Ezra [et al.] // Exp. Neurol. - 2015. -№263. - №235-243

138. Gildengers A.G. Longer lithium exposure is associated with better white matter integrity in older adults with bipolar disorder / A.G. Gildengers, M.A. Butters [et al.] // Bipolar Disord. - 2014. - №4. - p. 22-56.

139. Ginsberg M.D. Regional glucose utilization and blood flow following graded fbrebrain ischemia in the rat: correlation with neuropathology / M.D. Ginsberg, D.I. Graham, R. Busto //Ann. Neurol. - 1985. - №18(4). - p.470-481

140. Gomez Lado C. Glucose transporter type 1 deficiency: a treatable neuro-metabolic disorder / Gomez Lado C., Couce Pico M.L. [et al.] //An. Pediatr. (Bare). - 2008. - №69(3). - p. 285-286.

141. Gutierrez-Vargas J. Rael activity changes are associated with neuronal pathology and spatial memory long-term recovery after global cerebral ischemia / J. Gutierrez-Vargas, J.F. Castro-Alvarez [et al.] //Neurochem.Int. - 2010. - №57. -p.762-773.

142. Haller C. Effect of ү-hydroxybutyrate on local and global glucose metabolism in the anesthetized cat brain / C. Haller, M. Mende // Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. - 1990. - №10. - p. 493 - 498.

186

143. Harrison N.L. Quantitative studies on some antagonists of N-methyl D-aspartate in slices of rat cerebral cortex. / N.L. Harrison, M.A. Simmonds // Br. J. Pharmacol. - 1985. - №84. -p. 381-391.

144. Hayashi T. Vascular endothelial growth factor: protection against brain damage with MCA occlusion in rats. Ischemic blood flow in brain. / T. Hayashi, Y. Itoyama, R. Abe. // Springer. - 2001. - P. 120-127.

145. Hopper R.A. Tonic and phasic nitric oxide signals in hippocampal longterm potentiation. / R.A. Hopper, J. Garthwaite // J. Neurosci. - 2006. - №26. — p. 11513-11521.

146. Iadecola C. Delayed reduction of ischemic brain injury and neurological deficits in mice lacking the inducible nitric oxide synthase gene / C. Iadecola, F. Zhang [et al.] //J. Neurosci. - 1997. - №17 - p. 9157-9164.

147. Iseri L.T. Magnesium: nature's physiologic calcium blocker / L.T. Iseri, J.H. French //Am. Heart J. - 1984. - №108. - p. 188-193.

148. Izumi Y. Reduction of infarct volume by magnesium after middle cerebral artery occlusion in rats / Y. Izumi, S. Roussel [et al.] // J. Cereb. Blood Flow Metab.- 1991.-№ll.-p. 1025-1030.

149. Jacquemyn Y. The use of intravenous magnesium in non-preeclamptic pregnant women: fetal/neonatal neuroprotection / Y. Jacquemyn, A. Zecic [et al.] //Arch. Gynecol. Obstet. — 2014.

150. Jeroen H. F. de Baaij Bindels Magnesium in man: implications for health and disease / Jeroen H. F. de Baaij , Joost G. J. Hoenderop , Rene J. M. Bindels // Physiological Reviews.-2015. - Vol. 95. -№l.-p. 1-46

151. Jianqiang Lu. Exercise ameliorates depression-like behavior and increases hippocampal BDNF level in ovariectomized rats / Jianqiang Lu, Yongjun Xu [et al.] //NeuroscienceLetters.-2014. - №573.-p. 13—18

152. Jope R.S Anti-bipolar therapy: mechanism of action of lithium / R.S Jope // Mol.Psychiatry. - 1999. -№4. - p. 117-128.

187

153. Jope R.S. Glycogen synthase kinase- 3 (GSK3): inflammation, diseases, and therapeutics / R.S. Jope, C.J. Yuskaitis, E. Beurel //Neurochem. Res. — 2007. -№32.-p. 577-595.

154. Kirshenboim N. Lithium-mediated phosphorylation of glycogensynthaseki-nase-3-beta involves P13-kinase-dependent activation of proteinkinase C-alpha. / Kirshenboim N., Plotkin B. [et al.] //J. Mol.Neurosci. - 2004. - №24. - p. 237245.

155. Kiss A. 17[3-estradiol replacement in young, adult and middle-aged female ovariectomized rats promotes improvement of spatial reference memory and an antidepressant effect and alters monoamines and BDNF levels in memory and depression-related brain areas / A. Kiss, A.M. Delattre [et al.] //Behav. Brain Res. -

2012.-№227.- p. 100-108

156. Klein P.S. A molecular mechanism for the effect of lithium on development / P.S. Klein, D.A. Melton // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. -1996. - №93. - p. 84558459.

157. Kidwell C.S. Results of the MRI substudy of the intravenous magnesium efficacy in stroke trial /C.S. Kidwell, K.R. Lees [et al.] // Stroke. - 2009. -№40(5) -p. 1704-1709

158. Kim H.J. TrkB mediates BDNF-induced potentiation of neuronal necrosis in cortical culture / H.J. Kim, J.J. Hwang [et al.] // Neurobiol Dis. - 2003. - №14(1). -p. 110-119.

159. Kolte D. Role of magnesium in cardiovascular diseases / Kolte D., Vijayara-ghavan K. [et al.] //Cardiol. Rev. - 2014. -№22(4). - p.182-192.

160. Lai T.W. Stroke intervention pathways: NMDA receptors and beyond / T.W. Lai, W.C. Shyu, Y.T. Wang // Trends Mol. Med. - 2011. - №17. - p. 266-275.

161. Lai T.W. Excitotoxicity and stroke: identifying novel targets for neuroprotection. / T.W. Lai, S. Zhang, Y.T. Wang // Prog Neurobiol. - 2014. - №115. - p. 157-188.

188

162. Lampl Y. Intravenous administration of magnesium sulfate in acute stroke: a randomized double-blind study / Y. Lampl, Gilad R. [et al.] // Clin. Neuropharma-col.-2001.-№24.-p. 11-510

163. Li Q. Lithium reduces apoptosis and autophagy after neonatal hypoxiaischemia/ Q. Li, H. Li [et al.] // Cell. Death Dis. - 2010. - №1. — p. 56.

164. Li M. Subtype-specific control of P2X receptor channel signaling by ATP and Mg2+ / M. Li, S.D. Silberberg, K.J. Swartz // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -

2013. - Vol.3 -№110(36). - p. 3455-3463.

165. Liang M.H. Lithium inhibits Smad3/4 transactivation via increased CREB activity induced by enhanced PKA and Akt signaling / M.H. Liang, J.R. Wendland, D.M. Chuang//Mol. Cell. Neurosci. -2008. -№37. -p. 440-453.

166. Licht R.W. Lithium: still a major option in the management of bipolar disorder. / R.W. Licht //CNS Neurosci. Ther. - 2012. - №18(3). - p. 219-226.

167. Liu X.L. Skeletal site-specific response to ovariectomy in a rat model: change in bone density and microarchitecture / Liu X.L., Li C.L. [et al.] // Clin Oral Implants Res., - 2014. - №2. - p. 14-27

168. Longstreth W.T. Randomized clinical trial of magnesium, diazepam, or both after out-of-hospital cardiac arrest / W.T. Longstreth, C.E. Fahrenbruch [et al.] // Neurology. - 2002. - №59. - p.506-1410

169. Luca G. Central and Peripheral Metabolic Changes Induced by GammaHydroxybutyrate / G. Luca, J. Vienne [et al.] // Sleep. - 2014. - №2 - p. 135-156.

170. Ma J. Lithium reduced N-methyl-D-aspartate receptor subunit 2A tyrosine phosphorylation and its interactions with Src and Fyn mediated by PSD- 95 in rat hippocampus following cerebral ischemia. / J. Ma, G.Y. Zhang // Neurosci.Lett. -2003.-№348.-p. 185-189.

171. Mack W.J. Intraoperative magnesium infusion during carotid endarterectomy: a double-blind placebo-controlled trial. / W.J. Mack, C.P. Kellner [et al.] // J. Neurosurg. - 2009. - №110.-p. 961-710

189

172. Macmillan V. Effects of gamma-hydroxybutyrate and gamma-butyrolactone on cerebral energy metabolism during exposure and recovery from hypoxemiaoligemia / V. Macmillan // Stroke. - 1980. -№ 11. - p. 271 -277

173. Maitre M. The gamma-hydroxybutyrate signalling system in brain: organization and functional implications / M. Maitre // Prog.Neurobiol. - 1997. - №51. -p.337-361.

174. Marinov M.B. Neuroprotective effects of preischemia intraarterial magnesium sulfate in reversible focal cerebral ischemia. / M.B. Marinov, K.S. Harbaugh [et al.] //J. Neurosurg. - 1996. - №85. -p. 117-124.

175. Marret S. Magnesium sulphate given before very-preterm birth to protect infant brain: the randomised controlled PREMAG trial / S. Marret, L. Marpeau [et al.] // BJOG. - 2007. - №114. - p. 310-810

176. McGraw C.P. Cerebral infarction in the Mongolian gerbil exacerbated by phenoxybenzamine treatment / C.P.McGraw, A.G. Pashayan, O.T. Wendel // Stroke. - 1976. - №7(5). - p.485-488.

177. MacLellan C.L. A model of persistent learned nonuse following focal ischemia in rats. / MacLellan C.L., Langdon K.D. [et al.] // Neurorehabil. Neural Repair. - 2013. - №27(9). - p. 900-907

178. Malhi G.S. Potential mechanisms of action of lithium in bipolar disorder. Current understanding. / G.S. Malhi, M. Tanious [et al.] // CNS Drugs. - 2013. -№27(2).-p. 135-153.

179. Meijer L. Pharmacological inhibitors of glycogen synthase kinase-3./ L. Meijer, M. Flajolet, P. Greengard // Trends Pharmacol.Sci. - 2004. - №25. - p. 471^180.

180. Michael S.Okun GHB: important clinical update / Michael S.Okun, Lisa A. Boothby [et al.] //J Pharm Pharmaceut Sci. - 2001. - №4(2). - p.167 - 175

181. Ming-Mei Wu Dose-dependent protective effect of lithium chloride on retinal ganglion cells is interrelated with an upregulated intraretinal BDNF after optic

190

nerve transection in aduit rats / Ming-Mei Wu, Ting-Ting Zhu [et al.] // Int. J. Mol Sci.-2014.-№15(8).-p. 13550-13563.

182. Montoya C.P. The "staircase test"" a measure of independent forelimb reaching and grasping abilities in rats / C.P. Montoya, L.J. Campbell-Hope // Journal of Neuroscience Methods. - 1991. - №36. — p. 219-228

183. Moreau K.L. Endothelial function is impaired across the stages of the menopause transition in healthy women. / K.L. Moreau, K.L. Hildreth [et al.] //J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2012 -№97(12). -p. 4692-4700

184. Mourand I. Feasibility of hypothermia beyond 3 weeks in severe ischemic stroke: an open pilot study using ү-hydroxybutyrate. / I. Mourand, E. Escuret [et al.] // J. Neurol. Sci. - 2012. -Vol.15. - №316(1-2). - p.104-107

185. Nciri R. Neuroprotective effects of chronic exposure of SH-SY5Y to low lithium concentration involve glycolysis stimulation, extracellular pyruvate accumulation and resistance to oxidative stress. / R. Nciri, F. Desmoulin [et al.] // Int. J. Neuropsychopharmacol. - 2013. -№16. -p. 365-376.

186. Nonaka S. Neuroprotective effects of chronic lithium on focal cerebral ischemia in rats / S. Nonaka, D.M. Chuang // Neuroreport. - 1998. - №9. - p. 20812084.

187. Nowak L. Magnesium gates glutamate-activated channels in mouse central neurones / Nowak L., Bregestovski P. [et al.] // Nature. - 1984. - №307. - p. 462465.

188. Oganov R.G. Arterial hypertension epidemiology in Russia: the results of 2003-2010 federal monitoring / R.G. Oganov, T.N. Timofeeva [et al.] // Cardio-vasc. Ther. Prev. - 2010. - №10. - p. 9-13.

189. Ostojic Z.S. GABAB receptors as a common target for hypothermia and spike and wave seizures: intersecting mechanisms of thermoregulation and absence epilepsy /Z.S. Ostojic, T.V. Ilic [et al.] //Neuroscience. — 2013. - Vol.15. -№238. -p. 39-58.

191

190. Ottani A. Effect of late treatment with gamma-hydroxybutyrate on the histological and behavioral consequences of transient brain ischemia in the rat / A. Ottani, S. Saltini [et al.] // Brain Res. - 2003.-№986 (1-2). - p. 181-90

191. Park J. The effects of different exercise modes for preventing endothelial dysfunction of arteries and bone loss in ovariectomized rats / J. Park, N. Omi // J. Exerc. Nutrition Biochem. - 2014. - №18(2). - p.133-139

192. Peeling J. Rat middle cerebral artery occlusion: correlations between histopathology, T2-weighted magnetic resonance imaging, and behavioral indices / J. Peeling, D. Corbett [et al.] //J. Stroke Cerebrovasc. Dis. - 2001. - №10(4). - p. 166-177.

193. Piknova B. The role of nitrite in neurovascular coupling / B. Piknova, A. Kocharyan [et al.] // Brain Res. - 2011. -№1407. - p. 62-68.

194. Posada-Duque R.A. Protection after stroke: cellular effectors of neurovascular unit integrity / R.A. Posada-Duque, G.E. Barreto, G.P. Cardona-Gomez // Front Cell Neurosci. - 2014. -№14(8) - p. 231

195. Posada-Duque R.A. Atorvastatin requires geranylgeranyl transferase-1 and Rael activation to exert neuronal protection and induce plasticity. / R.A. Posada-Duque, D. Velasquez-Carvajal [et al.] // Neurochem. Int. - 2013. -№62(4). - p. 433-45.

196. Preeti Sahota Investigational therapies for ischemic stroke: neuroprotection and neurorecovery/ Preeti Sahota, Sean I. Savitz [et al.] // Neurotherapeutics. -2011.-№8.-p.434^151

197. Qiu, J. Mitochondrial calcium uniporter (MCU) controls excitotoxicity and is transcriptionally repressed by neuroprotective nuclear calcium signals / J. Qiu, Y.W.Tan[etal.] //Nat. Commun. -2013.-№4.-p. 2034.

198. Ren M. Postinsult treatment with lithium reduces brain damage and facilitates neurological recovery in a rat ischemia/reperfusion model. / M. Ren, V. V.Senatorov [et al.] //Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.- 2003. -№100. -p. 6210-6215.

192

199. Rybakowski J.K. Factors associated with lithium efficacy in bipolar disorder / J.K. Rybakowski // Harv. Rev. Psychiatry. - 2014. -№22(6). - p. 257-353

200. Riadh Nciri M.D. Chronic neuroprotective effects of low concentration lithium on SH-SY5Y cells: possible involvement of stress proteins and gene expression / Riadh Nciri M.D., Ezzeddine Bourogaa [et al.] // Neural Regen. Res. — 2014. - №9(7).-p. 735-740.

201. Rupasinghe J. Progressive encephalopathy with cerebral oedema and infarctions associated with valproate and diazepam overdose / J. Rupasinghe, M. Jasina-rachchi //J. Clin.Neurosci. -2001. - №18. -p. 710-711

202. Sabbatini P. Design, synthesis and in vitro pharmacology of new radiolabelled GHB analogues including photolabile analogues with irreversible binding to the high-affinity GHB binding sites. / P. Sabbatini, P. Wellendorph [et al.]// J. Med Chem. - 2010. - №53. - p. 6506-6510.

203. Sadasivan S. Gamma-Hydroxybutyrate (GHB), gamma-butyrolactone (GBL), and 1,4-butanediol (1,4-BD) reduce the volume of cerebral infarction in rodent transient middle cerebral artery occlusion / S. Sadasivan, T.J. Maher [et al.] // NY Acad. Sci. - 2010. - №1074. -p.537-544

204. Sasaki C. Different expression of glycogen synthase kinase- 3-beta between young and old rat brains after transient middle cerebral artery occlusion / C. Sasaki, T. Hayashi [et al.] //Neurol.Res.- 2001. - №23. - p. 588-592.

205. Saver J.L. Prehospital neuroprotective therapy for acute stroke: results of the field administration of stroke therapy-magnesium (FAST-MAG) pilot trial / J.L. Saver, C. Kidwell [et al.] // Stroke. - 2004. -№35. - p.106-108.

206. Santos M.V. Motor skill training promotes sensorimotor recovery and increases microtubule-associated protein-2 (MAP-2) immunoreactivity in the motor cortex after intracerebral hemorrhage in the rat / M.V. Santos, A.S. Pagnussat [et al.] // ISRN Neurol. -2013. -Vol. 15. - p. 159-184

193

207. Schallert T. Disentangling multipie types of recovery from brain injury / T. Schallert, M.T. Woodlee, S.M. Fleming // Pharmacology of cerebral ischemia. -

2002.-p. 201-216.

208. Sharma N. Magnesium sulfate suppresses L-type calcium currents on the basilar artery smooth muscle cells in rabbits / N. Sharma, D.H. Cho [et al.] // Neurol. Res. - 2012. - №34 (3). - p. 291-296.

209. Schuman E.M., Madison D.V. Nitric oxide and synaptic function / E.M. Schuman, D.V. Madison // Annu. Rev. Neurosci. - 1994. - №17. - p. 153-183.

210. Silachev D.N. Evaluation of a long-term sensomotor deficit after neonatal rat brain ischemia/hypoxia / D.N. Silachev, M.I. Shubina [et al.] //Zh. Vyssh. Nerv. Deiat. Im. I. P. Pavlova. -2013. - №63(3). -p. 405-416

211. Smith A.S. Effect of changing extracellular levels of magnesium on spontaneous activity and glutamate release in the mouse neocortical slice / A.S. Smith, J.H. Connick, T.W. Stone // Br. J. Pharmacol. - 1989. - №97. — p. 475^182.

212. Sidhu R.S. Low-dose vigabatrin (gamma-vinyl GABA)-induced damage in the immature rat brain / R.S. Sidhu, M.R. DelBigio [et al.] // Exp.Neurol. -1997. -№144.-p. 400^105

213. Srivastava K. Current therapeutic strategies to mitigate the eNOS dysfunction in ischaemic stroke / K. Srivastava, P.M. Bath, U. Bayraktutan // Cell. Mol. Neurobiol. -2012. - №32. -p. 319-336.

214. Szydlowska K. Calcium, ischemia and excitotoxicity / K. zydlowska, M. Tymianski // Cell Calcium. — 2010. - №47(2). -p. 122-129.

215. Tamura A. Focal cerebral ischaemia in the rat: 2. Regional cerebral blood flow determined by [14C] iodoantipyrine autoradiography following middle cerebral artery occlusion/ A. Tamura, D.I. Graham [et al.] // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 1981.-№l.-p. 61-69.

216. The Field Administration of Stroke Therapy-magnesium phase 3 clinical trial. - 2008. [Электронный ресурс]: Доступен на: www.fastmag.infb.

194

217. Toda N. The pharmacology of nitric oxide in the peripheral nervous system of blood vessels. /N. Toda, T. Okamura // Pharmacol. Rev. - 2003. - №55. -p. 271-324.

218. Ted Weita Lai Excitotoxicity and stroke: Identifying novel targets for neuroprotection / Ted Weita Lai, Shu Zhang, Yu Tian Wang// Progress in Neurobiology. -2014. - №115. -p. 157-188

219. Tetsuya Takahashi Lithium treatment reduces brain injury induced by focal ischemia with partial reperfusion and the protective mechanisms dispute the importance of Akt activity / Tetsuya Takahashi, Gary K. Steinberg, Heng Zhao // Aging Dis. Jun. - 2012. - №3(3). - p. 226-233.

220. Tisdal! M.M. The prognostic value of brain extracellular fluid nitric oxide metabolites after traumatic brain injury / M.M. Tisdall, K. Rejdak [et al.] // Neu-rocrit. care. -2013. -№19. -p. 65-68.

221. Tiziana Cesetti GABA not only a neurotransmitter: osmotic regulation by GABAAR signaling / Tiziana Cesetti , Francesca Ciccolini, Yuting Li // Frontiers in cellular neuroscience. - 2012. - V.6. - №2. - p. 125-154.

222. Toda N. Cerebral blood flow regulation by nitric oxide: recent advances / N. Toda, K. Ayajiki, T. Okamura // Pharmacol. Rev. - 2009. - №61. — p. 62-97.

223. Ueki Y. Effects of gamma-hydroxybutyrate on monoamine metabolism and protein synthesis after transient global cerebral ischemia / Y. Ueki // No Shinkei Geka. - 1992. - №20(9). - p. 937-946

224. Umemura S. Experimental study of ischemic rat brain—correlation of pathological findings with rCBF / S. Umemura, T. Yoshida [et al.] // No To Shinkei. -1982.-№34(2).-p. 179-85.

225. Van Nieuwenhuijzen P.S. The distribution of g-hydroxybutyrate-induced Fos expression in rat brain: comparison with baclofen / P.S. Van Nieuwenhuijzen, I.S. McGregor, G.E. Hunt//Neuroscience. -2009. -№158. - p.441-55.

195

226. Vayer P. Gamma-hydroxybutyrate stimulation of the formation of cyclic GMP and inositol phosphates in rat hippocampal slices / Vayer P., Maitre M. // J. Neurochem. - 1989. - №52(5). - p. 1382-1387

227. Vergoni A.V. Neuroprotective effect of gamma-hydroxybutyrate in transient global cerebral ischemia in the rat / Vergoni A.V., Ottani A. [et al.] // Eur. J. Pharmacol. - 2000. -Vol. 26. - №397(1). - p.75-84.

228. Victoria E. O'Collins Preclinical drug evaluation for combination therapy in acute stroke using systematic review, meta-analysis, and subsequent experimental testing / Victoria E. O'Collins, Malcolm R. Macleod [et al.] // Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. - 2011. - №31. -p. 962-975

229. Vijay N. Role of Monocarboxylate Transporters in Drug Delivery to the Brain / N. Vijay, M.E. Morris // Curr. Pharm. Des. - 2014. -№20 (10). -p. 14871498.

230. Waif A.A. A review and update of mechanisms of estrogen in the hippocampus and amygdala for anxiety and depression behavior / A.A. Waif, C.A. Frye // Neuropsychopharmacology. - 2006. -№31. - p. 1097-1111

231. Weisz D.E. Canadian Neonatal Network. Intrapartum magnesium sulfate and need for intensive delivery room resuscitation / D.E. Weisz, S. Shivananda [et al.] //Arch. Dis. Child Fetal Neonatal. Ed. -2015. -№100(1). -p. 59-65

232. Wellendorph P. Novel radioiodinated GHB analogues for radiolabeling and photolinking of high-affinity GHB binding sites / P. Wellendorph, S. Hog [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther.- 2010. -№335. -p. 458-64.

233. Wendt G. Gamma-hydroxybutyrate, acting through an anti-apoptotic mechanism, protects native and amyloid-precursor-protein-transfected neuroblastoma cells against oxidative stress-induced death / G. Wendt, V. Kemmel [et al.] // Neuroscience.- 2014. - Vol.28. - №263. -p. 203-215.

234. Westermaier T. Dose finding study of intravenous magnesium sulphate in transient focal cerebral ischemia in rats / Westermaier T., Zausinger S. [et al.] // Acta Neurochir. (Wien.). - 2005. - №147. - p. 525-532.

196

235. Witlin A.G. Magnesium sulfate therapy in preeclampsia and eclampsia / A.G. Witlin, B.M. Sibai // Obstet. Gyneco. -1998. - №92. — p. 883-889.

236. Wong G.K. Intravenous magnesium sulphate for aneurysmal subarachnoid hemorrhage (IMASH): a randomized, double-blinded, placebo-controlled, multicenter phase III trial / Wong G.K., Poon W.S. [et al.] // Stroke. - 2010. - №41. - p. 921-610

237. Woo N. H. Regulation of cortical interneurons by neurotrophins: from development to cognitive disorders. / Woo N. H., Lu B. // Neuroscientist. — 2006. -№12.-p. 43-56.

238. Wu W.W. Ovarian hormone loss impairs excitatory synaptic transmission at hippocampal CA3-CA1 synapses. / Wu W.W., Bryant D.N. [et al.] // J. Neurosci. -2013. - №33 (41).-p.16158 - 16169.

239. Xie C. Therapeutic benefits of delayed lithium administration in the neonatal rat after cerebral hypoxia-ischemia. / Xie C., Zhou K. [et al.] // PLoS One. - 2014. - №9(9).-p. 107-192

240. Xu J. Chronic treatment with a low dose of lithium protects the brain against ischemic injury by reducing apoptotic death / Xu J., Culman J. [et al.] // Stroke. -

2003. - №34.-p. 1287-1292.

241. Yamamoto M. Possible role of a lipid peroxidation in cellular damage, caused by cerebral ischemia and the protective effect of a-tocopherol administration / Yamamoto M., Shina T. [et al.] // Stroke.. -1983. - №14. - p. 977-982

242. Yang Y. Survival and histological evaluation of therapeutic window of postischemia treatment with magnesium sulfate in embolic stroke model of rat. / Yang Y., Li Q. [et al.] // Stroke . - 2000. - №285(2). - p.l 19-122.