Экспрессия ангиогенных факторов при раке яичников III-IV стадии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат биологических наук Дбар, Жоза Нуреевна

• Дбар, Жоза Нуреевна
• кандидат биологических наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Дбар, Жоза Нуреевна

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы 8 Механизмы опухолевого неоангиогенеза. Особенности процессов неоангиогенеза рака яичников.

Глава 2. Материалы и методы исследования

Глава 3. Экспрессия ангиогенных факторов при раке яични- 42 ков

Глава 4. Клиническое значение ангиогенных факторов при 71 раке яичников

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспрессия ангиогенных факторов при раке яичников III-IV стадии»

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Карцинома яичников составляет 20-25% среди всех форм злокачественных опухолей женской репродуктивной системы. Несмотря на известные современные успехи в лечении рака яичников, остается много нерешенных проблем. До сих пор 5-летняя выживаемость больных раком яичников III-IV стадии составляет в среднем 10-20%. Общепризнанно, что основными факторами, влияющими на продолжительность жизни онкологических больных, являются распространенность опухоли и ее гистологическая структура. Однако, используя традиционные факторы прогноза, часто невозможно предсказать вероятность и сроки появления рецидивов и метастазов в каждом конкретном случае.

Одним из современных путей увеличения лечебных возможностей при раке яичников является изучение наличия молекулярно-биологических маркеров в ткани опухоли. Присутствие или отсутствие в опухолевых клетках определенных маркеров (например, р53, Вс1-2, Вах, HER-2/neu, VEGF и т.д.) может приводить к тому, что опухоли, сравнимые по распространенности (по классификации TNM), различаются по агрессивности течения заболевания. Особую роль в прогнозировании играют сведения об особенностях механизмов пролиферации, апоптоза в опухолевых клетках, а также неоангиогенеза в опухолевой ткани.

Известно, что рост всех солидных опухолей зависит от количества сосудов в ткани. Неоангиогенез - формирование сети капилляров из эндоте-лиальных клеток, выстилающих мелкие венулы - необходимое условие для дальнейшего роста опухолевого узелка, достигшего в диаметре 1 -2 мм [6, 7, 8]. Поэтому не очевидно, что маркеры неоангиогенеза опухоли рассматриваются как одни из самых успешных факторов прогноза течения заболевания, наличия метастазов и чувствительности к противоопухолевой терапии.

В процессы неоангиогенеза вовлечено местное нарушение соотношения проангиогенных (VEGF, bFGF, циклооксигеназы-2 и других) и анти-ангиогенных (тромбоспондина-1, ангиостатина, эндостатина и других) молекул ткани опухоли. Увеличение протеолитической активности также является определяющим для процесса неоангиогенеза. Множество онкогенов и генов-супрессоров опухолевого роста контролируют неоангиоге-нез, однако роль соотношения ангиогенных стимуляторов и ингибиторов при опухолевом неоангиогенезе изучена не достаточно.

Найдено множество специфических ингибиторов неоангиогенеза и начаты их клинического испытания. Кроме того, анализ механизмов действия многих современных противоопухолевых препаратов показал, что они вызывают блокирование неоангиогенеза или разрушение вновь образованных микрососудов.

Исходя из сказанного, идентификация маркеров для более точного прогноза течения заболевания и определения адекватной терапии для больных раком яичников является актуальной и перспективной задачей. Использование прогностических маркеров в комплексе со всеми лечебно-диагностическими методами, которые обычно доступны в клинической практике, в будущем поможет выбрать наиболее эффективные методы терапии индивидуально для каждого больного.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Целью настоящей работы явилось изучение экспрессии молекулярно-биологических маркеров неоангогенеза (VEGF, Fit-1, Flk-1, bFGF, циклооксигеназы-2, ангиопоэтина-2, тромбоспондина-1, тимидин фосфорилазы, nm23) при раке яичников, анализ влияния маркеров апоптоза (р53, Вс1-2, Вах, HER2/neu, CD95L) на процессы неоангиогенеза и оценка их прогностического значения для индивидуального или комплексного использования в прогнозировании течения злокачественного процесса.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Исследовать экспрессию молекулярно-биологических маркеров ангио-генеза (VEGF, Fit-1, Flk-1, bFGF, СОХ-2, Анг-2, тромбоспондин-1, ти-мидин фосфорилаза, nm23) в клетках рака яичников с помощью имму-ногистохимического метода.

2. Сопоставить результаты тестирования с экспрессией маркеров апопто-за и пролиферации (р53, Bcl-2, Вах, HER2/neu, CD95L и Ki-67), традиционными клиническими и морфологическими характеристиками опухоли с целью оценки возможного влияния молекулярно-биологических маркеров на биологическое поведение опухоли.

3. Оценить возможную прогностическую значимость экспрессии молекулярно-биологических маркеров при раке яичников.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Была исследована широкая панель молекулярно-биологических маркеров, влияющих на ангиогенез опухоли (VEGF, Flt-1, Flk-1, bFGF, циклоок-сигеназа-2, ангиопоэтин-2, тромбоспондин-1, тимидин фосфорилаза, nm23) при раке яичников III-IV стадии. Изучены особенности экспрессии и взаимного влияния маркеров неоангиогенеза при серозном раке яичников. Проведен анализ взаимосвязи ангиогенных факторов и клинико-морфологических особенностей рака яичников. Выявлены наиболее информативные критерии прогноза общей выживаемости больных раком яичников. Впервые проведено исследование экспрессии FasL в микрососудах опухоли.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Полученные данные имеют значение для фундаментального понимания механизмов опухолевого ангиогенеза и оценки возможностей его блокирования. Использование ангиогенных факторов для прогнозирования течения заболевания поможет подобрать рациональную терапию индивидуально для каждого больного.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Дбар, Жоза Нуреевна

выводы

1. Выявлена высокая ангногенная активность серозного рака яичников III-IV стадий. 78,1% опухолей экспрессировали два и более стимулятора неоангиогенеза и только в 4,2% опухолей отсутствовала экспрессия всех исследованных стимуляторов ангиогенеза (VEGF, bFGF, тимидин фосфорилаза и циклооксигеназа-2). Экспрессия ингибитора неоангиогенеза - тромбоспондина-1 обнаружена в 9,7% случаев.

2. Экспрессия bFGF была обнаружена в цитоплазме (54,2% случаев) и в ядрах опухолевых клеток (27,1% случаев), что может быть связано с разными механизмами действия bFGF. В цитоплазме клеток определяется секретируемый bFGF, в ядрах клеток - активный комплекс bFGF+рецепторы. Присутствие bFGF в ядрах опухолевых клеток коррелировало с низкой степенью дифференцировки.

3. Экспрессия ангиогенных стимуляторов (VEGF, bFGF, тимидин фосфорилаза и циклооксигеназа-2) была найдена на опухолевых и эндотелиальных клетках. Получена прямая корреляция между экспрессией маркера на опухолевых и эндотелиальных клетках.

4. Основной дестабилизатор зрелых сосудов ангиопоэтин-2 экспрессиро-вался в 40,2% случаев на опухолевых клетках и 29,3% - на эндотелиальных клетках. Экспрессия ангиопоэтина-2 прямо коррелировала с присутствием в опухоли bFGF (р=0,000075) и ЦОГ-2 (р=0,017). Экспрессия ангиопоэтина-2 на эндотелиальных клетках также коррелировала с экспрессией bFGF (р<0,001), ангиопоэтина-2 на опухолевых клетках (р=0,001) и ЦОГ-2 на эндотелиальных клетках (р=0,001). Полученные данные могут говорить о возможной регуляции уровня ангиопоэтина-2 bFGF и циклооксигеназой-2.

5. Экспрессия антиметастатического белка nm23 обнаружена в 29,2% рака яичников III-IV стадии. Найдена корреляция высокой экспрессии пш23 и стимуляторов ангиогенеза: VEGF, bFGF, ЦОГ-2 и ангиопоэтина-2.

6. FasL участвует в апоптозе эндотелиальных клеток при регрессии дестабилизированных микрососудов. Показана экспрессия FasL на эндотелиальных клетках в 22,6% случаев рака яичников. Экспрессия Flt-1 на опухолевых клетках чаще встречалась в FasL+ (в 61,9% опухолей), по сравнению с FasL' (в 30,0% опухолей) опухолями (р=0,011). Ангиопоэтин-2 чаще экспрессировался на FasL+ сосудах (55,0%), чем на FasL" сосудах (21,1%) (р=0,006).

7. Ко-экспрессия ангиопоэтина-2 на опухолевых и эндотелиальных клетках коррелировала с более благоприятным прогнозом при серозном раке яичников III-IV стадии. Группу благоприятного прогноза составляют больные Анг-2опухоль+/Анг-2Эндот+> У которых выживаемость составила 88%, а медиана выживаемости не достигнута. Больные с другими комбинациями экспрессии ангиопоэтина-2 на опухолевых и эндотелиальных клетках имеют худший прогноз (средняя выживаемость 39%, медиана 32 мес).

Рисунок 14. Экспрессия VEGF на опухолевых (а) и эндотелиальных клетках (б) в ткани серозного рака яичников. Увеличение х250 (а) и х400 (б). Тонкая стрелка - окрашенные опухолевые клетки, толстая стрелка - окрашенные микрососуды ткани. * л* ч

JUH i г1

J ^ к

I » Ik .J. и4* л

Iк " > i t

Рисунок 15. Экспрессия bFGF на опухолевых и эндотелиальных клетках в ткани серозного рака яичников. Увеличение х400. Тонкая стрелка - окрашивание цитоплазмы опухолевых клеток, прерывистая стрелка — окрашивание ядер опухолевых клеток, толстая стрелf ДЙ 7 m -V . . • w

Шяй fk I JLf PI щ MM i Ш f ч • у L * #

4 (V

1 ш ж * ; /' fjjf < Ч Г"' > г> Ь ''4 А 1 • ' Л ^ > 4* ! s J' t У * . ' Я t V> f 1 , ' 1(4)L f * ж • V4r «г,* . м % .-л»'-,- St'* , ^' * v у Г г » * ^ к** v ^ 1 р ж, У f kv f * ( ш , » • t* a f ■ ' * / f ' * 1 9

V \ б * • у t r if; - i '

Рисунок 16. Экспрессия тимидин фосфорилазы на опухолевых («) и стромальных клетках {б) в ткани серозного рака яичников. Увеличение х400.

Рисунок 17. Экспрессия ангиопоэтина-2 на опухолевых (а) и эндотелиальных клетках (б) в ткани серозного рака яичников. Увеличение х250 (а) и х400 (б). Тонкая стрелка - окрашенные опухолевые клетки, толстая стрелка - окрашенные микрососуды ткани.

Рисунок 18. Экспрессия nm23 в цитоплазме опухолевых клеток серозного рака яичников. Увеличение х160 (а) и х400 (6).

Рисунок 19. Экспрессия циклооксигеназы-2 на опухолевых клетках серозного рака яичников. Увеличение х250. Ч

ЛЧ* i b / i/Ti

Г ч

KJ* fe / Ш v

I * и** 1 V

Рисунок 20. Экспрессия FasL на эндотелиальных клетках микрососудов в ткани серозного рака яичников. Увеличение х400. Толстая стрелка - окрашенные микрососуды ткани.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Для исследования механизмов неоангиогенеза и оценки его прогностического значения была исследована мареров панель маркеров ангиогенеза (стимуляторов (VEGF, bFGF, ЦОГ-2 и ТФ), ингибиторов (ТСП-1) и модуляторов (Flk-1, Flt-1 и ангиопоэтин-2)) при раке яичников III-IV стадии.

Обнаружена высокая ангиогенная активность рака яичников III-IV стадий. Экспрессия стимуляторов ангиогенеза найдена примерно в половине случаев рака яичников. Экспрессия VEGF составила 64,6% от всех случаев рака яичников, ТФ - 47,9% и ЦОГ-2 - 61,1% рака яичников. Экспрессия bFGF нами была обнаружена в цитоплазме (54,2% случаев) и в ядрах опухолевых клеток (27,1% случаев). Только в 4 (4,2%) опухолей отсутствовала экспрессия всех 4 исследованных стимуляторов ангиогенеза (VEGF, bFGF, ТФ и ЦОГ-2). Экспрессия ТСП-1 (ингибитора неоангиогенеза) обнаружена только в 9 (9,7%) случаях. При этом присутствие ТСП-1 не корелировало с экспрессией других ангиогенных факторов. Экспрессия антиметастатического белка nm23 обнаружена только в 29,2% рака яичников III-IV стадии. Повышенное количество стимуляторов ангиогенеза найдено в nm23 положительных опухолях. Высокая экспрессия пш23 коррелировала с экспрессией VEGF, bFGF, ЦОГ-2 и ангиопоэтина-2.

Экспрессия рецепторов к VEGF - Flt-1 (VEGFR1) и Flk-1 (VEGFR2) обнаружена в цитоплазме опухолевых клеток - в 36,2% и 28,7%, соответственно. Ко-экспрессия VEGF/Flk-1 обнаружена в 19,1% случаев (18 из 94 случаев), a VEGF /Flt-1 - в 28,7% случаев (27 из 94). Полученные данные предполагают возможность присутствия аутокринной стимуляции роста опухоли через VEGF рецептор-лигандную систему. Различия в пролифе-ративной активности VEGF+ Flk-1" и VEGF+ Flk-1+ опухолей имеют тенденцию к статистической достоверности в р53 отрицательных опухолях (t=-l,7; р=0,1, по критерию Стьюдента). Средняя пролиферативная активность по индексу Ki-67 в р53 отрицательных опухолях составила 24+29% в VEGF+/Flk-1" случаях и была в два раза выше в VEGF+Flk-1+ случаях -47+35%. В VEGF7p53" группе средняя пролиферативная активность не различалась у больных с разной экспрессией Flk-1. Не наблюдалось различий в пролиферативной активности в р53 положительных опухолях.

Экспрессия маркеров, связанных с ангиогенезом, была также оценена на эндотелиальных клетках микрососудов опухоли. VEGF на эндотелиальных клетках был обнаружен в 62,5% случаев рака яичников. При этом он прямо коррелировал с экспрессией VEGF в опухолевых клетках (к=0,24, р=0,021). Экспрессия bFGF на эндотелиальных клетках составила - 26%, и также прямо ассоциировалась с экспрессией bFGF на опухолевых клетках. Экспрессия Flt-1 (VEGFR-2) на эндотелиальных клетках обнаружена только 14,9% случаев. Экспрессия Flk-1 (VEGFR-2) наблюдалась немного чаще - в 25,3% случае рака яичников. Наблюдалась корреляция между экспрессией Flt-1 и Flk-1 на эндотелиальных клетках (р=0,007). Экспрессия ангиопоэтина-2 на эндотелиальных клетках обнаружена в 29% случаев рака яичников.

Интересным представляются данные о корреляции экспрессия ангиопоэтина-2 на ЭК и экспрессии bFGF на эндотелиальных и опухолевых клетках и экспрессии ЦОГ-2 на ЭК. Экспрессия ангиопоэтина-2 на опухолевых клетках коррелировала с присутствием в опухоли bFGF и ЦОГ-2, не ТФ и VEGF. Экспрессия bFGF в ангиопоэтин-2 отрицательных опухолях составила 36,4%, а в положительных - 78,4% случаев (р=0,000075). ЦОГ-2 обнаружена в 50,9% отрицательных и в 75,7% положительных по ангипо-этину-2 опухолях (р=0,017). Экспрессия ангиопоэтина-2 на эндотелиальных клетках коррелировала с экспрессией bFGF (эндотелиальные клетки: к=0,49, р<0,001; опухолевые клетки: к=0,46 р<0,001), ангиопоэтина-2 на опухолевых клетках (к=0,35, р=0,001) и ЦОГ-2 на эндотелиальных клетках (к=0,33, р=0,001). Возможность усиления синтеза ангиопоэтина-2 этими ангиогенными стимуляторами позволяет дестабилизировать микрососуды уже на ранних этапах роста опухоли, делая их чувствительными к стимуляторам.

Нами было оценено влияние на ангиогенную активность опухоли различных маркеров, связанных с апоптозом и клеточным ростом. Экспрессия р53 не коррелировало с экспрессией какого-либо ангиогенного фактора на опухолевых клетках. Присутствие Вс1-2 корелировало с высокой экспрессией VEGF в опухоли, но не с другими ангиогенными факторами. Экспрессия VEGF обнаружена в 54,2% и 81,1% Вс1-2" и Вс1-2+ опухолей соответственно (р=0,007). Экспрессия пш23 имеет тенденцию быть выше в Вах+ положительных опухолях (37,1%), чем Вах- опухолях (18%). Других значимых различий в экспрессии маркеров ангиогенеза в зависимости от присутствия молекулярно-биологических маркеров апоптоза и пролиферации не найдено.

CD95 (Fas/APO-1) рецептор-лигандная система является одним из индукторов апоптоза в различных типах клеток. Однако роль этой системы в индукции апоптоза в эндотелиальных клетках остается не исследованной. Нами экспрессия FasL на эндотелиальных клетках найдена в 22,6% случаев рака яичников. Экспрессия FasL на опухолевых клетках была выше в Flt-1 положительных опухолевых клетках (45%), чем в Flt-1 отрицательных опухолях (20,0%). Статистически значимая корреляция была найдена между экспрессией ангиопоэтина-2 и FasL на эндотелиальных клетках.

Экспрессия маркеров неоангиогенеза не различалась в опухолях III и IV стадии по классификации Figo. Частота экспрессии тимидин фосфори-лазы на стромальных клетках и накопление bFGF в ядрах опухолевых клеток увеличивалась со степенью злокачественности опухоли. Для опухолей низкой степени злокачественности характерна низкая экспрессия тимидин фосфорилазы на стромальных клетках и bFGF в ядрах опухолевых клеток.

Известно, что ангиогенез играет важную роль в метастазировании солидных опухолей. Нами оценено прогностическое значение экспрессии ангиогенных факторов для выживаемости больных раком яичников.

В исследование вошло 95 больных серозным раком яичников III-IV стадии (у одного больного данные о выживаемости не были доступны). 49 из 95 (51,6%) больных умерли за время наблюдения, 46 (48,4%) больных были живы. Средняя выживаемость составила в группе умерших больных - 28,4+19,1 мес (медиана — 23 мес.), среднее время наблюдения в группе живущих больных составило 38,1+24,8 мес. (медиана 33 мес.).

Показано, что больных с цитоплазматическим накоплением bFGF имеют лучший прогноз, чем без синтеза bFGF (р=0,014). Среди bFGF отрицательных больных умерло 61% больных (медиана 30 мес, 95% CI 21-39 мес.), среди bFGF положительных больных 53% (медиана 42 мес, 95% CI 19-65 мес.). Нами не обнаружено прогностической значимости экспрессии других ангиогенных стимуляторов при раке яичников. Больные, отрицательные по ангиопоэтину-2, имеют тенденцию к более низкой общей выживаемости по сравнению с группой больных, положительных по ангиопоэтину-2 (р=0,097). 60% ангиопоэтин-2 отрицательных больных умерли за время наблюдения (медиана общей выживаемости - 33 мес., 95%С1 1761 мес). Среди ангиопоэтин-2 положительных больных умерло 39% больных (медиана общей выживаемости - 39 мес., 95%С123-43 мес).

Не обнаружено прогностической значимости присутствия VEGF, и его рецепторов, тимидин фосфорилазы, тромбоспондина-1, циклооксиге-назы-2 для общей выживаемости больных раком яичников III-IV стадии.

Группу благоприятного прогноза составляют больные, экспрессирующие белок на двух популяциях клеток (выживаемость 88%, медиана не достигнута). Остальные группы имею худший прогноз (выживаемость 39%, медиана 32 мес).

Таким образом, ангиогенез имеет важное значение при раке яичников. Требуются дополнительные исследования для определения специфических механизмов ангиогенеза при раке яичников. Определение интенсивности ангиогенеза поможет определить прогноз заболевания. jjc sjc s|c jJc

Основные причины низкой выживаемости больных раком яичников кроются в бессимптомном течении болезни на ранних стадиях, отсутствии полноценных диагностическим методик, низкой эффективности терапии. Значительное увеличение эффективности химиотерапии и/или хирургического лечения рака яичников маловероятно в ближайшем будущем. Понимание механизмов, регулирующих рост эпителиальных опухолей яичников, может помочь разработать новые методы ранней диагностики, прогнозирования и определения эффективности лечения. Тесная взаимосвязь между фундаментальными и клиническими исследованиями, возможно, обеспечит создание новых высокоэффективных препаратов, действующих на молекулярные процессы роста рака яичников.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Дбар, Жоза Нуреевна, 2003 год

1. Барышников А.Ю., Степанова Е.В., Личиницер М.Р. Оценка ангиогенеза опухолей человека. Успехи современной биологии. 2000. Том. 120. № 6. С. 599-604.

2. Карамышева А.Ф. Ангиогенез опухоли: механизмы, новые подходы. // в книге Канцерогенез. Под редакцией Д.Г.Заридзе. Москва, Научный мир 2000.

3. Копнин Б.П. Неопластическая клетка: основные свойства и механизмы их возникновения. // Практическая онкология 2002; 3(4): 229-235.

4. Степанова Е.В., Барышников А.Ю. Молекулярно-биологические маркеры рака яичников. Сборник статей, приуроченный к Европейской школе по онкологии, посвященной раку яичников, Москва 2001.

5. Степанова Е.В. Антиангиогенная терапия: новые возможности лечения злокачественных заболеваний. // Практическая онкология 2002; 3(4): 246-252.

6. Bouck N, Stellmach V., Hsu SC. How tumors become angiogenic. // Adv Cancer Res 1996, 69: 135-174.

7. Folkman J. Tumor angiogenesis. In Cancer Medicine, JF. Holland, RC.Bast, DL.Morton, E.Frei, DW.Kufe, RR.Weichselbaum, eds. // (Baltimore, MD: Williams and Wilkins). 1997: 181-204.

8. Hanahan D.,and Folkman J. Patterns and emerging mechanisms of the angiogenic swich during tumorigenesis.// Cell,86:353-364,1996.

9. Folkman J.: Tumor angiogenesis: therapeutic implications. // N. Eng. J. Med, 1971; 285; 1182-1186.

10. Liotta L.A, Kleinerman J., Saidel G.M.: Quantitative relationships of intravascular tumor cells, tumor vessels, and pulmonary metastases following tumor implantation. // Cancer Res, 1974; 34; 997-1004.

11. Folkman J.: What is the evidence that tumors are angiogenesis dependent? // J. Natl. Inst, 1990; 82; 4-6.

12. Srivastava A., Laidler P., et al.: The prognostic significance of tumor vascularity in intermediate-thickness (0.76-4.0 mm thick) skin melanoma. A quantitative histologic study. //Am. J. Pathol. 1988; 133; 419-423.

13. Starkey J.R., Crowle P.K., et al.: Mast-cell-deficient W/Wv mice exhibit a decreased rate of tumor angiogenesis. // Int. J. Cancer, 1988, 42; 48-52

14. Bicknell R. Mechanistic insights into tumour angiogenesis. // in book Tumour Angiogenesis. Edited by Roy Bicknell. Oxford University Press. 1997.

15. Carmeliet, P. Mechanisms of angiogenesis and arteriogenesis. // Nature Med. 6,389-395 (2000).

16. Ellis L.M. Tumor Angiogenesis. // Horizons in Cancer Res. 2002; 3(1): 4 -22.

17. Holash J., Wiegand SJ., Yancopoulos GD. New model of tumor angiogenesis: dynamic balance between vessel regression and growth mediated by angiopoetins and VEGF. // Oncogene., 1999; 18:5356-5362.

18. Yancopoulos GD, Davis S, Gale NW, Rudge JS, Wiegand SJ, Holash J. Vascular-specific*growth factors and blood vessel formation. // Nature 2000 407: 242-248.

19. Chistofalli M., Charnsangavej C. and. Hortobagyi G.N. Angiogenesis modulation in cancer research: novel clinical approaches. // Nature Reviews. 2002; 1:415-426.

20. Bikfalvi A., Klein S., Pintucci G., Rifkin D. The role of proteases in angiogenesis. // in book Tumour Angiogenesis. Edited by Roy Bicknell. Oxford University Press. 1997.

21. Hiraoka N., et al. Matrix metalloproteinases regulate neovascularization by acting as pericellular fibrinolysins. // Cell 1998; 91: 365-377.

22. McCawley LJ., Matrisian LM. Matrix metalloproteinases: multifunctional contributors to tumor progression. // Mol Medicine Today. 2000; 6: 149156.23. www.angio.org/providers/oncology/oncology.html

23. Shweiki D, Itin A, Neufeld G, Gitay-Goren H, and Keshet E. Patterns of expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and VEGF receptors in mice suggest a role in hormonally regulated angiogenesis. // J Clin Invest 91: 2235-2243, 1993.

24. Shweiki D, Itin A, Soffer D, and Keshet E. Vascular endothelial growth factor induced by hypoxia may mediate hypoxiainitiated angiogenesis. // Nature 359: 843-845, 1992.

25. Ferrara N., Henzel W.J.: Pituitary follicular cells secrete a novel heparin-binding growth factor specific for vascular endothelial cells. // Biochem. Bio-phys. Res. Commun, 1989; 161; 851-858.

26. Park JE., Keller G-A., Ferrara N. the vascular endothelial growth factor (VEGF) isoforms: differantioal deposition into the subepithelial extracellular matrix and bioactivity of ECM-bound VEGF. // Mol. Biol. Cell., 1993; 4: 13171326.

27. Singer D.R., Perruzzi C.A., et al.: A highly conserved vascular permeability factor secreted by a variety of human and rodent tumor cell lines. // Cancer Res., 1986; 46, 5629-5632.

28. Tolentino M.J., Miller J.W., Gragoudas E.S., et al.: Vascular endothelial growth factor is sufficient to produce iris neovascularization and neovascular glaucoma in a nonhuman primate. // Arch. Ophthalmol., 1996; 114; 964-970.

29. Cao Y., Linden P., Farnebo J., et al.: Vascular endothelial growth factor С induces angiogenesis in vivo. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998; 95; 1438914394

30. Senger D.R., Perruzzi C.A., et al.: A highly conserved vascular permeability factor secreted by a variety of human and rodent tumor cell lines. // Cancer Res, 1986; 46, 5629-5632.

31. Alon T, Hemo I, Itin A, et al.: Vascular endothelial growth factor acts as a survival factor for newly formed retinal vessels and has implications for retinopathy ofpermaturity.//Nat. Med, 1995; 1; 1024-1028

32. Shweiki D, Itin A, Soffer D, et al.: Vascular endothelial growth factor induced by hypoxia may mediate hypoxia-initiated angiogenesis. // Nature, 1992; 359; 843-845.

33. Minchenko A, Bauer T, Salceda S, et al.: Hypoxic stimulation of vascular endothelial growth factor expression in vitro and in vivo. // Lab. Invest, 1994; 71; 374-379.

34. Neufeld G, Cohen T, Gengrinovitch S, et al.: Vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptors. // FASEB J, 1999; 13; 9-22.

35. Liu B, Earl H.M, Baban D, et al.: Melanoma cell lines express VEGF receptor KDR and respond to exogenously added VEGF. // Biochem. Biophys. Res. Commun, 1995; 217; 721-727.

36. Boocock CA, Charnock-Jones S, Sharkey AM, McLaren J, Baker PJ,Wright KA, Twentyman PR, Smith SK: Expression of vascular endothelial growth factor and its receptors fit and KDR in ovarian carcinoma. // J Natl Cancer Inst 1995, 87:506-516

37. Ferrarra N, Davis-Smith T. The biology of vascular growth factor. // Endocrinol. Reviews, 1997; 18 (1): 4-25.

38. Alitalo K, Korpelainen E. Signaling angiogenesis and lymphangiogene-sis. // Current Opinion in Cell Biology 1998; 10:159-164.

39. Blechman JM, Lev S, Barg J, Eisenstein M, Vaks B, Vogel Z, Givol D, Yarden Y. The fourth immunoglobulin domain of the Stem Cell Factor receptor couples ligand binding to signal transduction. // Cell, 1995; 80: 103-113.

40. Sam Mesiano, Napoleone Ferrara, Robert B.Jaffe: Role of Vascular Endothelial Growth Factor in Ovarian Cancer. H American Journal of Pathology, Vol. 153,1998; 1249-1256.

41. Yuan HT, Yang SP, Woolf AS Hypoxia up-regulates angiopoietin-2, a Tie-2 ligand, in mouse mesangial cells. // Kidney Int 2000; 58:5 1912-9.

42. Olson ТА, Mohanraj D, Carson LF, Ramakrishnan S: Vascular permeability factor gene expression in normal and neoplastic human ovaries. // Cancer Res 1994, 54:276-280

43. Paley PJ, Staskus KA, Gebhard K, Mohanraj D, Twiggs LB, LF, Ramakrishnan S: Vascular endothelial growth factor expression early stage ovarian carcinoma. // Cancer 1997, 80:98-106

44. Stromberg K, Johnson GR, O'Connor DM, Sorensen CM, Gullick WJ, Kannan B: Frequent immunohistochemical detection of EGF supergene family members in ovarian carcinogenesis. // Int J Gynecol Pathol 1994, 13:342-347

45. Carter WB, Ward MD. HER2 regulatory control of angiopoietin-2 in breast cancer. // Surgery 2000; 128:2 153-8.

46. Kutteh WH, Kutteh CC: Quantitation of tumor necrosis factor-alpha, in-terleukin-1 beta, and interleukin-6 in the effusions of ovarian epithelial neoplasms. // Am J Obstet Gynecol 1992, 167:1864-1869

47. Yamamoto S, I Konishi, et al: Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) in epithelial ovarian neoplasms: correlation with clinicopathol-ogy and patient survival, and analysis of serum VEGF levels. // Cancer Res. 1997, 76:1221-1227.

48. Christine A.Boocock,D. Stephen Charnock-Jones, et al: Expression of vascular endothelial growth factor and its receptors fit and KDR in Ovarian Carcinoma. // J.of the National Cancer Institute 1995, 87:506-516.

49. Tsuyoshi Etoh, Hiroshi Inoue, Shinji Tanaka, Graham F. Barnard, Seigo Kitano, and Masaki Mori.Angiopoietin-2 Is Related to Tumor Angiogenesis in

50. Gastric Carcinoma: Possible in Vivo Regulation via Induction of Proteases. // Cancer Res 2001,61:2145-2153.

51. Davis, S, and Yancopoulos, G. D. The angiopoietins: Yin and Yang in angiogenesis. // Curr. Top. Microbiol. Immunol, 237: 173-185, 1999.

52. Dumont, D. J, Yamaguchi, Т. P, Conlon, R. A, Rossant, J, and Breit-man, M. L. tek, a novel tyrosine kinase gene located on mouse chromosome 4, is expressed endothelial cells and their presumptive precursors. // Oncogene, 7: 1471-1480, 1992.

53. Hanahan, D. Signaling vascular morphogenesis and maintenance. //Science (Washington DC), 277: 48-50, 1997.

54. Qin Yu and Ivan Stamenkovic.Angiopoietin-2 Is Implicated in the Regulation of Tumor Angiogenesis.//American Journal of Pathology, Vol. 158, No. 2, February 2001, 563-570

55. Koblizek TL, Weiss C, Yancopoulos GD, Deutsch U, Risau W: Angio-poietin-1 induces sprouting angiogenesis in vitro. // Curr Biol 1998, 8:529-532

56. Witzenbichler B, Maisonpierre PC, Jones P, Yancopoulos GD, Isner JM: Chemotactic properties of angiopoietin-1 and -2, ligands for the endothelial-specific receptor tyrosine kinase Tie 2. // J Biol Chem 1998, 273:18514-18521

57. Volpert OV, ZaichukT, ZhouW, ReiherF, Ferguson ТА, Stuart PM, Amin M, Bouck NP. Inducer-stimulated Fas targets activated endothelium for destruction by anti-angiogenic thrombospondin-1 and pigment epithelium-derived factor. // Nat Med 2002; 8: 349-357.

58. Stratmann A, Risau W, Plate KH: Cell-type specific expression of angiopoietin-1 and angiopoietin-2 suggests a role in glioblastoma angiogenesis. // Am J Pathol 1998, 153:1459-1466.

59. Davis S, Aldrich TH, Jones PF, Acheson A, Compton DL, Jain V, Ryan ТЕ, Bruno J, Radziejewski C, Maisonpierre P, Yancopoulos GD: Isolation of angiopoietin-1, a ligand for the tie2 receptor, by secretiontrap expression cloning.//Cell 1996, 87:1161-1169.

60. Wong AL, Haroon ZA, Werner S, Dewhirst MW, Greenberg CS, Peters KG: Tie2 expression, and phosphorylation in angiogenic, and quiescent adult tissues. // С ire Res 1997, 81:567-574.

61. Peters KG, Coogan A, Berry D, Marks J, Iglehart JD, Kontos CD, Rao P, Sankar S, Trogan E: Expression of Tie2/Tek in breast tumor vasculature provides a new marker for evaluation of tumor angiogenesis. // Br J Cancer 1998, 77:51-56

62. Suri C, Jones PF, Patan S, Bartunkova S, Maisonpierre PC, Davis S, Sato TN, Yancopoulos GD: Requisite role of angiopoietin-1, a ligand for the tie2 receptor, during embryonic angiogenesis. // Cell 1996, 87:1171-1180.

63. Koblizek TL, Weiss C, Yancopoulos GD, Deutsch U, Risau W: Angio-poietin-1 induces sprouting angiogenesis in vitro. // Curr Biol 1998, 8:529-532.

64. Basilico C., Moscatelli D. The FGF family of growth factors and oncogenes. //Adv. Cancer res. 1992; 59: 115-165.

65. Klein S., Giancotti FG, Presta M., Aldelda SA, Buck CA, Rifkin DB. Basic fibroblast growth factor modulates intrgrin expression in microvascular endothelial cells. // Mol. Biol. Cell., 1993; 4:973-982.

66. Nguyen M., Watanabe H., Budson AE., Richie JP., Hayes DF., Folkman J. Elevated levels of angiogenic peptide basic fibriblast growth factor in the murine of patients with a wide spectrum of cancers. // J. Natl. Cancer Inst. 1994; 86:356-361.

67. Ishitsuka H., Miwa M., Ishikawa Т., et al.: Capecitabine: an orally available fluoropyrimidine with tumor selectivity. // Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 1995; 36; 2426.

68. Sumizawa Т., Fukukawa Т., Haraguchi M., et al.: Thymidine phosphory-lase activity associated with platelet-derived endothelial cell growth factor. // J. Biochem, 1993; 114: 9-14.

69. Furukawa T, Yoshimura A, Sumizawa Т., et al.: Angiogenic factor. // Nature, 1992; 356: 668.

70. Takebayashi Y, Yamada K, Maruyama I, et al.: The expression of thymidine phosphorylase and thrombomodulin in human colorectal carcinomas. //Cancer Lett, 1995; 25; 1-7.

71. Fujimoto J, Ichigo S, Sakaguchi H, Hirose R, Tamaya T: Expression of platelet-derived endothelial cell growth factor (PD-ECGF) and its mRNA in ovarian cancers. // Cancer Lett 1998 Apr 10;126(l):83-8.

72. Fujiwaki R, Hata K, Nakayama K, Fukumoto M, Miyazaki K. Thymidy-late synthase expression in epithelial ovarian cancer: relationship withthymidine phosphorylase expression and prognosis. // Oncology 2000 Aug; 59(2): 152-7.

73. Stevenson DP, Collins WP, Farzaneh F, Hata K, Miyazaki K. Thymidine phosphorylase activity and prodrug effects in a three-dimensional model of angiogenesis: implications for the treatment of ovarian cancer. // Am J Pathol 1998 Nov;153(5):1573-8.

74. Matsumoto Y, et al: Cyclooxygenase-2 expression in normal ovaries and epithelial ovarian neoplasms.//Int J Mol Med 2001:8:31-36.

75. Denkert C, Kobel M, Pest S, Koch I, Berger S, Schwabe M, Siegert A, Reles A,Klosterhalfen B, Hauptmann S. Expression of cyclooxygenase 2 is an independent prognostic factor in human ovarian carcinoma. // Am J Pathol 2002 Mar; 160(3):893-903.

76. Soslow RA, et al: COX-2 is expressed in human pulmonary, colonic, and mammary tumors. // Cancer 2000:89:2637-2645.

77. Tsuji M, DuBois RN: Alterations in cellular adhesion and apoptosis inepithelial cells overexpressing prostaglandin endoperoxide synthase 2. //1. Cell 1995,83:493-501.

78. Tsuji M, Kawano S, Tsuji S, Sawaoka H, Hori M, DuBois RN: Cyclooxygenase regulates angiogenesis induced by colon cancer cells. // Cell 1998, 93:705-716.

79. Tsuji M, Kawano S, DuBois RN: Cyclooxygenase-2 expression in human colon cancer cells increases metastatic potential. // Proc Natl Acad Sci USA 1997, 94:3336-3340.

80. Tomozawa S,et al: Cyclooxygenase-2 overexpression correlates with tumor recurrence,especially haematogenous metastasis of colorectal cancer. // Br J Cancer 2000; 83:324-328.

81. Madaan S, et al: Cytoplasmic induction and overexpression of cyclooxygenase-2 in human prostate cancer: Implications for prevention and treatment. // Br J Urol 2000; 86:736-741.

82. Hwang D, et al: Expression of cyclooxygenase-1 of cyclooxygenase-2 in human breast cancer. // J Natl Cancer Inst 1999; 90:455-460.

83. Tuker ON, et al: Cyclooxygenase-2 expression is upregulated in human pancreatic cancer. // Cancer Res 1999:59:987-990.

84. Denkret C, et al: Expression of cyclooxygenase-2 is an independent prognostic factor in human ovarian carcinoma. //Am J Pathol; 160: 893-903.

85. Nasi ML, Castiglione M.Cyclooxygenase-2 (COX-2) a new prognostic and predictive factor for ovarian cancer? Are all the criteria fulfilled? //Ann Oncol 2002; 13(8): 1169-1171.

86. Sumi T, Ishiko O, Yoshida H, Hyun Y, Nakagawa E, Hirai K, Matsu-moto Y, Ogita S.Expression of cyclooxygenase-2 in ovarian mature cystic teratomas with malignant transformation. // Int J Mol Med 2001; 8(5):495-498.

87. Munkarah AR, Morris R, Baumann P, Deppe G, Malone J, Diamond MP, Saed GM. Effects of prostaglandin E (2) on proliferation and apoptosis of epithelial ovarian cancer cells. // J Soc Gynecol Investig 2002 May-Jun;9 (3):168-73.

88. Folkman J. Angiogenesis inhibitors generated by tumors. // Mol. Med. Physiol. 1991; 1: 120-122.

89. Tolsma S., Volpert O., Good D., Frazier W., Polverini P., Bouck N. Peptides derived from two separate domains of the matrix protein thrombospondin-1 have anti-angiogenic activity. //J.Cell Biol. 1993. V.122. P.497.

90. Fraizier W., Prater C., Jaye D., Kosfeld M. // Thrombospondin. 1994. P.91.

91. Wight T.N, Raugi G.J, Mumby S, Bornstein P. Light microscopic immunolocation of thrombospondin in human tissues. // J. Histochem. Cyto-chem. 1985. V.33.P.295.

92. Wong S.Y, Purdie A.T, Han P. Thrombospondin and other possible related matrix proteins in malignant and benign breast disease. An immunohis-tochemical study. // Amer. J. Pathol. 1992. V.140. P. 1473.

93. Roberts D.D, Sherwood J.A, Ginsburg V. Platelet thrombospondin mediates attachment and spreading of human melanoma cells. // J. Cell Biol. 1987. V.104. P. 131.

94. Varani J, Dixit V.M, Fligel S.E, McKeever P.E, Carey Т.Е. Throm-bospondin-induced attachment and spreading of human squamous carcinoma cells. // Exper. Cell Res. 1986. V.105. P.376.

95. Tuszynski G.P, Gasic T.B, Rothman V.L, Knudsen K.A, Gasic G.J. Thrombospondin, a potentiator of tumor cell metastasis. // Cancer Res. 1987. V.47. P.4130.

96. Zabrenetzky V, Harris C, Steeg P, Roberts D. Expression of the extracellular matrix molecule thrombospondin inversely correlates with malignant progression in melanoma, lung and breast carcinoma cell lines. // Internat. J. Cancer. 1994. V.59.P.191.

97. Castle V.P, Ou X, O'Rourke K, Dixit V. High level thrombospondin 1 expression in two NIH 3T3 cloned lines confers serum- and anchorage-independent growth. //J.Biol.Chem. 1993; 268: 2899.

98. Castle V.P, Varani J, Fligiel S, Prochownik E.V, Dixit V. // J. Clin. Invest. 1991. V.87. P. 1883.

99. Tuszynski G.P, Gasic T.B, Rothman V.L, Knudsen K.A, Gasic G.J. Thrombospondin, a potentiator of tumor cell metastasis. // Cancer Res. 1987. V.47. P.4130.

100. Pratt D.A, Miller W.R, Dawes J. Thrombospondin in malignant and non-malignant breast tissue. //Europ. J. Cancer Clin. Oncol. 1989. V.25. P.343.

101. Kodama J, Hashimoto I, Seki N, Hongo A, Yoshinouchi M, OkudaH, Kudo T. Thrombospondin-1 and -2 messenger RNA expression in epithelial ovarian tumor. // Anticancer Res 2001 Jul-Aug; 21(4B): 2983-7

102. OReilly M.S., et al: Angiostatin: a novel angiogenesis inhibitor that mediates the suppression of metastases by a Lewis lung carcinoma. //Cell.9, 315-328.

103. OReilly M.S., et al. Endostatin: an endogeneous inhibitor of angiogenesis and tumor growth. // Cell.88, 277-285.

104. Yumi Yokoyama, Mohanraj D., Arjan W.,et al: Synergy between Angiostatin and Endostatin: Inhibition of Ovarian Cancer Growth. // Cancer Res. 2000, 60,2190-2196.

105. Steeg P.S., Bevilacqua G., Kopper L., et al.: Evidence for a novel gene associated with low tumor metastatic potential. // J. Natl. Cancer Inst., 1988; 80; 200-204.

106. Backer J.M., Mendola C.E., Kovesdi I., et al.: Chromosomal localization and nucleoside diphosphate kinase activity in human metastasis-suppressor genes NM23-1 and NM23-2. // Oncogene, 1993; 8; 497-502.

107. Leone A., Seeger R.C., Hong C.M., et al.: Evidence for nm23 RNA overexpression, DNA amplification and mutation in aggressive childhood neuroblastomas./ Oncogene, 1993; 8; 855-865.

108. Caligo M.A., Cipollini G., Fiore L., et al.: NM23 gene expression correlates with cell growth rate and S-phase. // Int. J. Cancer, 1995; 60; 837-842.

109. Lombardi D., Sacchi D., d'Angostino G., et al.: The association of the Nm23-Ml protein and beta-tubulin correlates with cell differenciation. // Exp. Cell Res., 1995; 217; 267-271.

110. Howlett A.R, Petersen O.W, Steeg P.S., et al.: A novel function for the nm23-Hl gene: overexpression in human breast carcinoma cells leads to the formation of basement membrane and growth arrest. //J. Natl. Cancer Inst, 1994; 86; 1838-1844

111. Barnes R, Masood S, Barker E, et al.: Low nm23-protein expression in infiltrating ductal breast carcinomas correlates with reduced patient survival. // Amer. J. Path, 1991; 139; 245-250.

112. Royds J.A, Stephenson T.J, Rees R.C, et al.: Nm23 protein expression in ductal in situ and invasive human breast carcinoma. //J. Nat. Cancer Inst, 1993; 85; 727-731.

113. Qian M, Feng Y, Xu L, Zheng S, Zhou X Expression of antimetastatic gene nm23-Hl in epithelial ovarian cancer. // Chin Med J (Engl) 1997 Feb 110:142-4

114. Simone G, Falco G, Caponio MA, Campobasso C, De Frenza M, Petroni S, Wiesel S, Leone A. nm23 expression in malignant ascitic effusions of serous ovarian adenocarcinoma. // Int J Oncol 2001 Nov Yumi Yokoyama ;19 (5):885-90

115. TasF, Tuzlali S, AydinerA, SaipP, Salihoglu Y, IplikciA, TopuzE Prognostic role of nm23 gene expression in patients with ovarian cancer. // Am J Clin Oncol 2002 Apr 25:164-7

116. Kerbel R, Folkman J. Clinical translation of angiogenesis inhibitors. // Nature Reviews. 2002; 2: 727-739.

117. Dameron, K.M, Volpert, O.V, Tainsky, M.A, and Bouck, N. Control of angiogenesis in fibroblasts by p53 regulation of thrombospondin-1. // Science 1994, 265, 1582- 1584.

118. Adolf, K.W, Liska, D.J, and Bornstein, P. // (1997) Gene, 193, 5-11.

119. Mukhopadhyay, D, Tsiokas, L, and Sukhatme, V.P. Hypoxic induction of human vascular endothelial growth factor expression through c-Src activation. //CancerRes 1995, 55, 6161-6165.

120. Graeber, T.G, Osmanian, C, Jacks, T, Housman, D.E, Koch, C.J, Lowe, S, and Giaccia, A.J. Hypoxia-mediated selection of cells with diminished apoptotic potential in solid tumours. //Nature 1996, 379, 88-91.

121. Volpert, O.V, Dameron, K.M, and Bouck, N. Sequential development of an angiogenic phenotype by human fibroblasts progressing to tumorigenicity. //Oncogene 1997, 14, 1495-1502.

122. Grugel, S, Finkenzeller, G, Weindel, K, Barleon, B, and Marme, D. Both v-Ha-Ras and v-Raf stimulate expression of the vascular endothelial growth factor in NIH 3T3 cells. // J Biol Chem ,1995, Oct 27, 270:43, 25915-9

123. Saez, E, Rutberg, S.E, Mueller, E, Oppenheim, H, Smoluk, J, Yuspa, S.H, and Spiegelman, B.M. c-fos is required for malignant progression of skin tumors. // Cell 1995, Sep 8 82:5, 721-732.

124. Meade-Tollin, L.C., Boukamp, P., Fusenig, N.E., Bowen, C.P., Tsang, T.C., and Bowden G.T. Differential expression of matrix metalloproteinases in activated c-ras-Ha-transfected immortalized human keratinocytes. // Br J Cancer 1998 Mar 77:5 724-30.

125. Giambernardi, T.A., Grant, G.M., Taylor, G.P., Hay, R.J., Maher, V.M., McCormick, J.J., and Klebe, R.J. // (1998) Matrix Biol., 16, 483-496.

126. Himelstein, B.P., Lee, E.J., Sato, H., Seiki, M., and Muschel, R.J. Transcriptional activation of the matrix metalloproteinase-9 gene in an H-ras and v-myc transformed rat embryo cell line. // Oncogene 1997 Apr 24 14:16 1995-8.

127. Newberry, E.P., Willis, D., Latifi, Т., Boudreaux, J.M., and Towler, D.A. Fibroblast growth factor receptor signaling activates the human interstitial collagenase promoter via the bipartite Ets-APl element. //Mol Endocrinol 1997 Jul 11:8 1129-44.

128. Christofori G., and Hanahan, D. Molecular dissection of multi-stage tumorigenesis in transgenic mice // Semin Cancer Biol 1994, Feb 5:1,3-12.

129. Richards, F.M., Webster, A.R., McMahon, R., Woodward, E.R., Rose, S., and Maher, E.R. Molecular genetic analysis of von Hippel-Lindau disease. // J Intern Med 1998, Jun 243:6,527-33.

130. Wizigmann-Voos, S., Breier, G., Risau, W., and Plate, K.H. Up-regulation of vascular endothelial growth factor and its receptors in von Hippel-Lindau disease-associated and sporadic hemangioblastomas. // Cancer Res 1995, Mar 15, 55:6, 1358-64.

131. Seimeister, G., Weindel, K., Mohrs, K., Barleon, В., Martiny-Baron, G., and Marme, D. // Cancer Res. 1996, 56, 2299-2301.

132. Moghaddam A., Choudhuri R., Bicknell R. Thymidine phosphory-lase/platelet-derived endothelial cell growth factor: an angiogenic enzyme. // in book Tumour Angiogenesis. Edited by Roy Bicknell. Oxford University Press. 1997.

133. Dempke W, Rie C, Grothey A, Schmoll H-J. Cyclooxigenase-2: a novel target for cancer chemotherapy? // J.Cancer Res. Clin. Oncol. 2001; 127: 411-417.

134. Cristofori G. The role of fibroblast growth factors in tumour progression and angiogenesis. // in book Tumour Angiogenesis. Edited by Roy Bick-nell. Oxford University Press. 1997.

135. De Jong JS, Van Diest PJ, Van der Valk P., Baak JPA. Expression of growth factors, growth inhibiting factors, and their receptors in invasive breast cancer. I and II. // J. Pathol. 1998; 184: 44-52, 53-57.

136. Biancone L., De Martino A, Orlandi V, Conaldi PG, Toniolo A., Ca-mussi G. Development of inflammatory angiogenesis by local stimulation of Fas in vivo. // J. Exp. Med. 1997; 1: 147-152.