Экспериментальное изучение липосомальной формы стрептомицина и дигидрострептомицина на модели туберкулеза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.31, кандидат биологических наук Ладыгина, Галина Андреевна

• Ладыгина, Галина Андреевна
• кандидат биологических наук
• 1985

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Ладыгина, Галина Андреевна

ВВЕДЕНИЕ. 4

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.8

Глава I. Липосомы. 8

1.1.Общая характеристика. Способы получения. 8—

1.2.Биофармацевтические свойства и использование липо-сом для транспорта лекарственных веществ в организме.17 -

Глава 2. Применение липосом в терапии инфекционных и опухолевых заболеваний.28

2.1.Применение липосом в терапии инфекционных заболеваний. 29

2.2.Применение липосом в противоопухолевой терапии. 39

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.47 -III

Глава 3. Материалы и методы.47

3.1.Получение липосомальной формы стрептомицина.47

3.2.Изучение химиотерапевтической эффективности липосомальной формы стрептомицина. 53

3.3.Изучение фармакокинетики липосомальной формы стрептомицина . 56

3.4.Изучение фармакокинетики %-дигидрострептомицина. 58

3.5.Оценка фармакокинетических параметров.59

3.6.Статистическая обработка результатов.

Глава 4. Получение липосомальной формы антибиотиков стрептомицинового ряда. 61

Глава 5. Химиотерапевтическая эффективность-липосомальной формы стрептомицина. 71

5.1.Оценка химиотерапевтической эффективности липосомальной формы стрептомицина.71

5.2.Оценка антимикобактериальной активности липосомальной формы стрептомицина.76-78.

Глава 6. Фармакокинетика стрептомицина и дигидрострепто-мицина при введении в липосомальной форме.79-Ш

6.1.Сравнение фармакокинетики стрептомицина при введении в виде раствора и липосомальной формы.79

6.2.Сравнительная фармакокинетика дигидрострептомицина у интактных и пораженных генерализованным туберкулезом мышей.92-Ш

Глава 7. Обсуждение результатов.112

ВЫВОДЫ.126

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспериментальное изучение липосомальной формы стрептомицина и дигидрострептомицина на модели туберкулеза»

Актуальность. Научную основу антибиотикотерапии инфекционных заболеваний составляют фундаментальные исследования в области механизма действия противоинфекционных препаратов и их фармакоки-нетики, так как только на основе этой информации возможен выбор препаратов, обеспечивающих оптимальный терапевтический эффект /21/. Повышение эффективности лекарств на базе тщательного подбора и исследования компонентов лекарственной формы с целью обеспечения оптимального действия лекарственного вещества является генеральной задачей биофармации /2/. Применение биофармацевтического подхода в антибиотикотерапии может способствовать решению таких проблем, как повышение избирательности антимикробных эффектов антибиотиков при использовании их в нетоксических для организма дозах, замедление развития резистентности, сохранение химиотера-певтической эффективности в тканях и жидкостях организма, изменение фармакокинетических параметров для достижения необходимого эффекта.

Важным шагом в этом направлении являются эксперименты по созданию липосомальной лекарственной формы, основу которой составляют нанокапсулы из природных липидов - липосомы, использующиеся как транспортные системы для доставки лекарственных веществ к месту действия /3, 4, 18, 38, 39, 237 и др./* Липосомы обеспечивают сохранение активности включенных в них веществ, характеризуются определенными закономерностями распределения в организме, малотоксичны, подвергаются биологическому катаболизму без образования токсических продуктов. Применение их в качестве транспортных систем позволяет изменять фармакокинетику, снижать токсичность и повышать терапевтическую эффективность инкапсулированных соединений, в том числе антибиотиков: доксорубицина /105/, амфоте-рицина В /225/, актиномицина Д /200/, рубомицина /9, 24/, дигид-рострептомицина /76/.

Из данных литературы известно о повышенном захвате липосом клетками системы мононуклеарных фагоцитов /38, 232 и др./» которым принадлежит первостепенная роль в борьбе организма и с инфекционными заболеваниями /15 , 40 , 48/» Предпринимаются попытки использовать липосомы для направленной доставки лекарств в макрофаги /76/. Однако, число работ, посвященных изучению возможности применения липосом в антибиотикотерапии инфекционных болезней невелико, и этот подход мало изучен. В то же время создание лекарственных форм антибиотиков с выраженным этиотропным действием, характеризующихся высокой активностью лекарственных средств в отношении различных популяций паразитирующих организмов и минимальным нежелательным действием, остается важной и актуальной задачей. Вышесказанное является основанием для разработки липосомаль-ной формы стрептомицина - антибиотика, широко применяемого в терапии всех форм туберкулеза /21, 22/.

Выбор туберкулеза в качестве модели для исследования эффективности липосомальной формы стрептомицина обусловлен особенностями этого заболевания: незавершенность фагоцитоза, вследствие несостоятельности механизмов защиты макроорганизма, приводит к образованию"дремлющих" внутриклеточных популяций микобактерий в макрофагах и хроническому течению процесса /II, 46/. Серьезной проблемой стрептомицинотерапии туберкулеза является низкая эффективность антибиотика в отношении внутриклеточно расположенных микобактерий /16, 21/.

В связи с вышеуказанным основной целью данной работы явилось создание липосомальной формы антибиотиков стрептомицинового ряда и ее биофармацевтическая оценка.

В работе решались следующие конкретные задачи: получение липосомальной формы стрептомицина и дигидрострептомицина; изучение химиотерапевтической эффективности липосомальной формы стрептомицина на модели генерализованного туберкулеза; исследование фарма-кокинетики антибиотиков, введенных в липосомальной форме, у здоровых и пораженных генерализованным туберкулезом мышей.

Новизна результатов. На основании проведенных экспериментов разработан метод получения липосомальной формы антибиотиков стрептомицинового ряда, характеризующийся высокой степенью включения антибиотиков в липосомы. Изучена химиотерапевтическая эффективность липосомальной формы стрептомицина при генерализованном туберкулезе мышей. Показано повышение антимикобактериальной активности в отношении микобактерий туберкулеза, расположенных в селезенке. Проведено сравнительное изучение фармакокинетики раствора и липосомальной формы стрептомицина и дигидрострептомицина в опытах на интактных и пораженных генерализованным туберкулезом мышах. Продемонстрировано достижение более высоких уровней антибиотиков в кровотоке без проявления острых токсических эффектов и повышенное накопление в селезенке у животных обеих групп, а также повышенное накопление антибиотика в легких животных с генерализованным туберкулезом.

На защиту выносятся следующие положения работы:

- метод получения липосомальной формы стрептомицина и дигидрострептомицина ;

- повышение химиотерапевтической эффективности стрептомицина путем включения его в липосомы на модели генерализованного туберкулеза ;

- закономерности фармакокинетики стрептомицина и дигидрострепто-мицина при внутривенном введении в липосомальной форме у интак-тных и пораженных генерализованным туберкулезом мышей; -повышенное накопление антибиотиков, введенных в липосомальной форме, в селезенке и улучшение санации органа при туберкулезной инфекции.

Научно-практическая значимость работы. Экспериментальные данные и сделанные в работе обобщения являются научным обоснованием для разработки липосомальной лекарственной формы антибиотиков, ее совершенствования и внедрения при химиотерапии туберкулеза и других инфекционных заболеваний. Применение липосом для создания новой лекарственной формы антибиотиков может способствовать повышению эффективности их внутриклеточной доставки и улучшению санации системы мононуклеарных фагоцитов при заболеваниях, характеризующихся внутриклеточной локализацией инфекционного агента в макрофагах.

Практическое использование полученных результатов. По результатам работы получено Авторское свидетельство ("Способ получения липосомальной формы антибиотиков стрептомицинового ряда", .№ 1123697, 1984 г.). Предложенная модификация холатного метода получения липосом может быть использована для создания липосомальной формы аминогликозидов и других гидрофильных антибиотиков .

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Химиотерапия и антибиотики», Ладыгина, Галина Андреевна

ВЫВОДЫ

1.Разработана методика получения однослойных липосом, содержащих антибиотики стрептомицинового ряда, которая заключается в формировании смешанного мицеллярного раствора из сухого лецитина, раствора стрептомицина-сульфата или дигидрострептомицина-сульфата и холата натрия (10,:200:20, мг/мл) с последующей гель-фильтрацией его на колонке с сефадексом Г-50 (средний) после предварительного насыщения верхней части колонки избыточным, по отношению к смешанному мицеллярному раствору, объемом 20% буферного раствора антибиотика (4-5 : I). Диаметр липосом составляет 40-70 нм, включение антибиотика 250-400 мкг/мг лецитина, содержание внелипосомного антибиотика - 5-15% от общего количества.

2.В опытах на мышах, инфицированных вирулентным штаммом микобак-терий туберкулеза К\/ , выявлено повышение эффективности стрептомицина при его внутривенном введении в липосомальной форме: увеличение времени выживания животных, замедление потери массы тела.

3.Антибиотическая активность стрептомицина в отношении микобакте-рий, расположенных в селезенке, при однократном и трехразовом введении в липосомальной форме выше, чем при введении в растворе, в

2 и 5 раз, соответственно. Не выявлено повышения эффективности в отношении микобактерий, находящихся в легочной ткани.

4.Установлено значительное снижение острой, токсичности стрептомицина при внутривенном введении в липосомальной форме: антибиотик, включенный в липосомы, в дозе, равной ЛДэдо х 3 раствора, не вызывает острых летальных исходов.

5.Закономерности фармакокинетики стрептомицина и дигидрострепто

- 127 мицина, введенных внутривенно в липосомальной форме, являются общими у здоровых животных: удлиняется время циркуляции антибиотика в кровотоке, значительно возрастают уровни в селезенке и печени, совпадают уровни в легких и почках, по сравнению с наблюдающимися после введения раствора.

6.При увеличении дозы липосомального стрептомицина с 65 до 150 мг/кг уровни антибиотика в почках возрастают примерно пропорционально увеличению дозы, в сыворотке крови, селезенке и легких -в большей степени.

7.При введении 3Н-дигидрострептомицина в липосомальной форме животным с генерализованным туберкулезом значительно повышаются уровни антибиотика в селезенке (в 4-7 раз) и легких (в 2 раза), по сравнению с достигающимися при введении раствора. Уровни антибиотика в почках не зависят от формы антибиотика.

8.Накопление липосомального стрептомицина в селезенке может иметь важное значение в плане санации органов системы мононуклеарных фагоцитов, вовлекаемой в процесс в клинике туберкулеза и имеющей важное значение в резистентности организма к инфекционным процессам.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Ладыгина, Галина Андреевна, 1985 год

1. Авербах М.М., Литвинов В.И. Иммунитет и аллергия при туберкулезе.-В кн.: Туберкулез органов дыхания.-М:Медицина, 1981, с.61-77.

2. Ажгихин И.С. Общие сведения о биофармации.-В кн.:Руководство к практическим занятиям по технологии лекарств.-М.:Медицина, 1977, с.327-341.

3. Антонов В.Ф., Князев Ю.А., Мошковский Ю.Ш., Пирузян Л.А., Тен-цова А.И. Перспективы использования липосом в медицине.- В кн.: Липосомы и их взаимодействие с клетками и тканями.-М.:Наука, 1981, с.3-9.

4. Бангэм А.Д. Развитие представлений о липосомах.- В кн.:Липосо-мы в биологических системах.-М.:Медицина, 1983, с.13-35.

5. Бердичевский В.Р. Использование липосом для транспорта лекарств в организме.: Автореф. Дис.канд.биол.наук,-М.,1982.

6. Бондарев И.М., Жигалина Л.И. Экспериментальный туберкулез и его лечение.-В кн.: Туберкулез органов дыхания.-М.:Медицина, 1981, с.77-87.

7. Буренков С.П., Хоменко А.Г. Организация борьбы с туберкулезом на современном этапе.-В кн.: Туберкулез органов дыхания.- М.Медицина, 1981, с.5-27.

8. Васильченко В.Н., Тихонова И.А., Зайцева И.Г., 1Усева И.Г.Газодисперсный способ получения липосом.- В кн.:Липоеомы и их взаимодействие с клетками и тканями.-М. :Наука, 1981, с.86-91.

9. Ватин А.Е., Попов Г.А. Иммунодепрессивная активность рубомици-на, заключенного в липосомы.-Антибиотики, 1981, №2, с.105-108.

10. Владимирский М.А., Стрельцов В.П., Степанов В.М., Брауде В.И. Липосомы как носители противотуберкулезных препаратов новый подход в экспериментальной химиотерапии туберкулеза.- Проблемы туберкулеза, 1980, №7, с.53-56.

11. Давиденкова Е.Ф., Розенберг O.A., Шварц Е.И. Латентная активность креатинфосфокиназы в липосомах.- Бюлл. экспер.биол.мед., 1977, т.ХХХШ, №, с.673-675.

12. Драбкина Р.О.Микробиология туберкулеза.-М.:Медицина,1963, 255 с.

13. Иванов В.О., Преображенский С.Н., Цибульский В.П., Клибанов В.П. Торчилин В.П., Репин B.C., Смирнов В,Н. Получение комплексов ли-попротеидов низкой плотности с липосомами.- Бюлл. ВКНЦ АМН СССР, 1984, ХХП, М, с.91-92.

14. Иммунология. Справочник.-Киев: Наукова думка, 1981, с.424-425.

15. Кивман Г.Я., Рудзит Э.А., Яковлев В.П. Аминогликозиды.- В кн.: Фармакокинетика химиотерапевтических препаратов.- М.:Медицина, 1982, с.142-153.

16. Ладыгина Г.А., Тенцова А.И., Зизина О.С. Использование липосом для направленной доставки лекарственных веществ к органам и тканям.- Фармация, 1978, J&6, с.52-57.

17. Марголис Л.Б., Дорфман H.A. Получение липосом, обладающих им- 130 мунологической специфичностью.- Бюлл.экспер.биол.мед., 1977, т.ХХХШ, ЖЕ, с.53-57.

18. Марголис Л.Б., Нейфах Ал .А. Взаимодействие липоеом с клетками. Липосомы с жидкокристаллической мембраной.- Успехи совр.биологии, 1982, 93, вып.2, с.214-229.

19. Навашин С.М., Фомина И.П.- Рациональная антибиотикотерапия.-М.¡Медицина, 1982, 496 с.

20. Навашин G.M., Фомина И.П., Сазыкин Ю.О. Антибиотики группы аминогликозидов.-М.¡Медицина, 1977.-215 с.

21. Планельес X., Харитонова А. Побочные явления антибиотикотера-пии бактериальных инфекций.- М.¡Медицина, 1965, с.53-85.

22. Попов Г.А., Гончаров П.И. Включение рубомицина в многослойные липосомы.- Антибиотики, 1980, $5, с.367-369.

23. Посте Дж. Взаимодействие липидных везикул (липоеом) с лктклет-ками в культуре и их использование как переносчиков лекарств и макромолекул.- В кн.¡Липосомы в биологических системах.-М.¡Медицина, 1983, с.107-155.

24. Предводителев Д.А., Нифантьев Э.Е. Новые синтезы фосфолипидов и их аналогов для приготовления липоеом.- В кн. ¡Липосомы и их взаимодействие с клетками и тканями.-М.¡Наука, 1981, с.32-44.

25. Рабухин А.Е. Избранные труды.-М.¡Медицина, 1983, с.213-242.

26. Розенберг O.A., Бекренева В.Ю., Лошакова Л.В., Резвая С.П., Давиденкова Е.Ф., Хансон К.П. Повышенный захват опухолевыми клетками липоеом, приготовленных из аутологичных фосфолипидов.- Вопр. онкологии, 1983, XXIX, #10, с.56-60.

27. Рудой Н.М. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза. (Значение в клинике и эпидемиологии туберкулеза).-М.¡Медицина 1969 , 287 с.

28. Рудой Н.М. Туберкулез и бацилловыделение. (Вопросы микробиологии, клиники и эпидемиологии.)-М.¡Медицина, 1975.- 163 с.

29. Рудой Н.М., Козлова Н.В., Козлова Н.Е. Внутриклеточная активность микобактерий у больных с рецидивом туберкулеза легких.-Пробл. туберкулеза, 1984, М, с.58-62.

30. Смирнов A.A. Метаболизм пентацина, инкапсулированного в липосо-мах, и его применение для стимуляций выведения депонированного в клетках плутония-239.¡Автореф. . канд.мед.наук.-Обнинск, 1983.21 с.

31. Соколова А.Е., Щагина Л.В., Малев В.В. Влияние валиномицина на структуру водно-лецитиновых липосом.- Цитология, 1976, ХУШ, №6, с.744-746.

32. Соловьев В.Н. Стратегия современной химиотерапии бактериальных инфекций.-М.: Медицина, 1973.- 320 с.

33. Соловьев В.Н., Фирсов A.A., Филов В.А. Методы оценки фармако-кинетических параметров.- В кн.: Фармакокинетика.-М.¡Медицина, 1980, с.87-103.

34. Тенцова А.И., Ковалева Н.С., Ярова Е.А., Ивков H.H. Липосомы. Возможности их применения в фармации и фармакологии и- Фармация, 1976, №3, с.82-85.

35. Тюрк Дж.Л. Иммунология хронических инфекций.- В кн.: Иммунологические аспекты инфекционных заболеваний.-М.'.Медицина, 1982,с.469-504.

36. Урбах В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях.-М. :Медицина, 1975.-295 с.

37. Фендлер Дж.Х.Оптимизация включения лекарственных препаратов в липосомы. Химические и биофизические подходы.- В кн.:Липосомы в биологических системах.-М.:Медицина, 1983, с.94-106.

38. Фирсов A.A., Умнова Л.В. Фармакокинетика аминогликозидов в почках ключ к объяснению нефротоксичности.- В кн.: Успехи в области изучения и производства антибиотиков. Труды ВНЙИА, вып.Ж. М., 1983, с.71-81.

39. Хоменко А.Г. Очаговый туберкулез легких.-В кн.:Туберкулез органов дыхания.-М.:Медицина, 1981, с.225-233.

40. Химиотерапия туберкулеза легких/Под ред. А.Г.Хоменки- М.¡Медицина, 1980,-279 с.

41. Шмелев H.A., Дорожкова И.Р., Земскова З.С. Персистирование возбудителя туберкулеза в организме в виде L -форм и их повреждающее действие.- Вестн. АМН СССР, 1976, №5, с.29-37.

42. Шмелев H.A., Степанян Э.С. Побочное действие противотуберкулезных препаратов.- М. ¡Медицина, 1977.-280 с.

43. Элин Р.Дж. Неспецифическая резистентность к инфекции.-В кн.: Иммунологические аспекты инфекционных заболеваний/Под общ.ред. Дж.Дика.4/1. :Медицина, 1982, с.14-34.

44. Ahmed M., Burton J.S., Hadrgraft J. e.a. Partitioning and efflux of phenothiazines from liposomes.- Biochem.Pharmacol., t 980, v.29, Hi 7, p.2361-2365.

45. Allen T.ïù. A study of phospholipid interactions between high-density lipoproteins and small unilamellar vesicles.-Biochim.Biophys.Acta, 1981, v.640, N2, p.385-397.

46. Allen Т-.Ы., Everest J.M. Effect of liposome size and drug release properties on pharmacokinetics of encapsulated drug in rats.- J.Pharmacol.Exp.Ther., 1983, v.226,H2, p.539-544.

47. Allen Т.К., McAllister L., Mausolf S e.a. Liposome-cell interactions of liposomes containing entrapped anti-cancer drugs with the EMTG, S49 and AEt (transport-deficient) cell lines.- Biochim.Biophys.Acta, 1981, v.643,N2, p.346-362.

48. Allen Т.Н., Murray L., MacKeigan S. e.a. Chronic liposome administration in mice:effects on reticuloendothelial function and tissue distribution.-J,Pharmacol.Exp.Ther.,1984» v.229,- 1 34 1. Hi, p.267-275.

49. Allison A.C., Gregoriadis G. Liposomes as immunological adjuvants.- Nature, 1974, v.252, p.15»

50. Almedia J.D., Edwards D.C, Brand O.M. e.a. Formation of virosomes from influenza subunits and liposomes.-Lancet, 1975» v.11, N7941, p.899-901.

51. Alving C.R., Steck E.A., Chapman Z.L. e.a. Liposomes in leishmaniasis: therapeutic effects of antimonial drugs, 8-aminoquinolines, and tetracicline.- Life Sciences, 1980, v.26, N26, p.2231-2238.

52. Anderson P., Vilcek J., Weissman G. Entrapment of human leucocite interferon in the aqueous interstices of liposomes.-Infect. Immunity , 1981, v.31, N3, p.1099-1103.

53. Antunes-Madeira M.C., Madeira V.M.C. Interactions of insecticides with lipid membranes.- Biochim.Biophys.Acta, 1979, v.550, N2, p.384-392.

54. Arakawa E., Imai y., Kobayashi H. e.a. Application of drug-containing liposomes to duration of the tintramuscu lar absorption of water-soluble drugs in rats.- Chem.Pharm.

55. Bull., 1975, v.33, N10, p.2218-2222.

56. Argast Ll. , Beck Ch. Tetracycline diffusion through phospholipids.- Antimicrob.Agents and Chemother., 1984, v.26, N2, p.263-265.- 135

57. Axelsson B. Liposome immune assay (LIA). Use of membrane antigenes inserted inti labelled vesicles as targets in immune assays.-J.Immunol.Methods, 1 981 ,v.41 ,K3,p.35l-363.

58. Babbaage G.W. , Berenbaum M.C. Increased therapeutic efficiency of a lipid-soluble alkylating agent incorporated in liposomes.- Brit.J.Cancer, 1982, v.45, N6, p.830-834.

59. Bali A., Dhawan S., Gupta S.H. Stability of liposomes in circulation is markedly enhanced by structural modification of their phospholipid component.-FEBS Lett.,1983, v.154, N2, p.373-377.

60. Barenholzt Y., Amselem I., Lichtenberg D. A new method for preparation of phospholipid vesicles (liposomes): French press.- FEBS Lett., 1979, v.99, N1, p.210-214.

61. Barrett G.M., Ryman B.E., Begent R.H.J, e.a. Improvad ra-dioimmunodetection of tumours using liposome-entrapped anti-body.-Biochim.Biophys.Acta, 1983, v.762, U2, p.154-1 64.

62. Batzri S., Korn E.D. Single bilayer liposomes prepared without sonication.-Biochim.Biophys.Acta, 1973, v.323, K4, P.5^7-559.

63. Batzri S., Korn E.D. Interaction of phospholipid vesicles with cells. Endocytosis and fusion as alternate mechanisms for the uptake of lipid-soluble and water-soluble molecules. J.Cell.Biol., 1975, v.66, N2, p.621-634.

64. Black C.D.V., Watson G.J., lard R.I. The use of pentostam liposomes in the chemotherapy of experimental leishmaniasis.-Trans.Soy.Soc.Trop.Med.Hyg., 1977, v.71, H6, p.550-552.

65. Blank M.L., Cress E.A., Byra B.L. e.a. Liposomal encapsu1 69lated Zn-DTFA for removing intracellular "Tb.- Health Phys. 1980, v.39, N6, p.913-920.

66. Bonventre p.p., Gregopiaais G. Killing of intraphagocytic Staphylococcus aureus "by dihydrostreptomycin entrapped within liposomes.-Antomicrob.Agents and Chemother., 1978, v.13, JT6, p.1049-1 051.

67. Bosworth M.E., Hunt C.A. Liposome disposition in vivo.II. Dose Dependency.- J.Pharm.Sci., 1982, v.71, Nl , p.100-104.

68. Brassuer P., Laurent G., Ruysschaert J.M. e.a, Interactions of aminoglycoside antibiotics with negatively charged lipid layers. Biochemical and conformational studies.- Biochem. Pharmacol., 1984, v.33, N4, p.629-637.

69. Brunner J., Scrabal P., Hauser H. Single bilayer vesicles prepared without sonication. Physico-chemical properties.-Biochim.Biophys.Acta, 1976, v.455, H2, p.322-331.

70. Chawla R.S., Fleming R., McCarthy D. Interaction of body fluids with liposomes in vitro.-J.Phcrm.Pharmacol., 1983> Suppl., 27p.

71. Chen P.S., Toriboro Jr.T.I., Warner H. Microdetermination of phosphorus.- Analyt.Chem., 1956, v.28, p.1756-1 760.

72. Chobanian J.V., Tall A.R., Brecher P.I. Interaction between unilamellar egg yolk lecithin vesicles and human high density lipoprotein.-Biochemistry, 1 978,v.18,p. 1 80-1 87.

73. Cohen C.M., Yieissman G., Hoffstein S. e.a. Introduction of purified hexosaminidase A into Tay-Sachs leukocytes by- 137 means of immunoglobulin-coated liposomes.-Biochemistry, 1 976, v.15, Я2, p.452-460.

74. Colby S.L., Artis Z.M., Rietshel R.L. Liposomes containing 3-n-pentadecylcatechol induce tolerance to toxocodendron.

75. J.Invest.Dermatol., 1983, v.80, N3, p.145-149.

76. Collins F.M. "Vaccines and cell-mediated immunity.-Bacteriol. Rev., 1974, v. 38, p.371-402.

77. Culpepper J.A., Liu A.I.-C. Induction of tyrosine aminotransferase in H-35 Hepatoma cells by cAMP captured in phospholipid vesicles.- J.Cell.Biol. , 1980,v.88, HI, p.89-95.

78. Dapergolas G., Heerunjun E.D., Gregoriadis G. Penetration of target areas in the rat by liposome-associated bleomicin, glucose oxidase ana insulin.-EEBS Lett., 1976, v. 63,H2,p.235.

79. Deleers M., Couturier E., Mahy M. e.a. Calcium transportin liposomes containing hypoglycemic and hyperglycemic sulfonamides.-Arch. Int. Pharmacodyn. , 1980, v.246,H2, p.l70-172.

80. Desiderio J.V., Capmbell S.C. Liposome-encapsulated cepha-lothin in the treatment of experimental murine salmonellosis.-J.RES., 1983, v.34, N4, p.279-284.

81. Desiderio J.V., Campbell S.G. Intraphagocytic killing of Salmonella Typhimurium by liposome-encapsulated cephalothin.-j.Infect.Bis., 1983, v.148, H3, p.563-570.

82. Ellens H., Morselt H.W.M., Dontje B.H.J, e.a. Effects of liposome dose and presence of lymphosarcome cells on blood clearance and tissue distribution of large unilamellar liposomesin mice.- Cane.Res., 1983, v.43, N6, p.2927-2934.

83. Ellens H., Morselt H., Scherphof G. In vivo fate of large unolamellar sphingomyelin-cholesterol liposomes after intraperitoneal and intravenous infection into rats.-Biochim.Bio-phys.Acta, 1981, v.674, N1, p.10-18.

84. Eppstein D.A., Stewart I.E. II.Altered pharmacological properties of liposome-associated human interferon-alpha.-J.Virol,, 1982, v.41, N2, p.575-582.

85. Fidler I.J., Sone S., Fogler W.E. e.a. Eradication of spontaneous metastases and activation of alveolar macrophages by- 139 1.travenous injection of liposomes containing muramyl aipep-fcide.- Proc.ITatl.Acad.Sci., t 961 > v. 78, K3, p.1 680-1 684.

86. Fidler I.J. , Raz A., Fogler W.E. e.a. The role of plasma membrane receptors ana the kinetics of macrophage activation by lymphokines encapsulated in liposomes.- Cane.Res., 1981, <r.41, N2, p.495-504.

87. Forssen E.A., Tokes Z.A. Use of anionic liposomes for the reduction of chronic doxorubicin-induced cardiotoxicity,-Proc. ffetl.Acad.Sci.USA, 1981, v.78, H3> p.1873-1877.

88. Forssen E.A. , (Tokes Z.A. Attenuation of dermal toxicity of doxorubicin by liposome encapsulation.- Cane.Treat.Rep., 1983, v.67, N5» p.481-484.

89. Gaber B.P. , Yagez P., Sheridan J.P. e.a. Encapsulation of hemoglobin in phospholipid vesicles.- FEBS Lett., 1983, v.153, U2, p.285-288.

90. Ganesan M.G., Weiner H.D., Flynn G.L., Ho N.F.H. Influence of liposomal drug entrapment on percutaneous absorption.-Int.J.Pharm., 1984, v.20, N1-2, p.139-154.

91. Gent.M.P.N., Prestegard J.H. Interaction of the polyehe antibiotics with lipid bilayer vesicles containing cholesterol.- Biochim.Biophys.Acta, 1976, v.426, N1, p.17-30.

92. Graybill J.R., Graven P.O., Tayior R.L. e.a. Treatment of murine cryptococcosis with liposome-associated amphotericin B,-J.Infect.Dis., 1982, v.145, N5, p.748-752.

93. Gregoriadis G. Drug entrapment in liposomes.- FEBS Lett., 1973, v.36, N3, p.292-296.

94. Gregoriadis B. Tergeting of drugs.- Nature, 1977, v.265, N5593, p.407-411.

95. Gregoriadis G. Liposomes.- In; Drug carriers in biology and medicine.-L., 1979, p.287-340.

96. Gregoriadis G., Leathevood P.D., Ryman B.E. Enzyme entrapment in liposomes.-FEBS Lett., 1971, v.14, K2, p.95-99.

97. Gregoriadia G., Ryman B.E. Lysosomal localization of fruc-tofuranosidase-containing liposomes injected into rats. Some implications in the treatment of genetic disorders.-Biochem.J.1972, v.129, K1 , p.123-133.

98. Gregoriadis G., Ryman B.E. Fate of protein-containing liposomes injected into rats. An approach to the treatment ofstorage diseases.-Eur.J.Biochem.,1 972,v.24,H3, p.485-491 .

99. Gregoriadis G., Senior J. Targeting of small unilamellar liposomes to the galactose receptor in vivo.- Biochem.Soc. Trans., 1984, v.l2, F2, p.337-339.

100. Grosset J. Basis for short-course chemotherapy.- Chest, 1981, v.80, N6, p.719-720.

101. Guo L.S.S., Hamilton R.L., Goerke J. e.a. Interaction of unilamellar liposomes with serum lipoproteins and apolipopro-teins.- J.of Lipid Res.,1980, v.2i, N8, p.993-1003.

102. Gupta C.M., Bali A, Carbamyl analogs of phosphatidylcholines. Synthesis, interaction with phospholipases and permeability "behavior of their liposomes.- Biochim.Biophys.Acta, 1981, 663 , IT2, p.506-515.

103. Gupta C.M., Bali A., Dhawan S. Modification of phospholipid structure results in greater stability of liposomes in serura.- Biochim.Biophys.Acta, 1981, v.648, N2, p.192-198.

104. Hackett C.J;, Taylor R.M., Askonas B.A. Stimulation of cytotoxic T cells by liposomes containing influenza virus or its components.- Immunology, 1983, v.49, H2, p.255-263.

105. Hamilton R.L., Goerke J., Guo L.S.S. e.a. Unilamellar liposomes made with the French pressure cell: a simple preparative and semiquantitative technique.- J.of Lipid Res.,1980, v.21 , H8, p.981-992.

106. Harry G.E., Strittmatter Fh. Formation and properties of 1000 5 diametr, single-bilayer phospholipid vesicles.- Froc. Natl.Acad.Sci.USA, 1979, v.79, N1, p.145-149.

107. Hauser H., Phillips M.C. Ion permeability of phospholipid bilayers.- Uature, 1972, v.239, N5371 , p.342-344.

108. Heath T.D., Motgomery J.A., Piper J.R., Fapahadjopou-los D. Antibody-targeted liposomes: increase in specific toxicity of methotrexate- -aspartate.- Proc.Natl.Acad.Sci. USA, 1983, v.80, N5, P. 1377-1381 .

109. Hemker H.C., Hermens W.Th., Muller A.D. e.a. Oral treatment of haemophilia A by gastrointestinal absorption of factor VIII entrapped in liposomes.- Lancet,1980, Nl,p.70-71.

110. Herman E.H., Rahman A., Ferrans V.J»e.a. Prevention of chronic doxorubicin cardiotoxicity in beagles by liposomal encapsulation.- Cane.Res., 1983, v.43, Nil, p.5427-5432.

111. Holmes B., Qrue P.G., ^Windhorst D.B.e.a. Protection of phegocytized bacteria from the killing action of antibiotics.« Nature (London), 1966, v.2l0, p»1131-1132.

112. Jackson A.J. Intramuscular absorption and regional lymphatic uptake of liposome-entrapped inulin.- Drug Metal).and Disposit.Biol.Teke.Chem., 1981, v.9, H6, p.535-540.

113. Janoff A.S., Carpenter-Green S., Weiner A.L. e.a. Hovel liposome composition for colorimetric test for systemic lupus erythematosus.-Clin.Chem., 1983, v.29, N9, p.1587-1 592.

114. Jonah M.M., Cerny E.A., Rahman I.E. Tissue distribution of EDTA encapsulated within liposomes of varying surface properties.- Biochim.Biophys.Acta, 1975» v.401, N3, p.336-348.

115. Jonah M.M., Rahman I.E. Liposomes targeted to cellular receptors.« In:Invest.Membrane-Locat.Recept.8th Int.Subcell.Me-thodol.Forum and ITATO Adv.Res.Workshop.Methodol.Heurorecept., Guilford, July, 1982.-Hew York-London, 1984, p.317-330.

116. Jori G. Preferential delivery of liposome-incorporated porphyrins to neoplastic cells in tumour-bearing rats.-Brit.J. Cane., 1983, v.48, 212, p.307-309.

117. Juliano R.L. Liposomes as drug delivery system.- Trends in Pharmacol.Sci., 1982, v.", N2, p.39-42.

118. Juliano R., Lopez-Berenstein G., Mehta R. e.a. Pharmacokinetic and therapeutic consequences of liposomal drug delivery. Fluorodeoxyuridine ana amphotericin B as examples.- Biol.Cell, 1983, v.47, HI , p.39-46.

119. Juliano R.L., McCullough H.N. Controlled delivery of antitumor drugs: localized action of liposome encapsulated cy-tosine arabinoside administration via the respiratory system-. j.Pharm.Exp.Ther., 1980, v.214, K2, p.381-387.

120. Juliano R.L., Stamp D. The effect of particle size and cha-ge on the clearance rates of liposome encapsulation drugs.-iochem.Biophys.Res.Commun., 1975» v.63, H3, p.651-658.

121. Kaledin V.I., Matienko K.A., Nicolin V.P. e.a. Intralym-hatic administration of liposome-encapsulated drugs to mice: >ossibility for suppression of the growth of tumor metastases n the lymph nodes.- J.H.C.I., 1981, v.66, l?5, p.881-887.

122. Ianai K., Kendo E. Subcellular and intracellular aspectsf tuberculous infection in reference to protection and sensi-¡izetion.- Jap.J.Med.Sci.Biol.,1 972, v.25., N1, p.132-1 67.

123. Kaye S.B., Boden J.A., Ryman B.E. The effect of liposome phospholipid vesicle) entrapment of actynomycin 2) and metho-rexate on the in vivo treatment of sensitive and resistant olid murine tumours.- Eur.J.Cane., 19S1, v*17, N3, p.279-289.

124. Khato J., Campo A.A.del, Suber S.M. Carrier activity of so-licstea smell liposomes containing melphalan to regional lymph lodes of rats.- Pharmacol., 1 983, v.26, 114, p.230-240.

125. Kimelberg H.K. Differential distribution of liposome-en-irspped ^H-methotrexate and labelled lipids after intravenous Injection in 0 primate.- Biochim.Biophys.Acta, 1976, v.443, 14, p.531-550.

126. Kirby C., Gregoriadis G. The effect of lipid composition of small unilamellar liposomes containing melphalan and vincristine on drug clearance after injection into mice.- Bio-chem. Pharmacol., 1983, v.32, N4, p.609-615.

127. Klein R.A. The detection of oxidation in liposome preparation.» Biochim.Biophys.Acta, 1970, v.2i0, K3, p.486-489.

128. Krupp L., Chobanian A.V., Brecher R.I. The in vivo transformation of phospholipid vesicles to a particle resembling HDL in the rat.- Biochem.Biophys.Reii^Commun., 1976, v.72, 14, p.1 251-1257.

129. Kurosaki Y., Eimura T., Muranishi S. , SezakiiiH. The use of liposomes as enzyme carriers.I.Dependence of enzyme stability on the method of preparation.- Chem.Pharm.Bull., 1981, v.29, U4, p.1175-1178.

130. Large P., Gregoriadis G. Phospholipid composition of small unolemellar liposomes containing melphalan influences drug action in mice bearing PC 6 tumours.- Biochem.Pharmacol., 1983, v.32, 113, p.3115-31 18.

131. Laurent G., Laduron C., Ruysschaert G.M., Deleers M. In3hibition by cationic liposomes of H-thymidine incorporation into DHA of L 1210 cells.- Res.Commun.Chem.Pathol.and Pharmacol., 1981, v.31, H3, p.51 5-528.

132. Legrue St.J., Friedman A.W., Kahan B.D. Binding of cyclosporin by human lymphocytes and phospholipid vesicles.

133. J.of Immunology, 1983, v. 131, N2, p.712-718.

134. Lichtenberg D., Markello T. Structural characteristicsof phospholipid lamellar liposomes.- J.Fharm.Sci., 1984, v. 73,in, p.122-125.

135. Lopez-Berestein G., Hoffer R.L. , Mehta R. e.a. Liposome-encapsulated amphotericin B for treatment of disseminated candidiasis in neutropenic mice.- J.Infect.Bisessis, 1984, v.150, JT2, p.278-283.

136. Lopez-Berenstein G., Mehta R., Hopfer R.L. e.a. Treatment and prophylaxis of disseminated infection due to Candida albicans in mice with liposome-encapsulated amphotericin B.-J.of Infections Diseases, 1983, v.147, N5, p.939-945.

137. Macnaughtan W., Macdonald A.G. Effects of gaseous anaesthetics and inert gases on the phase transition in smectic mesophases of dipalmitoyl phosphatidilcholin.- Biochem.Bic-phys.Acta, 1980, v.597, H2, p.193-198.

138. Magee W.E., Goff C.W., Schoknecht J. e.a. The interaction of cationic liposomes containing entrapped horseradish peroxidase with cells in culture.- J.Cell.Biol., 1974, v.63, IT2, p.492-504.

139. Magee W.E., Miller O.V. Liposomes containing antiviral antibody can protect cells from virus infection.- Nature, 1972, v.235, N5337, p.339-341.

140. Mandell G.L. Interaction of intraleucocytic bacteriaand antibiotics.- J.Clin.Invest., 1 973, v.52, N , p.1 673-1 679.

141. McDougall R., Dunnick J.K., Goris M.L., Eriss J.F. In vivo distribution of vesicles loaded with radiopharmaceuticals: a study of different routes of administration.- J.Nucl.Med., 1975, v.1 6, N6, p.488-491 .- 147

142. Mauk M.R., Gamble R.C., Baldeschwieler J.D. Targeting of lipid vesicles: specificity of carbohydrate receptor analogues for leukocytes in mice.- Proc.Hatl.Acad.Sci.USA, 1980, v.77, ET8, p.4430-4434.

143. Panzner E.A., Jansons V.K. Control on in vitro cytotoxicity of positively charged liposomes.- J.Cane.Res.Clin.Oncol., 1979, v.95, N1 , p.29-37.

144. Papshadjopoulos D., Kimelberg H.K. Phospholipid vesicles , (liposomes) as models for biological membranes:their properties and interactions with cholesterol and proteins.- Progr. Surfece Sci., 1973, v.4, N2, p.141-232.

145. Papahadjopoulos D., Wilson T., Taber R. Liposomes as vehicles for cellular incorporation of biologically active mac-romolecules.- In Vitro, 1980, v.16, Hi, p.49-54.

146. Parker R.J., Sieber S.M., Weinstein J.M. Effect of liposome- encapsulation of a fluorescent dye on its uptake lymphatics of the rat.- Pharmacology, 1981, v.23, H3, p.128-136.

147. Patel H.M. Liposomes: bags of challenge.- Biochem.Soc. Trans., 1984, v.12, H2, p.333-335.

148. Patel K.R., Li M.P., Baldeschwieler J.D. Suppression of liver uptake of liposomes by dexti'an sulfate 500«- Proc.Hatl. Acad.Sci.USA Biol.Sci., 1983, v.80, N21, p.6518-6522.

149. Patel H.M., Ryman B.E. Oral administration of insulin by encapsulation within liposomes.-FEBS Lett., 1976, v.62, III , p.60-63.- 1 49

150. Firson P., Steiger R., Trouet A. The disposition of free snd liposomally encapsulated antimalarial primaquin in mice.-Biochem.Pharmacol., 1982, v.32, N21 , p.3501-3507.

151. Pirson P., Steiger R.F., Trouet A. e.a. Liposomes in the chemotherapy of experimental murine malaria.-Transactions of Royal Soc.of Tropic Hedicine and Hygiene, 1979, v.73,N2,p.347.

152. Pirson P., Steiger R.F., Trouet A. e.a. Primaquine liposomes in the chemotherapy of experimental murine malaria.-Ann.Trop.Med.Parasitol., 1980, v.74, N4, p.383-391.

153. Poste G. Liposomes targeting in vivo: problems and opportunities.« Biol.Cell, 1983, v.47, N1, p.19-38.

154. Foste G., Eirsh R., Fogies W.E., Fidler I.J. Activation of tumoricidal properties in mouse macrophages by lymphokines encapsulated in liposomes.-Cane.Res., 1979,v.39,N3, p.881-892.

155. Pou1os A. Enzymatic hydrolysis of sphigomyelin liposomes by normal tissues and tissues from patients with Niemann-Pick disease.-Biochim.Biophys.Acta, 1983, v.751, N3, p.428-431 .

156. Proffitt R.T., Williams L.E., Presant C.A. e.a. Liposomal blockade of the reticuloendothelial system: improved tumor imaging with small unilamellar vesicles.- Sci., 1983, v.220, N4596, p.502-505.

157. Puisieux F. , Benita S. Towards a new galenic dosage form the liposomes?- Biomedicine, 1982, v.36, Nl, p.4-13.

158. Rahman Y.E., Cerny E.A., Tollaksen S.L. e.a. Liposome-en-capsulated actinomycin: potential in cancer chemotherapy.-Proceed.Biol.Med., 1974, v.146, N4, p.1173-1176.

159. Rahman A., Kessler A., More N. e.a. Liposomal protection of adriamycin-induced cardiotoxicity in mice.-Cane.Res.,1 980, v.40, N5, P.1532-1537.

160. Rahman Y.E., Rosenthal M.W., Cemy E.A. Intracellular plutonium removal by liposome-encapsulated chelating agent.-Sci., 1973, v.180, N4083, p.300-302,

161. Rahman Y.E,, Rosenthal M.W., Cerny E.A., Moretti E.S. Preparation and prolonged tissue retention of liposome-encapsulated chelating agents.- J.Lab.and Clin.Med., 1974, v.83, IT4, p. 640-647.

162. Rao L.S. Liposomal dosage form development some practical considerations.- J.Parenter.Sci.and Technol,, 1983, v.37, N3, p.72-75.

163. Renswoude A.J.B.M.Van, Westeinberg B., Scherphof G.L. In vitro interaction of Zajdels ascites hepatoma cells with lipid vesicles.- Biochim.Biophys.Acta, 1979, v,558,Nl, p.22-40.

164. Richardson V.J. Liposomes in antimicrobial chemotherapy,-J.Antimicrob,Chemother., 1983, v.12, H6, p.532-534.

165. Roerdink F.H., Bijkstra J., Spanker H.H, e.a. Interaction of liposomes with hepatocytes and Kupffer cells in vivo and in vitro.- Biochem.Soc.Trans., 1984, v.12, H2, p.335-336,

166. Rooijen N.Van, Nieuwmegen R.Van, Liposomes in immunology: multilamellar phosphatidylcholine liposomes as a simple biodegradable and harmless adjuvant without any immunogenic activity of its own.-Immunol.Commun. ,1 980 ,v.9,P. 243-256.

167. Rosa P., Clementi 1. Absorption and tissue distribution of doxorubicin entrapped in liposomes following intravenous or intraperitoneal administration.- Pharmacology, 1983, v.26, N4, p.221-229.

168. Strejan G.H., Percy D.H., Louis J.St. e.a. Suppression of experimental allergic encephalomyelitis in guinea pigs by liposome-associated human myelin basic protein.- J.Immunol., 1981, v. 1 27, H5, p.2064-2069.

169. Tall A.R. Studies on the transfer of phosphatidylcholine from unilamellar vesicles into plasma high density lipoproteins in the rat.- J.Lipid Res., 1 980,v.2l,H3, p.35^-363.

170. Taylor R.L., Williams D.M., Craven P.C. e.a. Amphotericin B in liposomes: a novel therapy for histoplasmosis.-Am.Rev.Respir.Dis., 1982, v.125, H5, p.610-611.

171. Toffano G., Bruni A. Pharmacological properties of phospholipid liposomes.- Pharmacol.Res.Commun.,1980, v.12,p.829-845.

172. Tom B.H., Macek C.M., Raphael L. e.a. Liposome uptake into human colon adenocarcinoma cells in monolayer, spinner and trypsinizea cultures.- Proc.Soc.Exp.Biol.Med., 1983, v.172, HI, p.16-28.

173. Torchilin V.P., Berdichevsky V.R., Barsucov A.A., Smir-nov V.H. Coating liposomes with protein decreases their capture by macrophages.-FEBS Lett.,1 980,v.111,H1,p.184-1 88.- 153

174. Trouet A. Increased selectivity of drugs "by linking to carriers.- Eur.J.Cancer, 1978, v.14, N2, p.105-111.

175. Truiner A., Kirby C., Senior J., Gregoriadis G. Pate of cholesterol-rich liposomes after subcutaneous injection into rats.- Biochim.Biophys.Acta,1 983,v.760,H1,p.119-125.

176. Tyrrell J.A., Heath T.D., Colley C.M., Ryman B.E. New aspects of liposomes.- Biochim.Biophys.Acta, 1976, v.457, N3/4-p.259-302.

177. Tyrrell D.A., Ryman B.E., Keeton B.R., Dubowitz V. Use of liposomes in treating type II glycogenosis.- Br.Med.J., 1976, v.2, N2, p.88.

178. Uchida T., Kim J., Yamaizumi M. e.a. Reconstitution of lipid vesicles with HVJ (Sendai virus) spikes. Purification and some properties of vesicles containing nontoxic fragment A of diphtheria toxin.- J.Cell.Biol., 1979, v.80,N1,p.1 0-20.

179. Ueda S., Uchida T., Okaaa Y. Selective killing of subacute sclerosing panencephalitis virus-infected cells by liposomes containing fragment A of diphteria toxin.- Exp.Cell Res., 1981, v.132, N2, p.259-263.

180. Ueno K., Nakasaki T., Horikoshi I., Sakuragawa N. Oral administration of liposomally-entrapped heparin to beagle dogs.- Chem.Pharm.Bull., 1982, v.30, N6, p.2245-2247.

181. Villabolo A. Potassium transport coupled to ATP hydrolysis in reconstituted proteoliposomes of yeast plasxna membrane ATPase.- J.Biol.Chem., 1982, v.257, N4, p.1824-1 828.

182. Yatvin M.B. , Lekles P.I. Clinical prospects for liposomes." Med.Phys., 1982, v.9, N2, p. 149-175.

183. Weinstein.J.K., Magin R.L., Leserman L.D. Two strategies for targeted delivery of drugs in liposomes.- J.Cell.Biochem.1982, Suppl., 16, p.362.

184. Weissmann G., Bloomgaraen D., Kaplan R. e.a. A general method for the introduction of enzymes, by means immunoglobulin-coated liposomes, into lysosomes of deficient cells.- Proc. Natl.Acad.Sci.USA, 1975, v.72, N1, p.88-92.

185. Weldon J.S. Pathway of liposomal drug delivery in hamster Kupffer cells experimentally infected with leishmania donova-ni.-In;Proc.37th Annu.Meet.Electron Microsc.-Soc.Amer.,San Antonio Tex., 1979, Baton Ronge, La, 1979, p.316-317.

186. Weidon J.S., Munnel J.F., Hanson I.L., Alving C.R. Liposomal chemotherapy in visceral leishmaniasis: an ultrastructural study of an intracellular pathway.- Z.Parasitenkde,1983, v.69, N4, p.415-424.