Экспериментальное исследование бактериохлорофиллид-серина и фенилтиопроизводных фталоцианинов как потенциальных фотосенсибилизаторов для фотодинамической терапии и флуоресцентного обнаружения новообразований тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат биологических наук Меерович, Игорь Геннадьевич

• Меерович, Игорь Геннадьевич
• кандидат биологических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Меерович, Игорь Геннадьевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ЧАСТЫ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава 1. Фотодинамическая терапия и флуоресцентная диагностика.

1.1. Механизмы фотодинамического эффекта и поражения новообразований

1.2. Использование флуоресцентных свойств фотосенсибилизаторов для флуоресцентной диагностики.

Глава 2. Фотосенсибилизаторы.

2.1. Требования к фотосенсибилизаторам.

2.2. Фотосенсибилизаторы первого поколения - порфирины.

2.3. Фотосенсибилизаторы второго поколения.

2.3.1. Тетраазапорфирины.

2.3.2. Фотосенсибилизаторы на основе гидрированных форм порфиринов.

2.3.3. Производные бактериохлорофилла и бактериохлорофиллид-серин.

Глава 3. Липосомы в фотохимиотерапии.

3.1. Липосомы как средство для введения и адресной доставки фотосенсибилизаторов.

3.2. Липосомы в ФДТ.

3.3. Катионные лекарственные формы для доставки лекарств к патологическим неоваскуляризациям.

3.4. Фотоактивируемые липосомальные препараты.

3.5. Липосомы в качестве моделей и средств для исследования и совершенствования механизмов фотосенсибилизации и ФДТ.

ЧАСТЫ1. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Бактериохлорофиллид-серин.

2.2. Фенилтиопроизводные фталоцианинов.

2.3. Получение липосомальных форм препаратов фенилтиопроизводных фталоцианинов.

2.4. Аппаратура и методики для исследования фотосенсибилизаторов in vivo и проведения ФДТ.

2.5. Экспериментальные животные и опухолевые модели.

ЧАСТЬ III. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава I. Исследование спектральных, фармакокинетических и фотодинамических свойств бактериохлорофиллид-серина.

1.1. Исследования бактериохлорофиллид-серина в растворах.

1.2. Исследование поглощения бактериохлорофиллид-серина in vivo.

1.3. Исследования особенностей флуоресценции бактериохлорофиллид-серина, динамики и селективности его накопления в тканях экспериментальных животных.

1.4. Изучение фотодинамического действия бактериохлорофиллид-серина in vivo.

Глава 2. Исследование фенилтиопроизводных фталоцианинов в липосомальной форме в качестве потенциальных агентов для фотодинамической терапии и флуоресцентной диагностики.

2.1. Исследование тетра-3-фенилтиофталоцианина гидроксиалюминия.

2.1.1. Исследование внутритканевого поглощения и флуоресцентных свойств тетра-3-фенилтиофталоцианина гидроксиалюминия.

2.1.2. Исследование динамики и селективности накопления тетра-3-фенилтиофталоцианина гидроксиалюминия.

2.1.3. Исследование эффективности фотодинамического действия тетра-3-фенилтиофталоцианина гидроксиалюминия.

2.2. Исследование безметального тетра-З-фенилтио-тетра-5-wpewбутилфталоцианина.

2.2.1. Исследование внутритканевого поглощения и флуоресцентных свойств безметального тетра-З-фенилтио-тетра-5-трет-бутилфталоцианина.

2.2.2. Исследование динамики и селективности накопления безметального тетра-фенилтио-тетра-5-тре/я-бутилфталоцианина.

2.2.3. Исследование эффективности фотодинамического действия безметального тетра-3-фенилтио-тетра-5-т/?ет-бутилфталоцианина.

2.3. Исследование тетра-3-фенилтиофталоцианина цинка.

2.3.1. Исследование внутритканевого поглощения и флуоресцентных свойств тетра-3-фенилтиофталоцианина цинка.

2.3.2. Исследование динамики и селективности накопления тетра-3-фенилтиофталоцианина цинка.

2.3.3. Исследование эффективности фотодинамического действия тетра-3-фенилтиофталоцианина цинка.

ЧАСТЫУ. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

4.1. Возможные механизмы селективности бактериохлорофиллид-серина в опухолевой ткани.

4.2. Некоторые возможности использования особенностей флуоресценции бактериохлорофиллид-серина для флуоресцентной диагностики.

4.3. Эффективность ФДТ с бактериохлорофиллид-серином и пути ее повышения.

4.4. Особенности накопления фенилтиозамещенных фталоцианинов в опухоли.

4.5. Анализ результатов ФДТ с фотосенсибилизаторами на основе липосомальных форм фенилтиозамещенных фталоцианинов и некоторые возможности повышения ее эффективности.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспериментальное исследование бактериохлорофиллид-серина и фенилтиопроизводных фталоцианинов как потенциальных фотосенсибилизаторов для фотодинамической терапии и флуоресцентного обнаружения новообразований»

Актуальность темы

Одной из актуальных задач современной онкологии является разработка новых противоопухолевых препаратов, обеспечивающих максимальное разрушение опухоли при минимальном повреждении нормальных клеток и тканей организма. Сложность этой задачи обусловлена тем, что цитотоксическая активность препарата проявляется прежде всего по отношению к наиболее чувствительным клеткам организма (ретикулоэндотелиальной и иммунной систем, кроветворных органов и т.д.). Одним из перспективных путей совершенствования химиотерапии является повышение избирательности действия препарата на опухоль за счет адресации его воздействия дополнительными факторами.

Фотохимиотерапия новообразований - направление противоопухолевой терапии, в котором воздействие на ткань введенного химиотерапевтического агента инициируется облучением сенсибилизированных патологических тканей световым излучением, поглощаемым этим агентом.

Фотодинамическая терапия (ФДТ) является наиболее активно развивающимся направлением фотохимиотерапии. При проведении ФДТ в организм пациента вводят препарат-фотосенсибилизатор, а затем облучают патологический участок оптическим излучением, поглощаемым фотосенсибилизатором (ФС). Свет выполняет функции адресации воздействия и является источником энергии для фотобиохимической реакции, приводящей к образованию в опухолевой ткани и/или сосудах опухоли цитотоксических агентов (активных форм кислорода).

ФДТ обладает рядом преимуществ по сравнению с химио-и радиотерапией, в частности:

- избирательность фотодинамического воздействия определяется как селективностью накопления фотосенсибилизатора, так и локальностью светового облучения;

-фотодинамическое воздействие ослабляет иммунную систему пациента в меньшей степени, чем химио- и радиотерапия.

В последнее время в онкологической диагностике • широкое распространение получили методы, основанные на использовании флуоресцирующих ФС, которые избирательно накапливаются в патологических тканях. Это позволяет, обнаружив участок с повышенной интенсивностью флуоресценции, предположить наличие в нем патологического процесса. Несомненные достоинства метода флуоресцентной диагностики (ФД): неинвазивность, быстродействие, возможность совмещения процедуры с терапевтическим лазерным воздействием для проведения ФДТ -делают этот метод перспективным для обнаружения очагов ряда заболеваний преимущественно поверхностной и внутриполостных локализаций.

Однако созданные к настоящему времени ФС на основе производных гематопрофирина ("Photofrin-2", "Фотогем"), сульфофталоцианинов ("Фотосенс"), хлоринов ("Foscan") обладают недостаточно высокой селективностью накопления в опухоли по сравнению с нормальной тканью (индекс селективности лежит обычно в диапазоне 1,5-3). Возбуждение этих ФС осуществляется светом в диапазоне 600-700 нм, сильно поглощаемым самой биологической тканью, что ограничивает глубину воздействия и снижает эффективность ФДТ и ФД. Многие ФС в течение длительного времени (от недель до месяцев) сохраняют высокую концентрацию в коже, что приводит к длительной кожной фототоксичности и необходимости соблюдения пациентом "темнового" режима, снижая тем самим качество его жизни.

Необходимость совершенствования методов фотодинамической терапии и флуоресцентной диагностики опухолей делает актуальной задачу создания

ФС с высокой фотодинамической активностью и селективностью накопления в опухолях по отношению к нормальным тканям.

Не менее важными и актуальными являются задачи оптимизации фармакокинетики ФС. Их биораспределение и динамика изменения концентрации в тканях и органах должны обеспечить:

- достижение высокой селективности накопления ФС в опухоли по отношению к нормальной ткани и коже;

- сохранение высокой концентрации ФС в опухоли в течение времени, небходимого для проведения терапевтических и/или диагностических процедур;

- достаточно большую скорость снижения концентрации ФС после завершения процедур за счет выведения из организма и/или метаболизма до значений, обеспечивающих отсутствие или минимизацию остаточных последствий их применения.

Одним из важных и актуальных направлений повышения эффективности фотодинамической терапии и флуоресцентной диагностики является поиск ФС с поглощением в спектральном диапазоне 700-800 нм, в котором собственное поглощение биологических тканей минимально. Использование таких ФС позволяет минимизировать потери на собственное поглощение ткани, увеличить глубину проникновения возбуждающего света и, за счет оптимального выбора их концентрации в тканях, обеспечить преимущественное воздействие на патологический очаг, расположенный на определенной глубине под облучаемой поверхностью.

Цель исследования

Исследование бактериохлорофиллид-серина и фенилтиопроизводных фталоцианинов в качестве потенциальных фотосенсибилизаторов для фотодинамической терапии и флуоресцентной диагностики новообразований.

Задачи исследования

1. Исследование in vivo поглощения и флуоресценции бактериохлорофиллид-серина, изучение динамики и селективности его накопления в опухоли по сравнению с нормальной тканью.

2. Исследование фотодинамической активности бактериохлорофиллид-серина.

3. Получение липосомальных дисперсий фенилтиопроизводных фталоцианинов.

4. Исследование in vivo поглощения и флуоресценции фотосенсибилизаторов на основе липосомальных дисперсий фенилтиопроизводных фталоцианинов, изучение динамики и селективности их накопления в опухоли по сравнению с нормальной тканью.

5. Исследование фотодинамической активности фотосенсибилизаторов на основе липосомальных дисперсий фенилтиопроизводных фталоцианинов.

Научная новизна

Впервые спектрально-флуоресцентным методом изучена фармакокинетика бактериохлорофиллид-серина в ранний период после его введения и показано, что максимум концентрации этого ФС в тканях и органах достигается через 15-20 минут после введения. Селективность накопления препарата в опухоли по сравнению с нормальной тканью в этом временном промежутке составляет примерно 4:1, а через 4 часа после введения достигает значения 9:1. Обнаружены особенности спектров флуоресценции в опухоли и нормальных тканях, обусловленные различиями в них метаболизма бактериохлорофиллид-серина и позволяющие совершенствовать флуоресцентный метод обнаружения опухолей и определения их границ. Показано, что терапевтическое действие ФДТ с использованием бактерихлорофиллид-серина осуществляется, в основном, за счет нарушения кровотока в сосудистой системе опухоли, а также некроза и апоптоза опухолевых клеток.

Впервые получены фотосенсибилизаторы на основе липосомальных дисперсий фенилтиопроизводных фталоцианина с поглощением в спектральном диапазоне 710-750 нм. Проведены экспериментальные исследования их фармакокинетики и фотодинамической эффективности. Показана перспективность исследования этого класса ФС для флуоресцентной диагностики и фото динамической терапии новообразований.

Практическая значимость работы

Получены и исследованы новые высокоэффективные фотосенсибилизаторы для фотодинамической терапии и флуоресцентной диагностики на основе липосомальных дисперсий ряда фенилтиопроизводных фталоцианинов с поглощением в спектральном диапазоне максимальной прозрачности биологической ткани.

Уточнена фармакокинетика фотосенсибилизатора бактериохлорофиллид-серин, что позволило оптимизировать время проведения ФДТ и обеспечить ее высокую эффективность.

Предложен новый подход для флуоресцентного обнаружения и определения границ опухолей, основанный на различиях в форме спектра флуоресценции бактериохлорофиллид-серина в опухоли и нормальных тканях.

Апробация работы

Материалы приведенных в диссертационной работе исследований были представлены на следующих научных сообществах:

- Congress ILLA'2003, VIII International Conference on Laser and laser-information technologies: fundamental problems and applications (Plovdiv, September 27 - October 1,2003);

- Всероссийской научно-практической конференции "Отечественные противоопухолевые препараты" (Москва, 17-19 марта 2004 г);

- III съезде онкологов и радиологов СНГ (Минск, 25-28 мая 2004 г);

- 16th International Congress of Anti-Cancer Treatment (Paris, February 1-4, 2005).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 16 научных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация содержит 153 страницы машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания объектов и методов исследования, трех глав, отражающих результаты собственных экспериментальных исследований и их обсуждение, общих выводов и списка литературы, включающего 26 отечественных и 206 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 64 рисунками и 1 таблицей.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Меерович, Игорь Геннадьевич

выводы

1. Установлено, что бактериохлорофиллид-серин является эффективным фотосенсибилизатором ближнего инфракрасного диапазона для фотодинамической терапии новообразований. При облучении через 15-30 минут после внутривенного введения, когда концентрация бактериохлорофиллид-серина в опухоли максимальна, наблюдается высокая эффективность терапевтического воздействия (ТРО до 76%).

2. Выявлена полная и необратимая деоксигенация крови в микроциркуляторном русле опухоли, сенсибилизированной бактериохлорофиллид-серином, при терапевтическом облучении с длиной волны 770 нм дозой 150-200 Дж/см2. Это позволяет предположить сосудистый характер фотодинамического поражения опухоли при ФДТ, что и подтверждается результатами патоморфологических исследований.

3. Высокий уровень селективности накопления бактериохлорофиллид-серина и наличие спектральных особенностей флуоресценции в опухоли по сравнению с нормальной тканью, обусловленных разной биодеградацией в них фотосенсибилизатора, позволяют рекомендовать его для флуоресцентной диагностики новообразований.

4. Получены и исследованы новые фотосенсибилизаторы на основе липосомальных дисперсий фенилтиопроизводных фталоцианинов, поглощающих в спектральном диапазоне 700-750 нм, где собственное поглощение биологической ткани минимально: тетра-3 -фенилтиофталоцианина гидроксиалюминия, безметального тетра-3-фенилтио-тетра-5-от/7ети-бутилфталоцианина и тетра-3-фенилтиофталоцианина цинка.

5. Установлено, что полученные фотосенсибилизаторы обладают достаточно высокой скоростью выведения из нормальной ткани. Время снижения интенсивности флуоресценции фотосенсибилизатора до уровня аутофлуоресценции биоткани для тетра-3-фенилтиофталоцианина гидроксиалюминия не превышает 7 суток, для тетра-3-фенилтиофталоцианина цинка - 4 суток, для безметального тетра-3-фенилтио-тетра-5-т/?е/и-бутилфталоцианина - 2 суток.

6. Выявлено, что максимальной селективностью накопления в опухоли по отношению к нормальной ткани обладает тетра-3 -фенилтиофталоцианин гидроксиалюминия. Его индекс селективности достигает значений 6-8 в интервале 1-3 суток после введения, когда уровень накопления в опухоли максимален.

Индекс селективности тетра-3-фенилтиофталоцианина цинка достигает значений 3-5 в интервале времени 6-20 часов после введения, соответствующем максимальному накоплению.

Индекс селективности безметального тетра-3-фенилтио-тетра-5-ти/?еи1-бутилфталоцианина достигает 2-4 в интервале времени 6-20 часов после введения, соответствующем максимальному накоплению.

7. Установлено, что ФДТ с использованием тетра-3 -фенилтиофталоцианина гидроксиалюминия и безметального тетра-З-фенилтио-тетра-5-тирети-бутилфталоцианина вызывает высокий терапевтический эффект (ТРО = 80-84 %). Эти фотосенсибилизаторы наиболее перспективны для углубленных предклинических исследований.

При использовании для ФДТ тетра-3-фенилтиофталоцианина цинка получен умеренный терапевтический эффект (ТРО = 60 %).

8. Показана перспективность применения для флуоресцентной диагностики и фотодинамической терапии бактериохлорофиллид-серина. Из трех фенилтиопроизводных фталоцианинов для углубленного исследования и предклинического изучения на основании ряда характеристик: технологичности синтеза субстанции и получения липосомальной дисперсии, спектрального диапазона, высокой селективности накопления в опухоли и высокой фото динамической активности - отобран тетра-3-фенилтиофталоцианин гидроксиалюминия.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Меерович, Игорь Геннадьевич, 2005 год

1. Вакуловская Е.Г., Решетников А. В., Залевский ИД. и др. Фотодинамическая терапия и флуоресцентная диагностика с фотосенсибилизатором радахлорин у больных раком кожи. //Российский Биотерапевтический Журнал. 2004. - Т.З. - №1. - С.77-82.

2. Деркачева В.М., Лукъянец Е.А. Фталоцианины и родственные соединения. XVIII. Фенокси- и фенилтиозамещенные фталоцианины. //Журнал общей химии. 1980. - Т.50. -№10. - С.2313-2318.

3. Долотова О.В., Бундина Н.И., Деркачева В.М. и др. Фталоцианины и родственные соединения. XXXV. Синтез и координационная химия замещенных фталоцианинов марганца. //Журнал общей химии. 1992. - Т.62. - №9. - С.2064-2075.

4. Красновский А.А. (мл.). Фотолюминесценция синглетного кислорода в растворах хлорофиллов и бактериофеофитинов. //Биофизика. 1977. - Т.22. -С.927-928.

5. Красновский А.А. (мл.). Синглетный молекулярный кислород и первичные механизмы фотодинамического действия оптического излучения. //Итоги науки и техники. 1990. - №3. - С.63-135.

6. Красновский А.А. (мл.). Фотодинамическое действие и синглетный кислород. //Биофизика. 2004. - Т.49. - №2. - С.305-321.

7. Красновский А.А. (мл.), Вычегжанина И.В., Дроздова Н.Н. и др. Генерация и тушение синглетного молекулярного кислорода бактериохлорофиллом и бактериофеофитином а и Ь. //Доклады Академии наук СССР. 1985. - Т.283. -№2. - С.474-477.

8. Кузнецова Н.А., Калия O.JI. Фотокаталитическая генерация активных форм кислорода в биологических средах в методе фотодинамической терапии. //Российский химический журнал. 1998. - T.XLII. - №5. - С.36-49.

9. Лукьянец Е.А. Новые фотосенсибилизаторы для фотодинамической терапии. //Российский химический журнал. 1998. - T.XLII. - №5. - С.9-17.

10. Марголис Л.Б., Бергельсон Л.Д. Липосомы и их взаимодействие с клетками. Москва, "Наука". 1986.

11. Меерович И.Г., Меерович Г. А. Мощный регулируемый лазерный прибор. //Патент РФ № 2233519 от 27 июля 2004 г. с приоритетом от 18 ноября 2002 г.

12. Меерович И.Г., Меерович Г.А. Способ флуоресцентного контроля топологии новообразований. //Патент РФ №2220753 от 10 января 2004 г. с приоритетом от 10 декабря 2002 г.

13. Меерович И.Г., Меерович Г. А. Устройство для люминесцентной диагностики и фотодинамической терапии. //Патент РФ №2221605 от 20 января 2004 г, с приоритетом от 24 декабря 2001 г.

14. Миронов А.Ф. Фотосенсибилизаторы на основе порфиринов и родственных соединений для фотодинамической терапии рака. //Итоги науки и техники. 1990. - №3. - С.5-62.

15. Нечаева И.С., Митина В.Х., Пономарев Г.В. и др. Фотоиммунотоксины -новые сенсибилизаторы направленного действия для фотодинамической терапии опухолей. //Химико-фармацевтический журнал. 1993. - Т. 10. -С.7-16.

16. Оборотов А.В. Биофармацевтические аспекты разработки лекарственных форм гормоноцитостатиков кортифена и цитэстрол ацетата. //Дис. канд. фарм. наук. - Москва, 2000.

17. Оборотова Н.А. Липосомальные лекарственные формы противоопухолевых препаратов (обзор). //Химико-фармацевтический журнал. 2001. - Т.35. - №4. - С.32-38.

18. Полутов А.Г., Карменян А.В., Иванов А.В. Устройство для спектральной диагностики и избирательной фототерапии. //Патент РФ №2138306 с приоритетом от 27 сентября 1999 г.

19. Полутов А.Г., Карменян А.В., Иванов А.В. и др. Способ и эндоскоп для избирательной фототерапии. //Патент РФ №2116745 с приоритетом от 10 августа 1998 г.

20. Савицкий А.П., Меерович И.Г., Жердева В.В. Авидин-биотиновая система как средство адресной доставки противоопухолевых препаратов. //Российский химический журнал. 1998. - Т.ХЬП. - №5. - С.77-83.

21. Смирнова З.С., Кубасова И.Ю., Макарова О.А. и др. Доклиническое изучение эффективности липосомальной лекарственной формы фотосенса для фотодинамической терапии. //Российский Биотерапевтический Журнал. -2003. Т.2. - №4. - С.40-44.

22. Тяглиев Г.С., Олюшин В.Е., Чеснокова Е.А. и др. Фотодинамическая терапия в нейроонкологии: первый опыт проведения и краткий обзор литературы. //Российский Биотерапевтический Журнал. 2004. - Т.З. - №1. -С.83-89.

23. Фомина Г.И. Изучение новых фотосенсибилизаторов, предназначенных для флюоресцентныой диагностики и фотодинамической терапии опухолей. //Дис. канд. биол. наук. Москва, 2001.

24. Фут X. Свободные радикалы в биологии, /под ред. Х.А. Прайер. /М.: "Мир". 1979. -С.96-150.

25. Чиссов В.И., Соколов В.В., Булгакова (Жаркова) Н.Н. и др. Флюоресцентная эндоскопия, дермаскопия и спектрофотометрия в диагностике злокачественных опухолей основных локализаций. //Российский Биотерапевтический Журнал. 2003. - Т.2. - №4. - С.45-56.

26. Шерц А., Саломон Й., Шер Г. и др. Способ получения металлсодержащих производных бактериохлорофилла, новые металлированные производные бактериохлорофилла, фармацевтическая композиция. //Патент РФ №2193038 с приоритетом от 24 ноября 1995 г.

27. Liposomes: a practical approach. //Rickwood D. and Hames B.D. (eds.) Practical Approach Series. Oxford, Oil Press at Oxford University Press. - 1990.

28. АН Н., van Lier J.E. Metal complexes as photo- and radiosensitizers. //Chem. Rev. 1999. - V.99. - N.9. - P.2379-2450.

29. Allen Г.М., Hansen C. Pharmacokinetics of stealth versus conventional liposomes: effect of dose. //Biochim. Biophys. Acta. 1991. - V.1068. - N.2. -P.133-141.

30. Allen T.M., Hansen C., Martin F. et al. Liposomes containing synthetic lipid derivatives of poIy(ethylene glycol) show prolonged circulation half-lives in vivo. //Biochim. Biophys. Acta. 1991. - V.1066. - P.29-36.

31. Amir-Shapira D., Goldschmidt E.E., Altman A. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1987. V.84. - P.1901-1905.

32. Anderson V.C., Thompson D.H. Triggered release of hydrophilic agents from plasmalogen liposomes using visible light or acid //Biochim. Biophys. Acta. 1992.- V.1109.-N.1.-P.33-42.

33. Andreoni A., Cubeddu R., Jori G. et al. Time-resolved fluorescence studies of hematoporphyrin in different solvent systems. //Z. Naturforsch. 1983. - V.38. -P.83-89.

34. Barbet J., Machy P., Leserman L.D. Monoclonal antibody covalently coupled to liposomes: specific targeting to cells. //J. Supramol. Struct. 1981. - V.16. -P.237-240.

35. Ben-Hur E., Rosenthal I. Photosensitization of Chinese hamster cells by water-soluble phthalocyanines. //Photochem. Photobiol. 1986. - V.43. - P.691-699.

36. Biolo R., Jori G., Soncin M. et al. Effect of photosensitizer delivery system and irradiation parameters on the efficiency of photodynamic therapy of B16 pigmented melanoma in mice. //Photochem. Photobiol. 1996. - V.63. - N.2. -P.224-228.

37. Bisby R.H., Mead С., Morgan C.G. Photosensitive liposomes as "cages" for laser-triggered solute delivery: the effect of bilayer cholesterol on kinetics of solute release. //FEBS Lett. 1999. - V.463. -N.l-2. - P.165-168.

38. Bisby R.H., Mead C., Morgan C.G. Active uptake of drugs into photosensitive liposomes and rapid release on UV photolysis. //Photochem. Photobiol. 2000. -V.72. — N.l. -P.57-61.

39. Blan Q., Grossweiner L. Singlet oxygen generation by furocoumarins: effect of DNA and liposomes. //Photochem. Photobiol. 1987. - V.45. - P. 117-183.

40. Blume G., Cevc G. Liposomes for the sustained drug release in vivo. //Biochim. Biophys. Acta. 1990. - V.1029. - N.l. - P.91-97.

41. Bonnett R , Martinez G. Photobleaching of sensitizers used in photodynamic therapy. //Tetrahedron Lett. 2001. - V.57. - P.9513-9547.

42. Bonnett R., Ridge R.J., Scourides P.A. et al. On the nature of Haematoporphyrin Derivative. //J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1981. - V.l. -P.31-35.

43. Chen Q., Huang Z, Luck D. et al. Preclinical studies in normal canine prostate of a novel palladium-bacteriopheophorbide (WST09) photosensitizer for photodynamic therapy of prostate cancers. //Photochem Photobiol. 2002. - V.76. -N.4. - P.438-445.

44. Chowdhary R.K., Green C.A., Morgan C.G. Dye-sensitized destabilization of liposomes bearing photooxidizable lipid head groups. //Photochem. Photobiol. -1993. V.903. - N.3. - P.362-366.

45. Copeland E., Alving C., Grenan M. Light-induced leakage of spin-label marker from liposomes in the presence of phototoxic phenothiazines. //Photochem. Photobiol. 1976. - V.24. - P.41-48.

46. Cozzani /., Jori G., Bertoloni G. et al. Efficient photosensitization of malignant human cells in vitro by liposome-bound porphyrins. //Chem Biol Interact.- 1985. V.53. -N.l-2. - P. 131-143.

47. Cullis P., Hope M., Bally M. et al. Liposomes as pharmaceuticals. //In: Ostro M. (ed.) Liposomes from biophysics to therapeutics. New York, NY, Marcel Dekker. - 1987. - P. 39-73.

48. Cuomo V., Jori G., Rihter B. et al. Tumour-localising and photosensitizing properties of liposome-delivered Ge(IV)-octabutoxyphthalocyanine. //Br. J. Cancer.- 1991. V.64. -N.l. -P.93-95.

49. Darvent J.R., Douglas P., Harriman A. et al. Metal phthalocyanines and porphyrins as photosensitizers for reduction of water to hydrogen. //Coord. Chem. Rev. 1982. - V.44. -P.83-126.

50. Dearden S. Kinetics of l02 (1Ag) photooxydation reactions in egg-yolk lecithin vesicles. //J. Chem. Soc., Faraday Trans. I. 1986. - V.82. - P.1627-1635.

51. Derycke A.S.L., de Witte P.A.M. Liposomes for photodynamic therapy. //Adv. Drug Deliv. Rev. 2004. - V.56. - P. 17-30.

52. Dougherty T. J. Photosensitizers: therapy and detection of malignant tumors. //Photochem. Photobiol. 1987. - V.45. - N.6. - P.879-889.

53. Dougherty T.J. Photodynamic therapy of malignant tumors. //CRC Crit. Rev. Oncol./Hematol. 1984. - V.2. -N.2. - P.83-116.

54. Dougherty T.J. Photosensitization of malignant tumors. //Semin. Surg. Oncol. 1986. - V.2. - N.l. - P.24-37.

55. Dougherty T.J. Photodynamic therapy. //Photochem. Photobiol. 1993. -V.58. - N.6. - P.895-900.

56. Dougherty T.J. Photodynamic sensitizer. //In: DeVita V.J., Hellman S. and Rosenberg S. (eds.) Principles and Practice of Oncology. Philadelphia, J.B. Lippincott. - 1981. - P. 2272-2279.

57. Dougherty T.J., Gomer C.J., Henderson B.W. et al. Photodynamic therapy. //J. Natl. Cancer Inst. 1998. - V;90. - N.12. - P.889-905.

58. Duncan R., Connors ТА., Meada H. Drug targeting in cancer therapy: the magic bullet, what next? //J. Drug Target. 1996. - V.3. - N.5. - P.317-340.

59. Edinak N.E., Chental V.V., Komov D.V. et al. Fluorescent-spectroscopic and imaging methods of investigations for diagnostics of head and neck tumors and control of PDT. //Proc. SPEE. 1996. - V.2628. - P.334-337.

60. Ehrenberg В., Gross E. The effect of liposomes' membrane composition on the binding of the photosensitizers HpD abd photofrin П. //Photochem. Photobiol. -1988. V.48. - P.461-466.

61. Ehrenberg В., Malik Z, Nitzan Y. Fluorescence spectral changes of hematoporphyrin derivative upon binding to the lipid vesicles, Staphylococcus aureus and Escherichia coli. //Photochem. Photobiol. 1985. - V.41. - N.4. -P.429-435.

62. Emiliani C., Delmelle M. The lipid solubility of porphyrins modulates their phototoxicity in membrane models. //Photochem. Photobiol. 1993. - V.37. -P.487-490.

63. Emiliani C, Delmelle M, Cannistrato S. et al. Solubility of hematoporphyrin and photodynamic damages in liposomal systems: optical and electron spin resonance studies. //Photochem. Photobiol. 1983. - V.5. - P.l 19-128.

64. Feix J. В., Kalyanaraman В., Chignell C.F. et al. Direct observation of singlet oxygen production by Merocyanine 540 associated with phosphatidylcholine liposomes. //J. Biol. Chem. 1988. - V.263. -N.33. - P. 17247-17250.

65. Feix J.В., Kalyanaraman B. An electron spin resonance study of Merocyanine 540-mediated Type I reactions in liposomes. //Photochem. Photobiol. 1991. -V.53. -N.l. - P.39-45.

66. Fiedor L. Modified Chlorophylls as models for primary photosynthesis and photosensitizers for photodynamic therapy of cancer. //Ph.D. thesis. Rehovot, 1996.

67. Foote C.S. Light activated pesticides. //ACS Symposium Series. 1987. -V.l. -P.22-38.

68. Foote C.S. Chemical mechanisms of photodynamic action. //SPEE Optical Engineering Press. 1990. - N.6. - P.l 15-126.

69. Foote C.S. Definition if type I and type П photosensitized oxydation. //Photochem. Photobiol. 1991. - V.54. - N.5. - P.659.

70. Gabison A., Martin F. Polyethylene Glycol-coated pegylated liposomal Doxorubicin. Racionale for use in solid tumors. //Drugs. 1997. - V.54. - Suppl.4. -P.15-21.

71. Gabizon A. Liposome circulation time and tumor targeting: implications for cancer chemotherapy. //Adv. Drug Deliv. Rev. 1995. - V.16. - P.285-294.

72. Gibson S., Cohen H., HilfR. Evidence against the production of superoxide by photoirradiation of hematoporphyrin derivative. //Photochem. Photobiol. 1984. -V.40. -P.441-448.

73. Gibson S., Hilf R. Interdependence of fluence, drug dose and oxygen on hematoporphyrin derivative induced photosensitization of tumor mitochondria //Photochem. Photobiol. 1985. - V.42. - P.367-373.

74. Girotti A. W. Photosensitized oxidation of membrane lipids: reaction pathways, cytotoxic effects and cytoprotective mechanisms. //J. Photochem. Photobiol., B: Biol. -2001. V.63. -N.l-3. -P.103-113.

75. Gomer C.J., Doiron D.R., Rucker N. et al. Action spectrum (620-640 nm) for hematoporphyrin derivative induced cell killing. //Photochem. Photobiol. 1984. -V.39. -P.365-369.

76. Gomer C.J., Rucker N., Ferrario A. et al. Properties and applications of photodynamic therapy. //Radiat. Res. 1989. - V.120. -P.l-18.

77. Gottfried V., Peled D., Winkelman J. et al. Photosensitizers in organic media: singlet oxygen production and spectral properties. //Photochem. Photobiol. 1988. -V.48. -P.157-163.

78. Gregoriadis G. Liposome technology. Liposome technology. 1984, Boca Raton, FL: CRC Press.

79. Gross E., Ehrenberg B. The partition and distribution of porphyrins in liposomal membranes. A spectroscopic study. //Biochim. Biophys. Acta. 1989. -V.983. -P.118-122.

80. Gross E., Ehrenberg В., Johnson F. M. Singlet oxygen generation by porphyrins and the kinetics of 9,10-dimethylanthracene photosensitization in liposomes. //Photochem Photobiol. 1993. - V.57. - N.5. - P.808-813.

81. Gross E., Malik Z, Ehrenberg B. Effects of membrane physical parameters on hematoporphyrin-derivative binding to liposomes: a spectroscopic study. //J. Membr. Biol. 1987. - V.97. -N.3. -P.215-221.

82. Gross S., Brandis A., Chen L. et al. Protein-A-mediated targeting of bacteriochlorophyll-IgG to Staphylococcus aureus: a model for enhanced site-specific photocytotoxicity. //Photochem. Photobiol. 1997. - V.66. - N.6. -P.872-878.

83. Grossweiner L., Goyal G. Photosensitized lysis of liposomes by hematoporphyrin derivative. //Photochem. Photobiol. 1983. - V.37. - N.5. -P.529-532.

84. Grossweiner L., Grossweiner J. Hydrodynamic effects in the photosensitized lysis of liposomes by hematoporphyrin derivative. //Photochem. Photobiol. 1982.- V.35. P.583-586.

85. Grossweiner L., Patel A., Grossweiner J. Type I and Type П mechanisms in the photosensitized lysis of phosphatidylcholine liposomes by hematoporphyrin. //Photochem. Photobiol. 1982. - V.36. -P.159-167.

86. Gruner S. Material properties of liposomal bilayers. //In: Ostro M. (ed.) Liposomes from biophysics to therapeutics. New York, NY, Marcel Dekker. -1987.-P. 1-39.

87. GulatiM., GroverM., Singh S. et al. Lipophilic drug derivatives in liposomes. //Int. J. Phann. 1998. - V.165. -N.2. -P. 129-132.

88. Hagiwara A., Takahashi Т., Oku N. Cancer chemotherapy administered by activated carbon particles and liposomes. //CRC Crit. Rev. Oncol./Hematol. 1989.- V.9. -P.319-350.

89. Hasrington K.J., Lewanski C.R., Stewart J.S.W. Liposomes as vehicles for targeted therapy of cancer. Part 1: Preclinical development //Clin. Oncol. 2000. -V.12. -N.2, Part 5. -P.2-15.

90. Henderson B.W., Dougherty T.J. How does photodynamic therapy work? //Photochem. Photobiol. 1992. - V.55. -N.l. -P.145-157.

91. Henderson B.W., Sumlin A.B., Owczarczak B.L. et al. Bacteriochlorophyll-or as photosensitizer for photodynamic treatment of transplantable murine tumors. //J. Photochem. Photobiol., B: Biol. 1991. - V.10. -N.3. -P.303-313.

92. Hoebeke M. The importance of liposomes as models and tools in the understanding of photosensitization mechamisms. //J. Photochem. Photobiol., B: BioL- 1995. V.28. -P.189-196.

93. Hoebeke M, Enescu M, Lindqvist L. Quenching of Merocyanine 540 triplet state by nitroxyl radicals in liposomal systems: a laser flash photolysis study. //J. Photochem. Photobiol., B: Biol. 1994. - V.22. - P.229-233.

94. Hoebeke M., Piette J., Van de Vorst A. Photosensitized production of singlet oxygen by Merocyanine 540 bound to liposomes. //J. Photochem. Photobiol., B: Biol. 1991. - V.9. - P.281-284.

95. Hoebeke M., Seret A., Piette J. et al. Destruction of stearic acid nitroxyl radicals mediated by photoexcited Merocyanine 540 in liposomal and micellar systems. //Biochemistry. 1993. - V.32. -N.10. - P.2730-2736.

96. Huang C.K., Lee K.-D., Papahadjopoulos D. et al. Light microscopic localization of silver-enhanced liposome-entrapped colloidal gold in mouse tissues. //Biochim. Biophys. Acta. 1991. - V.1069. -P.l 17-121.

97. Huang S.K., Lee K.-D., Hong K. et al. Microscopic localization of sterically stabilized liposomes in colon carcinoma-bearing mice. //Cancer Res. 1992. - V.52. -P.5135-5143.

98. Ichino Т., Yotsuyanagi 71, Mizuno I. Antitumor effect of liposome entrapped Adriamycin administered via the Portal vein. //Jpn. J. Cancer Res. 1990. - V.81. -P.1052-1056.

99. Iinuma S., Farshi S.S., Ortel B. et al. A mechanistic study of cellular photodestruction with 5-aminolaevulinic acid-induced porphyrin //Br. J. Cancer. -V.70. -P.21-28.

100. Jezowka L, Wolak A., Gruszecki W. et al. Effect of p-carotene on structural and dynamic properties of model phosphatidylcholine membrane. П.- A 31P-NMR and 13C-NMR study. //Biochim. Biophys. Acta. 1994. - V.1194. -P.143-148.

101. Jori G. Photosensitized processes in vivo: proposed phototherapeutic applications. //Photochem. Photobiol. 1990. - V.52. - N.2. - P.439-443.

102. Jori G. Far-red-absorbing photosensitizers their use in the photodynamic therapy of tumors. //J. Photochem. Photobiol., A: Chem. - 1992. - V.62. - N.3. -P.371-378.

103. Jori G. Tumour photosensitizers: approaches to enhance the selectivity and efficiency of photodynamic therapy. //J. Photochem. Photobiol., B: Biol. 1996. -V.36. - N.2. - P.87-93.

104. Jori G., Reddi E., Cozzani I. et al. Controlled targeting of different subcellular sites by porphyrins in tumor-bearing mice. //Br. J. Cancer. 1986. - V.53. -P.615-623.

105. Jori G., Schindl L., Schindl A. et al. Novel approaches towards a detailed control of the mechanism and efficiency of photosensitized processes in vivo. //J. Photochem. Photobiol., A: Chem. 1996. - V.102. - N.l. - P.101-107.

106. Jori G., Spikes J.D. Photothermal sensitizers possible use in tumor therapy. //J. Photochem. Photobiol., B: Biol. - 1990. - V.6. -N.l-2. - P.93-101.

107. Jori G., Tomio L., Reddi E. Preferential delivery of liposome incorporated porphyrins to neoplastic cells in tumor-bearing rats. //Br. J. Cancer. 1983. - V.48. -N.2. -P.307-309.

108. Kalija O.L., Meerovich G.A., Torshina N.L. et al. Experimental study of cancer photodynamic therapy using sulphophthalocyanine and sodium ascorbate. //Acta Bio-optica and Informatica Medica. 1997. - V.3. - N.l. - P.27.

109. Kaye S.t Richardson V.J. Potential of liposomes as drug-carriers in cancer chemotherapy: a review. //Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 1979. - V.3. -P.81-85.

110. Keene J., Kessel D., Land E. et al. Direct detection of singlet oxygen sensitized by haematoporphyrin and related compounds. //Photochem. Photobiol. -1986.-V.43.-P.117-120.

111. Kessel D. Effects of photoactivated porphyrins at the cell surface of leukemia L1210 cells. //Biochemistry. 1977. - V.16. - P.3443-3449.

112. Kessel D. The role of low density lipoprotein in the biodistrubution of photosensitizing agents. //J. Photochem. Photobiol., B:Biol. 1992. - V.14. -P.261-262.

113. Kessel D. Enhanced responsiveness to photodynamic therapy induced apoptosis after mitochondrial DNA depletion. //Photochem. Photobiol. - 1999. -V.70. - N.6. - P.937-940.

114. Kessel D., Chou T. Tumor-localizing components of the porphyrin preparation hematoporphyrin derivative. //Cancer Res. 1983. - V.43. - P. 1994-1999.

115. Kessel D., Dougherty T.J. Agents used in photodynamic therapy. //Rev. Contemp. Pharmacother. 1999. - V.10. -N.l. - P. 19-24.

116. Kessel D., Garbo G., Hampton J. The role of lipoproteins in the distribution of Tin etiopurpurin (Sn ET2) in the tumor-bearing rat //Photochem. Photobiol. -1993. V. 57. - P.298-301.

117. Kessel D., Smith KM., Pandey R.K. et al. Photosensitization with bacteriochlorins. //Photochem. Photobiol. 1993. - V.58. -N.2. - P.200-203.

118. Kim C. S., Jung J. Iron-sulfur centers as endogenous blue light sensitizers in cells: a study with an artificial non-heme iron protein. //Photochem. Photobiol. -1992. -V.56.- N.l. -P.63-68.

119. Klibanov A.L., Maruyama R.t Torchilin V.P. et al. Amphipathic polyethyleneglycols effectively prolong the circulation time of liposomes. //FEBS Lett. 1990. - V.268. - N.l. - P.235-237.

120. Kogan E.A., Meerovich G.A., Torshina N.L. et al. The morphological criteria of the effect of photodynamic therapy of cancer. //Acta Bio-optica and Informatica Medica. 1997. - V.3. -N.l. -P.27.

121. Kogan E.A., Meerovich G.A., Torshina N.L. et al. The systemic estimation of the effect of photodynamic therapy of cancer. //Proc. SPIE. 1997. - V.3181. -P. 187-192.

122. Korbelik M. Low density lipoprotein receptor pathway in the delivery of Photofrin: how much is relevant for selective accumulation of the photosensitizer in tumors? //J. Photochem. Photobiol., B: Biol. 1992. - V.12. - P.107-109.

123. Koudinova N. V., Pinthus J. H., Brandis A. et al. Photodynamic therapy with Pd-bacteriopheophorbide (TOOKAD): Successful in vivo treatment of human prostatic small cell carcinoma xenografts. //Int. J. Cancer. 2003. - V.104. - N.6. -P.782-789.

124. Kreuter J. Liposomes and nanoparticles as vehicles for antibiotic. //Infection. 1991. - V.19. - N.4. - P.224-228.

125. KriegM. Determination of .02 quantum yield with 1,3-diphenylisobenzofuran in model membrane systems. //J. Biochem. Biophys. Meth. 1993. - V.27. -P.143-149.133. basic D.D. Liposomes in Gene Delivery. //CRC Press, Boca Raton, FL. -1997.-295 pp.

126. Lee R.J., Low P.S. Delivery of liposomes into cultured KB cells via folate receptor-mediated endocytosis. //J. Biol. Chem. 1994. - V.269. -P.3198-3204.

127. Lindig В., Rodgers M. Rate parameters of the quenching of singlet oxygen by water soluble and lipid soluble substrates in aqueous and micellar systems. //Photochem. Photobiol. 1981. - V.33. -P.627-634.

128. Lipson R., Baldes E.t Obsen A. The use of a derivative of hematoporphyrin in tumor detection. //J. Natl. Cancer Inst. 1961. - V.26. - P. 1-8.

129. Lopez-Berenstein G., Bodey G.P., Frankel L.S. et al. Treatment of hepatosplenic fungal infections with liposomal amphotericin. //Br. J. Clin. Oncol. -1987. V.5. - P.310-317.

130. Loschenov V.B., Steiner R. Working on early diagnostic and control for the cancer treatment method with the use of photosensitizer for modelling action. //Proc. SPEE. 1994. - V.2325, "Photodynamic Therapy of Cancer". -P.144-148.

131. Lukyanets E.A., Derkacheva V.M., Chissov V.I. et al. "The study of metal-free phthalocyanines in vitro and in vivo." Materials of 9th World Congress of the International Photodynamic Association, May 20-23,2003.

132. MacDonald I.J., Dougherty T.J. Basic principles of photodynamic therapy. //J. Porphyr. Phthalocyanines. 2001. - V.5. - N.2. - P.105-129.

133. Mantareva V., Shopova M, Spassova G. et al. Si(IV)-methoxyethylene-glycol-naphthalocyanine: synthesis and pharmacokinetic and photosensitizing properties in different tumour models. //J. Photochem. Photobiol., B: Biol. 1997. -V.40. - N.3. - P.258-262.

134. Maruyama K., Yuda Т., Okamoto A. et al. Effect of molecular weight in amphipathic polyethyleneglycol on prolonging the circulation time of large unilamellar liposomes. //Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). 1991. - V.39. - N.6. -P. 1620-1622.

135. Mayhew E., Vaughan L., Panus A. et al. Lipid-associated methylpheophorbide-a (hexyl-ether) as a photodynamic agent in tumor-bearing mice. //Photochem. Photobiol. 1993. - V.58. -N.6. -P.845-851.

136. McCubbin I., Phillips D. The photophysics and photostability of zinc(II) and aluminium sulphonated naphthalocyanines. //Journal of Photochemistry. 1986. -V.34. - P. 187-195.

137. McRae D.G., Yamamoto E., Neil Towers G.H. The mode of action of polyacetylene and thiophene photosensitizers on liposome permeability to glucose. //Biochim. Biophys. Acta. 1985. - V.821. - N.3. -P.488-496.

138. Meerovich G.A., Loschenov V.B., Stratonnikov A.A. et al. Laser fluorescent system for endoscopic tumor diagnostic and irradiation control in the photodynamic therapy. //Proc. SPIE. 1996. - V.2728, "Laser Use in Oncology". - P.35-38.

139. Meerovich G.A., Lukyanets E.A., Yuzhakova O.A. et al. Photosensitizer for PDT based on phosphonated phthalocyanine derivatives. //Proc. SPIE. 1997. -V.2924. - P.86-90.

140. Meerovich G.A., Lukyanets E.A., Yuzhakova O.A. et al. Phosphosubstituted phthalocyanine derivatives as effective photosensitizers for PDT. //Proc. SPIE. -1997. V.3181. - P.90-93.

141. Meerovich G.A., Stratonnikov A.A., Loschenov V.B. et al. Influence of parameters of laser irradiation on the mechamisms of tumour damage due to PDT. //Proc. SPIE. 2001. - V.4248. - P.97-106.

142. Meerovich G.A., Torshina N.L., Loschenov V.B. et al. The experimental study of PDT with aluminium sulphophthalocyanine using sodium ascorbate and hyperbaric oxygenation. //Proc. SPIE. 1998. - V.3563. -P.68-76.

143. Milanesi C. Benzoporphyrin derivatives for photodynamic therapy. //US Patent 5214036, May 25,1993.

144. Milanesi C., Biolo R, Reddi E. et al. Ultrastructural studies on the mechanism of the photodynamic therapy of tumors. //Photochem. Photobiol. 1987. - V.46. -N.5. -P.675-681.

145. Miller C.R., Clapp P.J., O'Brien D.F. Visible light-induced destabilization of endocytosed liposomes. //FEBS Lett. 2000. - V.467. - N.l. - P.52-56.

146. Mironov A.F., Kozyrev A.N., Brcmdis A.S. Sensitizers of second generation for photodynamic therapy of cancer based on chlorophyll and bacteriochlorophyll derivatives. //Proc. SPIE. 1993. - V.1922. - P.204-208.

147. Moan J., Peng Q., Evensen J.F. et al. Photo-sensitizing efficiency, tumor- and cellular uptake of different photosensitizing drugs relevant for photodynamic therapy of cancer. //Photochem. Photobiol. 1987. - V.46. - P.713-721.

148. Monfrecola G., Martellotta D., Bruno J. et al An approach to the treatment of psoriasis with porphyrin analogue. //In: Jori G. and Perria C. (eds.) Photodynamic Therapy of Tumor and Other Diseases. Padova, Libreria Progetto. - 1985. -P.345-348.

149. Morgan A.R., Garbo G.M., Keck R.W. et al New photosensitizers for photodynamic therapy: combined effect of metallopurpurin derivatives and light on transplantable bladder tumor. //Cancer Res. 1988. - V.48. -P.194-198.

150. Morgan A.R., Kreimer-Birnbaum M., Garbo G.M. et al Purpurins: improved photosensitizers for photodynamic therapy. //Proc. Soc. Photo-Ort. Instrum. Eng. -1988. V.847. - P.29-35.

151. Morgan C., Thomas E., Sandhy S. et al Light-induced fusion of liposomes with release of trapped marker dye is sensitised by photochromic phospholipid. //Biochim. Biophys. Acta. 1987. - V.903. - P.504-509.

152. Morgan J., Gray A.G., Huehns E.R. Specific targeting and toxicity of sulphonated aluminium phthalocyanine photosensitised liposomes directed to cells by monoclonal antibody in vitro. //Br. J. Cancer. 1989. - V.59. - N.3. - P.366-370.

153. Morgan J., Lottman H., Abbou С. C. et al A comparison of direct and liposomal antibody conjugates of sulfonated aluminum phthalocyanines for selective photoimmunotherapy of human bladder carcinoma. //Photochem Photobiol. 1994. - V.60.-N.5.-P.486-496.

154. Muller-Runkel R., Blais J., Grossweiner L. Photodynamic damage to egg lecithin liposomes. //Photochem. Photobiol. 1984. - V.33. -P.683-687.

155. Nonell S., Braslavsky S., Schaffiier K. Quantum yield of productin of singlet molecular oxygen in aqueous dispersions of small unilamellar lipid vesicles. //Photochem. Photobiol. 1990. - V.51. - P.551-556.

156. Оки N. Liposomes. //In: Dunn R. and Ottenbrite R. (eds.) Polymeric drugs and drug delivery systems. ACS Symposium Series. - 1991. - Vol. 469. - P.24-33.

157. Oku N., Namba Y., Okada S. Tumor accumulation of novel RES-avoiding liposomes. //Biochim. Biophys. Acta. 1992. - V.l 126. - P.255-260.

158. Omata Т., Murata N. Preparation of chlorophyll a, chlorophyll b, and bacteriochlorophyll a by column chromatography with DEAE-Sepharose CL-6B and Sepharose CL-6B. //Plant Cell Physiology. 1983. - V.24. - P. 1093-1100.

159. Oserojf A.R., Henderson B.W., Dougherty T.J. Clinical applications and basic mechanisms for PDT in cutaneous malignancies. //Photochem. Photobiol. 1999. -V.69. -P.50S-51S.

160. Pandey R.K., Shiau F.-Y., Sumlin A.B. et al. Syntheses of new bacteriochlorins and their antitumor activity. //Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994. -V.4. -N.10. - P. 1263-1267.

161. Peterson C., Masquelier M., Rudling M. et al. Lipoproteins, malignancy and anticancer agents. //In: Shaw J.M. (ed.) Lipoproteins as Carriers of Pharmacological Agents. New York, NY, Marcel Dekker. - 1991. - P. 175-200.

162. Phillips D. Chemical mechanisms in photodynamic therapy with phthalocyanines. //Progress in Reaction Kinetics. 1997. - V.22. - N.3-4. -P.175-300.

163. Plant A. Mechanism of concentration quenching of xantene dye encapsulated in phospholipid vesicle. //Photochem. Photobiol. 1986. - V.44. - P.453-459.

164. Reddi E., Lo Castro G., Biolo R. et al. Pharmacokinetic studies with Zinc(II) phthalocyanine in tumor-bearing mice. IIBr. J. Cancer. 1987. - V.56. - P.597-600.

165. Rensen P.C.N., Love IV.G., Tailor P.W. In vitro interaction of Zinc(II)-phthalocyanine-containing liposomes and plasma lipoproteins. //J. Photochem. Photobiol., B: Biol. 1994. - V.26. - N.l. -P.29-35.

166. Ricchelli F., Gobbo S., Jori G. et al. Photosensitization of mitochondria by liposome-bound porphyrins. //Photochem. Photobiol. 1993. - V.58. - P.53-58.

167. Ricchelli F., Jori G. Distribution of porphyrins in the various compartments of unilamellar liposomes of dipalmitoylphosphatidylcholine as probed by fluorescence spectroscopy. //Photochem. Photobiol. 1986. - V.44. - P.151-157.

168. Ricchelli F., Jori G. Spectroscopic studies on the intra-liposomal distribution of porphyrins. //In: Jori G. and Perria C. (eds.) Photodynamic Therapy of Tumors and Other Diseases. Padova, Libreria Progetto. - 1985. - P.85-87.

169. Ricchelli F., Jori G., Gobbo S. et al. Liposomes as models to study the distribution of porphyrins in cell membranes. //Biochim. Biophys. Acta. 1991. -V. 1065.-N.l.-P.42-48.

170. Ricchelli F., Jori G., Moreno G. et al Factors influencing the distribution pattern of porphyrins in cell membranes. //J Photochem Photobiol B. 1990. - V.6. -N.l-2. -P.69-77.

171. Richter A.M., Wateifield E., Jain A.K. et al Liposomal delivery of a photosensitizer, Benzoporphyrin derivative monoacid ring A (BPD), to tumor tissue in a mouse tumor model. //Photochem Photobiol. 1993. - V.57. - N.6. -P.1000-1006.

172. Rodgers M. Time resolved studies of the 1.27 pM luminescence from singlet oxygen generated in homogeneous and in microheterogeneous fluids. //Photochem. Photobiol. 1983. - V.37. - P.99-103.

173. Rodgers M, Bates A. A laser flash kinetic spectrophotometric examination of the dynamics of singlet oxygen in unilamellar vesicles. //Photochem. Photobiol. -1982. V.35. - P.473-478.

174. Rosenbach-Belkin V. The primary reactants in bacterial photosynthesis modeling by in vitro preparations. //Ph.D. thesis. Rehovot, Israel, 1988.

175. Rosenbach-Belkin V., Chen L., Fiedor L. et al. Serine conjugates of Chlorophyll and Bacteriochlorophyll: Photocytotoxicity in vitro and tissue distribution in mice bearing melanoma tumors. //Photochem. Photobiol. 1996. -V.64. -N.l. - P. 174-181.

176. Rywkin S., Lenny L., Goldstein J. et al. Importance of type I and type II mechanisms in the photodynamic inactivation of viruses in blood with aluminum phthalocyanine derivatives. //Photochem. Photobiol. 1992. - V.56. - N.4. -P.463-469.

177. Scherz A., Fiedor L., Salomon Y. Chlorophyll and bacteriochlorophyll derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions comprising them. //US Patent 5,726,169,1998.

178. Schmidt W. Further photophysical and photochemical characterization of flavins asociated with single-shelled vesicles. //J. Membr. Biol. 1983. - V.76. -P.73-82.

179. Seeman P., Roth S., Schneider H. The membrane concentrations of alcohol anesthetics. //Biochim. Biophys. Acta. 1971. - V.225. -P.171-184.

180. Sekher P., Garbo G.M. Spectroscopic studies of tin ethyl etiopurpurin in homogeneous and heterogeneous systems. //J Photochem Photobiol B. 1993. -V.20. -N.2-3. -P.l 17-125.

181. Sentil V., Jones L.R., Senthil K. et al. Hypericin photosensitization in aqueous model systems. //Photochem. Photobiol. 1994. - V.59. - N.l. - P.40-47.

182. Shopova M., Peeva M., Stoichkova N. et al. Light intensity effect on the mechanisms of tumor damage photosensitized by a substituted Zn(II)-naphthalocyanine. //J. Porphyr. Phthalocyanines. 2001. - V.5. - N.ll. -P.798-802.

183. Shopova M., Wohrle D., Stoichkova N. et al. Hydrophobic Zn(II)-naphthalocyanines as photodynamic therapy agents for Lewis lung carcinoma. //J. Photochem. Photobiol., B: Biol. 1994. - V.23. -N.l. -P.35-42.

184. Sokolov VV., Chissov V.I., Smimov V.V. et al. Real-time fluorescence imaging system for cancer diagnostics. //Proc. SPffi. 1995. - V.2626, "Optical Optoelectronics in Clinical Chemistry and Biotechnology". - P.385-390.

185. Spikes J.D. Phthalocyanines as photosensitizers in biological systems and for the photodynamic therapy of tumors. //Photochem. Photobiol. 1986. - V.43. - N.6. -P.691-699.

186. Spikes J.D. Chlorins as photosensitizers in biology and medicine. //J. Photochem. Photobiol., B: Biol. 1990. - V.6. - N.3. - P.259-274.

187. Steinbach P., Weingandt H., Baumgartner R. et al. Cellular fluorescence of the endogenous photosensitizer Protoporphyrin IX following exposure to 5-aminolevulinic acid. //Photochem. Photobiol. 1995. - V.62. -N.5. - P.887-895.

188. Stratonnikov A.A., Douplik A.J., Klimov D.V. et al The absorption spectroscopy as a tool to control blood oxygen saturation during photodynamic therapy. //Proc. SPIE. 1997. - V.3181. -P.58-65.

189. Stratonnikov A.A., Edinac N.E., Klimov D.V. et al. The control of photosensitizer in tissue during photodynamic therapy by means of absorption spectroscopy. //Proc. SPIE. 1996. - V.2924. - P.49-60.

190. Stratonnikov A.A., Loschenov V.B. Evaluation of blood oxygen saturation in vivo from diffuse reflectance specta. //J. Biomed. Opt. 2001. - V.6. - N.4. -P.457-467.

191. Stratonnikov A.A., Meerovich G.A., Loschenov V.B. Photobleaching of photosensitizers applied for photodynamic therapy. //Proc. SPIE. 2000. - V.3909. -P.81-91.

192. Strzalka K., Gruszecki W. Effect of p-carotene on structural and dynamic properties of model phosphatidylcholine membrane. I. An ESR spin label study. //Biochim. Biophys. Acta. 1994. - V.1194. -P.138-142.

193. Svaasand L.O. Thermal and optical dosimetry for photoradiation therapy of malignant tumors. //In: Andreoni A. and Cubeddu R. (eds.) Porphyrins in Tumour Phototherapy. New York, Plenum Press. - 1984. - P. 261-279.

194. Thompson D.H., Gerasimov O.V., Wheeler I.J. et al. Triggerable plasmalogen liposomes: improvement of system efficiency. //Biochim. Biophys. Acta: Biomembr. 1996. - V.1279. - N.l. - P.25-34.

195. Thurston G., McLean J.W., Rizen M. et al. Cationic liposomes target angiogenic endothelial cells in tumors and chronic inflammation in mice. //J. Clin. Invest. 1998. - V.101. -N.7. -P.1401-1413.

196. Torchilin V.P. Drug targeting. //Eur. J. Pharm. Sci. 2000. - V.ll. - Suppl.2. -P.81-91.

197. Torchilin V.P., Omelyanenko V.G., Papisov M.I. et al. Polyethylene glycol on the liposome surface: on the mechanism of polymer-coated liposome longevity. //Biochim. Biophys. Acta. 1994. - V.l 195. - P.l 1-20.

198. Unezaki S., Maruyama K., Hosoda J. et al. Direct measurement of the extravasation of polyethyleneglycol-coated liposomes into solid tumor tissue by in vivo fluorescence microscopy. //Int. J. Pharm. 1996. - V.144. - P.l 1-17.

199. Valduga G., Bianco G., Csik G. et al Interaction, of hydro- or lipophilic phthalocyanines with cells of different metastatic potential. //Biochemical Pharmacology. 1996. - V.51. - N.5. - P.585-590.

200. Versluis A. J., Rensen P.C.N., Kuipers M.E. et al. Interaction between zinc(II)-pht^ocyanine-containing liposomes and human low density lipoproteins. //J. Photochem. Photobiol., B: Biol. 1994. - V.23. - N.2-3. - P.141-148.

201. Williamson P., Mattocks K., Schlegel Я Merocyanine 540, a fluorescent probe sensitive to lipid packing. //Biochim. Biophys. Acta. 1983. - V.732. - P.387-393.

202. Wohrle D., Shopova M., Muller S. et al. Experimental photodynamic therapy with Zn(II)-naphthalocyanine compounds. //In: Spinelli P. (ed.) Photodynamic Therapy and Biomedical Lasers. 1992. - P. 545-548.

203. Wong J., Kuhl T.L., Israelashvili J.N. et al. Direct measurement of tethered ligand-receptor interaction potential. //Science. 1997. - V.275. - P.820-822.

204. Woodbum K., Chang C., Lee S. et al. Biodistribution and PDT efficacy of a ketochlorin photosensitizer as a function of the delivery vehicle. //Photochem. Photobiol. 1994. - V.60. -P.154-159.

205. Woodburn K.W., Fan Q., Miles D.R. et al. Localization and efficacy analysis of the phototherapeutic luletium texaphyrin (PCI-0123) in the murine EMT6 sarcoma model. //Photochem. Photobiol. 1997. - V.65. - N.3. - P.397-402.

206. Yuan F., Leunig M., Huang C.K. et al. Microvascular permeability and interstitial penetration of sterically stabilized (stealth) liposomes in a human tumor xenograft //Cancer Res. 1994. - V.54. - P.3352-3356.

207. Zalipsky S. Chemistry of polyethylene glycol conjugates with biologically active molecules. //Adv. Drug Deliv. Rev. 1995. - V.16. - P.157-182.

208. Zalipsky S., Hansen C.B., Lopes de Menezes D.E. et al. Long-circulating, polyethylene glycolgrafted immunoliposomes. //J. Control. Release. 1996. - V.39. -P.153-161.

209. Zalipsky S., Puntambekar В., Boulikas P. et al. Peptide attachment to extremities of liposomal surface grafted PEG chains: preparation of the long-circulating form of laminin pentapeptide, YIGSR. //Bioconjug. Chem. 1995. -V.6. - N.6. - P.705-708.

210. Zhou C. Mechanisms of tumor necrosis induced by photodynamic therapy. //J. Photochem. Photobiol., B: Biol. 1989. - V.3. - N.3. - P.299-318.

211. Zhou C.N., Milanesi C., Jori G. An ultrastructural comparative evaluation of tumors photosensitized by porphyrins administered in aqueous solution, bound to liposomes or to lipoproteins. //Photochem. Photobiol. 1988. - V.48. - N.4. -P.487-492.

212. Zilberstein. J., Schreiber S., Bloemers M.C. et al. Antivascular treatment of solid melanoma tumors with bacteriochlorophyll-serine-based photodynamic therapy. //Photochem. Photobiol. 2001. - V.73. - N.3. - P.257-266.