Исследование тетраарилтетрацианопорфиразинов в качестве потенциальных фотосенсибилизаторов для фотодинамической терапии и флуоресцентной диагностики тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.02, кандидат наук Шилягина, Наталья Юрьевна

• Шилягина, Наталья Юрьевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Шилягина, Наталья Юрьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Обзор литературы

1.1. История развития и принцип метода фото динамической терапии

1.2. Фотосенсибилизаторы для флуоресцентной диагностики и фотодинамической терапии

1.3. Механизмы внутриклеточного и внутритканевого распределения фотосенсибилизаторов

1.4. Флуоресцентные молекулярные роторы в оценке ответа клеток на фотодинамическое воздействие

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Флуорофоры

2.2. Культуры эукариотических клеток

2.3. Животные и опухолевая модель

2.4. Оценка гидрофобности тетраарилтетрацианопорфиразинов

2.5. Анализ спектров поглощения и флуоресценции

2.6. Определение времени жизни возбужденного состояния

2.7. Определение квантового выхода генерации синглетного кислорода

2.8. Исследование динамики накопления

тетраарилтетрацианопорфиразинов опухолевыми клетками

2.9. Исследование поглощения и внутриклеточной локализации тетраарилтетрацианопорфиразинов

2.10. Время-разрешенная микроскопия

2.11. Анализ фотодинамической активности

тетраарилтетрацианопорфиразинов в отношении опухолевых клеток в культуре

2.12. Светодиодный излучатель для получения равномерного светового потока в стандартных 96-луночных планшетах

2.13. МТТ-тест

2.14. Исследование фармакокинетики и специфичности накопления в опухоли тетраарилтетрацианопорфиразинов в эксперименте in vivo

2.15. Исследование специфичности накопления в опухоли тетраарилтетрацианопорфиразинов в эксперименте ex vivo

2.16. Статистическая обработка результатов

Глава 3. Результаты и их обсуждение

3.1. Фотофизические свойства тетраарилтетрацианопорфиразинов

3.2. Исследование динамики накопления и внутриклеточной локализации тетраарилтетрацианопорфиразинов

3.3. Анализ фото динамической активности

тетраарилтетрацианопорфиразинов в отношении опухолевых клеток в культуре

3.4. Исследование фармакокинетики и специфичности накопления в опухоли тетраарилтетрацианопорфиразинов в экспериментах in vivo

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

Цитируемая литература

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АФК - активные формы кислорода ДМСО - диметилсульфоксид МЦ - метилцеллюлоза

ПЩ - полиимид-графт-поли-1>бутилметакрилат, или полимерные щетки

ПЭГ - полиэтиленгликоль

ФД - флуоресцентная диагностика

ФДТ - фотодинамическая терапия

ЭПР - эндоплазматический ретикулум

ЯМР - ядерный магнитный резонанс

AlgNa - альгинат натрия

FLIM - fluorescence-lifetime imaging microscopy, время-разрешенная флуоресцентная микроскопия

FRAP - fluorescence recovery after photobleaching, восстановление

флуоресценции после фотообесцвечивания

GFP - green fluorescent protein, зеленый флуоресцентный белок

HpD - производное гематопорфирина

ICT-состояние - intramolecular charge-transfer state, комплекс с переносом заряда

PB S - phosphate buffered saline, фосфатно-солевой буфер Pz(I) - тетра-4-фтор-фенилтетрацианопорфиразин Pz(II) - тетрафенилтетрацианопорфиразин

TagGFP2 - мономерная мутантная форма зеленого флуоресцентного белка

TICT-состояние - twisted intramolecular charge-transfer state, комплекс с переносом заряда в «скрученной» конформации

YbPz(I) - тетра-4-фтор-фенилтетрацианопорфиразиновый комплекс иттербия

YbPz(II) - тетрафенилтетрацианопорфиразиновый комплекс иттербия 5-AJIK - 5-аминолевулиновая кислота

— длина волны возбуждения

- диапазон регистрации флуоресценции

hv - энергия фотона, где h - постоянная Планка, v - оптическая частота

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование тетраарилтетрацианопорфиразинов в качестве потенциальных фотосенсибилизаторов для фотодинамической терапии и флуоресцентной диагностики»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Флуоресцентная диагностика (ФД) и фотодинамическая терапия (ФДТ) являются современными, интенсивно развивающимися методами диагностики и лечения злокачественных новообразований. Метод ФДТ основан на избирательном накоплении в опухолевой ткани фотосенсибилизатора, способного при локальном воздействии света с длиной волны, соответствующей его максимуму поглощения, генерировать цитотоксические агенты, вызывающие гибель опухолевых клеток [46, 86, 193].

Опыт применения первых фотосенсибилизаторов в клинической практике позволил сформулировать требования к «идеальному» фотосенсибилизатору, включающие биологические, фотодинамические и химико-технологические критерии. Прежде всего, это однородность и воспроизводимость химического состава; низкая темновая токсичность; высокая селективность накопления в опухолях и быстрое выведение из нормальных тканей; поглощение в «оптическом окне» прозрачности биологических тканей; высокий квантовый выход продукции синглетного кислорода [10, 139].

Несмотря на то, что в последние десятилетия были синтезированы десятки веществ, обладающих фотосенсибилизирующими свойствами, многие из них имеют существенные недостатки: сложный неоднородный химический состав; длительное удержание в организме, что является причиной выраженной кожной фототоксичности; относительно невысокая селективность накопления в опухолевой ткани; поглощение в диапазоне длин волн 600-700 нм с низким коэффициентом экстинкции, что позволяет достигнуть при проведении ФДТ биологической эффективности в ткани лишь на небольшой глубине. В связи с этим разработка новых

фотосенсибилизаторов по-прежнему остается актуальной задачей.

Как потенциальные фотосенсибилизаторы активно исследуются соединения различных химических классов: порфирины и их аналоги, хлорины, бактериохлорины, тетраазапорфирины и др. [60]. Особый интерес вызывают порфиразины (тетраазапорфирины) в силу наличия у них макросистемы сопряжения двойных связей, а также способности образовывать прочные комплексы с большинством металлов периодической системы. Известно большое количество порфиразинов с различными боковыми заместителями и атомами металла в макроцикле [17]. Среди металлокомплексов порфиразина наиболее изучены как фотосенсибилизаторы нафталоцианины и фталоцианины цинка, алюминия и кремния.

Флуоресценция фотосенсибилизатора является ключевым свойством для использования его в целях диагностики и контроля распределения в организме, а свободнорадикальные реакции, запускаемые синглетным кислородом, лежат в основе его лечебного действия. Для клинической онкологии актуальным и нерешенным остается также вопрос раннего контроля эффективности фотодинамической терапии. В 2009 году впервые появилось сообщение об использовании мезо-замещенного порфиринового димера в качестве фотосенсибилизатора для ФДТ, позволяющего наблюдать протекание фотодинамического процесса по изменению внутриклеточной вязкости [164]. Такая возможность появилась благодаря уникальному сочетанию для данного флуорофора свойств фотосенсибилизатора и молекулярного ротора. Отличительной чертой последних является сильная зависимость параметров флуоресценции от вязкости среды, связанная с индуцированными светом внутримолекулярным вращением или скручиванием [115, 166]. Поскольку вязкостные свойства внутриклеточной среды существенно меняются в процессе фотоиндуцированной смерти клеток [164], такой подход дает потенциальную возможность осуществлять в живом организме мониторинг фотодинамического процесса в режиме

реального времени с применением метода флуоресцентного имиджинга с регистрацией времени жизни возбужденного состояния. Ограничениями для внедрения описанного в работе [165] соединения являются исключительная сложность и дороговизна его получения в промышленных количествах.

В связи с этим, поиск и исследование новых соединений, обеспечивающих флуоресцентную диагностику и фотодинамическую терапию с возможностью раннего контроля её эффективности, может рассматриваться как одна из актуальных задач современной экспериментальной биологии.

Личный вклад автора

Автор лично участвовал в проведении всех экспериментальных исследований, обработке полученных и изложенных в диссертации результатов, их анализе и обсуждении, а также совместно с соавторами участвовал в написании научных статей и апробации результатов исследования на семинарах, конференциях и симпозиумах.

Достоверность научных результатов

Достоверность научных результатов подтверждается

воспроизводимостью экспериментальных данных и обусловлена широкой апробацией и надежностью использованных экспериментальных методов исследования, а также качественной и количественной согласованностью с результатами независимых исследований других авторов.

Цель и задачи исследования

Цель работы состояла в исследовании

тетраарилтетрацианопорфиразинов в составе различных полимерных наночастиц в качестве потенциальных фотосенсибилизаторов для фотодинамической терапии и флуоресцентной диагностики новообразований.

В связи с поставленной целью решались следующие задачи:

1. исследование фотофизических свойств тетраарилтетрацианопорфиразинов и допированных ими полимерных наночастиц; оценка принадлежности тетраарилтетрацианопорфиразинов к классу флуоресцентных молекулярных роторов;

2. исследование динамики накопления тетраарилтетрацианопорфиразинов в составе различных полимерных наночастиц опухолевыми клетками и их внутриклеточной локализации;

3. разработка методического подхода и инструментария для контролируемого светового воздействия на опухолевые клетки для последующей оценки фотодинамического эффекта исследуемых фотосенсибилизаторов;

4. анализ фотодинамической активности тетраарилтетрацианопорфиразинов в отношении опухолевых клеток в культуре;

5. исследование фармакокинетики и специфичности накопления в опухоли тетраарилтетрацианопорфиразинов в эксперименте ш vivo на лабораторных животных.

Научная новизна

Охарактеризованы новые соединения —

тетраарилтетрацианопорфиразины, для которых показано сочетание свойств фотосенсибилизатора и флуоресцентного молекулярного ротора.

Показано, что тетраарилтетрацианопорфиразины активно накапливаются в опухолевых клетках в культуре и концентрируются в околоядерной области и ядерной мембране, что может иметь важное значение для фотодинамической терапии.

Разработана установка для создания равномерного светового потока в 96-луночных планшетах с возможностью независимого светового воздействия на индивидуальные группы лунок при высокой стабильности световой мощности в процессе работы и прецизионном контроле

температурного режима во время проведения исследований.

В экспериментах на животных-опухоленосителях показано, что тетраарилтетрацианопорфиразины характеризуются высокой селективностью накопления в опухоли по сравнению с мышцами и кожей.

Научно-практическая значимость

Тетраарилтетрацианопорфиразины, сочетающие свойства

фотосенсибилизаторов со свойствами флуоресцентных молекулярных роторов, представляют интерес как новый инструмент для получения фундаментальных знаний о механизме внутриклеточных процессов. Возможность наблюдения и контроля в режиме реального времени эффективности фотодинамической терапии позволяет рассматривать их в качестве принципиально новых агентов для последующей разработки препаратов для практической медицины.

Реализованный методический подход по оценке фотодинамического эффекта на клеточных культурах с помощью установки для создания равномерного светового потока в 96-луночных планшетах позволяет осуществлять эффективный и очень быстрый скрининг новых соединений с целью выявления наиболее перспективных для флуоресцентной диагностики и фотодинамической терапии.

Основные выводы и результаты будут использованы в учебном процессе при разработке соответствующих спецкурсов для студентов биологических и медицинских факультетов ВУЗов.

Основные положения, выносимые на защиту

Тетраарилтетрацианопорфиразины сочетают в себе функции фотосенсибилизатора и флуоресцентного молекулярного ротора.

Тетраарилтетрацианопорфиразины интенсивно накапливаются в опухолевых клетках в культуре и концентрируются в околоядерной области и ядерной мембране.

Тетраарилтетрацианопорфиразины в составе наночастиц на основе полимерных щеток способны генерировать синглетный кислород и обладают выраженным фотодинамическим эффектом в отношении опухолевых клеток в культуре.

Тетраарилтетрацианопорфиразины позволяют осуществлять контроль проведения процесса фотодинамической терапии в живых клетках по изменению времени жизни их возбужденного состояния.

Тетраарилтетрацианопорфиразины в составе наночастиц на основе полимерных щеток характеризуется высокой селективностью накопления в опухоли по сравнению с мышцами и кожей.

Апробация

Основные результаты работы были представлены на 17 международных и российских мероприятиях, в том числе: Нижегородской сессии молодых ученых (Н. Новгород, 2009); Международной школе-конференции молодых ученых «Биология — наука XXI века» (Пущино, 2009, 2011); Научной сессии молодых ученых и студентов «Современное решение актуальных научных проблем в медицине» (Н.Новгород, 2009, 2011); XI и XII Международных школах для молодых ученых и студентов по оптике, лазерной физике и биофизике «Saratov Fall Meeting — SFM» (Саратов, 2010, 2011); III Всероссийском с международным участием конгрессе студентов и аспирантов биологов «Симбиоз-Россия 2010» (Н. Новгород, 2010); Международном симпозиуме «Topical problems of biophotonics» (С.Петербург — Н.Новгород, 2011; Н.Новгород, 2013); IX конференции «Нанотехнологии в онкологии» (Москва, 2011); VI Съезде Российского фотобиологического общества (Шепси, Россия, 2011); V Троицкой конференции «Медицинская физика и инновации в медицине» (Троицк, 2012); XI Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты» (Н. Новгород, 2012); IV Съезде биофизиков России, (Н. Новгород, 2012), XIX

Международной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов» (Москва, 2012), 14 конгрессе Европейского общества фотобиологов «The European Society for Photobiology» (Швейцария, 2011).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 26 работ, из них 4 — статьи в рецензируемых изданиях, входящих в список ВАК.

Конкурсная поддержка работы

Проведенные исследования поддержаны Министерством образования и науки (договор №14.Z50.31.0022) и Российским фондом фундаментальных исследований.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. История развития и принцип метода фотодинамической терапии

Фотодинамическая терапия (ФДТ) — это метод локальной активации накопившегося в ткани флуоресцентного красителя-фотосенсибилизатора видимым светом, что в присутствии кислорода тканей приводит к развитию свободно-радикальных реакций и, в конечном итоге, к гибели клеток-мишеней [38]. Неравномерность распределения таких красителей в нормальных и патологически-измененных тканях лежит в основе флуоресцентной диагностики (ФД).

Реакции, лежащие в основе современных медицинских направлений -ФДТ и ФД, использовались еще несколько десятков веков назад. В найденных египетских папирусах и древнеиндийской медицинской литературе дано описание лечения кожных заболеваний, в частности, витилиго, растительными препаратами на основе зверобоя, тмина, петрушки и пастернака. Известно, что в этих растениях содержатся фотоактивные соединения, производные кумаринов — псоралены [30]. Выделенные растительные препараты применялись внутрь или местно, последующая инсоляция патологических участков ярким солнечным светом способствовала развитию фотосенсибилизирующих реакций [55].

За точку отсчета современного научного и экспериментального подхода к изучению фотосенсибилизаторов и их действия на биологические объекты принято считать работу Оскара Рааба, опубликованную в 1900 году [9, 16, 210], в которой была описана гибель парамеций в среде с небольшими концентрациями таких красителей, как акридин, эозин, флуоресцеин, при воздействии солнечного света, в то время как в темноте гибели клеток не наблюдалось.

Термин «фотодинамический эффект» впервые был предложен Германом фон Таппейнером, научным руководителем О. Рааба, и использовался для

обозначения действия света на подвижность (динамику) микроорганизмов [16].

Первые данные об использовании фотодинамического эффекта для терапии злокачественных новообразований и кожных заболеваний, таких как псориаз и герпес, были опубликованы Г. фон Таппейнером и А. Джезиоником в 1903 году [46, 247]. В качестве фотосенсибилизатора данными авторами был использован краситель природного происхождения эозин.

Фотодинамические свойства гематопорфирина, ставшего основой для первого поколения клинических фотосенсибилизаторов, впервые были обнаружены В.Хаусманном и опубликованы в 1911 году в работе [124], в которой описывалась обусловленная светом гибель клеток парамеций при наличии в питательной среде гематопорфирина. Первым, кто испытал действие гематопорфирина на человеческий организм, был Ф. Мейер-Бетц. В 1912 году он ввел себе внутривенно 0,2 г гематопорфирина, вследствие чего под действием солнечного света проявились отеки и гиперпигментация, удерживавшиеся в течение 2 месяцев [16, 191].

Способность гематопорфирина к избирательному накоплению в опухоли была показана в 1924 г. А. Поликаром [9, 206], что открыло перспективы использования этого соединения для фотодинамической терапии и флуоресцентной визуализации злокачественных новообразований.

Обработка гематопорфирина уксусной и серной кислотами с последующим щелочным гидролизом, проведенная С. Шварцем и Р. Липсоном с целью повышения селективности накопления гематопорфирина в опухолевой ткани позволила получить смесь различных производных, обогащенную олигомерными порфиринами, впоследствии получившую название «производное гематопорфирина» [98, 172]. Позднее была показана возможность использования нового фотосенсибилизатора для флуоресцентной диагностики рака шейки матки, легких и желудка [173].

В 1974 г. из смеси производных гематопорфирина методом мембранной фильтрации была получена фракция, содержащая в основном тримеры. Полученный препарат был запатентован [251] и получил название «Фотофрин I» (РИоШМп I). Препарат применялся для лечения рака мочевого пузыря, кожи и головного мозга [63, 168].

Широкое распространение фотодинамической терапии началось во второй половине 1970-х годов, что связано с появлением работ Т. Догерти и соавторов. В 1978 г. Т. Догерти сообщил о результатах успешного применения производного гематопорфирина в ФДТ для лечения больных с плоско- и базальноклеточным раком кожи, метастазами меланомы и рака молочной железы [95]. В 1984 г. была выделена активная фракция гематопорфирина, получившая название «Фотофрин II» (РЬоШМп II). Новый препарат отличался от «Фотофрина I» повышенной селективностью накопления в опухолях, а также, что не менее важно, более выраженным противоопухолевым эффектом. Это позволило снизить терапевтическую дозу фотосенсибилизатора без ущерба для эффективности лечения [62, 96].

После этих работ началось взрывное изучение фотодинамического эффекта и применение ФДТ для лечения рака и ряда других заболеваний. В последующие годы происходило усовершенствование метода ФДТ и связанное с этим открытие новых фотосенсибилизаторов.

В настоящее время самой обширной областью применения ФД и ФДТ является онкология. Ограничением для использования этих методов является небольшая глубина доступных для воздействия участков патологии. Это связано с тем, что используемое для диагностики и терапии лазерное излучение проникает в ткани только на глубину до нескольких миллиметров [43], определяемую процессами поглощения оптического излучения биотканью [44]. Поэтому основными точками приложения ФД и ФДТ являются опухоли, локализованные на поверхности кожи, слизистых, а также внутренней поверхности полых органов, к которым можно доставить излучение с помощью гибкого световода. К таким опухолям относятся

новообразования кожи, желудочно - кишечного тракта, мочевого пузыря, легких, шейки матки и простаты [2, 3, 32, 39]. Наиболее эффективен метод ФДТ на ранних стадиях в отношении небольших опухолей [32, 42].

Применение ФДТ не ограничивается онкологией. Это связано с тем, что большинство ФС способны накапливаться не только в опухолевом участке, но и в участках с некоторыми другими патологиями. К числу таких патологий относятся гиперплазии, метаплазии и участки воспаления [39, 52]. В последние годы ФДТ стали применять для лечения инфекционных заболеваний, вызванных бактериальными и грибковыми инфекциями [41]. Эффективность применения ФДТ также показана для лечения и профилактики ряда сердечно-сосудистых заболеваний [8], стерилизации крови [121].

В настоящее время, когда изучением и практическим применением различных аспектов ФДТ и тесно связанной с ней флуоресцентной диагностикой занимаются тысячи ученых и практикующих врачей, открываются новые перспективы для этого метода.

Механизм действия фотодинамической терапии сложен и до конца не изучен. При ФДТ происходит избирательное уничтожение патологических участков посредством фотохимической реакции. Для этой реакции необходимо присутствие в ткани-мишени фоточувствительного вещества (фотосенсибилизатора) и наличие источника света с длиной волны, соответствующей максимуму поглощения этого вещества [182]. При облучении светом патологического участка, содержащего фотосенсибилизатор, последний переходит в возбужденное состояние. В результате возбужденная светом молекула фотосенсибилизатора либо непосредственно вступает в окислительно-восстановительные реакции с переносом электронов или протонов и образованием промежуточных радикальных продуктов, которые затем взаимодействуют с кислородом (фотохимические реакции I типа), либо передает избыток энергии молекуле кислорода, которая при этом переходит в возбужденное синглетное

15

состояние (фотохимическая реакция II типа) [46].

При фотодинамической реакции I типа после поглощения фотона с энергией hv молекула фотосенсибилизатора возбуждается и переходит из

основного состояния s0 сначала в синглетное si*, а потом и в триплетное

_ *

возбуждённое состояние Ti . Фотодинамический эффект I типа можно представить следующими реакциями [46]:

so + hv ►si* —» ti*,

далее происходит перенос электрона или протона по одному из следующих механизмов:

тг + r s" + r'+, ti* + r —> s'+ + r", ti*h + r—» s* + rh\ ti* + rh —*■ s'h + r\

Образовавшиеся радикалы участвуют в различных реакциях, а в присутствии кислорода они могут инициировать цепной вырожденно-разветвленный процесс перекисного окисления, которому особенно подвержены ненасыщенные липиды биомембран [4].

r+o2-^roo\

roo' + rih -> rooh + r,\

rooh ro* + 'oh, ro' + r2h roh + r2', 'oh + r3h h20 + r3*.

Развитие процесса сопровождается образованием супероксидного анион-радикала 02"\ пероксида водорода н202 и других активных форм кислорода (АФК) [28]:

r-+o2 -^r+o2", 02" + Н+ -н. но2',

Н02'+02'" + Н+->Н202 +02, Н202+02" -ЮН'+ОН" + о2.

Последняя реакция (реакция Габера-Вайса) приводит к образованию наиболее реакционно-способного из всех АФК гидроксильного радикала ОН*. Скорость данной реакции повышается в присутствии ионов железа по механизму Фентона [13, 46]:

02" + Ре3+ 02+ Ре2+,

Н202 + ¥е1+ ОН* +ОН" + Ре3+.

Первичным процессом при фотодинамических реакциях II типа является перенос энергии от красителя в триплетном возбужденном состоянии на кислород. В результате кислород переходит в высокоактивное синглетное состояние !02:

Бо + ку —>81* —> ТД

тГ+02^ 80 + ^02

Синглетный кислород в настоящее время считается основным цитотоксическим агентом, определяющим развитие фотодинамического эффекта и вызывающим гибель клеток при проведении ФДТ с использованием подавляющего большинства клинически одобренных препаратов [15, 160]. Образующаяся в ходе реакции фотовозбуждения молекула кислорода в синглетном состоянии является чрезвычайно активной, типичные реакции с органическими молекулами приводят к образованию диоксиэтанов, гидропероксидов и циклических эндопероксидов:

102+ ЯН -> ЫООН.

Синглетный кислород в клетках окисляет в первую очередь аминокислоты в составе белков (триптофан, гистидин, метионин, цистеин и др.), аскорбат и значительно хуже липиды, сахара и нуклеотиды [5, 92]. Радиус цитотоксического действия синглетного кислорода в клетке не превышает 0,01-0,02 мкм, а продолжительность его жизни в биологических системах составляет менее 0,04 мс [46, 91, 159, 160]. Малый радиус цитотоксического действия синглетного кислорода обусловливает локальность воздействия, поскольку он повреждает только биоструктуры,

находящиеся в непосредственной близости от молекул фотосенсибилизатора [5, 7, 35, 46].

После фотовозбуждения и последующей релаксации молекулы фотосенсибилизатора возвращаются в исходное состояние и способны снова вступать в химические реакции. Весь цикл может быть запущен заново после поглощения нового кванта световой энергии. Однако после некоторого числа циклов фотосенсибилизатор «выгорает», т.е. теряет способность участвовать в фотодинамической реакции. Этот эффект называется фотообесцвечиванием, или фотобличингом [188].

Таким образом, фотодинамические реакции I и II типа приводят образованию высокотоксичных АФК, развитию цепных окислительных процессов и, как следствие, к деструктивным эффектам, которые заключаются в разрушении жизненно важных структур клеток и их гибели. Данные типы реакций могут протекать одновременно. Преимущество того или иного типа реакций определяется химической структурой фотосенсибилизатора, его концентрацией, наличием тушителей, а также соотношением содержания молекулярного кислорода и окисляемого субстрата в тканях [6, 46, 82, 160].

1.2. Фотосенсибилизаторы для флуоресцентной диагностики и фотодинамической терапии

Фотосенсибилизаторы (ФС) — это соединения, молекулы которых способны при поглощении света индуцировать фотохимические реакции, сами ФС при этом практически не расходуются.

I тип фотодинамического эффекта соответствует химической сенсибилизации:

ФС + hv ФС*,

Д + ФС* + А —► Д + ФС+ + А" —> Д+ + ФС + А", либо Д + ФС* + А Д+ + ФС" + А -> Д+ + ФС + А";

тогда как II тип — физической, сопровождающейся переносом электронной энергии от возбужденных молекул ФС (донора) к невозбужденным молекулам акцептора:

ФС + Ау —► ФС*, ФС* + А ФС + А* [53].

Способность поглощать свет обусловлена наличием в молекулах ФС хромофорных группировок, таких как азогруппа (-М=]Ч-), нитрогруппа (-N02), нитрозогруппа (-N=0), сопряженные системы двойных связей и ароматические группировки. Известно более сотни веществ, обладающих фотосенсибилизирующими свойствами. Среди природных веществ фотосенсибилизаторами являются хлорофиллы, фикобилины, порфирины и промежуточные продукты их синтеза, ряд антибиотиков, хинин, рибофлавин и другие [61, 82].

Среди фотосенсибилизаторов для ФД и ФДТ по химической природе и особенностям биологического действия традиционно выделяют три поколения препаратов [16, 18]. К первому поколению относятся производные гематопорфирина, ко второму поколению — хлорины, бактериохлорины, пурпурины, тетраазапорфирины (порфиразины) и др. В последние десятилетия появились фотосенсибилизаторы, которые по своим свойствам относят к третьему поколению — это конъюгаты фотосенсибилизаторов с различными носителями, повышающими селективность накопления фотосенсибилизаторов в опухолевой ткани.

Производные гематопорфирина

Первыми веществами, примененными в ФДТ и использующимися на протяжении многих лет в мировой практике, были фотосенсибилизаторы на основе гематопорфиринов (рисунок 1). В основе структуры гематопорфиринов находится порфин, который представляет собой четыре пиррольных кольца, связанных между собой метиленовыми мостиками [208].

он

Рисунок 1. Химическая структура гематопорфирина

Первый клинически-одобренный фотосенсибилизатор, известный как «производное гематопорфирина» или, в зарубежной литературе, — НрО, не имел строго определенного химического состава, а являлся смесью множества порфиринов, включая гематопорфирин, протопорфирин, дейтеропорфирин, их производные, мономеры, димеры и олигомеры и их эфиры [173].

Позднее, путем фракционирования гематопорфиринов, был получен фотосенсибилизатор Фотофрин I, а затем Фотофрин II (США), обогащенный активной олигомерной фракцией. Этот препарат первого поколения (632 нм,

3 11

8-3x10 л-моль" -см" ) широко используется до настоящего времени и представляет собой смесь олигомеров гематопорфирина (число мономеров от 2 до 6), которая очищена от менее активных мономеров [267].

В течение многих лет Фотофрин II был единственным ФС, разрешенным во многих странах мира для клинического применения. Он применялся при ФДТ больных с метастазами рака молочной железы, базальноклеточным и плоскоклеточным раком кожи, меланомой кожи, саркомой Капоши, раком языка, слизистой оболочки рта, носоглотки, глиомами, колоректальным раком [64, 71, 128, 209, 225, 252]. Позднее в ряде стран были получены аналоги очищенного производного НрБ, среди них: Фотокарцинорин (Китай), Фотосан (Германия), Фотогем (Россия) и Гематодрекс (Болгария)

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шилягина, Наталья Юрьевна, 2014 год

ЦИТИРУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА

1. Браун А.Д., Моженок Т.П. Неспецифический адаптационный синдром клеточной системы. Д.: Наука, 1987. 232 с.

2. Булгакова H.H., Ягудаев Д.М., Сорокатый А.Е., Гейниц A.B., Маркова М.В., Изучение накопления фотосенсибилизатора Фотодитазин в гиперплазированной ткани предстательной железы человека // Физическая Медицина, 2005. Т. 2. № 15. С. 15-21.

3. Булгакова H.H., Ягудаев Д.М., Сорокатый А.Е., Гейниц A.B., Фотодинамическая терапия в лечении диссеминированной меланомы кожи // Российский биотерапевтический журнал, 2007. Т. 6. С. 11 - 12.

4. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биомембранах. М.: Наука. 1972. 176 с.

5. Владимиров Ю.А., Азизова O.A., Деев А.И., Козлов A.B. Свободные радикалы в живых системах // Итоги науки и техники. Биофизика, 1992. Т. 29. С. 3-250.

6. Владимиров Ю.А., Свободные радикалы и антиоксиданты // Вестник Российской академии медицинских наук, 1998. Т. № 7. С. 43-51.

7. Владимиров Ю.А., Потапенко А.Я. Физико-химические основы фотобиологических процессов. М.: Дрофа, 2006. 285 с.

8. Возовиков И.Н., Андреева Е.Р., Янцен Е.С., Кузьмин С.Г., Тарарак Э.М. Возможности использования фотодинамической терапии для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний // Кардиологический вестник, 2006. Т. 1. № 1. С. 52-55.

9. Гейниц A.B., Сорокатый А.Е., Ягудаев Д.М., Трухманов P.C. Фотодинамическая терапия. История создания метода и ее механизмы // Лазерная медицина, 2007. Т.11. № 3. С. 42-44.

10. Гельфонд M.JI. Фотодинамическая терапия в онкологии // Практическая онкология, 2007. Т. 8. № 4. С. 204-210.

11. Гольдшлегер Н.Ф., Баулин В.Е., Цивадзе А.Ю. Фталоцианины в организованных микрогетерогенных системах. Обзор // Физикохимия поверхности и защита материалов, 2014. Т. 50. № 2. С. 117-155.

12. Жукова О.С. Модели in vitro для скрининга противоопухолевых соединений различной природы // Российский биотерапевтический журнал, 2004. Т. 3. С. 12-18.

13. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меныцикова Е.Б. Окислительный стресс: Биохимический и патофизиологический аспекты. М.: МАИК «Наука/Интерпериодика», 2001. 343 с.

14. Иванов A.B., Щамхалов К.С., Шилов И.П., Румянцева В.П., Миронов А.Ф., Барышников А.Ю. Иттербиевый комплекс дикалиевой соли 2,4-диметоксигематопорфирина IX как флуоресцентная метка для ранней диагностики рака // патент РФ № RU 2411243, действует с 09.07.2009.

15. Красновский A.A. Фото динамическое действие и сингл етный кислород // Биофизика, 2004. Т. 49. № 2. С. 305-322.

16. Лапцевич Т.П., Истомин Ю.П., Чалов В.Н. Фотодинамическая терапия злокачественных опухолей: основы, история развития, перспективы. Обзор литературы // Онкологический журнал, 2008. Т. 2. № 5. С. 117138.

17. Ломова Т.Н. Основы синтеза и механизмы химических превращений порфиринов и их аналогов. Часть 1: Текст лекций. Иваново: ГОУ ВПО ИГХТУ, 2006. 70 с.

18. Лукьянец Е.А. Новые сенсибилизаторы для фотодинамической терапии// Российский химический журнал, 1998. Т. 42. № 5. С. 9-16.

19. Лукьянец Е.А. Поиск новых фотосенсибилизаторов для фотодинамической терапии // Фотодинамическая терапия и фото диагностика, 2013. Т. № 3. С. 3-16.

20. Льюин Б., Кассимерис Л., Лингаппа В.П., Плоппер Д. Клетки. М.: Бином, 2011.951 с.

21. Манских В.Н. Пути гибели клетки и их биологическое значение // Цитология, 2007. Т. 49. № 11. С. 909-915.

22. Меерович И.Г., Кубасова И.Ю., Меерович Г.А., Демура С.А., Брандис А., Оборотова H.A., Барышников А.Ю., Шерц А. Изучение возможности применения бактериохлорофиллид-серина в качестве фотосенсибилизатора для фотодинамической терапии // Российский биотерапевтический журнал, 2003. Т. 2. № 4. С. 14-18.

23. Меерович И.Г., Оборотова H.A. Применение липосом в фотохимиотерапии: 2. Липосомальные формы для создания фотоактивируемых липосомальных препаратов и в качестве моделей для фотобиологических исследований // Российский биотерапевтический журнал, 2004. Т. 3. № 1. С. 7-13.

24. Миронов А.Ф. Фотодинамическая терапия - новый эффективный метод диагностики и лечения злокачественных опухолей // Соросовский образовательный журнал, 1996. Т. № 8. С. 32-40.

25. Миронов А.Ф., Нокель А.Ю. Фармакологическое средство фотогем для фото динамической терапии рака // патент РФ № RU 2128993, действует с 25.06.2002.

26. Морозова Н.Б., Якубовская Р.И., Деркачева В.М., Лукъянец Е.А. Биораспределение препарата фталосенса у интактных животных и животных с опухолями различного гистогенеза // Российский онкологический журнал, 2007. Т. № 1. С. 37-43.

27. Морозова Н.Б., Якубовская Р.И., Чиссов В.И., Негримовский В.М., Южакова O.A. Фотоиндуцированная активность in vivo положительно заряженного фталоцианина цинка, предназначенного для фотодинамической терапии злокачественных новообразований // Российский онкологический журнал, 2012. Т. № 1. С. 23-28.

28. Осипов А.Н., Азизова O.A., Владимиров Ю.А. Активные формы кислорода и их роль в организме // Успехи биологической химии, 1990. Т. 31. С. 180-208.

29. Панкратов A.A., Морозова Н.В., Андреева Т.Н., Якубовская Р.И. Оценка токсических свойств оригинального препарата фталосенса, предназначенного для фотодинамической терапии злокачественных новообразований // Российский онкологический журнал, 2006. № 6. С. 31-34.

30. Потапенко А.Я. Псоралены и медицина - 4000-летний опыт фотохимиотерапии // Соросовский образовательный журнал, 2000. Т. 6. № 11. С. 22-29.

31. Румянцева В.П., Горшкова A.C., Миронов А.Ф. Иттербий и его комплексы с порфиринами // Вестник МИТХТ им. М.В. Ломоносова, 2014. Т. 9. № 1.С. 3-17.

32. Салмин P.M., Стенько A.A., Жук И.Г., Врагов М.Ю. Основные направления фотодинамической терапии в медицине // Новости хирургии, 2008. Т. 16. № 3. С. 155-162.

33. Смирнова З.С., Кубасова И.Ю., Макарова O.A., Полозкова А.П., Орлова О.Л., Оборотова H.A., Меерович Г.А., Герасимова Г.К., Лукьянец Е.А., Кузьмин С.Г., Ворожцов Г.Н. Доклиническое изучение эффективности липосомальной лекарственной формы фотоснеса для фотодинамической терапии // Российский биотерапевтический журнал, 2003. Т. 2. № 4. С. 40-45.

34. Смирнова З.С., Меерович И.Г., Лукьянец Е.А., Меерович Г.А., Деркачева В.М., Оборотова H.A., Стратонников A.A., Кубасова И.Ю., Борисова Л.М., Полозкова А.П., Орлова О.Л., Герасимова Г.К., Лощенов В.Б., Ворожцов Г.Н., Барышников А.Ю. Фенилтиозамещенные фталоцианины - новые фотосенсибилизаторы ближнего инфракрасного диапазона // Российский биотерапевтический журнал, 2004. Т. 3. № 1. С. 54-60.

35. Соболев A.C., Розенкранц A.A., Гилязова В.П. Подходы к направленной доставке фотосенсибилизаторов для повышения их

эффективности и клеточной специфичности // Биофизика, 2004. Т. 49. С. 337-363.

36. Соболев A.C., Розенкранц A.A. Внутриклеточный транспорт и его использование для направленной внутриклеточной доставки локально действующих лекарств // Проблемы регуляции в биологических системах // In: Проблемы регуляции в биологических системах, Рубин А.Б., М.-Ижевск: НИЦ «Регулярная и хаотическая динамика», 2006. С. 104-130.

37. Соловьева А.Б., Аксенова H.A., Толстых П.И., Глаголев H.H., Мелик-Нубаров Н.С., Иванов A.B., Волков В.И., Черняк A.B., Систер В.Г. Комплексы фотосенсибилизаторов с полимерами - современные препараты для фотодинамической терапии // Лазерная медицина, 2012. Т. 16. №4. С. 9-15.

38. Странадко Е.Ф. Исторический очерк развития фотодинамической терапии // Лазерная медицина, 2002. Т. 6. № 2. С. 4-8.

39. Странадко Е.Ф., Иванов A.B. Современное состояние проблемы фотодинамической терапии рака и неопухолевых заболеваний // Биофизика, 2004. Т. 49. № 2. С. 380-383.

40. Странадко Е.Ф., Яшунский Д.В., Хатунцева Е.А., Устюжанина Н.Е., Рябов М.В., Ибрагимов Т.М., Нифантьев Н.Э., Гош Р. Поиск новых фотосенсибилизаторов с длиной волны возбуждения в длинноволновой части спектра// Лазерная медицина, 2009. Т. 13. № 1. С. 29-34.

41. Странадко Е.Ф., Кулешов И.Ю., Караханов Г.И. Фотодинамическое воздействие на патогенные микроорганизмы (современное состояние проблемы антимикробной фотодинамической терапии) // Лазерная медицина, 2010. Т. 14. № 2. С. 52-56.

42. Странадко Е.Ф. Основные этапы развития и современное состояние фотодинамической терапии в России // Лазерная медицина, 2012. Т. 16. № 2. С. 4-14.

43. Тучин B.B. Исследование биотканей методами светорассеяния // Успехи физических наук, 1997. Т. 167. С. 517-539.

44. Тучин В.В. Оптика биологических тканей. Методы рассеяния света в медицинской диагностике 2-е изд., пер. с англ. М.: Физматлит, 2013. 811 с.

45. Ужинов Б.М., Иванов В.Л., Мельников М.Я. Молекулярные роторы -люминесцентные сенсоры локальной вязкости и вязкого течения в растворах и организованных системах // Успехи химии, 2011. Т. 80. № 12. С. 1231-1243.

46. Узденский А.Б. Клеточно-молекулярные механизмы фотодинамической терапии. С.Пб.: Наука, 2010. 327 с.

47. Фрешни Р.Я. Культура животных клеток: практическое руководство. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2010. 691 с.

48. Черняева Е.Б. Механизмы взаимодействия фотосенсибилизаторов с клетками // Итоги науки и техники, 1990. Т. 3. С. 5-63.

49. Чиссов В.И., Скобелкин О.Н., Миронов А.Ф., Смирнов В.В., Соколов В.В., Сухин Г.М., Филоненко Е.В., Литвин Г.Д., Странадко Е.Ф., Колобанов A.C., Астраханкина Т.А., Нокель А.Ю., Жаркова H.H., Козлов Д.Н. Фотодинамическая терапия и флюоресцентная диагностика злокачественных опухолей препаратом Фотогем // Хирургия, 1994. Т. № 12. С. 3-6.

51. Шляхтин C.B., Трухачева Т.В. Возможности и перспективы использования производных хлорофилла для создания эффективных и безопасных фотосенсибилизаторов для фотодинамической терапии // Вестник фармации, 2010. Т. № 2 (48). С. 1-20.

52. Шугайлов И.А., Джанчатова А.Р., Булгакова H.H. Изучение эффективности фотодинамической терапии воспалительных заболеваний пародонта с препаратом "Рададент плюс" // Стоматология для всех, 2011. Т. № 3. С. 30-33.

53. Эмануэль Н.М., Кузьмин М.Г. Экспериментальные методы химической кинетики: научное издание. М.: Изд-во Моск. ун-та., 1985. 384 с.

54. Якубовская Р.И., Морозова Н.Б., Кармакова Т.А., Плютинская А.Д., Деркачева В.М., Лукьянец Е.А., Чиссов В.И., Ворожцов Г.Н. Фталосенс - новый препарат на основе безметального фталоцианина для ФДТ рака // Российский биотерапевтический журнал, 2004. Т. 3. № 2. С. 60-61.

55. Ackroyd R., Kelty С., Brown N., Reed M. The history of photodetection and photodynamic therapy // Photochemistry and Photobiology, 2001. V.74, №5. P. 656-669.

56. Ahn J.H., Kim T.Y., Kim Y.J., Han M.W., Yoon Т.Н., Chung J.W. Lipo-prostaglandin El in combination with steroid therapy is effective for treatment of sudden sensorineural hearing loss in Korean patients with type 2 diabetes // Diabetic Medicine, 2006. V.23, №12. P. 1339-1343.

57. Akers W.J., Haidekker M.A. Precision assessment of biofluid viscosity measurements using molecular rotors // Journal of Biomechanical Engineering, 2005. V.127, №3. P. 450-454.

58. Akhlynina T.V., Jans D.A., Rosenkranz A.A., Statsyuk N.V., Balashova I.Y., Toth G., Pavo I., Rubin A.B., Sobolev A.S. Nuclear targeting of chlorin e6 enhances its photosensitizing activity // J Biol Chem, 1997. V.272, №33. P. 20328-31.

59. Aleardi A.M., Benard G., Augereau O., Malgat M., Talbot J.C., Mazat J.P., Letellier Т., Dachary-Prigent J., Solaini G.C., Rossignol R. Gradual alteration of mitochondrial structure and function by P-amyloids: importance of membrane viscosity changes, energy deprivation, reactive oxygen species production, and cytochrome с release // J Bioenerg Biomembr, 2005. V.37, №4. P. 207-225.

60. Allison R.R., Downie G.H., Cuenca R., Ни X.-H., Childs C.J.H., Sibata C.H. Photosensitizers in clinical PDT // Photodiagnosis and Photodynamic Therapy, 2004. V.l, №1. P. 27-42.

61. Allison R.R., Moghissi K. Photodynamic therapy (PDT): PDT mechanisms // Clin Endosc, 2013. V.46, №1. P. 24-29.

62. Anthony D.J., Profio A.E., Balchum O.J. Fluorescence spectra in lung with porphyrin injection // Photochemistry and Photobiology, 1989. V.49, №5. P. 583-586.

63. Balchum O.J., Doiron D.R., Huth G.C. Photoradiation therapy of endobronchial lung cancers employing the photodynamic action of hematoporphvrin derivative // Lasers in Surgery and Medicine, 1984. V.4, №1. P. 13-30.

64. Barr H., Krasner N., Boulos P.B., Chatlani P., Bown S.G. Photodynamic therapy for colorectal cancer: a quantitative pilot study // Br J Surg, 1990. V.77, №1. P. 93-6.

65. Bates D.O., Levick J.R., Mortimer P.S. Change in macromolecular composition of interstitial fluid from swollen arms after breast cancer treatment, and its implications // Clin Sci (Lond), 1993. V.85, №6. P. 73746.

66. Bellnier D.A., Ho Y.K., Pandey R.K., Missert J.R., Dougherty T.J. Distribution and elimination of Photofrin II in mice // Photochem Photobiol, 1989. V.50, №2. P. 221-8.

67. Berg K., Madslien K., Bommer J.C., Oftebro R., Winkelman J.W., Moan J. Light induced relocalization of sulfonated meso-tetraphenylporphines in NHIK 3025 cells and effects of dose fractionation // Photochem Photobiol, 1991. V.53,№2. P. 203-10.

68. Berg K., Anholt H., Moan J., Ronnestad A., Rimington C. Photobiological properties of hematoporphyrin diesters: evaluation for possible application in photochemotherapy of cancer // J Photochem Photobiol B, 1993. V.20, №1. P. 37-45.

69. Berg K., Moan J. Lysosomes as photochemical targets // Int J Cancer, 1994. V.59, №6. P. 814-22.

70. Betz C.S., Stepp H., Janda P., Arbogast S., Grevers G., Baumgartner R., Leunig A. A comparative study of normal inspection, autofluorescence and 5-ALA-induced PPIX fluorescence for oral cancer diagnosis // Int J Cancer, 2002. V.97, №2. P. 245-52.

71. Biel M.A. Photodynamic therapy of head and neck cancers // In: Photodynamic Therapy: Methods and Protocols. New York: Springer, 2010. p. 281-293.

72. Blonk J.C.G., Don A., Van Aalst H., Birmingham J.J. Fluorescence photobleaching recovery in the confocal scanning light microscope // J Microsc, 1993. V.169, №3. P. 363-374.

73. Bosman G.J.C.G.M., Bartholomeus I.G.P., de Grip W.J. Alzheimer's Disease and cellular aging: membrane-related events as clues to primary mechanisms // Gerontology, 1991. V.37, №1-3. P. 95-112.

74. Boyle R.W., Dolphin D. Structure and biodistribution relationships of photodynamic sensitizers // Photochem Photobiol, 1996. V.64, №3. P. 46985.

75. Braichotte D.R., Wagnieres G.A., Bays R., Monnier P., van den Bergh H.E. Clinical pharmacokinetic studies of photofrin by fluorescence spectroscopy in the oral cavity, the esophagus, and the bronchi // Cancer, 1995. V.75, №11. P. 2768-78.

76. Burns V.W. Measurement of viscosity in living cells by a fluorescence method // Biochemical and Biophysical Research Communications, 1969. V.37, №6. P. 1008-1014.

77. Busetti A., Soncin M., Jori G., Kenney M.E., Rodgers M.A. Treatment of malignant melanoma by high-peak-power 1064 nm irradiation followed by photodynamic therapy // Photochem Photobiol, 1998. V.68, №3. P. 377-81.

78. Butler M.C., Itotia P.N., Sullivan J.M. A high-throughput biophotonics instrument to screen for novel ocular photosensitizing therapeutic agents // Invest Ophthalmol Vis Sci, 2010. V.51, №5. P. 2705-2720.

79. Buytaert E., Callewaert G., Hendrickx N., Scorrano L., Hartmann D., Missiaen L., Vandenheede J.R., Heirman I., Grooten J., Agostinis P. Role of endoplasmic reticulum depletion and multidomain proapoptotic BAX and BAK proteins in shaping cell death after hypericin-mediated photodynamic therapy // FASEB J, 2006. V.20, №6. P. 756-8.

80. Buytaert E., Dewaele M., Agostinis P. Molecular effectors of multiple cell death pathways initiated by photodynamic therapy // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer, 2007. V.1776, №1. P. 86-107.

81. Carter D.C., Ho J.X. Structure of serum albumin // Adv Protein Chem, 1994. V.45, P. 153-203.

82. Castano A.P., Demidova T.N., Hamblin M.R. Mechanisms in photodynamic therapy: part one—photosensitizers, photochemistry and cellular localization // Photodiagnosis and Photodynamic Therapy, 2004. V.l, №4. P. 279-293.

83. Castano A.P., Demidova T.N., Hamblin M.R. Mechanisms in photodynamic therapy: Part three—Photosensitizer pharmacokinetics, biodistribution, tumor localization and modes of tumor destruction // Photodiagnosis and Photodynamic Therapy, 2005. V.2, №2. P. 91-106.

84. Cauchon N., Ali H., Hassessian H.M., van Lier J.E. Structure-activity relationships of mono-substituted trisulfonated porphyrazines for the photodynamic therapy (PDT) of cancer // Photochem Photobiol Sci, 2010. V.9, №3. P. 331-41.

85. Chan W.S., Marshall J.F., Svensen R., Bedwell J., Hart I.R. Effect of sulfonation on the cell and tissue distribution of the photosensitizer aluminum phthalocyanine // Cancer Res,1990. V.50, №15. P. 4533-8.

86. Chen B., Roskams T., Xu Y., Agostinis P., de Witte P.A.M. Photodynamic therapy with hypericin induces vascular damage and apoptosis in the RIF-1 mouse tumor model // International Journal of Cancer, 2002. V.98, №2. P. 284-290.

87. Chen G.G., Lai P.B.S. Apoptosis in carcinogenesis and chemotherapy. Apoptosis in cancer. New York: Springer, 2009. 384 p.

88. Chiaviello A., Postiglione I., Palumbo G. Targets and mechanisms of photodynamic therapy in lung cancer cells: a brief overview // Cancers, 2011. V.3,№1.P. 1014-1041.

89. Dayel M.J., Horn E.F.Y., Verkman A.S. Diffusion of green fluorescent protein in the aqueous-phase lumen of endoplasmic reticulum // Biophysical Journal, 1999. V.76, №5. P. 2843-2851.

90. Dean R.T., Fu S., Stocker R., Davies M.J. Biochemistry and pathology of radical-mediated protein oxidation // Biochem J, 1997. V.324 (Pt 1). P. 1-18.

91. DeRosa M.C., Crutchley R.J. Photosensitized singlet oxygen and its applications // Coordination Chemistry Reviews, 2002. V.233. P. 351-371.

92. Dolmans D.E.J.G.J., Fukumura D., Jain R.K. Photodynamic therapy for cancer // Nat Rev Cancer, 2003. V.3, №5. P. 380-387.

93. Donzello M.P., Viola E., Giustini M., Ercolani C., Monacelli F. Tetrakis(thiadiazole)porphyrazines. 8. Singlet oxygen production, fluorescence response and liposomal incorporation of tetrakis(thiadiazole)porphyrazine macrocycles [TTDPzM] (M = Mg(II)(H20), Zn(II), A1(III)C1, Ga(III)Cl, Cd(II), Cu(II), 2H(I)) // Dalton Trans, 2012. V.41, №20. P. 6112-21.

94. Dougherty G.J., Henderson B.W. Photodynamic therapy: basic principles and clinical applications. New York: Marcel Dekker, 1992. 480 p.

95. Dougherty T.J., Kaufman J.E., Goldfarb A., Weishaupt K.R., Boyle D., Mittleman A. Photoradiation therapy for the treatment of malignant tumors // Cancer Research, 1978. V.38, №8. P. 2628-2635.

96. Dougherty T.J., Potter W.R., Weishaupt K.R. The structure of the active component of hematoporphyrin derivative // In: Porphyrins in Tumor Phototherapy, Andreoni A., Cubeddu R., New York: Springer US, 1984. p. 23-35.

97. Dougherty T.J., Potter W.R. Of what value is a highly absorbing photosensitizer in PDT? // J Photochem Photobiol B, 1991. V.8, №2. P. 2235.

98. Dougherty T.J., Henderson B.W. Historical perspective: Schwartz S, Winkelman JW, Lipson RL. 11 In: Photodynamic therapy, Henderson B.W., Dougherty T.J., New York: Marcel Dekker Inc, 1992. p. 1-15.

99. Dougherty T.J., Gomer C.J., Henderson B.W., Jori G., Kessel D., Korbelik M., Moan J., Peng Q. Photodynamic Therapy // Journal of the National Cancer Institute, 1998. V.90, №12. P. 889-905.

100. Dougherty T.J., Sumlin A.B., Greco W.R., Weishaupt K.R., Vaughan L.A., Pandey R.K. The role of the peripheral benzodiazepine receptor in photodynamic activity of certain pyropheophorbide ether photosensitizers: albumin site II as a surrogate marker for activity // Photochem Photobiol, 2002. V.76,№1.P. 91-7.

101. Droge W. Free radicals in the physiological control of cell function // Physiological Reviews, 2002. V.82, №1. P. 47-95.

102. El-Daly S.M., Gamal-Eldeen A.M., Abo-Zeid M.A., Borai I.H., Wafay H.A., Abdel-Ghaffar A.R. Photodynamic therapeutic activity of indocyanine green entrapped in polymeric nanoparticles // Photodiagnosis Photodyn Ther, 2013. V.10, №2. P. 173-85.

103. Ernst E., Matrai A., Schmolzl C., Magyarosy I. Dose-effect relationship between smoking and blood rheology // Br J Haematol, 1987. V.65, №4. P. 485-7.

104. Fabris C., Valduga G., Miotto G., Borsetto L., Jori G., Garbisa S., Reddi E. Photosensitization with zinc (II) phthalocyanine as a switch in the decision between apoptosis and necrosis // Cancer Res, 2001. V.61, №20. P. 7495500.

105. Feofanov A., Grichine A., Karmakova T., Kazachkina N., Pecherskih E., Yakubovskaya R., Lukyanets E., Derkacheva V., Egret-Charlier M., Vigny P. Chelation with metal is not essential for antitumor photodynamic activity of sulfonated phthalocyanines // Photochemistry and Photobiology, 2002. V.75, №5. P. 527-533.

106. Fernandez J.M., Bilgin M.D., Grossweiner L.I. Singlet oxygen generation by photodynamic agents // Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology, 1997. V.37, №1-2. P. 131-140.

107. Fingar V.H., Wieman T.J., Doak K.W. Role of thromboxane and prostacyclin release on photodynamic therapy-induced tumor destruction // Cancer Research, 1990. V.50, №9. P. 2599-2603.

108. Forster T., Hoffmann G. Die Viskositatsabhangigkeit der Fluoreszenzquantenausbeuten einiger Farbstoffsysteme // Z Phys Chem, 1971. V.75.P. 6376.

109. Frick M., Schmidt K., Nichols B.J. Modulation of lateral diffusion in the plasma membrane by protein density // Current Biology, 2007. V.17, №5. P. 462-467.

110. Furre I.E., Shahzidi S., Luksiene Z., Moller M.T., Borgen E., Morgan J., Tkacz-Stachowska K., Nesland J.M., Peng Q. Targeting PBR by hexaminolevulinate-mediated photodynamic therapy induces apoptosis through translocation of apoptosis-inducing factor in human leukemia cells // Cancer Res, 2005. V.65, №23. P. 11051-60.

111. Ganguly A., Jana S., Ghosh S., Dalapati S., Guchhait N. Solvent modulated photophysics of 9-methyl anthroate: Exploring the effect of polarity and hydrogen bonding on the emissive state // Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy, 2013. V.112. P. 237-244.

112. Gijsens A., Derycke A., Missiaen L., De Vos D., Huwyler J., Eberle A., de Witte P. Targeting of the photocytotoxic compound AlPcS4 to hela cells by transferrin conjugated PEG-liposomes // International Journal of Cancer, 2002. V.101, №1. P. 78-85.

113. Girotti A.W. Photodynamic lipid peroxidation in biological systems // Photochemistry and Photobiology, 1990. V.51, №4. P. 497-509.

114. Grabowski Z.R., Rotkiewicz K., Rettig W. Structural changes accompanying intramolecular electron transfer: focus on twisted intramolecular chargetransfer states and structures // Chem Rev, 2003. V.103, №10. P. 3899-4032.

115. Haidekker M., Nipper M., Mustafic A., Lichlyter D., Dakanali M., Theodorakis E. Dyes with segmental mobility: molecular rotors // In: Advanced Fluorescence Reporters in Chemistry and Biology I. Berlin: Springer, 2010. p. 267-308.

116. Haidekker M.A., L'Heureux N., Frangos J.A. Fluid shear stress increases membrane fluidity in endothelial cells: a study with DCVJ fluorescence // Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2000. V.278, №4. P. H1401-6.

117. Haidekker M.A., Ling T., Anglo M., Stevens H.Y., Frangos J.A., Theodorakis E.A. New fluorescent probes for the measurement of cell membrane viscosity // Chemistry & Biology, 2001. V.8, №2. P. 123-131.

118. Haidekker M.A., Brady T.P., Lichlyter D., Theodorakis E.A. A ratiometric fluorescent viscosity sensor // Journal of the American Chemical Society, 2005. V.128, №2. P. 398-399.

119. Haidekker M.A., Lichlyter D., Johny M.B., Grimes C.A. Probing polymerization dynamics with fluorescent molecular rotors and magnetoelastic sensors // Sensor Letters, 2006. V.4, №3. P. 257-261.

120. Haidekker M.A., Theodorakis E.A. Molecular rotors-fluorescent biosensors for viscosity and flow // Org Biomol Chem, 2007. V.5, №11. P. 1669-78.

121. Hamblin M.R., Mroz P. History of PDT: The first hundred years // In: Advances in Photodynamic Therapy: Basic, Translational and Clinical, Norwood, MA: Artech House, Inc, 2008.

122. Harkness J. The viscosity of human blood plasma; its measurement in health and disease // Biorheology, 1971. V.8, №3. P. 171-93.

123. Hashimoto Y., Shinozaki N. Measurement of cytoplasmic viscosity by fluorescence polarization in phytohemagglutinin-stimulated and unstimulated human peripheral lymphocytes // J Histochem Cytochem, 1988. V.36, №6. P. 609-13.

124. Hausmann W. Die sensiblisierende Wirkung des Hematoporphyrins // Biochem. Zeitung. 1911. V.30. P. 276-316.

125. Henderson B.W., Fingar V.H. Relationship of tumor hypoxia and response to photodynamic treatment in an experimental mouse tumor // Cancer Research, 1987. V.47, №12. P. 3110-3114.

126. Henderson B.W., Bellnier D.A. Tissue localization of photosensitizers and the mechanism of photodynamic tissue destruction // Ciba Found Symp, 1989. V.146. P. 112-25.

127. Hilf R. Mitochondria are targets of photodynamic therapy // J Bioenerg Biomembr, 2007. V.39, №1. P. 85-9.

128. Hill J.S., Kaye A.H., Sawyer W.H., Morstyn G., Megison P.D., Stylli S.S. Selective uptake of hematoporphyrin derivative into human cerebral glioma // Neurosurgery, 1990. V.26, №2. P. 248-54.

129. Hoober J.K., Sery T.W., Yamamoto N. Photodynamic sensitizers from chlorophyll: purpurin-18 and chlorin p6 // Photochem Photobiol, 1988. V.48, №5. P. 579-82.

130. Home T.K., Cronje M.J. Novel porphyrazine derivatives show promise for photodynamic therapy despite restrictions in hydrophilicity // Photochem Photobiol, 2014. V.90, №3. P. 648-58.

131. Hou X., Richardson S.J., Aguilar M.-I., Small D.H. Binding of amyloidogenic transthyretin to the plasma membrane alters membrane fluidity and induces neurotoxicity // Biochemistry, 2005. V.44, №34. P. 11618-11627.

132. Hsieh Y.J., Wu C.C., Chang C.J., Yu J.S. Subcellular localization of Photofrin determines the death phenotype of human epidermoid carcinoma A431 cells triggered by photodynamic therapy: when plasma membranes are the main targets // J Cell Physiol, 2003. V.194, №3. P. 363-75.

133. Hu J., Ljubimova J.Y., Inoue S., Konda B., Patil R., Ding H., Espinoza A., Wawrowsky K.A., Patil C., Ljubimov A.V., Black K.L. Phosphodiesterase type 5 inhibitors increase herceptin transport and treatment efficacy in mouse metastatic brain tumor models // PLoS ONE, 2010. V.5, №4. P. el0108.

134. Huang J.-D., Wang S., Lo P.-C., Fong W.-P., Ko W.-H., Ng D.K.P. Halogenated silicon(IV) phthalocyanines with axial poly(ethylene glycol) chains. Synthesis, spectroscopic properties, complexation with bovine serum albumin and in vitro photodynamic activities // New Journal of Chemistry, 2004. V.28, №3. P. 348-354.

135. Iio T., Takahashi S., Sawada S. Fluorescent molecular rotor binding to actin //Journal of Biochemistry, 1993. V.113, №2. P. 196-199.

136. Jain R.K. Physiological barriers to delivery of monoclonal antibodies and other macromolecules in tumors // Cancer Res, 1990. V.50, №3, Suppl, P. 814s-819s.

137. Jin H., Liang M., Arzhantsev S., Li X., Maroncelli M. Photophysical characterization of benzylidene malononitriles as probes of solvent friction // J Phys ChemB, 2010. V.114, №22. P. 7565-78.

138. Jin S., Zhou L., Gu Z., Tian G., Yan L., Ren W., Yin W., Liu X., Zhang X., Hu Z., Zhao Y. A new near infrared photosensitizing nanoplatform containing blue-emitting up-conversion nanoparticles and hypocrellin A for photodynamic therapy of cancer cells // Nanoscale, 2013. V.5, №23. P. 11910-8.

139. Josefsen L.B., Boyle R.W. Photodynamic therapy and the development of metal-based photosensitisers // Metal-Based Drugs, 2008. V.2008. Article ID 276109.

140. Juzenas P., Juzeniene A., Rotomskis R., Moan J. Spectroscopic evidence of monomeric aluminium phthalocyanine tetrasulphonate in aqueous solutions // J Photochem Photobiol B, 2004. V.75, №1-2. P. 107-10.

141. Juzeniene A. Chlorin e6-based photosensitizers for photodynamic therapy and photodiagnosis // Photodiagnosis Photodyn Ther, 2009. V.6, №2. P. 946.

142. Kearney-Schwartz A., Virion J.-M., Stoltz J.-F., Drouin P., Zannad F. Haemorheological disturbances in hypertensive type 2 diabetic patients -

influence of antihypertensive therapy // Fundamental & Clinical Pharmacology, 2007. V.21, №4. P. 387-396.

143. Keith A.D., Snipes W. Viscosity of cellular protoplasm // Science, 1974. V.183, №4125. P. 666-8.

144. Kelbauskas L., Dietel W. Internalization of aggregated photosensitizers by tumor cells: subcellular time-resolved fluorescence spectroscopy on derivatives of pyropheophorbide-a ethers and chlorin e6 under femtosecond one- and two-photon excitations // Photochem Photobiol, 2002. V.76, №6. P. 686-94.

145. Kennedy J.C., Pottier R.H., Pross D.C. Photodynamic therapy with endogenous protoporphyrin IX: basic principles and present clinical experience // J Photochem Photobiol B, 1990. V.6, №1-2. P. 143-8.

146. Kessel D., Morgan A., Garbo G.M. Sites and efficacy of photodamage by tin etiopurpurin in vitro using different delivery systems // Photochem Photobiol, 1991. V.54, №2. P. 193-6.

147. Kessel D., Luo Y., Deng Y., Chang C.K. The role of subcellular localization in initiation of apoptosis by photodynamic therapy // Photochem Photobiol, 1997. V.65, №3. P. 422-6.

148. Kessel D„ Castelli M. Evidence that bcl-2 is the target of three photosensitizers that induce a rapid apoptotic response // Photochem Photobiol, 2001. V.74, №2. P. 318-22.

149. Kessel D., Antolovich M., Smith K.M. The role of the peripheral benzodiazepine receptor in the apoptotic response to photodynamic therapy // Photochem Photobiol, 2001. V.74, №2. P. 346-9.

150. Kessel D. Relocalization of cationic porphyrins during photodynamic therapy // Photochem Photobiol Sei, 2002. V.l, №11. P. 837-40.

151. Kessel D., Conley M., Vicente M.G., Reiners J.J. Studies on the subcellular localization of the porphycene CPO // Photochem Photobiol, 2005. V.81, №3. P. 569-72.

152. Khurana M., Ulrich S., Kim A., Moriyama Y., Netchev G., Akens M.K., Anderson H.L., Wilson B.C. Biodistribution and pharmacokinetic studies of a porphyrin dimer photosensitizer (Oxdime) by fluorescence imaging and spectroscopy in mice bearing xenograft tumors // Photochem Photobiol, 2012. V.88, №6. P. 1531-8.

153. Kim H.R., Luo Y., Li G., Kessel D. Enhanced apoptotic response to photodynamic therapy after bcl-2 transfection // Cancer Res, 1999. V.59, №14. P. 3429-3432.

154. Klapshina L.G., Douglas W.E., Grigoryev I.S., Ladilina E.Y., Shirmanova M.V., Mysyagin S.A., Balalaeva I.V., Zagaynova E.V. Novel PEG-organized biocompatible fluorescent nanoparticles doped with an ytterbium cyanoporphyrazine complex for biophotonic applications // Chem Commun (Camb), 2010, V.46, №44. P. 8398-400.

155. Konan Y.N., Gurny R., Allemann E. State of the art in the delivery of photosensitizers for photodynamic therapy // Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology, 2002. V.66, №2. P. 89-106.

156. Kongshaug M., Moan J., Brown S.B. The distribution of porphyrins with different tumour localising ability among human plasma proteins // Br J Cancer, 1989. V.59, №2. P. 184-188.

157. Kottas G.S., Clarke L.I., Horinek D., Michl J. Artificial molecular rotors // Chem Rev, 2005. V.105, №4. P. 1281-376.

158. Kragh-Hansen U. Molecular aspects of ligand binding to serum albumin // Pharmacol Rev, 1981. V.33, №1. P. 17-53.

159. Krasnovskii A.A. Photodynamic activity and singlet oxygen // Biofizika, 2004. V.49, №2. P. 305-21.

160. Krasnovsky A. A. Singlet oxygen and primary mechanisms of photodynamic therapy and photodynamic diseases // In: Photodynamic therapy at the cellular level, A.B. U., Kerala: Research Signpost, 2007. p. 17-62.

161. Krasnovsky A.A., Jr., Neverov K.V., Egorov S., Roeder B., Levald T. Photophysical studies of pheophorbide a and pheophytin a. Phosphorescence

and photosensitized singlet oxygen luminescence // J Photochem Photobiol B, 1990. V.5, №2. P. 245-54.

162. Krieg R.C., Messmann H., Schlottmann K., Endlicher E., Seeger S., Scholmerich J., Knuechel R. Intracellular localization is a cofactor for the phototoxicity of protoporphyrin IX in the gastrointestinal tract: in vitro study // Photochem Photobiol, 2003. V.78, №4. P. 393-9.

163. Kuimova M.K., Yahioglu G., Levitt J.A., Suhling K. Molecular rotor measures viscosity of live cells via fluorescence lifetime imaging // Journal of the American Chemical Society, 2008. V.130, №21. P. 6672-6673.

164. Kuimova M.K., Botchway S.W., Parker A.W., Balaz M., Collins H.A., Anderson H.L., Suhling K., Ogilby P.R. Imaging intracellular viscosity of a single cell during photoinduced cell death // Nat Chem, 2009. V.l. P. 69-73.

165. Kuimova M.K., Balaz M., Anderson H.L., Ogilby P.R. Intramolecular rotation in a porphyrin dimer controls singlet oxygen production // Journal of the American Chemical Society, 2009. V.131, №23. P. 7948-7949.

166. Kuimova M.K. Mapping viscosity in cells using molecular rotors // Physical Chemistry Chemical Physics, 2012. V.14, №37. P. 12671-12686.

167. Kung C.E., Reed J.K. Microviscosity measurements of phospholipid bilayers using fluorescent dyes that undergo torsional relaxation // Biochemistry, 1986. V.25, №20. P. 6114-6121.

168. Lam S., Muller N.L., Miller R.R., Kostashuk E.C., Szasz I.J., Leriche J.C., Lee-Chuy E. Predicting the response of obstructive endobronchial tumors to photodynamic therapy // Cancer, 1986. V.58, №10. P. 2298-2306.

169. Letcher R.L., Chien S., Pickering T.G., Sealey J.E., Laragh J.H. Direct relationship between blood pressure and blood viscosity in normal and hypertensive subjects. Role of fibrinogen and concentration // Am J Med, 1981. V.70, №6. P. 1195-1202.

170. Levine B., Kroemer G. Autophagy in the pathogenesis of disease // Cell, 2008. V.132,№1.P. 27-42.

171. Liang H., Shin D.S., Lee Y.E., Nguyen D.C., Kasravi S., Do T., Aurasteh P., Berns M.W. Subcellular phototoxicity of Photofrin-II and Lutetium texaphyrin in cells in vitro // Lasers in Medical Science, 2000. V.15, №2. P. 109-122.

172. Lipson R.L., Baldes E.J. The photodynamic properties of a particular hematoporphyrin derivative // Archives of Dermatology, 1960. V.82, №4. P. 508-516.

173. Lipson R.L., Baldes E.J., Olsen A.M. The use of a derivative of hematoporphyrin in tumor detection // Journal of the National Cancer Institute, 1961. V.26, №1. P. 1-11.

174. Livingston D.J., La Mar G.N., Brown W.D. Myoglobin diffusion in bovine heart muscle // Science, 1983. V.220, №4592. P. 71-3.

175. Lopez-Duarte I., Vu T.T., Izquierdo M.A., Bull J.A., Kuimova M.K. A molecular rotor for measuring viscosity in plasma membranes of live cells // Chemical Communications, 2014. V.50, №40. P. 5282-5284.

176. Lord S.J., Conley N.R., Lee H.L., Nishimura S.Y., Pomerantz A.K., Willets K.A., Lu Z., Wang H., Liu N.. Samuel R., Weber R., Semyonov A., He M., Twieg R.J., Moerner W.E. DCDHF fluorophores for single-molecule imaging in cells // Chemphyschem, 2009. V.10, №1. P. 55-65.

177. Loutfy R.O., Arnold B.A. Effect of viscosity and temperature on torsional relaxation of molecular rotors // The Journal of Physical Chemistry, 1982. V.86, №21. P. 4205-4211.

178. Loutfy R.O. Fluorescence probes for polymer free-volume // Pure Appl. Chem., 1986. V.58, №9. P. 1239-1248.

179. Luby-Phelps K., Mujumdar S., Mujumdar R.B., Ernst L.A., Galbraith W., Waggoner A.S. A novel fluorescence ratiometric method confirms the low solvent viscosity of the cytoplasm // Biophysical Journal, 1993. V.65, №1. P. 236-242.

180. Lukyanets E.A. Phthalocyanines as photosensitizers in the photodynamic therapy of cancer // Journal of Porphyrins and Phthalocyanines, 1999. V.3, №6-7. P. 424-432.

181. Luneva O.G., Brazhe N.A., Maksimova N.V., Rodnenkov O.V., Parshina E.Y., Bryzgalova N.Y., Maksimov G.V., Rubin A.B., Orlov S.N., Chazov E.I. Ion transport, membrane fluidity and haemoglobin conformation in erythrocyte from patients with cardiovascular diseases: Role of augmented plasma cholesterol // Pathophysiology, 2007. V.14, №1. P. 41-46.

182. Macdonald I.J., Dougherty T.J. Basic principles of photodynamic therapy // Journal of Porphyrins and Phthalocyanines, 2001. V.05, №02. P. 105-129.

183. Maeda H., Nakamura H., Fang J. The EPR effect for macromolecular drug delivery to solid tumors: Improvement of tumor uptake, lowering of systemic toxicity, and distinct tumor imaging in vivo // Adv Drug Deliv Rev, 2013. V.65,№l.P.71-9.

184. Makarov D.A., Yuzhakova O.A., Slivka L.K., Kuznetsova N.A., Negrimovsky V.M., Kaliya O.L., Lukyanets E.A. Cationic Zn and A1 phthalocyanines: synthesis, spectroscopy and photosensitizing properties // Journal of Porphyrins and Phthalocyanines, 2007. V.ll, №08. P. 586-595.

185. Marchal S., Francois A., Dumas D., Guillemin F., Bezdetnaya L. Relationship between subcellular localisation of Foscan and caspase activation in photosensitised MCF-7 cells // Br J Cancer, 2007. V.96, №6. P. 944-51.

186. Martin G., Lewis C. Fluid management in shock // Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine, 1994. V.25, №6. P. 683-693.

187. Maziere J.C., Santus R., Morliere P., Reyftmann J.P., Candide C., Mora L., Salmon S., Maziere C., Gatt S., Dubertret L. Cellular uptake and photosensitizing properties of anticancer porphyrins in cell membranes and low and high density lipoproteins // J Photochem Photobiol B, 1990. V.6, №1-2. P. 61-8.

188. McCaughan J., Jr. Photodynamic therapy // Drugs & Aging, 1999. V.15, №1. P. 49-68.

189. McCubbin L., Phillips D. The photophysics and photostability of zinc(n) and aluminium sulphonated naphthalocyanines // Journal of Photochemistry, 1986. V.34. P. 187-195.

190. McMillan D.E. Further observations on serum viscosity changes in diabetes mellitus // Metabolism, 1982. V.31, №3. P. 274-8.

191. Meyer-Betz F. Untersuchungen uber die Biologische (photodynamische) Wirkung des Hamatoporphyrins und anderer Derivative des Blut- und Galenfarbstoffs // Dtsch. Arch. Klin. Med, 1913. V.112. P. 476-503.

192. Moan J., Smedshammer L., Christensen T. Photodynamic effects on human cells exposed to light in the presence of hematoporphyrin. pH effects // Cancer Lett, 1980. V.9, №4. P. 327-32.

193. Moan J., Peng Q., Patrice T. An outline of the history of PDT // In: Photodynamic Therapy: The Royal Society of Chemistry, 2003. P. 1-18.

194. Morgan A.R., Garbo G.M., Keck R.W., Selman S.H. New photosensitizers for photodynamic therapy: combined effect of metallopurpurin derivatives and light on transplantable bladder tumors // Cancer Res, 1988. V.48, №1. P. 194-8.

195. Mroz P., Bhaumik J., Dogutan D.K., Aly Z., Kamal Z., Khalid L., Kee H.L., Bocian D.F., Holten D., Lindsey J.S., Hamblin M.R. Imidazole metalloporphyrins as photosensitizers for photodynamic therapy: role of molecular charge, central metal and hydroxyl radical production // Cancer Lett, 2009. V.282, №1. P. 63-76.

196. Mroz P., Yaroslavsky A., Kharkwal G.B., Hamblin M.R. Cell death pathways in photodynamic therapy of cancer // Cancers, 2011. V.3, №2. P. 2516-2539.

197. Musser D.A., Wagner J.M., Weber F.J., Datta-Gupta N. The binding of tumor localizing porphyrins to a fibrin matrix and their effects following

photoirradiation // Res Commun Chem Pathol Pharmacol, 1980. V.28, №3. P. 505-25.

198. Nipper M.E., Majd S., Mayer M., Lee J.C.M., Theodorakis E.A., Haidekker M.A. Characterization of changes in the viscosity of lipid membranes with the molecular rotor FCVJ // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) -Biomembranes, 2008. V.1778, №4. P. 1148-1153.

199. Nowis D., Makowski M., Stoklosa T„ Legat M., Issat T., Golab J. Direct tumor damage mechanisms of photodynamic therapy // Acta Biochim Pol, 2005. V.52, №2. P. 339-52.

200. O'Connor A.E., Mc Gee M.M., Likar Y., Ponomarev V., Callanan J.J., O'Shea D.F., Byrne A.T., Gallagher W.M. Mechanism of cell death mediated by a BF2-chelated tetraaryl-azadipyrromethene photodynamic therapeutic: Dissection of the apoptotic pathway in vitro and in vivo // International Journal of Cancer, 2012. V.130, №3. P. 705-715.

201. Oleinick N.L., Evans H.H. The photobiology of photodynamic therapy: cellular targets and mechanisms // Radiat Res, 1998. V.150, №5. Suppl, P. S146-56.

202. Oppenheimer N., Diamant H. Correlated diffusion of membrane proteins and their effect on membrane viscosity // Biophysical Journal, 2009. V.96, №8. P. 3041-3049.

203. Otto C., Ritter M.M., Richter W.O., Minkenberg R., Schwandt P. Hemorrheologic abnormalities in defined primary dyslipoproteinemias with both high and low atherosclerotic risks // Metabolism, 2001. V.50, №2. P. 166-70.

204. Owen D.M., Williamson D., Rentero C., Gaus K. Quantitative microscopy: protein dynamics and membrane organisation // Traffic, 2009. V.10, №8. P. 962-971.

205. Piskorz J., Konopka K., Diizgune§ N., Gdaniec Z., Mielcarek J., Goslinski T. Diazepinoporphyrazines containing peripheral styryl substituents and their promising nanomolar photodynamic activity against oral cancer cells in

liposomal formulations // ChemMedChem, 2014. doi: 10.1002/cmdc.201402085.

206. Policard A. Etudes sur les aspects offerts par des tumeurs experimentales examines a la lumiere de Wood // CR Soc. Biol, 1924. V.91. P. 1423-1424.

207. Polo L., Valduga G., Jori G., Reddi E. Low-density lipoprotein receptors in the uptake of tumour photosensitizers by human and rat transformed fibroblasts // Int J Biochem Cell Biol, 2002. V.34, №1. P. 10-23.

208. Pu Y., Chen W., Yu Z. Research progress of Hemoporfin - Part one: Preclinical study // Photodiagnosis and Photodynamic Therapy, 2012. V.9, №2. P. 180-185.

209. Pushpan S.K., Venkatraman S., Anand V.G., Sankar J., Parmeswaran D., Ganesan S., Chandrashekar T.K. Porphyrins in photodynamic therapy - a search for ideal photosensitizers // Curr Med Chem Anticancer Agents, 2002. V.2, №2. P. 187-207.

210. Raab O. Uber die Wirkung fluoreszierender Stoffe auf Infusorien // O. Zeitung Biol., 1900, №39. P. 524-526.

211. Reiners J.J., Jr., Caruso J.A., Mathieu P., Chelladurai B., Yin X.M., Kessel D. Release of cytochrome c and activation of pro-caspase-9 following lysosomal photodamage involves Bid cleavage // Cell Death Differ, 2002. V.9, №9. P. 934-44.

212. Reinhart W.H. Molecular biology and self-regulatory mechanisms of blood viscosity: A review. // Biorheology, 2001. V.38, №2. P. 203-212.

213. Rejman J., Bragonzi A., Conese M. Role of clathrin- and caveolae-mediated endocytosis in gene transfer mediated by lipo- and polyplexes // Mol Ther, 2005. V.12,№3.P. 468-74.

214. Rettig W., Strehmel B., Majenz W. The excited states of stilbene and stilbenoid donor-acceptor dye systems. A theoretical study // Chemical Physics, 1993. V.173, №3. P. 525-537.

215. Roe P.F., Harkness J. Plasma viscosity in the elderly // Gerontol Clin (Basel), 1975. V.17, №3. P. 168-72.

216. Rohrbach D.H., Timpl R. Molecular and cellular aspects of basement membranes. San Diego: Academic Press, 1993. 448 p.

217. Rosenkranz A.A., Jans D.A., Sobolev A.S. Targeted intracellular delivery of photosensitizers to enhance photodynamic efficiency // Immunol Cell Biol, 2000. V.78, №4. P. 452-64.

218. Rotman A., Heldman J. Intracellular viscosity changes during activation of blood platelets: studies by fluorescence polarization // Biochemistry, 1981. V.20, №21. P. 5995-9.

219. Sakamoto K., Ohno-Okumura E., Kato T., Watanabe M., Cook M.J. Investigation of zinc bis(l,4-didecylbenzo)-bis(2,3-pyrido) porphyrazine for application as photosensitizer in photodynamic therapy of cancer // Met Based Drugs, 2008. V.2008. P. 392090.

220. Sakamoto K., Ohno-Okumura E. Syntheses and functional properties of phthalocyanines // Materials, 2009. V.2, №3. P. 1127-1179.

221. Salazar Vázquez B.Y., Salazar Vázquez M.A., Venzor V.C., Negrete A.C., Cabrales P., Díaz J.S., Intaglietta M. Increased hematocrit and reduced blood pressure following control of glycemia in diabetes // Clinical Hemorheology and Microcirculation, 2008. V.38, №1. P. 57-64.

222. Sawada S., lio T., Hayashi Y., Takahashi S. Fluorescent rotors and their applications to the study of G-F transformation of actin // Analytical Biochemistry, 1992. V.204, №1. P. 110-117.

223. Scholz M., Dedic R., Breitenbach T., Hala J. Singlet oxygen-sensitized delayed fluorescence of common water-soluble photosensitizers // Photochem Photobiol Sci, 2013. V. 12, №10. P. 1873-84.

224. Schuddeboom W., Jonker S.A., Warman J.M., Leinhos U., Kuehnle W., Zachariasse K.A. Excited-state dipole moments of dual fluorescent 4-(dialkylamino)benzonitriles: influence of alkyl chain length and effective solvent polarity // The Journal of Physical Chemistry, 1992. V.96, №26. P. 10809-10819.

225. Schweitzer V.G. Photodynamic therapy for treatment of head and neck cancer // Otolaryngol. Head Neck Surg, 1990. V.102, №3. P. 225-232.

226. Scourides P.A., Bohmer R.M., Kaye A.H., Morstyn G. Nature of the tumor-localizing components of hematoporphyrin derivative // Cancer Res, 1987. V.47, №13. P. 3439-45.

227. Seiffert S., Oppermann W. Systematic evaluation of FRAP experiments performed in a confocal laser scanning microscope // J Microsc, 2005. V.220, Ptl.P. 20-30.

228. Selbo P.K., Hogset A., Prasmickaite L., Berg K. Photochemical internalisation: a novel drug delivery system // Tumour Biol, 2002. V.23, №2. P. 103-12.

229. Sharma S.K., Mroz P., Dai T., Huang Y.-Y., Denis T.G.S., Hamblin M.R. Photodynamic therapy for cancer and for infections: What is the difference? // Israel Journal of Chemistry, 2012. V.52, №8-9. P. 691-705.

230. Sharonov G.V., Karmakova T.A., Kassies R., Pljutinskaya A.D., Grin M.A., Refregiers M., Yakubovskaya R.I., Mironov A.F., Maurizot J.C., Vigny P., Otto C., Feofanov A.V. Cycloimide bacteriochlorin p derivatives: photodynamic properties and cellular and tissue distribution // Free Radic Biol Med, 2006. V.40, №3. P. 407-19.

231. Shinitzky M., Barenholz Y. Fluidity parameters of lipid regions determined by fluorescence polarization // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) -Reviews on Biomembranes, 1978. V.515, №4. P. 367-394.

232. Siboni G., Weitman H., Freeman D., Mazur Y., Malik Z., Ehrenberg B. The correlation between hydrophilicity of hypericins and helianthrone: internalization mechanisms, subcellular distribution and photodynamic action in colon carcinoma cells // Photochem Photobiol Sci, 2002. V.l, №7. P. 483-91.

233. Silva F.R., Nabeshima C.T., Bellini M.H., Schor N., Vieira N.D., Jr., Courrol L.C. Study of protoporphyrin IX elimination by body excreta: a new

noninvasive cancer diagnostic method? // J Fluoresc, 2013. V.23, №1. P. 131-5.

234. Simon A., Gariepy J., Chironi G., Megnien J.-L., Levenson J. Intima-media thickness: a new tool for diagnosis and treatment of cardiovascular risk // Journal of Hypertension, 2002. V.20, №2. P. 159-169.

235. Smirnova Z.S., Oborotova N.A., Makarova O.A., Orlova O.L., Polozkova A.P., Kubasova I.Y., Luk'yanets E.A., Meerovich G.A., Zimakova N.I., Kuz'min S.G., Vorozhtsov G.N., Baryshnikov A.Y. Efficiency and pharmacokinetics of photosense: a new liposomal photosensitizer formulation based on aluminum sulfophthalocyanine // Pharmaceutical Chemistry Journal, 2005. V.39, №7. P. 341-344.

236. Sobolev A.S., Jans D.A., Rosenkranz A.A. Targeted intracellular delivery of photosensitizers // Progress in Biophysics & Molecular Biology, 2000. V.73. P. 51-90.

237. Spikes J.D. New trends in photobiology: Chlorins as photosensitizers in biology and medicine // Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology, 1990. V.6, №3. P. 259-274.

238. Swamy N., James D.A., Mohr S.C., Hanson R.N., Ray R. An estradiol-porphyrin conjugate selectively localizes into estrogen receptor-positive breast cancer cells // Bioorg Med Chem, 2002. V.10, №10. P. 3237-43.

239. Theodossiou T., MacRobert A.J. Comparison of the photodynamic effect of exogenous photoprotoporphyrin and protoporphyrin IX on PAM 212 murine keratinocytes // Photochem Photobiol, 2002. V.76, №5. P. 530-7.

240. Thomas J.P., Girotti A.W. Glucose administration augments in vivo uptake and phototoxicity of the tumor-localizing fraction of hematoporphyrin derivative // Photochem Photobiol, 1989. V.49, №3. P. 241-7.

241. Tong Z., Singh G., Rainbow A.J. Sustained activation of the extracellular signal-regulated kinase pathway protects cells from photofrin-mediated photodynamic therapy // Cancer Res, 2002. V.62, №19. P. 5528-35.

242. Usuda J., Chiu S.M., Murphy E.S., Lam M., Nieminen A.L., Oleinick N.L. Domain-dependent photodamage to Bcl-2. A membrane anchorage region is needed to form the target of phthalocyanine photosensitization // J Biol Chem, 2003. V.278, №3. P. 2021-9.

243. Uzhinov B., M. , Ivanov V.L., Melnikov M.Y. Molecular rotors as luminescence sensors of local viscosity and viscous flow in solutions and organized systems // Russian Chemical Reviews, 2011. V.80, №12. P. 1179.

244. Van Graft M., Boot J.H. Photodynamic effects of protoporphyrin on the cellular level-an in vitro approach // In Vitro Cell Dev Biol Anim, 1996. V.32, №7. P. 394-8.

245. Velcheva I., Antonova N., Titianova E., Damianov P., Dimitrov N., Ivanov I. Hemorheological parameters in correlation with the risk factors for carotid atherosclerosis // Clinical Hemorheology and Microcirculation, 2006. V.35, №1. P. 195-198.

246. Velcheva I., Damianov P., Antonova N., Stoyneva Z., Mantarova S., Dimitrova V. Hemorheology and vascular reactivity in patients with diabetes mellitus type 2 // Clinical Hemorheology and Microcirculation, 2011. V.49, №1. P. 505-511.

247. Von Tappeiner H., Jesionek A. Therapeutische Versuche mit fluoreszierenden Stoffen // Muench. Med. Wochenschr, 1903. V.47. P. 2042-2044.

248. Wang D., Kreutzer U., Chung Y., Jue T. Myoglobin and hemoglobin rotational diffusion in the cell // Biophysical Journal, 1997. V.73, №5. P. 2764-2770.

249. Wang J.D., Shen J., Zhou X.P., Shi W.B., Yan J.H., Luo F.H., Quan Z.W. Optimal treatment opportunity for mTHPC-mediated photodynamic therapy of liver cancer// Lasers in Medical Science, 2013. V.28, №6. P. 1541-8.

250. Wang X., Wang P., Tong W., Liu Q. Comparison of pharmacokinetics, intracellular localizations and sonodynamic efficacy of endogenous and

exogenous protoporphyrin IX in sarcoma 180 cells // Ultrasonics, 2010. V.50, №8. P. 803-10.

251. Weishaupt K.R., Dougherty T.J., Potter W.R. Purified hematoporphyrin derivative for diagnosis and treatment of tumors, and method // патент WO 1984001382 Al, 1984.

252. Wenig B.L., Kurtzman D.M., Grossweiner L.I., Mafee M.F., Harris D.M., Lobraico R.V., Prycz R.A., Appelbaum E.L. Photodynamic therapy in the treatment of squamous cell carcinoma of the head and neck // Arch Otolaryngol Head Neck Surg, 1990. V.116, №11. P. 1267-70.

253. Whelpton R., Michael-Titus A.T., Jamdar R.P., Abdillahi K., Grahn M.F. Distribution and excretion of radiolabeled temoporfin in a murine tumor model // Photochem Photobiol, 1996. V.63, №6. P. 885-91.

254. Wiseman H., Halliwell B. Damage to DNA by reactive oxygen and nitrogen species: role in inflammatory disease and progression to cancer // Biochem J, 1996. V.313 (Pt 1).P. 17-29.

255. Xie H., Svenmarker P., Axelsson J., Gràfe S., Kyriazi M., Bendsoe N., Andersson-Engels S., Svanberg K. Pharmacokinetic and biodistribution study following systemic administration of Fospeg® - a Pegylated liposomal mTHPC formulation in a murine model // Journal of Biophotonics, 2013. doi: 10.1002/jbio.201300133

256. Xu D.-Y. Research and development of photodynamic therapy photosensitizers in China // Photodiagnosis and Photodynamic Therapy, 2007. V.4,№1.P. 13-25.

257. Xue L.Y., Chiu S.M., Oleinick N.L. Photochemical destruction of the Bcl-2 oncoprotein during photodynamic therapy with the phthalocyanine photosensitizer Pc 4 // Oncogene, 2001. V.20, №26. P. 3420-7.

258. Yakimansky A.V., Meleshko Т.К., Ilgach D.M., Bauman M.A., Anan'eva T.D., Klapshina L.G., Lermontova S.A., Balalaeva I.V., Douglas W.E. Novel regular polyimide-graft-(polymethacrylic acid) brushes: Synthesis and possible applications as nanocontainers of cyanoporphyrazine agents for

photodynamic therapy // Journal of Polymer Science Part A: Polymer Chemistry, 2013. V.51, №20. P. 4267-4281.

259. Yates N.C., Moan J., Western A. Water-soluble metal naphthalocyanines— near-IR photosensitizers: cellular uptake, toxicity and photosensitizing properties in NHIK 3025 human cancer cells // J Photochem Photobiol B, 1990. V.4, №4. P. 379-90.

260. Yeagle P. The membranes of cells. San Diego: Academic Press, 1993. 349 P-

261. Yoon H.-J., Dakanali M., Lichlyter D., Chang W.M., Nguyen K.A., Nipper M.E., Haidekker M.A., Theodorakis E.A. Synthesis and evaluation of self-calibrating ratiometric viscosity sensors // Org Biomol Chem, 2011. V.9, №9. P. 3530-3540.

262. Yoon I., Li J.Z., Shim Y.K. Advance in photosensitizers and light delivery for photodynamic therapy // Clin Endosc, 2013. V.46, №1. P. 7-23.

263. Yuan F., Leunig M., Berk D.A., Jain R.K. Microvascular permeability of albumin, vascular surface area, and vascular volume measured in human adenocarcinoma LS174T using dorsal chamber in SCID mice // Micro vase Res, 1993. V.45, №3. P. 269-89.

264. Zachariasse K.A., Grobys M., von der Haar T., Hebecker A., Il'ichev Y.V., Jiang Y.B., Morawski O., Kiihnle W. Intramolecular charge transfer in the excited state. Kinetics and configurational changes // Journal of Photochemistry and Photobiology A: Chemistry, 1996. V.102, №1, Supplement 1. P. 59-70.

265. Zenkevich E., Sagun E., Knyukshto V., Shulga A., Mironov A., Efremova O., Bonnett R., Songca S.P., Kassem M. Photophysical and photochemical properties of potential porphyrin and chlorin photosensitizers for PDT // Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology, 1996. V.33, №2. P. 171-180.

266. Zheng G., Chen J., Stefflova K., Jarvi M., Li H., Wilson B.C. Photodynamic molecular beacon as an activatable photosensitizer based on protease-

268.

269.

270.

controlled singlet oxygen quenching and activation // Proc Natl Acad Sci USA, 2007. V. 104, №21. P. 8989-94.

Zheng H. A Review of progress in clinical photodynamic therapy // Technol Cancer Res Treat, 2005. V.4, №3. P. 283-293.

Zheng W., Soo K.C., Sivanandan R., Olivo M. Detection of squamous cell carcinomas and pre-cancerous lesions in the oral cavity by quantification of 5-aminolevulinic acid induced fluorescence endoscopic images // Lasers in Surgery and Medicine, 2002. V.31, №3. P. 151-157.

Zhou B„ Zhang Z., Zhang Y., Li R., Xiao Q., Liu Y., Li Z. Binding of cationic porphyrin to human serum albumin studied using comprehensive spectroscopic methods // J Pharm Sci, 2009. V.98, №1. P. 105-13. Zuk M.M., Rihter B.D., Kenney M.E., Rodgers M.A., Kreimer-Birnbaum M. Pharmacokinetic and tissue distribution studies of the photosensitizer bis(di-isobutyl octadecylsiloxy)silicon 2,3-naphthalocyanine (isoBOSINC) in normal and tumor-bearing rats // Photochem Photobiol, 1994. V.59, №1.

P. 66-72.