Экспериментальное изучение нового фотосенсибилизатора "Фталосенс" для фотодинамической терапии злокачественных новообразований тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат биологических наук Морозова, Наталья Борисовна

• Морозова, Наталья Борисовна
• кандидат биологических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Морозова, Наталья Борисовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Обзор литературы

ФТАЛОЦИАНИНЫ КАК ПЕРСПЕКТИВНЫЕ АГЕНТЫ ДЛЯ

ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ РАКА»

1.1. Молекулярные основы метода ФДТ

1.2. Биологические основы метода ФДТ

1.2.1. Локализация фотосенсибилизаторов в опухоли

1.2.2. Механизмы опухолевой деструкции

1.3.Фотосенсибилизаторы на основе порфиринов 23 1.3.1 Гематопорфирины и их производные.

1.3.2. Фотосенсибилизаторы на основе гидрированных форм порфиринов

1.3.3. Фотосенсибилизаторы на основе тетраазапорфиринов

1.4. Фталоцианины - перспективные фотосенсибилизаторы для ФДТ

1.4.1. Фталоцианины цинка

1.4.2. Фталоцианины кремния

1.4.3. Фталоцианины алюминия

1.4.4. Безметальные фталоцианины

1.4.5. Фталоцианины с другими координационными атомами

ГЛАВА 2. Материалы и методы

ГЛАВА 3. Разработка препарата «Фталосенс»

3.1. Разработка лекарственной формы препарата «Фталосенс» на основе стандартной субстанции

3.1.1. Выбор лекарственной формы препарата «Фталосенс»

3.1.2. Характеристика лиофилизированной лекарственной формы препарата «Фталосенс-лио»

3.2. Разработка инфузионной формы препарата «Фталосенс-лио»

ГЛАВА 4. Изучение специфической активности препарата

Фталосенс-лио»

4.1. Распределение препарата «Фталосенс-лио» в органах и тканях

4.1.1. Изучение флуоресценции фталосенса у интактных животных

4.1.2. Изучение флуоресценции фталосенса у животных с опухолями различного гистогенеза

4.2. Противоопухолевая активность фталосенса у животных с опухолями различного гистогенеза

4.2.1. Выбор оптимальных условий проведения ФДТ с препаратом «Фталосенс-лио»

4.2.2. Спектр противоопухолевой активности препарата «Фталосенс-лио» у животных с опухолями различного гистогенеза при оптимальной схеме ФДТ

4.2.3. Влияние ФДТ с препаратом «Фталосенс-лио» на метастатическую активность эпидермоидной карциномы легкого Льюис LLC

ГЛАВА 5. Изучение безвредности препарата «Фталосенс-лио»

5.1. Изучение «острой» токсичности фталосенса

5.2. Изучение «хронической» токсичности фталосенса

5.3. Изучение кожной фототоксичности фталосенса

ГЛАВА 6. Обсуждение результатов 104 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 109 ВЫВОДЫ 112 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БСФ - безметальный сульфофталоцианин ДМЕМ - культуральная среда ЖКТ - желудочно-кишечный тракт ИК - инфракрасный

ИК50 - ингибирующая концентрация соединения, при которой гибнет 50% клеток

КИ - критерий излеченности

КОМИРСИ - метод конфокальной микроскопии и реконструкции спектральных изображений

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛС - лекрственное средство

ЛФ - лекарственная форма

МТТ - тест используется для оценки цитотоксичности противоопухолевых соединений

ПВА - поливиниловый спирт

ПГП - производное гематопорфирина

ПЭЦД - циклодекстрин

ПЭГ - полиэтиленгликоль

СПЖ - средняя продолжительность жизни

ТД - терапевтическая доза

ТМ - уровень торможения метастазирования

ТРО - торможение роста опухоли

УЗ - ультразвук

УПЖ - увеличение продолжительности жизни ФД - флуоресцентная диагностика ФДВ - фотодинамическое воздействие ФДТ - фотодинамическая терапия ФК - флуоресцентная контрастность ФН - нормированная флуоресценция

ФС - фотосенсибилизатор

ЦНС - центральная нервная система

ЧМ - частота метастазирования

В16-меланомаВ

С26 - аденокарцинома толстой кишки человека Со1о26 DMSO - диметилсульфоксид

At - интервал времени между введением ФС и облучением

I fl - интенсивность флуоресценции

LLC - карцинома легкого Льюиса

OD - оптическая плотность

Р388 - лимфолейкоз Р

Рс - фталоцианин

Ps - плотность мощности

S3 7- саркома

Ws - плотность энергии

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспериментальное изучение нового фотосенсибилизатора "Фталосенс" для фотодинамической терапии злокачественных новообразований»

Актуальность темы

В настоящее время наиболее острой проблемой ВОЗ является высокая смертность населения, превышающая рождаемость в 1.7 раза. Неблагоприятные демографические тенденции и сложная экологическая обстановка сопровождаются неуклонным ростом числа онкологических заболеваний. Каждый год в Российской Федерации впервые в жизни выявляется более 500 тысяч случаев злокачественных новообразований [28]. Прирост данного показателя ежегодно составляет около 0.5%. Лидирующими локализациями рака в мире являются рак желудочно-кишечного тракта (рак желудка, пищевода, толстой и прямой кишок) и рак легкого.

В последние годы генеральной концепцией клинической и экспериментальной онкологии является органосохраняющее лечение. Арсенал методов, позволяющих проводить органосохраняющее лечение, расширился благодаря разработке и внедрению принципиально новых методов лечения. Среди них наиболее развивающимся методом является фотодинамическая терапия (ФДТ).

Метод ФДТ рака применяется в клинической практике около 25 лет. Это перспективный метод лечения злокачественных новообразований с успехом используемый как в России, так и за рубежом. Фотодинамическая терапия представляет собой метод локальной активации светом определенной длины волны, накопившегося в опухоли фотосенсибилизатора (ФС). В присутствии кислорода тканей происходит развитие фотохимической реакции, приводящее к разрушению опухолевых структур [11,12].

ФДТ довольно быстро нашла свое место в онкологии и оказалась эффективной при тяжелых дисплазиях, начальных поверхностно расположенных опухолях различных локализаций, рецидивах и внутрикожных метастазах после хирургического, лучевого или комбинированного лечения, а также у больных с тяжелой возрастной или сопутствующей патологией. Полиативно ФДТ проводят для лечения распространенных обтурирующих раках пищевода, желудка, трахеи, толстой кишки с целью реканализации стенозированного органа и улучшения качества жизни.

Несомненным преимуществом метода ФДТ перед традиционными методами лечения в онкологии является: высокая избирательность при минимальном повреждении здоровых тканей, разрушение опухолей в труднодоступных зонах, возможность многократного повторения лечебного процесса и комбинированной терапии, отсутствие тяжелых системных осложнений, относительно низкая стоимость, а также одновременное проведение как лечебного, так и диагностического воздействия.

Побочным эффектом метода ФДТ является фоточувствительность кожи к солнечному свету, которая может длиться от 24 часов до 6 недель в зависимости от используемого фотосенсибилизатора.

Основное ограничение метода ФДТ - глубина действия лазерного излучения. Используемые в клинике фотосенсибилизаторы имеют спектр фотодинамического воздействия с максимумами в области 630 - 670 нм. Это препараты на основе:

- производного гематопорфирина - «Фотофрин» (США), «Фотосан» (ФРГ), «Фотогем» (Россия) с = 630 нм [17,20,29,46,83];

- 5 аминолевулиновой кислоты (5-AJ1K) - «Аласенс» (Россия), «Левулан» (США), «Метвикс» (Норвегия), вызывающие в нормальных и опухолевых клетках индукцию синтеза протопорфирина IX с Хтах = 632 нм [4,27,35,52,139];

- хлорина еб - «МАСЕ» (Япония), «Foscan» (Англия), «Радахлорин» и «Фотодитазин» (Россия) с = 662-664 нм, [5,22,54,142];

- сульфофталоцианина алюминия - «Фотосенс» (Россия), с = 670 нм [3,4,10,24,26,167].

Проницаемость биологических тканей в эффективном диапазоне длин волн используемых в настоящее время ФС незначительна и составляет всего несколько миллиметров. Известно, что наиболее прозрачный диапазон для проникновения света в биологическую ткань находится в дальней красной и ближней ИК-области и составляет 650 - 800 нм, что соответствует диапазону генерации эффективных, надежно работающих и доступных лазеров.

К недостаткам используемых в настоящее время ФС относятся: трудности со стандартизацией препарата, невысокая селективность накопления в опухолевой ткани; медленное выведение из организма («Фотогем», «Фотосенс»), лечение не глубоко расположенных опухолей.

Актуальным в настоящее время является также разработка оптимизации метода ФДТ с целью повышения его эффективности. Сказанное выше свидетельствует о необходимости поиска, создания и внедрения, новых ФС, обеспечивающих эффективную генерацию синглетного кислорода в дальней красной области спектра, обладающих более высокой активностью и быстрым выведением из организма, а также отработка оптимальных режимов терапии с ними.

Направленный поиск таких фотосенсибилизаторов проводится среди производных хлоринов, бактериохлоринов, пурпуринов, бензопорфиринов, тексафиринов, этиопурпуринов, нафтало- и фталоцианинов. При этом особый интерес представляют ФС, обладающие способностью не только быстро накапливаться в опухолях, но и с высокой скоростью распадаться или выводиться. Со временем, как это принято в химиотерапии опухолей, будет создан банк препаратов адресного спектра применения, адаптированных к определенным нозологическим и гистологическим формам рака.

В результате анализа большого объема экспериментальных и клинических материалов были сформулированы основные требования к оптимальному фотосенсибилизатору. Прежде всего, это:

• низкая темновая и световая токсичность в терапевтических дозах;

• высокая селективность накопления в тканях злокачественных новообразований и быстрое выведение ФС из кожи и эпителиальной ткани;

• интенсивное поглощение в спектральном диапазоне, где биологические ткани имеют наибольшее пропускание (красный и ближний ИК-диапазоны);

• оптимум между величинами квантового выхода флуоресценции и квантового выхода интерконверсии, второй из которых определяет способность ФС к генерации синглетного кислорода;

• высокий квантовый выход синглетного кислорода в условиях in vivo;

• доступность получения или синтеза, однородный химический состав;

• хорошая растворимость в воде или разрешенных для внутривенного введения жидкостях и кровезаменителях;

• стабильность при световом воздействии и хранении.

Одним из наиболее перспективных красителей являются фталоцианины. Вследствие своей химической природы, они обладают рядом преимуществ [15]:

- относительно простая и дешевая технология производства;

- химическая стабильность и воспроизводимость состава;

- высокие квантовые выходы 0.4 - 0.6) и величина экстинкции (с > 100000), определяющие эффективность фотодинамического воздействия в красной области спектра;

- интенсивный максимум поглощения в длинноволновой части спектра (Хтах > 670 нм), то есть в районе большей световой проницаемости тканей.

Фотосенсибилизаторы для красной и ближней ИК-области спектра позволяют увеличить эффективность ФДТ благодаря возможности излечивать более глубоко локализованные опухоли. В связи с этим, разработка нового отечественного препарата «Фталосенс-лио» на основе безметального сульфофталоцианина (Хтах = 685 нм) в качестве фотосенсибилизатора для ФДТ опухолей различных локализаций представляет большой интерес. Фталосенс, обладая достоинствами фотосенса, позволяет существенно снизить используемую для ФДТ дозу и тем самым уменьшить нежелательные побочные эффекты.

Цель исследования

Целью настоящей работы является разработка и изучение in vivo нового фотосенсибилизатора на основе безметального сульфофталоцианина.

Задачи исследования

Для достижения цели поставлены следующие задачи:

1. Разработать лекарственную и инъекционную формы нового препарата «Фталосенс-лио» на основе безметального сульфофталоцианина.

2. Изучить биораспределение препарата «Фталосенс-лио» в органах и тканях интактных животных и животных с опухолями различного гистогенеза.

3. Отработать оптимальные условия проведения ФДТ с препаратом «Фталосенс-лио» на модели лимфолейкоза Р388.

4. Изучить противоопухолевую активность препарата «Фталосенс-лио» у животных с опухолями различного гистогенеза в оптимальных условиях.

5. Оценить влияние ФДТ с препаратом «Фталосенс-лио» на метастатическую активность опухоли Льюиса.

6. Изучить переносимость препарата «Фталосенс-лио»

7. Оценить кожную фоточувствительность препарата «Фталосенс-лио» на интактных животных.

8. Провести сравнительный анализ нового препарата и официнального препарата «Фотосенс».

Научная новизна

• Экспериментально обоснованы и раскрыты возможности применения нового фотосенсибилизатора «Фталосенс-лио» и проведено его доклиническое изучение.

• Изучено биораспределение фталосенса в нормальных и опухолевых тканях животных.

• Отработаны оптимальные условия проведения ФДТ с препаратом

Фталосенс-лио» в эксперименте на животных с различными опухолями; доказана эффективность ФДТ с препаратом «Фталосенс-лио» для опухолей различного гистогенеза.

• Проведено изучение «острой», «хронической» токсичности и кожной фототоксичности препарата «Фталосенс-лио» на мелких лабораторных животных; показано, что препарат относится к нетоксичным лекарственным средствам.

Практическая значимость

• Разработано новое лекарственное средство для ФДТ рака -фотосенсибилизатор «Фталосенс-лио» на основе сульфированного безметального фталоцианина в виде лиофилизата, предложена инъекционная форма препарата - 0,02% раствор препарата «Фталосенс-лио» в физиологическом растворе. Проведено всестороннее изучение нового препарата в сравнении с официнальным препаратом «Фотосенс».

• На животных с опухолью определены оптимальные условия проведения ФДТ с препаратом «Фталосенс-лио» (дозы препарата, плотность энергии, интервалы между введением препарата и облучением).

• На основании изучения безвредности препарата, определены мишени токсического воздействия и стартовые дозы для изучения препарата на I фазе клинических испытаний.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ в отечественных и зарубежных журналах.

Апробация работы

Материалы диссертации были доложены на семинарах отделения «Модификаторов и протекторов противоопухолевой терапии МНИОИ им. П.А.Герцена, Росмедтехнологий»; на следующих форумах и международных конгрессах: Third Congress of the European Society for Photobiology Eleventh

International Congress on Photobiology (Granada, Spain 1999); 9th Congress of the

European Society for Photobiology (Lillehammer, Norway 2001); III съезде th — фотобиологов России (Воронеж, Россия 2001), 9 World Congress of The

International Photodynamic Association, (Miyazaki, Japan 2003); Всероссийском научном форуме «Инновационные технологии медицины XXI века» в рамках

1-ой Международной медицинской специализированной выставки

Медицина 2005», (Москва 2005); IV съезде фотобиологов России (Саратов,

Россия 2005); на II, III, IV, V Всероссийских научно-практических конференциях с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва, Россия 2003, 2004, 2005, 2007); 1 Ith

World Congress of The International Photodynamic Association, (Shanghai, China

2007).

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, списка литературы, включающего 184 публикации отечественных и зарубежных авторов. Диссертация изложена на 134 страницах машинописного текста, содержит 30 таблиц и 30 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Морозова, Наталья Борисовна

ВЫВОДЫ

1. Разработана лекарственная и инъекционная формы нового препарата «Фталосенс-лио» на основе безметального сульфофталоцианина; в качестве лекарственной формы выбрана лиофилизированная форма, а в качестве инфузионной формы - 0.02 % раствор препарата «Фталосенс-лио» в физиологическом растворе.

2. Препарат «Фталосенс-лио» (флуоресцирующая форма) быстро накапливается в органах и тканях животных; флуоресцентный анализ косвенно свидетельствует, что основной путь выведения фталосенса из организма животных происходит через почки. Величина регистрируемой экзогенной флуоресценции прямопропорциональна дозе препарата.

3. Препарат «Фталосенс-лио» (флуоресцирующая форма) накапливается в тканях опухолей различного гистогенеза (Р388, С26, LLC, S37 и В16) и в течение 4 часов в них удерживается; наибольший флуоресцентный контраст опухоль/кожа и опухоль/мышца достигает через 30 минут - 4 часа после его введения и составляет 3.5 - 5.0 усл.ед. и 2.0 - 4.0 усл.ед., соответственно.

4. Оптимальными условиями проведения ФДТ с препаратом «Фталосенс-лио» для мышей являются: доза 0.25 - 0.5 мг/кг, интервал между введением препарата и облучением 0.5 - 4 часа, плотность энергии 270 Дж/см2.

5. Препарат «Фталосенс-лио» обладает высокой фотодинамической противоопухолевой активностью у животных с опухолями различного гистогенеза (Р388, С26, LLC, S37 и В16) в оптимальных условиях (0.5 мг/кг,

О

At 2 часа, 270 Дж/см ). В зависимости от опухолевой модели ТРО составляет 80-100%, УПЖ - 31-57%, КИ - 33-100%

6. Противоопухолевая эффективность препарата «Фталосенс-лио» превосходит эффективность препарата «Фотосенс» при использовании оптимальных режимов проведения ФДТ. Терапевтическая доза препарата «Фталосенс-лио» в 5 - 8 раз меньше, чем препарата «Фотосенс».

7. ФДТ с препаратом «Фталосенс-лио» влияет на метастатическую активность опухоли LLC, тормозя развитие метастазов на 25.5±3.5 %.

8. Максимально переносимая доза препарата «Фталосенс-лио» для животных (100 мг/кг - мыши) превышает рекомендованную терапевтическую дозу для человека (0.05 мг/кг) в 2000 раз, что позволяют отнести препарат к не токсичным лекарственным средствам.

9. Фотоповреждение кожи через 7 суток после введения препаратов в терапевтических дозах для фталосенса ниже, чем для фотосенса. Время сохранения отека при использовании фталосенса в 1.6 - 2.2 раза меньше, чем - фотосенса.

114

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Настоящая работа посвящена разработке и изучению в системе in vivo нового фотосенсибилизатора на основе безметального сульфофталоцианина, получившего название «Фталосенс».

На основании стандартной субстанции разработан препарат «Фталосенс-лио» и предложена его инфузионная форма - 0.02% раствор препарата в изотоническом (0.9%) растворе хлористого натрия.

Методом локальной флуоресцентной спектроскопии изучено биораспределение препарата «Фталосенс-лио» в органах и тканях интактных мышей в интервале от 5 секунд до 6 месяцев в зависимости от дозы препарата и в тканях мышей с опухолями различного генеза в интервале от 5 секунд до 72 часов в терапевтической дозе 0.5 мг/кг. Исследование проведено в сравнении с препаратом «Фотосенс» - его официальным аналогом. Установлено, что:

- при снижении дозы препаратов, снижается их ФН во всех органах и тканях, что приводит к сокращению срока циркуляции сенсибилизаторов в организме животного;

- фталосенс в течение 15 минут поступает во внутренние органы и удерживается в них в течение 4-х часов. Флуоресцентный анализ косвенно свидетельствует, что основной путь элиминирования препарата из организма животных происходит через почки с мочой;

- фотосенс в течение 4 часов накапливается во внутренних органах и выводится с различной скоростью. Флуоресцентный анализ косвенно свидетельствует, что основной путь элиминирования препарата из организма животных происходит через печень с желчью;

- фталосенс поступает в ткани организма в течение 5 минут и удерживается в коже в течение суток, мышце - 4 часа; в терапевтической дозе мономерная форма препарата сохраняется до 1 месяца;

- фотосенс в течение часа поступает в ткани организма и удерживается в них в течение 4 часов; мономерная форма препарата в ТД сохраняется в коже более 6 месяцев:

- все изученные опухоли (Р388, С26, LLC, S37 и В16) накапливают фталосенс в разной степени с высокой флуоресцентной контрастностью в течение 30 минут и сохраняют его на высоком уровне в течение 4 часов; наибольшая флуоресцентная контрастность препарата наблюдается в интервале 30 минут - 4 часа;

На животных с лимфолейкозом Р388 отобрана оптимальная схема проведения ФДТ с препаратом «Фталосенс-лио»: доза препарата 0.25 - 1.0 мг/кг; интервал между введением препарата и облучением 30 минут - 4 часа, л плотность энергии 270 Дж/см (лампа АТО-1).

Оптимальная схема использования фотосенса - доза препарата 2.0 - 5.0 л мг/кг; интервале At 4 - 24 часа, плотность энергии 270 Дж/см (лампа АТО 1).

У животных с перевивными опухолями различного генеза (Р388, С26, LLC, S37 и В16) установлена высокая фотоиндуцированная активность препарата «Фталосенс-лио» в ТД; ТРО составляет 80-100%, УПЖ - 31-57% и КИ - 33-100% в зависимости от опухолевой модели.

ФДТ с фталосенсом в терапевтической дозе 0.5 мг/кг влияет на метастатическую активность опухоли LLC, тормозя развитие метастазов на 25.5±3.5%. Кроме этого при внутримышечной инокуляции опухоли LLC наблюдается ТРО от 29 до 41 %.

Проведено изучение общетоксического действия препарата «Фталосенс-лио». Установлено, что концентрация раствора фталосенса для внутривенного введения не должна превышать 2 мг/мл (0,2% раствор). Причиной смерти мышей от однократного внутривенного введения препарата «Фталосенс-лио» в летальных дозах является острая сердечнососудистая недостаточность.

Максимально переносимая доза препарата «Фталосенс-лио» для животных (100 мг/кг - мыши, 40 мг/кг - красы, 20 мг/кг - кролики) на 3-4 порядка превышает терапевтическую дозу, рекомендованную для человека (0.02 0.05 мг/кг), что позволяют отнести препарат «Фталосенс-лио» к не токсичным препаратам.

Разработан простой экономичный метод оценки кожной фоточувствительности, позволяющий в короткие сроки определить фототоксичность фотосенсибилизаторов в коже.

Сравнение кожной фоточувствительности препаратов «Фталосенс-лио» и «Фотосенс» в ТД (0.5 - 1.0 мг/кг и 2.0 - 5.0 мг/кг соответственно) показало, что фотоповреждение кожи во время сеанса ФДТ одинаково. После облучения через 7 суток после ведения препаратов время сохранения отека снижалось соответственно в 5.9 - 4.5 раза (фталосенс) и 2.5 - 1.6 раза (фотосенс).

Таким образом, все изученные опухоли (Р388, С26, LLC, S37 и В16) накапливают фталосенс с селективностью от 1.3 до 5.2 усл. ед. в интервале 30 минут - 4 часа. Разработанный препарат «Фталосенс-лио» показал высокую противоопухолевую активность у животных с перевивными опухолями различного генеза. Фталосенс значительно превосходит по своей активности фотосенс (рисунки 4.8 и 4.9) и может быть рекомендован для клинического изучения.

112

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Морозова, Наталья Борисовна, 2007 год

1. Брандис А.С., Козырев А.Н., Миронов А.Ф. Тезисы докладов III Всесоюзного совещания по химическим реактивам // Ашхабад, 1989, с.111.

2. Вакуловская Е.Г., Кувшинов Ю.П., Поддубный Б.К. Фотодинамическая терапия и флуоресцентная диагностика с фотосенсибилизатором фотосенс у больных раком желудка // Российский биотерапевтический журнал 2004, том 3, №4, с. 61-65.

3. Вакуловская Е.Г., Летягин В.П., Погодина Е.М. Фотодинамическая терапия и флуоресцентная диагностика у больных раком молочной железы // Российский биотерапевтический журнал 2003, том 2, №4, с. 5760.

4. Вакуловская Е.Г., Решетников А.В., Залевский И.Д., Кемов Ю.В. Фотодинамическая терапия и флюоресцентная диагностика с фотосенсибилизатором Радахлорин у больных раком кожи // Российский биотерапевтический журнал 2004, №1, с. 77-82.

5. Ворожцов Г.Н., Деркачева В.М., Казачкина Н.И. и др. Сульфозамещенные фталоцианины как фотосенсибилизаторы для фотодинимической терапии // Патент № RU 2183635 С2, 2000, Россия.

6. Ворожцов Г.Н., Коган Е.А., Лощенов В.Б. и др. Препарат для фотодинимической терапии // Патент № RU 2146144 С1, 2000, Россия.

7. Гельфонд Б.Р. Инфекции и антимикробная терапия // 2001, т. 3, 3, с. 3-4.

8. Жаркова Н.Н. Лазерно- флюоресцентные исследования эффективности фотосенсибилизаторов в онкологической диагностике // Дис. насоискание уч. степени к.ф-м.н., 1992, Москва, РАН Институт общей физики.

9. Кононов В.И., Осико В.В., Щербаков И.А. Спектрально-флуоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия // Вестник Российской Академии Наук, 2004, т. 74, 2, с. 2-7.

10. Красновский А.А. Синглетный молекулярный кислород и первичные механизмы фотодинамического действия оптического излучения. // Итоги науки и техники. Сер. соврем. Проблемы лазерной физики. ВНИТИ, 1990, №3, с. 63-135.

11. Красновский А.А., мл. Фотодинамическое действие и синглетный кислород // Биофизика, 2004, т. 49, вып. 2, с. 305-321.

12. Лекции по фотодинамической терапии в Интернете на официальном сайте Центра лазерной медицины // www.magicray.ru/RU/lecture/Ll-10/1 .html.

13. Лихванцева В.Г., Будзинская М.В., Шевчук С.А. и др. Первый клинический опыт применения фотодинамической терапии с применением отечественного фотосенсибилизатора Фотосенс в офтальмологии //Российский биотерапевтический журнал, 2005, 1, с. 3940.

14. Лукъянец Е.А. Новые сенсибилизаторы для фотодинамической терапии // Российский химический журнал, 1998, т. XLII, 5, с. 9-16.

15. Миронов А.Ф. Фотосенсибилизаторы на основе порфиринов и родственных соединений для фотодинамической терапии рака. // Итоги науки и техники. Сер. соврем. Проблемы лазерной физики. ВНИТИ, 1990, №3, с. 5-62.

16. Миронов А.Ф. Фотодинамическая терапия рака новый эффективный метод диагностики и лечения злокачественных опухолей // Соросовский образовательный журнал, 1996, №8, с. 32-40.

17. Миронов А.Ф., Козырев А.Н., Брандис А.С. и др. Способ получения феофорбида а из сине-зеленых водорослей // А. с. 1585946 СССР, № 4467371/04, 1990.

18. Назарова А. И. Разработка методов оптической микроскопии и спектрального анализа применительно к исследованию новых противоопухолевых препаратов // дис. на соиск. уч. ст. к.ф-м.н., 2005, Москва, ИБХ им. М.М.Шемякина и Ю.А.Овчинникова РАН.

19. Новикова Е.Г., Трушина О.И., Соколов В.В., Филоненко Е.В. Флуоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия предопухолевой патологии и начальной формы рака шейки матки // Российский онкологический журнал 2005, №6, с. 28-33.

20. Оборотова Н.А. Основные проблемы создания лекарственных форм противооухолевых препаратов для внутривенного ведения // Российский биотерапевтический журнал, 2003, том 2, №2, с. 27-31.

21. Решетников А.В., Иванов А.В., Абакумова О.Ю. и др. Оценка биологических свойств новых фотосенсибилизаторов хлоринового ряда. Использование лазеров для диагностики и лечения заболеваний // Научно-информационный сборник, 2001, вып. 3, с. 34-40.

22. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ // под редакцией чл.-корр. РАМН проф. Р.У. Хабриева, Москва, ОАО «Издательство «Медицина», 2005, 832 с.

23. Соколов В.В., Филоненко Е.В., Сухин Д.Г. Способ фотодинамической терапии больных злокачественными опухолями // Патент Российской Федерации RU2161053, 1999, 5 с.

24. Соколов В.В., Чиссов В.И., Филоненко Е.В. и др. Флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия с препаратами фотосенс иаласенс: опыт 11-летнего клинического применения// Российский биотерапевтический журнал 2006, № 1, том5, с. 32.

25. Соколов В.В., Чиссов В.И. Филоненко Е.В. и др. Флуоресцентная диагностика раннего центрального рака легкого // Пульмонология, 2005, № 1, с. 107-116.

26. Состояние онкологической помощи населению России в 2004 году, под редакцией В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой // Москва , 2005 г. 197 с.

27. Странадко Е.Ф., Гарбузов М.И., Зенгер В.Г. и др. Фотодинамическая терапия рецидивных и «остаточных» опухолей орофаринголарингеальной области // Вестник оториноларингологии, 2001, №3, с. 50-54.

28. Теренин А.Н. Фотоника молекул красителей // Ленинград, Наука, 1967.

29. Феофанов А.Б. Метод конфокальной микроскопии и реконструкции спектральных изображений в исследованиях биологически активных соединений // дис. на соиск. уч. ст. д.б.н., 2006, Москва, ИБХ им. М.М.Шемякина и Ю.А.Овчинникова РАН.

30. Фомина Г.И. Изучение новых фотосенсибилизаторов, предназначенных для флюоресцентной диагностики и фотодинамической терапии опухолей // дис. на соиск. уч. ст. к.б.н., 2001, Москва, МНИОИ им. П.А.Герцена РАМН.

31. Фут X. Свободные радикалы в биологии // под редакцией У.А. Прайор, Москва. Мир, 1979, т. 2, с. 96-150.

32. Черняева Е.Б., Степанова Н.В., Литинская Л.Л. Механизмы взаимодействия фотосенсибилизаторов с клетками (вклад лазерных и оптических методов исследования) // Итоги науки и техники, 1990, т. 3, с. 301-314.

33. Чиссов В.И., Соколов В.В., Булгакова Н.Н. и др. Флюоресцентная эндоскопия, дермаскопия и спектрофотометрия в диагностике злокачественных опухолей основных локализаций // Российский биотерапевтический журнал 2003, №4, с. 45-56.

34. Чиссов В.И., Соколов В.В., Филоненко Е.В. Фотодинамическая терапия злокачественных опухолей. Краткий очерк развития и опыт клинического применения в России // Российский химический журнал, 1998, т. XLII, №5, с. 5-9.

35. Якубовская Р.И., Казачкина Н.И., Кармакова Т.А. и др. Скрининг и медико-биологическое изучение отечественных фотосенсибилизаторов // Российский химический журнал, 1998, т. XLII, 5, с. 17-23.

36. Якубовская Р.И., Морозова Н.Б., Кармакова Т.А. и др. Фталосенс новый препарат на основе безметального фталоцианина для ФДТ рака // Российский биотерапевтический журнал, 2004, том 3, №2, с. 60-61.

37. Abernathey C.D., Anderson R.E., Kooistra K.L., Laws J.R. Activity of phthalocyanine photosensitizers against human glioblastoma in vitro // Neurosurgery, 1987, v. 21(4), p.468-473.

38. Agarwal M.L., Larkin H.E., Zaidi S.I.A., et al. Phospholipase activation triggers apoptosis in photosensitized mouse lymphoma cells // Cancer Res., 1993, v. 53, p. 5897-5902.

39. Ahmad N., Feyes D.K., Agarwal R., Mukhtar H. Photodynamic therapy results in induction of WAF1/CIP1/P21 leading to cell cycle arrest and apoptosis // Proc Natl Acad Sci USA., 1998, v. 95(12), p. 6977-6982.

40. Allemann E., Brasseur N., Kudrevich S.V., et al. Photodynamic activities and biodistribution of fluorinated zinc phthalocuanine derivatives in the murine • EMT-6 tumour model // Int J Cancer., 1997, v. 72(2), p. 289-294.

41. Allemann E., Rousseau J., Brasseur N., et al. Photodynamic therapy of tumours with hexadecafluoro zinc phthalocyanine formulated in PEG-coated poly(lactic acid) nanoparticles // Int J Cancer., 1996, v. 66(6), p. 821-824.

42. Allen C.M., Sharman W.M., La Madeleine C., et al. Photodynamic therapy: tumor trageting with adenoviral proteins // Photochem Photobiol., 1999, v. 70(4), p. 512-523.

43. АН Н., Langlois R., Wagner J.R., et al. Biological activities of phthalocyanines-X. Syntheses and analyses of sulfonated phthalocyanines // Photochem. Photobiol, 1988, v. 47(5), p. 713-717.

44. Anderson C.Y., Freye K., Tubesing K.A., et al. A Comparative Analysis of silicon phthalocyanine photosensitizers for in vivo photodynamic therapy of RIF-1 tumors in C3H mice // Photochem Photobiol., 1998, v. 67(3), p. 332336.

45. Anderson C., Hrabovsky S., McKinley Y., et al. Phthalocyanine photodynamic therapy: disparate effects of pharmacologic inhibitors on cutaneous photosensitivity and on tumor regression // Photochem Photobiol., 1997, v. 65(5), p. 895-901.

46. Artarsky S., Dimitrova S., Bonnett R., Krysteva M. Immobilization of zinc phthalocyanines in silicate matrices and investigation of their photobactericidal effect on E. Coli // Scientific World Journal., 2006, v. 6, p. 374-382.

47. Avetisov S.E., Budzinskaia M.V., Likhvantseva V.G., et al. The first results of phase IIA of clinical studies of photodynamic therapy for subretinal neovascular membranes with photosense // Vestn Oftalmol., 2005, v. 121(5), p. 6-9.

48. Barge J., Decreau R., Julliard M., et al. Killing efficacy of a new silicon phthalocyanine in human melanoma cells treated with photodynamic therapy by early activation of mitochondrion-mediated apoptosis // Exp. Dermatol., 2004, v. 13(1), p. 33-44.

49. Bennett L.E, Ghiggino K.P., Henderson R.W. Singlet oxygen formation in monomeric and aggregated porphyrin с // J. Photochem. Photobiol. В., 1989, v. 3(1), p. 81-89.

50. Biel M. Advances in photodynamic therapy for the treatment of head and neck cancers // Lasers Surg Med., 2006, № 38(5), p. 349-355.

51. Bonnett R., Krysteva M.A., Lalov I.G., Artarsky S.V. Water disinfection using photosensitizers immmobiliztd on chitosan // Water Res., 2006, v. 40(6), p. 1269-1275.

52. Bonnett R., Martinez G. Photobleaching of sensitisers used in photodynamic therapy // Tetrahedron, 2001, v. 57, p. 9513-9547.

53. Boyle R.W., Rousseau J., Kudrevich S.V., et al. Hexadecafluorinated zinc phthalocyanine: photodynamic properties against the EMT-6 tumour in mice and pharmacokinetics using 65Zn as a radiotracer // Br J Cancer., 1996, v. 73(1), p. 49-53.

54. Brasseur N., Ouellet R., La Madeliene C., van Lier J.E. Water-soluble aluminium phthalocyanine-polymer conjugates for PDT: photodynamic activities and pharmacokinetics in tumour-bearing mice // Br J Cancer., 1999, v. 80(10), p. 1533-1541.

55. Brasseur N., Langlois R., La Madeleine C., et al. Receptor-mediated targeting of phthalocyanines to macrophages via covalent coupling to native or maleylated bovine serum // Photochem Photobiol., 1999, v. 69(3), p. 345-352.

56. Bremner J.C., Wood S.R., Bradley J.K., et al. 31P magnetic resonance spectroscopy as a predictor of efficacy in photodynamic therapy using differently charged zinc phthalocyanines // Br J Cancer., 1999, v. 81(4), p. 616621.

57. Budzinskaia M.V., Likhvantseva V.G., Shevchik S.A., et al. Experimental assessment of the capacities of use of photosense. Communication 1. Fluorescence diagnosis of epibulbar and choroid tumors Vestn Oftalmol., 2005, v. 121(5), p. 13-16.

58. Budzinskaia M.V., Likhvantseva V.G., Shevchik S.A., et al. Experimental assessment of the capacities of use of photosense. Communication 2. Photodynamic therapy of epibulbar and choroid tumors // Vestn Oftalmol., 2005, v. 121(5), p. 17-19.

59. Bucking M., Gudgin Dickson E.F., Farahani M., et al. Quantification of the selective retention of palladium octabutoxynaphthalocyanine, a potential photothermal drug, in mouse tissues // J. Photochem. Photobiol. В., 2000, v. 58, p. 87-93.

60. Cairnduff F., Roberts D.J., Dixon В., Brown S.B. Response of a rodent fibrosarcoma to photodynamic therapy using 5-aminolaevulinic acid or polyhaematoporphyrin // Int. J. Radiat Biol., 1995, v. 67 (1), p. 93-99.

61. Camerin M., Rodgers M.A., Kenney M.E., Jori G. Photothermal sensitization: evidence for the lack of oxygen effect on the photosensitizing activity // Photochem. Photobiol. Sci., 2005, v. 4(3), p. 251-253.

62. Carcenac M., Larroque C., Langlois R., et al. Preparation, phototoxicity and biodistribution studies of anticarcinoem bryonic antigen monoclonal antibody-phthalocyanine conjugates // Photochem Photobiol., 1999, v. 70(6), p. 930-936.

63. Cauchon N., Tian H., Langlois R., et al. Structure-photodynamic activity relationships of substituted zinc trisulfophthalocyanines // Bioconjug Chem., 2005, v. 16(1), p. 80-89.

64. Chan W., Brasseur N., La Madeleine C., et al. Efficacy and mechanism of aluminium phthalocyanine and its sulphonated derivatives mediated photodynamic therapy on murine tumours // European Journal of Cancer, 1997, v. 33(11), p. 1855-1859.

65. Chan W., Marshall J., Lam G., et al. Tissue uptake, distribution, and potency of the photoactivatabie dye chloroaluminum sulfonated phthalocyanine in mice bearing transplantable tumors // Cancer Research, 1988, v. 48, p. 3040-3044.

66. Chan W., Marshall J., Hart I. Effect of tumour location on selective uptake and retention of phthalocyanines // Cancer Lett., 1989, v. 44 (1), p. 73-77.

67. Chatterjee S.R., Murugesan S., Kamat J.P., et al. Photodynamic effects induced by meso-tetrakis4-(carboxymethyleneoxy)phenyl.porphyrin using rat hepatic microsomes as model membranes // Arch. Biochem. Biophys. 1997, v. 339 (1), p. 242-249.

68. Chen J.Y., Мак N.K., Wen J.M., et al. A comparison of the photodynamic effects of temoporfin (mTHPC) and MC540 on leukemia cells: efficacy and apoptosis // J. Photochemistry and Photobiology. 1998, v. 68 (4), p. 545-554.

69. Cincotta L., Foley J. W., Cincotta A.H. Phototoxicity, redox behavior, and pharmacokinetics of benzophenoxazine analogues in EMT-6 murine sarcoma cells // Cancer Research, 1993, v. 53 (11), p. 2571-2580.

70. Cook M.J., Chambrier I., Cracknell S.J., et al. Octa-alkyl zinc phthalocyanines: potential photosensitizers for use in the photodynamic therapy of cancer // Photochem Photobiol., 1995, v. 62(3), p.542-545.

71. Cubeddu R., Canti G., D'Andrea C., et al. Effects of photodynamic therapy on the absorption properties of disulphonated aluminum phthalocyanine in tumor-bearing mice // J Photochem Photobiol В., 2001, v. 60(2-3), p. 73-78.

72. Cubeddu R., Canti G., Taroni P., Valentini G. Delta-Aminolevulinc acid induced fluorescence in tumour-bearing mice // J Photochem. Photobiol. B, 1995, v. 30(1), p. 23-27.

73. Cubeddu R., Pifferi A., Taroni P., et al. Fluorescence imaging during photodynamic therapy of experimental tumors in mice sensitized with disulfonated aluminum phthalocyanine // Photochem Photobiol., 2000, v. 72(5), p. 690-695.

74. Damoiseau X., Tfibel F. Hoebeke M., Fontaine-Aupart M.P. Effect of aggregation on bacteriochlorin a triplet-state formation: a laser flash photolysis study // Photochem. Photobiol., 2002, v. 76(5), p. 480-485.

75. Daziano J.P., Steenken S., Chabannon C., et al. Photophysical and redox properties of a series of phthalocyanines: relation with their photodynamic activities on TF-1 and Daudi leukemic cells // Photochem Photobiol. 1996, 64(4), p. 712-719.

76. Decreau R., Richard M.J., Verrando P., et al. Photodynamic activities of silicon phthalocyanines against achromic M6 melanoma cells and healthy human melanocytes and keratinocytes // J. Photochem. Photobiol. В., 1999, v. 48(1), p. 48-56.

77. Derycke A.S., Kamuhabwa A., Gijsens A., et al. Transferring-conjugated liposome targeting of photosensitizer AlPcS4 to rat bladder carcinoma cells // J Natl Cancer Inst., 2004, v. 96(21), p. 1620-1630.

78. Douherty T.J., Mang T.S. Mechanisms and new clinical approaches // Photodynamic Treatment of Malignancies, RG Landers Company, Austin, 1992, p. 177-195.

79. Dougherty T.J. Studies on the structure of porphyrins contained in Photofrin II //Photochem. Photobiol., 1987, v. 46(5), p. 569.

80. Dougherty T.J., Kaufman J.E., Goldfarb A. Photoradiation therapy for the treatment of malignant tumors // Can. Res., 1978, v. 38, p. 2628-2635.

81. Dummin H., Cernay Т., Zimmermann H.W. Selective photosensitization of mitochondria in HeLa cells by cationic Zn (II) phthalocyanines with lipophilic side-chains // J Photochem. and Photobiol. B, 1997, v. 37 (3), p. 219-229.

82. El-Far M.A., Abd el-Hamil N. Ghoneim M. Selective in vivo tumor localization of heptacarboxylic porphyrin isoner I in a bladder tumor model: a novel technique to modulate porphyrin localization // Biochimie. 1988, v. 70 (10), p.1379-1384.

83. El-Far M.A., Pimstone N.R. Selective in vivo tumor localization of uroporphyrin isomer I in mouse mammary carcinoma: superiority over otherporphyrins in a comparative study // Cancer Res., 1986, v. 46 (9), p. 43904394.

84. Evensen J.F., Moan J. A test of different photosensitizers for photodynamic treatment of cancer in a murine tumor model // Photochem. and Photobiol., 1987, v. 46 (5), p. 859-865.

85. Fabris C., Ometto C., Milanesi C., et al. Tumour-localizing and tumour-photosensitizing properties of zinc(II)-octapentyl-phthalocyanine // J Photochem Photobiol В., 1997, v. 39(3), p. 279-284.

86. Fabris C., Soncin M., Miotto G., et al. Zn(II)-phthalocyanines as phototherapeutic agents for cutaneous diseases. Photosensitization of fibroblasts and keratinocytes // J Photochem Photobiol., 2006, v. 83(1), p. 4854.

87. Feofanov A., Charonov S., Fleury F., et al. Confocal spectral imaging analysis of intracellular interactions of mitoxantrone at the different phases of cell cycle // Anticancer Res., 1999, v. 19, p. 5341-5348.

88. Feofanov A, Grichine A., Karmakova Т., et al., Chelating with metal is not essential for antitumor photodenamic activity of sulfonated phtalocyanines // Photochemistry and Photobiology, 2002, v. 75 (5), p. 527-533.

89. Fingar V.H., Wieman T.J., Doak K.W. Mechanistic studies of PDT-induced vascular damage: evidence that eicosanoids mediate this process // Int. J Radiat Biol., 1991, v. 60 (1-2), p. 303-309.

90. Fischer F., Maier-Borst W., Lorenz W. Photodynamic therapy as a tool for suppressing the haematogenous dissemination of tumour cells // J. Photochem. and Photobiol. В., 1998, v. 43 (1), p. 27-33.

91. Foote C. S. Definitijn of type I and type II photosensitized oxidation // Photochem. Photobiol. 1991, v. 54, p.659.

92. Ford W.E., Rihter B.D., Kenney M.E., Rodgers M.A. Photoproperties of alkoxy-substituted phthalocyanines with deep-red optical absorbance // Photochem Photobiol., 1989, v. 50(3), p. 277-282.

93. Fukuda H., Casas A., Chueke F., et al. Photodynamic action of endogenously synthesized porphyrins from aminolevulinic acid, using a new model for assaying the effectiveness of tumoral cell killing // Int. J. Biochem, 1993, v. 25 (10), p. 1395-1398.

94. Gal'perin E.I., Diuzheva T.G., Nakhamiiaev V.R., et al. Selective-occlusive method of drug administration in the treatment of experimental liver tumors // Khirurgiia, 2001, v. 8, p. 24-28.

95. Gao L., Qian X., Zhang L., Zhang Y. Tetra-trifluoroethoxyl zinc phthalocyanine: potential photosensitizer for use in the photodynamic therapy of cancer// J Photochem Photobiol В., 2001, v. 65, p. 35-38.

96. Gijsens A., Derycke A., Missiaen L., et al. Targeting of the photocytotoxic compound AlPcS4 to Hela cells by Transferrin conjugated PEG- liposomes // Int J Cancer., 2002, v. 101(1), p. 78-85.

97. Gollnick K., Held S. Merbromin (mercurochrome)-a photosensitizer for singlet oxygen reactions // J Photochem Photobiol B, 1990, v. 1; 5(1), p. 85-93.

98. Huang J.D., Lo P.C., Chen Y.M., et al. Preparation and in vitro photodynamic activity of novel silicon (IV) phthalocyanines conjugated to serum albumins // J. Inorg. Biochem., 2006, v. 100(5-6), p. 946-951.

99. Jori G., Fabris C. Relative contributions of apoptosis and random necrosis in tumour response tophotodynamic therapy: effect of the chemical structure of Zn(II)-phthalocyanines // J Photochem Photobiol В., 1998, v. 43(3), p. 181185.

100. Juzenas P., Juzeniene A., Rotomskis R., Moan J. Spectroscopic evidence of monomeric aluminium phthalocyanine tetrasulphonate in aqueous solutions // J Photochem Photobiol В., 2004, v. 75(1-2), p. 107-110.

101. Haddad R., Blunenfeld A., Siegal A., et al. In vitro and in vivo effects of photodynamic therapy on murine malignant melanoma // Ann Surg Oncol., 1998, v. 5(3), p. 241-247.

102. Hajri A., Wack S., Meyer C., et al. In vitro and in vivo efficacy of photofrin and pheophorbide a, a bacteriochlorin, in photodynamic therapy of colonic cancer cells // Photochem. Photobiol., 2002, v. 75(2), p. 140-148.

103. He J., Larkin H.E., Li Y.S., et al. The synthesis, photophysical and photobiological properties and in vitro structure-activity relationships of a set of silicon phthalocyanine PDT photosensitizers // Photochem Photobiol., 1997, v. 65, p. 581-586.

104. Henderson B.W., Vaughan L., Bellnier D.A., et al. Photosensitization of murine tumor, vasculature and skin by 5-aminolevulinic acid-induced porphyrin // Photochem. Photobiol. 1995, v. 62 (4), p. 780-789.

105. Hendrzak-Henion J. A., Knisely T.L., Cincotta L., et al. Role of the immune system in mediating the antitumor effect of benzophenothiazine photodynamic therapy // Photochem. and Photobiol., 1999, v. 69 (5), p. 575-581.

106. Herrmann G., Wlaschek M., Bolsen K., et al. Photosensitization of uroporphyrin augments the ultraviolet A-induced synthesis of matrix metalloproteinases in human dermal fibroblasts // J. Invest. Dermatol., 1996, v. 107(3), p. 398-403.

107. Hetts S.W. To die or not to die: an overview of apoptosis and its role in disease // JAMA. 1998, v. 279 (4), p. 300-307.

108. Ни M., Brasseur N., Yildiz S.Z., et al. Hydroxyphthalocyanines as potential photodynamic agents for cancer therapy // J Med Chem., 1998, v. 41(11), p. 1789-1802.

109. Karagianis G., Hill J.S., Stylli S.S., et al. Evaluation of porphyrin С analogues for photodynamic therapy of cerebral glioma // Br. J. Cancer., 1996, v. 73(4), p. 514-521.

110. Karmakova Т., Feofanov A., Nazarova A., et al. Distribution of metal-free sulfonated phthalocyanine in subcutaneously transplanted murine tumors // J. Photochem Photobiol В., 2004, v. 75(1-2), p. 81-87.

111. Kessel D., Luo Y. Mitochondrial photodamage and PDT-induced apoptosis // Photochem. and Photobiol., 1998, v. 42 (2), p. 89-95.

112. Konan Y.N., Gurny R., Allemann E. State of the art in the delivery of photosensitizers for photodynamic therapy // J Photochem Photobiol В., 2002, v. 66(2), p. 89-106.

113. Kornblatt J.A., English A.M. The binding of porphyrin cytochrome с to yeast cytochrome с peroxidase. A fluorescence study of the number of sites and their sensitivity to salt // Eur. J Biochem., 1986, v. 155 (3), p. 505-511.

114. Kudrevich S., Brasseur N., La Madeleine C., et al. Syntheses and photodynamic acnivities of novel trisulfonated zinc phthalocyanine derivatives // J Med Chem., 1997, v. 40(24), p. 3897-3904.

115. Larroque C., Pelegrin A., Van Lier J.E. Serum albuminum as a vehicle for zinc phthalocyanine: photodynamic acnivities in solid tumour models // Br J Cancer., 1996, v. 74(12), p. 1886-1890.

116. Le Garrec D., Taillefer J., van Lier J.E., et al. Optimizing pH-responsive polymeric micelles for drug delivery in a cancer photodynamic therapy model // J Drug Target., 2002, v. 10(5), p. 429-437.

117. Leznoff C.C., Vigh S., Svirskava P.I., et al. Synthesis and photocytotoxicity of some new substituted phthalocyanines // Photochem Photobiol., 1989, v. 49(3), p. 279-284.

118. Li B.H., Xie S.S., Lu Z.K. Spectral properties of new photosensitizers for photodynamic diagnosis and therapy // Guang Pu Xue Yu Guang Pu Fen Xi., 2002, v. 22(6), p. 902-904.

119. Lukyanets E.A., Derkacheva V.M., Chissov V.I., et al. The study of sulphonated metal-free phthalocyanines in vitro and in vivo // Materials of 9th World Congress of The International Photodynamic Association, 2003, Miyazaki, Japan.

120. Luo Y., Kessel D. Initiation of apoptosis versus necrosis by photodynamic therapy with chloroaluminum phthalocyanine // Photochem. and Photobiol, 1997, v. 66 (4), p. 479-483.

121. Moan J., Berg K., Bommer J., Western A. Action spectra of phthalocyanines with respect to photosensitization of cells // Photochem. and Photobiol, 1992, v. 56 (2), p. 171-175.

122. Moan J., Sommer S. Uptake of the components of hematoporphyrin derivative by cells and tumours // Cancer Lett., 1983, v. 21(2), p. 167-174.

123. Moan J., Rimington C., Western A. Hematoporphyrin eters-III. Cellular uptake and photosensitizing properties // Int. J. Biochem., 1988, v. 20(12), p. 1401-1404.

124. Morliere P., Maziere J.C., Santus R., et al. Tolyporphin: a natural product from cyanobacteria with potent photosensitizing activity against tumor cells in vitro and in vivo // Cancer Res., 1998, v. 58 (16), p. 3571-3578.

125. Mosa M., Zitko M., Pouckova P. Distribution and photodynamic effect of zinc phthalocyanine disulfonate in nude mice bearing mammary carcinoma // Neoplasma, 1997, v. 44(3), p. 178-183.

126. Mosmann Т. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxity assays // J. Immunol. Methods, 1983, v. 65, p. 55-63.

127. Oda K., Ogura S., Okura I. Preparanion of a water-soluble fluorinated zinc phthalocyanine and its effect for photodynamic therapy // J Photochem Photobiol В., 2000, v. 59, p. 20-25.

128. Oleinick N.L., Antunez A.R., Clay M.E., et al. Neu phthalocyanine photosensitizers for photodynamic therapy // Photochem Photobiol., 1993, v. 57, p. 242-247.

129. Ometto C., Fabris C., Milanesi C., et al. Tumour-localizing and tumour-photosensitizing properties of a novel zinc(II)-octapentyl-phthalocyanine // Br J Cancer., 1996, v. 74(12), p. 1891-1899.

130. Oster R.B., Scully A.D., Taylor A.G., et al. The effect of pH on photophysics and photochemistry of disulphonated alluminum phthalocyanine // Photochem Photobiol., 2000, v. 71(4), p. 397-404.

131. Pandey R.K., Constantine S., Tsuchida Т., et al. Synthesis, photophysical properties, in vivo photosensitizing efficacy, and human serum albumin binding properties of some novel bacteriochlorins // J. Med. Chem., 1997, v. 40(17), p. 2770-2779.

132. Pat. 4,656,186 (04/1987) USA / Bommer J.C., Burnham B.F. // Tetrapyrrol Therapeutic Agents C.A., 1987, V.106, №11, 85048b.

133. Peng Q., Moan J. Correlation of distribution of sulphonated aluminium phthalocyanines with their photodynamic effect in tumour and skin of mice bearing CaD2 mammary carcinoma // Br. J. Cancer, 1995, v. 72 (3), p. 565574.

134. Peng Q., Moan J., Farrants G., et al. Location of P-II and A1PCS4 in human tumor LOX in vitro and in vivo by means of computer-enhanced video fluorescence microscopy // Cancer Letters, 1991, v. 58, p. 37-47.

135. Peng Q., Moan J., Farrants G., et al. Localization of potent photosensitizers in human tumor LOX by means of laser scanning microscopy // Cancer Letters, 1991, v. 58 (1-2), p. 17-27.

136. Ramaswamy В., Manivasager V., Chin W.W., et al. Photodynamic diagnosis of a human nasopharyngeal carcinoma xenograft model using the novel Chlorin e6 photosensitizer Fotolon // Int. J. Oncol., 2005, v. 26(6), p. 15011506.

137. Regula J., MacRobert J., Gorchein A., et al. Photosensitisation and photodynamic therapy of oesophageal, duodenal, and colorectal tumours using 5 aminolaevulinic acid induced protoporphyrin IX-a pilot study // Gut., 1995, v. 36, p. 67-75.

138. Reiter I.S, Schwamberger G., Krammer B. Effect of photodynamic pretreatment on the susceptibility of murine tumor cells to macrophage antitumor mechanisms // Photochem. and Photobiol., 1997, v. 66 (3), p. 384388.

139. Rihter B.D., Bohorquez M.D., Rodgers M.A., Kenney M.E. Two new sterically hindered phthalocyanines: synthetic and photodynamic aspects // Photochem Photobiol., 1992, v. 55(5), p. 677-680.

140. Rimington C., Ronnestad A., Evensen J.F., Moan J. Preparation and photosensitizing properties of hematoporphyrin ethers // Free. Radic. Res. Commun., 1989, v. 7(3-6), p. 139-42.

141. Roberts W.G., Smith K.M., McCullough J.L. Berns M.W. Skin photosensitivity and photodestruction of several potential photodynamic sensitizers // Photochem. and Photobiol., 1989, v. 49 (4), p. 431-438.

142. Rodal G., Rodal S., Moan J., et al. Liposome-bound Zn (Il)-phthalocyanine. Mechanisms for cellular uptake and photosensitization // J. Photochemistry and Photobiology B, 1998, v. 45, p. 150-159.

143. Roeder В., Naether D., Lewald Т., et al. Photophysical properties and photodynamic activity in vivo of some tetrapyrroles // Biophys Chem., 1990, v. 35(2-3), p. 303-312.

144. Rousseau J., Boyle R.W., Maclennan A.H., et al. Biodistribution and tumor uptake of 67 Ga. chlorogallium-tetraoctadecyloxy phthalocyanine and its sulfonation products in tumor bearing C3H mice // Int J Rad Appl Instrum В., 1991, v. 18(7), p. 777-782.

145. Schenck G.O. Problems of applied photochemistry // Strahlentherapie, 1952, v. 88 (3-4), p. 527-539.

146. Schenck G.O. Typical photochemical reactions of selected natural products // Strahlentherapie, 1961, v. 115, p. 497-521.

147. Scourides P. A., Bohmer R.M., Kaye A.H., Morstyn G. Nature of the tumor-localizing components of hematoporphyrin derivative // Cancer Res., 1987, v. 47 (13), p. 3439-3445.

148. Separovic D., Mann K.J., Oleinick N.L. Association of ceramide accumulation with photodynamic treatment-induced cell death // Photochem Photobiol., 1998, v. 68(1), p. 101-109.

149. Shevchik S.A., Loshchenov M.V., Meerovich G.A., et al. A device for fluorescence diagnosis and photodynamic therapy of eye diseases, by using photosense // Vestn Oftalmol., 2005, v. 121(5), p. 26-28.

150. Soncin M., Fabris C., Busetti A., et al. Approaches to selectivity in the Zn (Il)-phthalocyanine-photosensitized inactivation of wild-type and antibiotic-resistant Staphylococcus aureus // Photochem. and Photobiol. Sci., 2002, v. 1 (10), p. 815-819.

151. Stranadko E.F., Garbuzov M.I., Zenger V.G., et al. Photodynamic therapy of recurrent and residual oropharyngeal and laryngeal tumors // Vestn Otorinolaringol., 2001, v. 3, p. 36-39.

152. Taillefer J., Brasseur N., van Lier J.E. In vitro and in vivo evaluation of pH-responsive polymeric micelles in a photodynamic cancer therapy model // J Pharm Pharmacol., 2001, v. 53(2), p. 155-166.

153. Taillefer J., Jones M.C., Brasseur N. Preparation and characterization of pH-responsive polymeric micelles for the delivery of photosensitizing anticancer drugs // J Pharm Sci., 2000, v. 89(1), p. 52-62.

154. Tamosiunas M., Bagdonas S., Didziapetriene J., Rotomskis R. Electroporation of transplantable tumour for the enhanced accumulation of photosensitizers // J Photochem Photobiol В., 2005, v. 82(2), p. 67-75.

155. Tant J., Geerts Y.H., Lehmann M., et al. Liquid crystalline metal-free phthalocyanines designed for charge and exciton transport // J Phys Chem В Condens Mater Surf Interfaces Biophys., 2005, v. 109(43), 20315-20323.

156. Terenin A.N. Acta Physicochim. (USSR), 1943, v. 4, p. 210-241.

157. Tolstykh P.I., Stranadko E.F., Koraboev U.M., et al. Experimental study of photodynamic effect on bacterial wound microflora // Zh Mikrobiol Epidemiol Immunobiol., 2001, v. 2, p. 85-87.

158. Tralau C.J., Young A.R., Walker N.P., et al. Mouse skin photosensitivity with dihaematoporphyrin ether (DHE) and aluminium sulphonated phthalocyanine (AlSPc): a comparative study // Photochem. and Photobiol., 1989, v. 49 (3), p. 305-312.

159. Valdyga G., Reddi E., Garbisa S., Jqri G. Photosensitization of cells with different metastatic potentials by liposome-delivered Zn(II)- phthalocyanine // Int J Cancer, 1998, v. 75(3), p. 412-417.

160. Vonarx-Coinsman V., Foultier M.T., de Brito L.X., et al. HepG2 human hepatocarcinoma cells: an experimental model for photosensitization by endogenous porphyrins // J. Photochem. Photobiol. В., 1995, v. 30(2-3), p. 201-208.

161. Vrouenraets M.B., Visser G.W., Stigter M., et al. Targeting of aluminum (III) phthalocyanine tetrasulfonate by use of internalizing monoclonal antibodies: improved efficacy in photodynamic therapy // Cancer Res., 2001, v. 61(5), p. 1970-1975.

162. Webber J., Kessel D., Fromm D. On-line fluorescence of human tissues after oral administration of 5-aminolevulinic acid // J Photochemistry and Photobiology B, 1997, v. 38 (2-3), p. 209-214.

163. Wohrle D., Iskander N., Graschew G., et al. Synthesis of positiveli charged phthalocyanines and their activity in the photodynamic therapy of cancer cells //Photochem Photobiol., 1990, v. 51(3), p. 351-356.

164. Zhang G.C., Huang J.D., Chen Y.M. et al. A silicon phthalocyanine axially substituted by nipagin: synthesis, molecular spectroscopic properties, and in vitro photodynamic // Guang Pu Xue Yu Guang Pu Fen Xi, 2005, v. 25(10), p. 1622-1626.

165. Zuk M.M., Tyczkowska K., Ben-Hur E., et al. Reversed-phase liquid chromatographic determination of chloroaluminum phthalocyanine tetrasulfonate in canine tissues and fluids // J. Chromatogr., 1988, v. 9 (433) p. 367-372.