Эффективный синтез 1,5,3-дитиазепанов,1,5,3-диоксазепанов и 1,5,3-дитиазоканов с участием катализаторов на основе d- и f-элементов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Прокофьев, Кирилл Игоревич

• Прокофьев, Кирилл Игоревич
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Прокофьев, Кирилл Игоревич

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Гидразины и первичные амины в синтезе семи- и восьмичленных

О,И- и Б,И- содержащих гетероциклов

1.1. Семичленные Я,N - гетероциклы

1.1.1. Синтез - содержащих семичленных гетероциклов на

основе гидразинов

1.1.2. Синтез содержащих семичленных гетероциклов на

основе первичных аминов

1.2. Восьмичленные гетероциклы

1.2.1. Синтез ТУ - содержащих восьмичленных гетероциклов на основе гидразинов

1.2.2. Синтез 8,И- содержащих восьмичленных гетероциклов на основе первичных аминов

1.3. Семи- и восьмичленные О,И— гетероциклы

1.3.1. Синтез 0,Ы- содержащих семичленных гетероциклов на

основе гидразинов

1.3.2. Синтез О,И— содержащих семичленных гетероциклов на

основе первичных аминов

1.3.3. Синтез восьмичленных О,И-содержащих гетероциклов на основе первичных аминов

1.4. Биологические свойства семи- и восьмичленных гетероциклов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Синтез ^-замещенных дитиазепанов и дитиазоканов

2.1.1. Анилины и гетариламины в синтезе ^-замещенных 1,5,3-дитиазепанов и 1,5,3-дитиазоканов

2.1.2. Гидразины в синтезе #-арил(бензил, алкил)-1,5,3-дитиазепан-

3-иламинов и А^-арил(бензил, алкил)-1,5,3-дитиазокан-3-иламинов

2.2. Синтез JV-замещенных диоксазепанов и диоксазоканов

2.2.1. Арил(гетарил)амины и гидразины в синтезе ТУ-арил(гетарил)-

1,5,3-диоксазепанов и иУ-арил-1,5,3-диоксазоканов

2.3. Фунгицидная и ростостимулирующая активность семичленных S,N-

и О,iV-гетероциклов

2.4. Исследование антикоррозийной активности iV-фенил-1,5,3-дити(окс)азепанов

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1. Синтез jV-арил-! ,5,3-дитиазепанов и 1Ч-арил-1,5,3-дитиазоканов

3.2. Синтез iV-гетарил-! ,5,3-дитиазепанов и iV-гетарил-1,5,3-дитиазо-

канов

3.3 Синтез 7У-арил(бензил)-1,5,3-дитиазепан-З-ил аминов и N-

арил(бензил)-1,5,3-дитиазокан-3-иламинов

3.4. Синтез iV-замещенных 1,5,3-диоксазепанов

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективный синтез 1,5,3-дитиазепанов,1,5,3-диоксазепанов и 1,5,3-дитиазоканов с участием катализаторов на основе d- и f-элементов»

ВВЕДЕНИЕ*

Повышенный интерес к азот-, кислород- и серасодержащим насыщенным гетероциклам (дитиазинаны, дитиазепаны, дитиазоканы, диоксазепаны, диоксазоканы) объясняется широкими возможностями их практического применения для получения перспективных биологически активных препаратов для медицины и сельского хозяйства, эффективных сорбентов и экстрагентов благородных и редких металлов, многофункциональных присадок к маслам и смазкам.

Несмотря на значительный интерес к насыщенным N-,0,8-содержащим гетероциклам и высокие потенциальные возможности их практического применения сведения о синтезе этих классов соединений и их свойствах в мировой литературе ограничены. Это обусловлено, в первую очередь тем, что известные способы получения гетероциклов базируются на применении термических реакций, которые осуществляются с низкими выходами и селективностью.

До момента начала наших исследований в литературе имелись сведения о синтезе 1,3,5-дитиазинанов классической реакцией циклоконденсации первичных аминов с НгЭ и альдегидами по Волю, а также немногочисленные публикации о препаративных методах синтеза 1,5,3-дитиазепанов и 1,5,3-дитиазоканов, при этом практически отсутствовали данные о возможности селективного синтеза .¡У-арилОгетарил)-1,5,3-диоксазепанов и диоксазоканов с участием катализаторов на основе переходных металлов.

С учетом перспективности фундаментальных исследований в выбранном направлении и все большим расширением области применения гетероциклов в качестве потенциальных биологически активных веществ и материалов с комплексом полезных свойств, разработка препаративных методов селективного синтеза новых и С^-гетероциклов (дитиазепаны,

* Автор выражает глубокую благодарность чл.-корр. РАН Джемилеву У.М. за выбор направления исследования и постоянную поддержку в ходе выполнения работы

диоксазепаны, дитиазоканы) в мягких условиях с участием доступных исходных реагентов и катализаторов является важной и актуальной задачей.

Работа выполнена в соответствии с планами НИР Федерального государственного бюджетного отделения науки Института нефтехимии и катализа РАН по теме: «Металлокомплексный катализ в синтезе гетероатомных соединений» (№ 01201168016), при финансовой поддержке проектов РФФИ: «Разработка нового универсального метода синтеза азотгетероциклов» № 11-03-00101а и «Новый метод гетероциклизации а,со-диаминов, а,со-дитиолов и а,ю-диолов в соответствующие азот-, сера-, кислородсодержащие гетероциклы» № 11-03-97011-р_Поволжье_а.

Цель исследования. Разработка новых, препаративных методов синтеза 1,5,3-дитиазепанов, 1,5,3-дитиазоканов и 1,5,3-диоксазепанов циклотио- и циклоаминометилированием анилинов, гетариламинов, гидразинов и гликолей с участием катализаторов на основе ¿/- и/-элементов.

Научная новизна. Впервые осуществлена гетероциклизация анилинов, гетариламинов и гидразинов с участием катализаторов на основе и элементов, приводящая к получению новых типов и фтУ-гетероциклов [А^-арил(гетарил)-],5,3-дитиазепаны, 7У-арил-1,5,3-дитиазоканы и 7У-арил(гетарил)-1,5,3-диоксазепаны].

Впервые разработан однореакторный метод синтеза А^-арил-1,5,3-дитиазепанов и ТУ-арил-1,5,3-дитиазоканов циклоконденсациейи анилинов с формальдегидом и • а,со-дитиолами (1,2-этандитиол, 1,3-пропандитиол) в присутствии комплексов Бш и Со. Установлено, что промежуточной стадией в каталитической реакции циклоконденсации является образование 1,3,6-оксадитиепана, взаимодействие которого с ариламинами приводит к целевым Л^-арил-1,5,3-дитиазепанам

Впервые показано, что Лг-гетарил-1,5,3-дитиазепаны и А^-гетарил-1,5,3-дитиазоканы образуются в присутствии каталитических количеств СиС\2 гетероциклизацией гетариламинов с бг/с(тУД-диметиламино)метаном и а,о>-дитиолами (1,2-этандитиол, 1,3-пропандитиол), а также

циклотиометилированием гетариламинов с помощью бис-(\,Ъ-аминосульфидов) или циклизацией а5оз-дитиолов с Аг,Лг-бг/с(метоксиметил)-Лг-гетариламинами.

Впервые осуществлен синтез Л^-арил(бензил, алкил)-1,5,3-дитиазепан-3-иламинов и АГ-арил(бензил, алкил)-1,5,3-дитиазокан-3-иламинов гетероциклизацией арил(бензил, алкил)гидразинов с формальдегидом и a,œ-дитиолами в присутствии в качестве катализатора СргТЮЬ-

Предложен новый подход к селективному синтезу Аг-арил(бензил, алкил)-1,5,3-дитиазепан-3-иламинов и А^-арил(бензил, алкил)-1,5,3-дитиазокан-3-иламинов реакцией Лг,Лг,Лг,Лг-тетраметил-2,5-дитиагексан-1,6-диамина и АГЛ^Л^-тетраметил-2,6-дитиагептан-1,7-диамина с арил(бензил, алкил)гидразинами с участием катализатора СиСЬ-

Впервые осуществлен синтез А^-арил-1,5,3-диоксазепанов циклоконденсацией анилинов с формальдегидом и 1,2-этандиолом в присутствии комплексов Sm. Гетероциклизацией 1,2-этандиола, 1,3-пропандиола с 7У,А/-бис(метоксиметил)арил(гетарил)аминами синтезированы новые А^-арил(гетарил)-1,5,3-диоксазепаны и К-фенил-1,5,3-диоксазокан с участием каталитических количеств соединений Sm и цеолитов марки 0.96 HY-БС.

Практическая значимость. В результате проведенных исследований разработаны препаративные методы селективного синтеза новых N-арил(гетарил)-1,5,3-дитиазепанов, Аг-арил(гетарил)-1,5,3-диоксазепанов, N-арил(бензил, алкил)-1,5,3-дитиазепан-3-иламинов, .Л/-арил(бензил, алкил)-1,5,3-дитиазокан-3-иламинов, А'г-(арил)гетарил-1}5,3-дитиазоканов и iV-фенил-1,5,3-диоксазокана. Для солей TV-арил-1,5,3-дити(окс)азепанов с медным купоросом или щавелевой кислотой исследованы ростостимулирующие и фунгицидные свойства в отношении микроскопических грибов Fusarium nivale, Fusarium graminearum, Bipolaris sorokiniana. Установлено, что (N-фенил-1,5,3-дитиазепан-3-иламин)сульфат меди пентагидрат, (N-o-нитрофенил-1,5,3-диоксазепанщавелевокислый)сульфат меди пентагидрат и

(7У-я-нитрофенил-1,5,3-диоксазепан)сульфат меди пентагидрат обладают ростостимулирующей активностью, а [^У-ягрет-бутил(фенил)-1,5,3-дити(окс)азепан]сульфат меди пентагидраты и [УУ-арил^-нитрофенил, п-нитрофенил, я-метоксифенил]-1,5,3 -дити(окс)азепанщавелевокислый)-

сульфат меди пентагидраты обладают фунгицидной активностью.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР Гидразины и первичные амины в синтезе семи- и восьмичленных

О,IV- и ^УУ-гетероциклов

Современная химия органических производных аминов и гидразинов имеет обширную область практического применения. Поведение аминов в химических реакциях в значительной степени связано с наличием свободной электронной пары на атоме азота, которая определяет его специфические свойства и позволяет ему взаимодействовать с электрофильными центрами. В стереоспецифическом процессе циклизации первичных аминов, как правило, бывает задействована И-Н связь амина. Однако гидразины в описанных выше реакциях ведут себя несколько иначе, что связано с низкой прочностью связи И-И и непосредственной близостью соседних неподелённых пар ¿»-электронов ТУ-А^-связи, определяющих его химические свойства. Таким образом, гидразины, в отличие от первичных и вторичных аминов образуют циклические соединения непосредственно по связи И—Ы. Особенностью соединений, имеющих в своей структуре И—И, С-О и С—5-фрагменты, является проявление уникальных биологических свойств. В частности, производные 1,4-(бензо)оксазепинов и 1,4-(бензо)тиазепинов выступают в роли потенциальных лекарственных средств для лечения больных СПИДом, оказывают непосредственное влияние на деятельность центральной нервной системы (ЦНС), а самое главное, обладают антипролиферативной активностью по отношению к раковым клеткам.

В настоящем обзоре приведены сведения по синтезу, структурным особенностям и биологическим свойствам семи- (1,5,3-дитиазепаны, 1,5,3-дитиазоканы, оксазепаны) и восьмичленных (1,3,5-оксатиазоканы, 1,3,5-тиадиазоканы, 1,3,5-оксадиазоканы) гетероциклов.

1.1. Семичленные гетероциклы 1.1.1. Синтез Я,IV- содержащих семичленных гетероциклов на основе

гидразинов

Хорошо известным является способ синтеза семичленных гетероциклов трёхкомпонентной гетероциклизацией гидразинов с СН20 и Н28 в различных средах [1]. В этом случае образуются семичленные гетероциклы, содержащие в своём составе гидразиновый М-Ы фрагмент.

Авторами работы [1] подробно изучено влияние температуры и рН среды на выход продуктов реакции циклотиометилирования 1,2-дифенилгидразина 1 с помощью формальдегида и сероводорода. Установлено, что в результате реакции образуются 5,6-дифенил-1,3,5,6-тетрагидро-1,3,5-дитиадиазепин 2 и 3,4-дифенил-1,3,4-тиадиазолидин 3, соотношение которых зависит от температуры (схема 1.1) [1].

Схема 1.1

СН20 + н28

РИ-М-М-РЬ ВиШа

Н Н рН 11.5-11.7

рН т/°с Выход продуктов (%)

2 3

1 20 39 10

V") г-н г—< 40 11 22

При нагревании 1-(3-метилпиридинио)амидов 4 с диметилацетилен-дикарбоксилатом 5 (ДМАД) при температуре 50 - 60°С в течение 4ч в растворе хлороформа получены соответствующие диметил-б-метил-5аЯ-пиридо[1,2с1][1,3,4]тиадиазепин-4,5-дикарбоксилаты 6 - 9 с выходом до 27% (схема 1.2) [2].

Me

C02Me

+ N I

—N

+

Г

Аг

С02Ме

С02Ме.

С02Ме

С02Ме

С02Ме

Аг

6-9

4 Аг = Ph 22%, /?-МеС6Н4 20%, р-МеОСбН4 27%, р-С1С6Н4

Реакция циклоконденсации гидразида тиосалициловой кислоты 10 с соответствующими альдегидами (RCH=0) 11 при комнатной температуре в водном растворе низших спиртов (этанол, метанол) приводит к получению соответствующих 2-алкил-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1,3,4-бензотиадиазепин-5-онов 12 - 17 с выходами 45 - 70% (схема 1.3) [3].

Схема 1.3

nhnh,

EtOH + RCH=0-

SH 11 25°С,

2ч " ^Н

12) Я=Ме, 13) Я=Е1,14) Я=Рг, 15) 11=Ви, 16) Я=/-Рг, 17) К=г-Ви Таким же образом получены 2-алкил-1,2,3,4-тетрагидро-2//"-1,3,4-бензотиадиазепин-5-оны 19а-е циклоконденсацией гидразина 2-меркаптобензойной кислоты 10 с соответствующими ароматическими альдегидами 18а-е в растворе метанола в течение 2ч при 25°С с выходами 65 -90% (схема 1.4) [4].

Схема 1.4

хсбн4

NHNPL

N

7

Н

\

+ хс6н4сн=о 250С)

СН,ОН -^

N-H

о

18а-е

2ч

NSH

NH

10 °П 19а-е С6Н4Х

а) Х= 4-N02, б) Х= 3-NOz, в) Х= 4-Вг, г) Х= 4-Ме, д) Х= 4-МеО, е) Х= 4-Me2N

Синтез 1,2,4-тиазоло-(3,4-6)-1,3,4-тиадиазепина 22 осуществлён кипячением под обратным холодильником смеси 4-амино-3-[4-{4-(г)-[р-(бензилсульфонилокси)фенилметилен]-5-оксо-1-фенил-2-имидазолин-1-ил}-фенил]-5-меркапто-4Я-1,2,4-тиазолина 20 с этиловым эфиром 3-бромпропионовой кислоты 21 в растворе абсолютированного ацетона в течение 12ч с выходом 51% (схема 1.5) [5].

Схема 1.5

к

Л У

N I

20 ^

+ Вг—С—СНзСОСШ 21

О

х

Н3С сн3 к2со3

12ч, Л

РЬ803Сб

Н

-П

N-N

22

РЬ N

Г

О

Наряду с альдегидами в приведённые выше реакции циклоконденсации были вовлечены кетоальдегиды. Так, взаимодействием гидразида 3-меркаптопропионовой кислоты 23 с 3-оксо-3-(р-толил)пропаналем 24 в абсолютном метаноле получен 2-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-1,3,4-тиадиазепин-5-он 25 с выходом 32% (схема 1.6) [6].

о

ш

+

23

N—N1^

ГУ

°24°

С6Н4ОМе-4 СН^0Н]

20°С 2ч

Н.

ш /

ни

Схема 1.6

С6Н4ОМе-4

У-

О _

О

25

Реакция циклоконденсации гидразида 2-меркаптобензойной кислоты 10 с производными 3-оксо-3-(р-толил)пропаналя 24 в растворе спирта при 50°С позволила осуществить синтез 2-[2-(4-метоксифенил)-2-оксоэтил]-3,4-дигидро-1,3,4-бензо-тиадиазепин-5(2#)-онов 26 с выходами 32 - 56%. Циклизация ароилуксусных альдегидов осуществляется с участием атома

11

серы тиольной группы БН, возникающей при переходе гидразонной формы в таутомерную азиноентиольную форму (схема 1.7) [6].

Схема 1.7

NHNH,

Н

Н

+

YY

о о

24

С6Н4Х

ЕЮН 50°С1

хсЧ

с6н4х

Х= МеО 56%, Ме 47%, Н 32%, Вг 49%, N02 Оригинальный подход к синтезу семичленных S, /V-гетероциклов предложен авторами работы [7]. Например, 4-[(6Z, 7Е)-6,7-ди(этилиден)-5-оксо-1,3,4-тиадиазепан-2-ил]-1,2,3,4-тетрагидроксибутил 29 удалось получить с выходом 50% кипячением в метаноле смеси 2-меркаптобензойной кислоты 10 и D-галактозы 27. Как предполагают авторы реакция идёт через формирование в качестве промежуточного продукта 2-меркаптобензоил-гидразон D-галактозы 28 (схема 1.8) [7].

Схема 1.8

NHNR,

СН2ОН

СН2ОН

1.1.2. Синтез S,N- содержащих семичленных гетероциклов на основе

первичных аминов

В 1996 году Бошелли [8] с соавторами опубликовал оригинальный метод синтеза семичленных ^ТУ-гетероциклов на основе первичных а,си-диаминов.

По предложенному методу взаимодействием дигидрохлорида цистамина 30 с метил-3-хлор-5-метокси-бензо[£]тиофен-2-карбоксилатом 31 в присутствии 1,8-диазоцикло-[5,4,0]-ундец-7-ена (ДЦУ) был получен 3,4-дигидро-9-метокси[/]бензотиено[2,3-/]-1,4-тиазепин-5(2Н)-он 32 с выходом 74% (схема 1.9) [8].

Схема 1.9

h2n'

МеО

-NH, * HC1 +

30

СООМе

1,4-Бензотиазепины 35 синтезированы с выходом 38 - 53% в результате одностадийной реакции циклоконденсации 2-аминотиофенола 33 с (Е,Е)~ циннамилиденацетофеноном 34 на Si02 при температуре 80°С (схема 1.10)

[9].

Схема 1.10

Ph

а:-

33 NH2

SiO-,

Зч, 80°С

R = Н, Me, МеО, F, С1, Вг

Практически одновременно подобные превращения были осуществлены и в отсутствие растворителя [10]. Так, реакцией о-аминотиофенола 33 с хальконами 36 по механизму электроно-акцепторного взаимодействия с участием силикагеля с высокими выходами были получены 1,4-бензотиазепины 37 (схема 1.11) [10].

Схема 1.11

Аг2

О

+

Аг1

SiO,

Аг2

36

Аг1 = Аг2 = СбН5 (87%); Аг1 = 4-С1СбН4, Аг2 = С6Н5 (75%); Аг1 = 4-СН3С6Н4, Аг2 - С6Н5 (73%);

Аг1 = С6Н5> Аг2 = 4-С1СбН4 (78%); Аг1 = 4-СН3ОС6Н4, Аг2 = С6Н5 (61%).

Для гетероциклизации аминотиофенола авторы работы [11] применили СВЧ-излучение. В результате взаимодействия о-аминотиофенола 33 с эпоксидом 38 под действием микроволнового излучения удалось осуществить синтез 3-гидрокси-2-(4-метоксифенил)-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Я)-онов 39а,б в виде рацемической смеси с соотношением цис/транс изомерных форм 9: 1 (толуол, 75%) и 1:9 (АсОН, 84%) (схема 1.12) [П,12].

8нМе°

О СВЧ-излучение

'Vй ■

Ш2 Н......С02Ме

1, и

33 38 39а пи 396 Н

ОI = 10 мин, АсОН, 84% цис/транс 1:9, и) г = 20 мин, РЬ-Ме, 75% цис/транс 9:1

При кипячении тиоамидов 40 с 2-бромацетофеноном 42 в присутствии каталитических количеств /?-толуолсульфоновой кислоты (р-ТСК) в растворе хлороформа селективно образуются тиазепины 43 с выходами 88 - 97% (схема 1.13) [13].

Схема 1.13

ЕЮОС. А СНС1з С6Н5™Н\/8 и

инс6н5 р. тек X у_с6н5

+ ВгСН2СОС6Н5 д ЕЮОС-^Х^н

2 41

40 42 х

X = 93%, НИ О 88%, и/ 97%

N 4-7 х-/

Н

>

Авторами работы [14] было установлено, что 1,4-бензотиазепины 44а,б могут быть получены по реакции Манниха взаимодействием 2-бензоилметилтио-4,5-диметоксибензоиламин гидрохлорида 43 с бензальдегидом в присутствии №ОН в растворе метанола (схема 1.14) [14].

В результате межмолекулярной реакции бензиламина 45 с 6-оксо-4-тиакарбоновыми кислотами 46 и циклогексилизонитрилом 47 при кипячении в метаноле образуются гексагидро-1,4-тиазепин-5-оны 48 с выходами 71 -73% (схема 1.15) [15].

Схема 1.15

Попытка циклоконденсации аминопроизводных ферроцена 49 с муравьиной кислотой и формальдегидом привела к неожиданному образованию смеси двух 1,4-тиазепиновых диастереомеров 50 и 51 с выходом 87% в результате селективной ор/яоциклизации. Наряду с гетероциклами 50 и 51 идентифицировано вещество состава 52 (схема 1.16) [16].

Схема 1.16

С целью получения соединений обладающих потенциальной биологической активностью, Пэйю [17] с соавторами предпринял попытку синтеза 7-хлоро-5-(2-хлорфенил)-1,2,3,5-тетрагидро-4,1-бензотиазепина 54

внутримолекулярной циклизацией 5-бром-(дихлорфенил)-1,4-бензотиа-зепина 53 с участием аминогруппы и атома брома в присутствии карбоната калия в диметилформамиде (схема 1.17).

Схема 1.17

К2С03

ДМФА

63%

Кипячением смеси 3-аминокротонитрила 55 и Аг-метокси-Аг-метил-тиазолидин-4-карбоксамида 56 в ацетонитриле в течение Зч был синтезирован (/г)-6-циано-А^-метокси-тУ,5-диметил-2,3,4,7-тетрагидро-1,4-тиазепин-3-карбоксамид 58 с выходом 51%. Аналогичный результат был получен реакцией (Д)-3-(2-циано-1 -метилвинил)-7У-метокси-Аг-метилтиазо-лидин-4-гидрокарбамида 57 с хлористым аммонием. Тиазепин 58 образуется с выходом 50% (схема 1.18) [18].

Схема 1.18

сн

си

з

Ш„

НВг * н

n

+

О

О

А

Л' I

СН,

„ОМе

МеОН

20°С

56

ОМе

О

^Н4С1

МеСИ Зч, А 50%

Н

МН4С1 + кс^Л

'СН,

N

V.

57

Аминирование 9-замещённых-9#-тиоксантенолов 59 с помощью О-мезитиленсульфонил гидроксиламина приводит к дибензо[Ь,Щ1,4]-тиазепинам с выходами 21-58% через стадию образования промежуточных соединений 60 и 61 и катиона иминотиоксантилиума 62, которые далее

вовлекаются в реакции внутри или межмолекулярной миграции имина в 9 положении с образованием промежуточных нитрениевых ионов 63. Перегруппировка атомов в соединении 63 даёт соответствующие дибензо-[Ь,^[1,4]-тиазепины 64 в смеси с побочными арилтиоксантен-9-илиден-аминами 65 (схема 1.19) [19].

Схема 1.19

R ОН

NH2OMes +

59

R PH

2 OMes

60

NH OMes 61

NH

OMes

62

OMes

-HOMes

OMes

63

R = H, Me, Et, /-Pr, Ph

При взаимодействии 2-аминотиофенола 33 с алкинилзамещённым карбеном 66 образуется аддукт [пентакарбонил (этокси)(2-фенил)-2-(о-аминобензотиол)этилен)карбен]хромиум 67, который в результате продолжительного нагревания трансформируется в смесь пентакарбонил хромиум карбенового комплекса 68 (11%) и 2-фенил-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она 69 (51%) (схема 1.20) [20].

Схема 1.20

H.N

OEt

ТГФ,Л

| + (ОС)5Сг=

\ Bu'ONa

OEt

(ОС)5Сг=

_/~Л\ //

Ph

ТГФ,Л

+

69

Насыщенный 5-(3-бромпропил)-3,3,7,7-тетраметил-1,2,5-дитиазепан 72 может быть легко получен с удовлетворительным выходом (70%) восстановительным аминированием 3-бромпропиламина 70 с помощью 2-[(1,1 -диметил-2-оксо-этил)дисульфанил]-2-метил-пропаналя 71 в присутствии №СМЗН3 (схема 1.21) [21].

Схема 1.21

0/ "Я №СЫВН3,МеОН

О ч рН=6, СН3СООН, 24 ч

71 / \ 72

Другой подход к синтезу насыщенных 1,2,5-дитиазепанов был предложен авторами работы [22]. Предлагается синтез 1,2,5-дитиазепана 77 с выходом 91% с помощью последовательности стадий из 4-йоданилина 73. На первой стадии 4-йоданилин 73 взаимодействует с окисью этилена с образованием диола 74. Диол 74 обрабатывается РОСЬ с получением дихлорида 75 (схема 22). Реакция последнего с К Б СИ даёт дитиоцианат 76, обработка которого КОН приводит к 1,2,5-дитиазепану 77 [22].

Схема 1.22

I

о

+ Н'иС^—О'Н МеОН

/ Ч "

Н н

73

76 8-8 ?7

Бензо[/][1,5,2]дитиазепин-3-оны 80а-д синтезированы с помощью реакции метанолиза 2-сульфанолфенил(тио(сульфонил)алканоатов 78, содержащих аминофункциональную группу, длительным нагреванием в

кипящем метаноле. Депротонирование циклических амидов 79а-д метоксидом натрия в растворе метанола и последующее алкилирование приводит к получению дитиазепин-3-онов 80а-д (схема 1.23) [23].

Схема 1.23

я'

вснсоосн.

302ш2

78

СН3ОН СН3(Жа

Ск

Я2'

-о

©

N8

©

О

79 а-д

80 а-д

а) 1141, Я2 = СН3, 74%; б) СН3, Я2 = СН3, 70%; в) Я!= (СН2)2СН3, Я2 = СН3, 42%; г) Я-С6Н5, Я2 = СН3, 67%; д) Я1= Н, Я2 = СООН, 73%

1.2. Восьмичленные Л/^-гетероциклы 1.2.1. Синтез Л/,5-содержащих восьмичленных гетероциклов на основе

гидразинов

Синтез восьмичленных З^-гетероциклов на основе замещённых гидразинов был описан Гербертом Лингманом и Карлом Хейнцем [24,25]. В основе реакции лежит взаимодействие диэтил- и ди-(т/?ет-бутил)-1,2-гидразиндикарбоксилатов 81а,б с диэтиловым эфиром 1,2-бис(хлордисульфенил) гидразин-1,2-дикарбоновой кислоты 82 в присутствии триэтиламина. В условиях этой реакции образуются 3,4,7,8-тетраметил-1,2,5,6,3,4,7,8-тетратиатетразоканы 83а,б с выходом более 20%. При взаимодействии производных 1,2-гидразин-дикарбоксилатов 81а,б с

дихлоргексасульфаном 84 в присутствии триэтиламина были получены 7,8-диметилгексатиадиазоканы 85а,б с выходом ~ 20% (схема 1.24).

Схема 1.24

Б—Б 8—Б

+2К(С2Н5)3 ^ ЧС1 , Н-Л-Я к-г/ ЧС1 +2К(С2Н5)3

-2 Н(С2Н5)3*НС1 Б + Н-К-Я+ к-к уС1 -2К(С2Н5)3*НС1

Б—Б 81 а,б

84 82 ^

а) Я = С02С2Н5; б) Я = С02С(СН3)3 II <1

л-Ж я

85 а,б 83 а>б

Другой подход к синтезу тиадиазоканов заключается в нагревании до

45-50°С в течении 2 ч в спиртовом растворе ДТУ '-замещённых гидразинов 86а-г с хлорметилсульфанилэтаном 87. В этих условиях образуются соответствующие 4,5-дизамещённые 1,4,5-тиадиазоканы 88а-г с выходами 17 -42% [26].

Схема 1.25

я

\ / Г4« в,он . Г V

Гй + 45. Я«

86 а-г 87 88 а-г

Я= а) СН3СОО, 17%; б) Я= ~-^С2Н5, 20%; в) 33%; г) -8-С6Н5, 42%

Реакцией циклотиометилирования тозилгидразина 89 смесью Н28-СН20 в нейтральной среде (рН~7) был получен восьмичленный гетероцикл с выходом 41%, идентифицированный как 3,7-бис(р-толилсульфониламино)-1,5-дитиа-3,7-диазациклооктан 90 [1].

Схема 1.26

™ хг ми СН20 + Н28 (3:2) /==\ Я с || /=\

89 90

1.2.2. Синтез ¿^-содержащих восьмичленных гетероциклов на основе

первичных аминов

Сведения о методах получения насыщенных азот- и серасодержащих восьмичленных гетероциклов ограничены. В работе [27] авторы обсуждают синтез дибензо[6,/][1,4] тиазоцин-11-онов 92 (92 - 97%) реакцией внутримолекулярного карбоанилирования производных 2-(2-йодбензотио)анилинов 91 с участием в качестве катализатора С1-Рс1 (схема 1.27).

Схема 1.27

СО 100 РЬМе

80°С РЗЬРсЦ

91

92

II = Н, С1, СБз

Внутримолекулярная циклизация тиоэфиров, содержащих первичную аминогруппу 93 гладко протекает с образованием 1,4-бензотиазоцинов 94 с выходами (82 и 90%) в растворе ТГФ при температуре -78°С в присутствии дисилазида гексаметиллития (ЛГД) (схема 1.28) [17].

Схема 1.28

ЛГД, ТГФ

-78°С 12ч

Я = С1,Р

Циклизация 4-(2-бромфенилсульфанил)бутиламина 95а, 3-(2-бром-5-метоксифенилсульфанил)пропиламина 956, 4-(2-бром-4-метилфенил-сульфанил)бутиламина 95в в присутствии сильного основания диизопропиламидлития (ЛДА) приводит к образованию бензо[6][1,4]-тиазоцинов 96а-в с высокими выходами (схема 1.29) [28].

-78°С

ТГФ, ЛДА R

95ав 96а-в

R = а) Н, 68%; б) 2-Ме, 70%; в) 2-ОМе, 92%

Иминотиазоцин 100 был синтезирован из сложного эфира /-бета-мер-каптоальфааланина 97 с помощью реакции Михаэля. На первой стадии при взаимодействии 97 с акрилонитрилом в растворе ДМФ образуется нитрил 98, обработка последнего раствором этанола и концентрированной HCl привела к иминоэфиру 99, который циклизуется в присутствии ионообменной смолы Амберлит А-21 с образованием 1,5-тиазоцина 100 (схема 1.30) [29].

Схема 1.30

h2n

SH

C02Et 97

C3H3N

гм EtOH H,N HCl

C02Et 98

C02Et

99

nh

Амберлит A-21

EtOX

100

Похожим способом был получен тиазоцин 102 с помощью реакции этилирования аминонитрила 101 в присутствии НС1 и амберлитовой ионообменной смолы при 0°С путём внутримолекулярной циклизации (схема 1.31) [29].

Схема 1.31

h2n

s 101

Амберлит А-21 EtOH 0°С, HCl

NH

Авторами [17] предложен способ получения бензотиазоцина, который заключается в S-алкилировании 3-меркаптопропионовой кислоты 103 с помощью 2-аминобензилгидрола 104 в трифторуксусной кислоте в качестве растворителя. Реакция проходит через стадию быстрого формирования лактама 105 с последующей трансформацией в бензотиазоцин 106 почти с количественным выходом (схема 1.32) [17].

Схема 1.32

о

HS

С1

он

103

о

он

о

2 105

сн,

i) cf3cooh, 25°С, 96 ч; i¡) HX

СН,

Л'

МеО ОМе

, 25°С, 48ч

СН,

Кипячение первичного амина 107 в присутствии SnCl2 в этаноле позволило осуществить синтез дибензотиазоцина 110 почти с количественным выходом. Авторы предполагают, что реакция протекает по пути формирования полуацеталя 108 в результате атаки этанола на тиопирановый карбонил. В процессе катализируемой Sn реакции образуется ион оксония 109, который подвергается внутримолекулярной нуклеофильной атаке аминогруппой с образованием тиенобензотиазоцина 110. Тиенобензотиазоцин 114 был получен аналогичным способом с участием SnCl2 в качестве катализатора из соединения 111 (схема 1.33) [30].

Схема 1.33

НО PEt

ЕЮН^

'СН, SnClj,5% 2ч, А

113

Обсуждается [31] синтез 7-ацетилбензо[6]нафто[1,8-/^]-тиазоцин-8(7#)-она 118 из 8-бром-1-аминонафталина 115, который путем ацетилирования с помощью Ас20 был преобразован в соответствующее ацетильное производное 116. Последний взаимодействует с тиосалициловой кислотой с получением 2-(8-ацетиламино-1-нафтилтио)-бензойной кислоты 117, из которой далее образуется поликонденсированный тиазоцин 118 с выходом 98% (схема 1.34) [31].

^ //

Си20, кипячение,7ч; iii) TsCl,

,100°С,4ч

Оригинальным методом синтеза замещённых тиазоцинов является селективное взаимодействие аминотиофенолов 33, 119а-в с оксираном 120 с образованием аминотиоспиртов 121. Введение последних в реакцию гетероциклизации с фосгеном позволило получить дибензо[d^t 1,6,3]-оксатиазоцин-6(7Я)-оны 122а-г (схема 1.35) [32].

Схема 1.35

R-

NH.

SH 33,119 а-в

О

KOH/EtOH

120 121

R = а) 8-СН3, 48%; б) 10-СН3, 50%; в) 8-С1, 70%

R-

Et3N

М

О

О

122 а-в

Предложен [33] однореакторный способ синтеза тиадиазоцина реакцией 4-оксо-4Н-хромен-3-сульфонилхлорида 123 с избытком 1,3-диаминопропана. Как предполагают авторы этой работы [33] реакция протекает по механизму ацилирования с последующим раскрытием кольца. Открытая цепь промежуточного соединения 124 под действием муравьиной кислоты вступает в реакцию внутримолекулярной циклизации с элиминированием аминных групп и образованием 8-членного гетероцикла с выходом 30%, идентифицированного как 7-(2-гидрокси-фенил)-1,1-диоксо-2,3,4,5-тетрагидро-8#-1,2,6-тиадиазоцин 125 [33] (схема 1.36).

1.3. Семи- и восьмичленные iVV-гетероциклы 1.3.1.Синтез CyV-содержащих семичленных гетероциклов на основе

гидразинов

Авторами работы [34] предложен простой способ получения оксадиазепинов взаимодействием 2-бензилпропена 126 или 2-бензоилпропанола 127 с гидразингидратом и с карбоновыми кислотами (уксусная, пропионовая, бензойная кислоты) (схема 1.37). В условиях этой реакции образуются промежуточные гидразоновые эфиры 128, которые в результате внутримолекулярной циклоконденсации с участием аминогруппы и атома карбоксила превращаются в 6,7-дигидро-1,3,4-оксадиазепины 129 с выходом 30-72% [34].

Схема 1.36

123

124

125

РЬСО-

:сн„

Ме

или

126

Н2ШН2

к-со2н

РИСОСНСН2ОН

Ме

127

128

Ме

Я=Ме, Ег, РЬ

129

Метод внутримолекулярной диклоконденсации с получением оксадиазепинанов успешно реализован в других работах. Так, гидразоны 131 синтезированные из 2-окси-2-метил-4-оксопентана 130 и алкилгидразинов, подвергаются внутримолекулярной диклоконденсации с участием алифатических и ароматических альдегидов с образованием соответствующих 2,3,6,7-тетрагидро-1,3,4-оксадиазепинанов 132 с выходами 60-67% (схема 1.38) [35].

Схема 1.38

о

II

(Н3С)2С—сн2— с—сн3

(Н3С)2С—сн2—с

он

130

Я'=Е1, Рг, Рг',Ви, Ви1 Я2=Н, Ег, Рг, РЬ

ОН

131

132 Я2

Подобным образом были получены 1,3,4-бензоксадиазепин-5-оны 135 с выходами 43-68% взаимодействием салицилового гидразида 133 с ангидридами карбоновых кислот, хлоридов кислот и ортоэфирами в присутствии эквимольных количеств метансульфокислоты. Реакция идёт

Схема 1.39

ишн,

(11С02)0 ЛСОС!

135

Я = Н, Ме, с-Рг, РЬ, СН2С1, СОгЕ1

через стадию образования промежуточных интермедиатов 134, внутримолекулярная циклизация которых приводит к целевым продуктам 135 (схема 1.39) [36].

При циклоконденсации гидразонов салициловой кислоты 136 с алкил(фенил)альдегидами семичленные 2,3-дигидро-1,3,4-бензокса-диазепины 137 образуются с удовлетворительными выходами 50-60% [35] (схема 1.40).

Схема 1.40

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Прокофьев, Кирилл Игоревич, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. В.Р. Ахметова, Г.Р. Надыргулова, Т.В.Тюмкина, З.А. Старикова, Д.Г. Голованов, М.Ю. Антипин, Р.В. Кунакова, У.М. Джемилев. Циклотиометилирование арилгидразинов с помощью фор-мальдегида и сероводорода//Изв. АН, Сер. хим. - 2006.- 10.- С. 1758-1767.

2. A. Kakehi, S. Ito, F. Ishida, and Y. Tominaga. Preparation of new nitrogen-bridged heterocycles. Synthesis and reaction of 5a#-pyrido[l,2-c(] [l,3,4]thiadiazepine derivatives // J. Org. Chem. - 1997.- 62.- P. 7788-7793.

3. A.Y. Ershov, I.V. Lagoda, M.V. Mokeev, S.I. Yakimovich, I.V. Zerova, V.V. Pakal'nis, and V.V. Shamanin. Thiosalicyloylhydrazones of aliphatic aldehydes and their cyclization to give 1,3,4-benzothiadiazepine derivatives // Chem. Heter. Сотр. - 2008.- 44.- P. 356-359.

4. B.V. Chernitsa, A.Yu. Ershov, V.A. Doroshenko, S.I. Yakimovich, I.V. Lagoda, I.V. Zerova, V.V. Pakal'nis, and V.V. Shamanin. Ring-chain tautomerism of 2-mercaptobenzoylhydrazones of aromatic aldehydes // Chem. Heter. Сотр. - 2010.-46.-P. 1133-1137.

5. M.A. Hanna, M.N. Khodeir, M.A. Mashaly and H.M. El-Shafei. Novel sulfur containing agro chemicals: synthesis of mercaptotriazoles, triazolo-(3,4-b)-thiadiazole, triazolo-(3,4-b)-thiadiazine and triazolo-(3,4-b)-thiadiazepine ring systems as possible fungitoxic agents // Posphorus, Sulfur, Silicon, Relat. Elem. -1993.- 82.-P. 171-179.

6. B.B. Пакальнис, И.В. Зерова, С.И. Якимович, А.Ю. Ершов, И.В. Лагода. Гетероциклы на основе ароилоуксусных альдегидов и SH-содержащих гидразидов // ЖОрХ. - 2009.- 45.- С. 295-300.

7. В.В. Алексеев, А.Ю. Ершов, Б.В. Черница, В.А. Дорошенко, И.В. Лагода, С.И. Якимович, И.В. Зерова, В.В. Пакальнис, В.В. Шаманин. Строение продуктов конденсации альдоз с гидразидами 2-гидрокси и 2-меркаптобензойных кислот // ЖОрХ. - 2010.- 46.- С. 865-870.

8. S.S. Khatana, D.H. Boschelli, J.B. Kramer, D.T. Connor, H. Barth, and P. Stoss. Preparation of benzothieno[2,3-f]-l,4-oxazepin- and -thiazepin-5(2H)-ones and of

benzothieno[3,2-e]-1,4-diazepin-5-ones // J. Org. Chem. - 1996.- 61.- P. 60606062.

9. A. Le'vai. Oxazepines and thiazepines. 41. Synthesis of 4-ary 1-2,3-dihydro-2-styryl-l,5-benzothiazepines by the reaction of (£,£)-cinnamylideneacetophenones with 2-aminothiophenol and their conversion into 2,2-disubstituted 3-acetyl-2,3-dihydrobezothiazoles //J.Heterocycl.Chem.- 2004.- 41.- P. 399-403.

10. M. Kodomari, T. Noguchi, and T. Aoyama. Solvent-free synthesis of 1,5-benzothiazepines and benzodiazepines on inorganic supports // Synth.Commun. -2004.- 34.-P. 1783-1790.

11. B.M. Choudary, N.S. Chowdari, S. Mahdi, and M.L. Kantam. A trifunctional catalyst for one-pot synthesis of chiral diols via heck coupling-N-oxidation-asymmetric dihydroxylation: application for the synthesis of diltiazem and taxol side chain// J.Org.Chem. - 2003.- 68.- P. 1736-1746.

12. J.A. Vega, S. Cueto, A. Ramos, J.J. Vaquero, J.L. Garcia-Navio, J. Alvarez-Builla, and J. Ezquerra. A microwave synthesis of the cis and trans isomers of 3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-one: The influence of solvent and power output on the diastereoselectivity // Tetrahedron Lett. - 1996.- 37.- P. 6413-6416.

13. M.T. Cocco, C. Congiu, and V. Onnis. Heterocyclization of propenethioamides: a direct synthesis of 1,4-thiazepine ring systems // J. Heterocycl. Chem. - 1995.- 32.- P. 463-466.

14. L. Fodor, J. Szabo, G. Bernath, and P. Sohar. New convenient synthesis of 1,4-benzothiazepines // Tetrahedron Lett. - 1995.- 36.- P. 753-756.

15. R. Marcaccini, D. Miguel, T. Torroba, and M. Garcia-Valverde. 1,4-Thiazepines, l,4-benzothiazepin-5-ones, and 1,4-benzothioxepin orthoamides via multicomponent reactions of isocyanides // J. Org. Chem. - 2003.- 68.- P. 33153318.

16. L. Bernardi, B.F. Bonini, M. Comes-Franchini, M. Fochi, G. Mazzanti, A. Ricci, and G. Varchi. Synthesis and reactivities of enantiomerically pure p-

hydroxyalkyl and (3-aminoalkyl ferrocenyl sulfides // Eur. J. Org. Chem. - 2002.- P. 2776-2784.

17. Y. Pei, M.J. Lilly, D.J. Owen, L.J. D'Souza, X.-Q. Tang, J. Yu, R. Nazarbaghi, A. Hunter, C.M. Anderson, S. Glasco, N.J. Ede, I.W. James, U. Maitra, S. Chandrasekaran, W.H. Moos and S.S. Ghosh. Efficient Syntheses of benzothiazepines as antagonists for the mitochondrial sodium-calcium exchanger: potential therapeutics for type II diabetes // J. Org. Chem. - 2003.- 68.- P. 92-103.

18. L. Calvo, A. Gonzalez-Ortega, M. Pe'rez, and M.C. Sanudo. Expansive rearrangement of N-vinylthiazolidines to 2,3,4,7-tetrahydro-l,4-thiazepines and their transformation in 3-thia-6-azabicyclo[3.2.1]oct-6-enes // Synlett. - 2005.- 2.-P. 239-242.

19. T. Fujii, W. Hao, and T. Yoshimura. New method for the preparation of dibenzo[b,f][ 1,4]thiazepines // Heteroatom Chem.- 2004.- 15.- P. 246-250.

20. M.A. Sierra, M.J. Mancheno, J.C. DelAmo, I. Fernandez, and M. Gomez-Gallego. Unexpected reaction pathways in the reaction of alkoxyalkynylchromium(O) carbenes with aromatic dinucleophiles // Chem. Eur. J. -2003.- 9.- P. 4943-4953.

21. I. Pirmettis, G. Patsis, M. Pelecanou, C. Tsoukalas, A. Papadopoulos, C. P. Raptopoulou, A. Terzis, M. Papadopoulos, and E. Chiotellis. Synthesis of oxorhenium(V) and oxotechnetium(V) [SN(R)S/S] mixed ligand complexes containing a phenothiazine moiety on the tridentate SN(R)S ligand // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2001.- 11.- P. 1859-1862.

22. Q. Li, A.V. Rukavishnikov, P.A. Petukhov, T.O. Zaikova, and J.F.W. Keana. Nanoscale 1,3,5,7-tetrasubstituted adamantanesand p-substituted tetraphenylmethanes for AFM applications // Org. Lett. - 2002.- 4.- P. 3631-3634.

23. E. Pomarnacka, A. Kornicka, and F. Saczewski. A facile synthesis and chemical properties of 3,4-dihydro-2H-l,5,2-benzo[f0dithiazepin-3-ones with potential anticancer activity // Heterocycles. - 2001.- 55.- P. 753-761.

24. Herbert Lingmann, Karl-Heinz Linke. Darstellung von schwefel-stickstoffringen mit stickstoff-stickstoff-bindungen // Angew. Chem. - 1970.- 82.- P. 954955.

25. Herbert Lingmann, Karl-Heinz Linke. Synthese und eigenschaften der tert-butyloxycarbonyl derivate von cyclohexaschwefelhydrazid, cyclotetraschwe-feldihydrazid und dihydrazino-disulfan // Chem. Ber. - 1971.- 104.- P. 3723-3728.

26. Strzelczyk, Marek. Synthesis of 7-9-membered heterocyclic systems containing nitrogen and sulfur with expected pharmacological activity. I. Synthesis of perhydro-l,4,5-thiadiazocine,- 1,4,6-thiadiazonine, and -1,2,5,7-dithiadiazonine derivatives // Acta Pol. Pharm. - 1985.- 42.- P. 337-344.

27. M. Lu and H. Alper. Intramolecular carbonylation reactions with recyclable palladium-complexed dendrimers on silica: Synthesis of oxygen, nitrogen, or sulfur-containing medium ring fused heterocycles // J. Am. Chem. Soc. - 2005.-127.-P. 14776-14784.

28. C. Mukherjee and E. Biehl. An efficient synthesis of benzene fused six-, seven-and eight-membered rings containing nitrogen and sulfur by benzyne ring closure reaction // Heterocycles. - 2004.- 63.- P. 2309-2318.

29. A.E. Moormann, S. Metz, M.V. Toth, W.M. Moore, G. Jerome, C. Kormeier, P. Manning, D.W. Hansen, B.S. Pitzele, and R.K. Webber. Selective heterocyclic amidine inhibitors of human inducible nitric oxide synthase // Bioorg. Med. Chem. Lett.-2001.- 11.-P. 2651-2653.

30. D.K. Bates and K. Li. Stannous chloride-mediated reductive cyclization -rearrangement of nitroarenyl ketones // J.Org.Chem. - 2002.- 67.- P. 8662-8665.

31. M. Kuti, J. Rabai, I. Kapovits, I. Jalsovszky, G. Argay, A. Kaiman, and L. Parkanyi. Transannular sulfur-nitrogen interaction in 1,5-thiazocine derivatives: an X-ray study // J. Mol. Struct. - 1996.- 382.- P. 1-11.

32. R. Krishnamurti, S. Nagy, and T.F. Smolka. Process for the preparation of chloro-alkylbenzenes and novel cocatalysts therefore // US Patent № 5,621,153A.

33. W. Loewe, N. Matzanke, and T. Ruetjes. Synthesen von chromon-3-sulfonylharnstoffen. //Arch.Pharm. (Weinheim,Ger.). - 1994.- 327.- P. 819-823.

34. G. Cignarella, D. Barlocco, M. M. Curzu, G.A. Pinna. A facile and general synthesis of 2,5,6-trisubstituted-6,7-dihydro-l,3,4-oxadiazepines // Synthesis. -1984.- 4.- P. 342-345.

35. G.Yu. Gadzhiev, G.I. Alekperov. Synthesis of 2,3-disubstituted 5,7,7-trimethyl-2,3,6,7-tetrahydro-l,3,4-oxadiazepines and 6,7-2,3-dihydro-l ,3,4-oxadiazepines // Khim. Geterotsikl. Soedin. - 1982.- P.1014-1017.

36. Kee-Jung Lee, Seong Heon Kim, Sanghee Kim, Yang Rai Cho. A simple synthesis of 4,5-dihydro-5H-l,3,4-benzoxadiazepin-5-ones // Synthesis.- 1992.- P. 929-930.

37. H. Kapnang, G. Charles. Perhydro dioxazepines-1,5,3 : Methode generale de synthese // Tetrahedron letters. - 1980.- 21.- P. 2949-2950.

38. V.F. Matyushov and T.M. Gritsenko. Synthesis of perhydro-l,5-dioxa-3-azepine derivatives //Khim. Geterotsikl. Soedin.- 1971.- P. 22-23.

39. D. Mchel, R. Wibel, and P. Gmeiner. Ex-chiral pool synthesis of aminooxazepinones as conformationally restricted p-amino acid analogs // heterocycles. - 1999.- 51.- P. 365-372.

40. S. Smolinsky and E. Szneler. Zeszyty Naukowe Uniwersytetu Jagiellonskiego //Prace Chemiczne. - 1980.- 25.- P. 19.

41. A.A. Shalaby. A new approach for the synthesis of some fused pyrazolo-, triazolo-, tetrazolo-, diazepino-, oxazepino-, and thiazepinopyridazine derivatives // Phosphorus, Sulfur, Silicon, Relat. Elem. - 2003.- 178.- P.199-210.

42. M.A. J. Duncton, L.M. Smith, S. Burdzovic-Wizeman, A. Burns, H. Liu, Y. Mao, W.C. Wong, and A.S. Kiselyov. Preparation of substituted pyrimido[4,5-b]-1,4-benzoxazepines, thiazepines and diazepines via a pictet-spengler cyclization // J. Org. Chem. - 2005.- 70.- P. 9626-9628.

43. S.M. Clark and H.M.I. Osborn. Synthetic entry to functionalised morpholines and [l,4]-oxazepanes via reductive amination reactions of carbohydrate derived dialdehydes // Tetrahedron Asymmetry. - 2004.- 15.- P. 3643-3652.

44. C.L. Allaway, M. Daly, M. Nieuwenhuyzen, and G.C. Saunders. Synthesis of polyfluorodibenz[b,f] [ 1,4]oxazepines by the cyclization of 2-[(polyfluorobenzyli-dene)amino]phenols // J. Fluorine Chem. - 2002.- 115.- P. 91-99.

45. G. Heinisch, B. Matuszczak, and K. Planitzer. Synthesis of substituted tri- and tetracyclic compounds bearing a pyridazine core and their biological evaluation as antimycobacterial agents // Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.). - 2000.- 333.- P. 231240.

46.1. Ott, B. Kircher, G. Heinisch, and B. Matuszczak. Substituted pyridazino[3,4-b][l,5]benzoxazepin-5(6H)ones as multidrug-resistance modulating agents // J. Med. Chem.- 2004. - 47.- P. 4627-4630.

47. R.J. Cvetovich, B. Pipik, F.W. Hartner, and E.J.J. Grabowski. Rapid synthesis of tetrahydro-4H-pyrazolo[l,5-a]diazepine-2-carboxylate // Tetrahedron Lett.-2003.- 44.- P. 5867-5870.

48. B.J. Margolis, J.J. Swidorski, and B.N. Rogers. An efficient assembly of heterobenzazepine ring systems utilizing an intramolecular palladium-catalyzed cycloamination // J. Org. Chem. - 2003.- 68.- P. 644-647.

49. P. Del Buttero, G. Molteni, A. Papagni, and L. Miozzo. The [2 + 2] staudinger cycloadditive route to enantiopure azetidino[4,l-d][l,4]benzooxazepines // Tetrahedron Asymmetry. - 2004.- 15.- P. 2555-2559.

50. S. Wang, J. Golec, W. Miller, S. Milutinovic, A. Folkes, S. Williams, T. Brooks, K. Hardman, P. Charlton, S. Wren, and J. Spencer. Novel inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1: development of new templates from diketopiperazines //Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2002.- 12,- P. 2367-2370.

51. S.S. Gandhi, K.L. Bell, and M.S. Gibson. Synthetic routes to l,5-dihydro-5-oxo-4,l-benzoxazepines and to 5-oxooxazolo[3,2-a]quinolines // Tetrahedron. -1995.-51.-P. 13301-13308.

52. A.R. Katritzky, Y.-J. Xu, H.-Y. He, and S. Mehta. Syntheses of 1,4-benzothiazepines and 1,4-benzoxazepines via cyclizations of l-[2-arylthio(oxy)ethyl]-5-benzotriazolyl-2-pyrrolidinones and 3-benzotriazolyl-2-[2-arylthio(oxy)ethyl]-l-isoindolinones // J. Org. Chem. - 2001.- 66.- P. 5590-5594.

53. M.T. El Gihani, H. Heaney, and K.F. Shuhaibar. Scandium and copper triflate-catalysed acylaminoalkylation and Friedel-Crafts alkylation reactions // Synlett. -1996.- 9.-P. 871-872.

54. S.A. Hussain, T.B. Sarfaraz, N. Sultana, N. Murtaza, and I.H. Qureshi. Studies on intramolecular mannich reaction of (S)-2-(a-Hydroxyethyl) benzimidazole. Synthesis of (lS)-4-aryl-4,5-dihydro-l-methyl-lH,3H-[l,3,5] oxadiazepino[5,6-a]benzimidazoles - a new Class of Heterocyclic Compounds // Heterocycles. -1990.-31.-P. 1245-1250.

55. A.R. Katritzky and C.W. Rees, J.A. Montgomery, J.A. Secrist. Other imidazoles with fused six-membered rings comprehensive heterocyclic chemistry III Eds.: Pergamon.- Oxford 1984.- 5.- P. 607-668.

56. K.M. Doxsee, A.R. Katritzky, C.W. Rees, and E.F.V. Scriven. Eight-membered rings with two heteroatoms 1,4 comprehensive heterocyclic chemistry II Eds.; Pergamon.- Oxford.- 1996.- 9.- P. 527-590.

57. D. Nowak, R. Glinka, T. Pietras, M. Cieslinski, P. Mazerant, P. Idowski, M. Leder, and M. Sidorkiewicz. The newly synthetized pyridobenzoxazocynone inhibits HIV-1 reverse transcriptase activity // Farmaco. - 1997.- 52.- P. 751-753.

58. Paul Tempest, Vu Ma, Michael G Kelly, Wyeth Jones, Christopher Hulme. MCC/SNAr methodology. Part 1: Novel access to a range of heterocyclic cores // Tetrahedron Lett. - 2001.- 42.- P. 4963-4968.

59. J. Zhang, A. Jacobson, J.R. Rusche , and W. Herlihy. Unique structures generated by Ugi 3CC reactions using Afunctional starting materials containing aldehyde and carboxylic acid // J. Org. Chem. - 1999.- 64.- P. 1074-1076.

60. L. Revesz, E. Blum, and R. Wicki. Synthesis of novel piperazine based building blocks: 3,7,9-triazabicyclo[3.3.1]nonane, 3,6,8-triazabicyclo[3.2.2]nona-ne, 3-oxa-7,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane and 3-oxa-6,8-diazabicyclo[3.2.2]nonane // Tetrahedron Lett. - 2005.- 46.- P. 5577-5580.

61. S.G. Klepikova, V.K. Yu, E.E. Fomicheva, R.D. Mukhasheva, K.D. Praliev, V.A. Solomin, and K.D. Berlin. Study of the steric structure of 7-alkoxyalkyl-3-

oxa-7-azabicyclo-[3.3.1]nonan-9-ones and their derivatives using ]H NMR spectroscopy // Chem. Heterocycl. Comp. - 2003.- 39.- P. 1376-1384.

62. Donald J. Gallagher , Shengde Wu , Nikola A. Nikolic, Peter Beak. Chiral organolithiumc: The Effect of ligand structure on the enantioselective deprotonation of boc-pyrrolidine // J. Org. Chem. - 1995.- 60.- P. 8148-8154.

63. V. Böhmer, D. Meshcheryakov, I. Thondorf and M. Bolte. 3-Oxa-6,8-diaza-l,2:4,5-dibenzocycloocta-l,4-dien-7-one: a three-dimensional network assembled by hydrogen-bonding, - and edge-to-face interactions // Acta Crystallogr. - 2004.-60.-P. 136-139.

64. A.A. Lobanova, S.G. Il'yasov, N.I. Popov and R.R. Sataev. Chemistry of urea nitro derivatives: II. Synthesis of nitramide from N,N'-dinitrourea. New reactions of nitramide // J. Org. Chem.- 2002.- 38.- P. 1-6.

65. G. Campiani, V. Nacci, I. Fiorini, M.P. DeFilippis, A. Garofalo, G. Greco, E. Novellino, S. Almura, and L. DiRenzo. Pyrrolobenzothiazepinones and pyrrolobenzoxazepinones: Novel and specific non-nucleoside HIV-1 reverse transcriptase inhibitors with antiviral activity // J. Med. Chem. - 1996,- 39.- P. 2672-2680.

66. R.Di Santo and R. Cost. 2H-Pyrrolo[3,4-b] [l,5]benzothiazepine derivatives as potential inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase // Farmaco. - 2005.- 60.- P.385-392.

67. C. Fattorusso, S. Gemma, S. Butini, P. Huleatt, B. Catalanotti, M. Pérsico, M. DeAngelis, I. Fiorini, V. Nacci, A. Ramunno, M. Rodriguez, G. Greco, E. Novellino, A. Bergamini, S. Marini, M. Colet, G. Maga, S. Spadari,and G. Campiani. Specific targeting highly conserved residues in the HIV-1 reverse transcriptase primer grip region. Design, synthesis, and biological evaluation of novel, potent, and broad Spectrum NNRTIs with antiviral activity // J. Med. Chem. -2005.- 48.- P. 7153-7165.

68. P. Huang, G.H. Loew, H. Funamizu, M. Mimura, N. Ishiyama, M. Hayashida, T. Okuno, O. Shimada, A. Okuyama, S. Ikegami, J. Nakano, and K. Inoguchi.

Rational design, discovery, and synthesis of a novel series of potent growth hormone secretagogues // J. Med. Chem. - 2001.- 44.- P. 4082-4091.

69. G. Grandolini, L. Perioli, and V. Ambrogi. Synthesis of some new 1,4-benzothiazine and 1,5-benzothiazepine tricyclic derivatives with structural analogy with TIBO and their screening for anti-ШУ activity // Eur. J. Med. Chem. - 1999.-34.-P. 701-709.

70. N. Neamati, J.A. Turpin, H.E. Winslow, J.L. Christensen,K. Williamson, A. Orr,W.G. Rice,Y. Pommier, A. Garofalo, A. Brizzi, G. Campiani, I. Fiorini, and V. Nacci. Thiazolothiazepine inhibitors of HIV-l integrase // J. Med. Chem. - 1999.-42.-P. 3334-3341.

71. F. Aiello, A. Brizzi, A. Garofalo, F. Grande, G. Ragno, R. Dayam, and N. Neamati. Synthesis of novel thiazolothiazepine based HIV-l integrase inhibitors // Bioorg. Med. Chem. - 2004.- 12.- P. 4459-4466.

72. G. Campiani, I. Fiorini, M.P. De Filippis, S.M. Ciani, A. Garofalo, V. Nacci, G. Giorgi, A. Sega, M. Botta, A. Chiarini, R. Budriesi, G. Bruni, M.R. Romeo, C. Manzoni, and T. Mennini. Cardiovascular characterization of pyrrolo[2,l-d][l,5]benzothiazepine derivatives binding selectively to the peripheral-type benzodiazepine receptor (PBR): From dual PBR affinity and calcium antagonist activity to novel and selective calcium entry blockers // J. Med. Chem. - 1996.39.- P. 2922-2938.

73. G. Campiani, A. Ramunno, I. Fiorini,V. Nacci, E. Morelli, E. Novellino, M. Goegan, T. Mennini, S. Sullivan,D.M. Zisterer, and C.D. Williams. Synthesis of new molecular probes for investigation of steroid biosynthesis induced by selective interaction with peripheral type benzodiazepine receptors (PBR) // J. Med. Chem. -2002.- 45.-P. 4276-4281.

74. A. Zask, J. Kaplan, Xue Mei Du, G.M. Ewan, V. Sandanayaka, N. Eudy, J. Levin, G. Jin, Jun Xu, T. Cummons, D. Barone, S. Ayral-Kaloustian, J. Skotnicki. Synthesis and SAR of diazepine and thiazepine TACE and MMP inhibitors // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2005.- 15. - P. 1641-1645.

75. J. Bruhwyler, J.-F. Liégeois, J. Bergman, G. Carey, A. Goudie, A. Taylor, H. Meltzer, J. Delarge, J. Géczy. JL13, a pyridobenzoxazepine compound with poyential atypical antipsychotic activity: a review of its behavioural properties // Pharmacol. Res. - 1997.- 36.- 4.- P. 255-264.

76. Ange Mouithys-Mickalad, Jean-Michel Kauffmann, Christine Petit, Jacques Bruhwyler, Yi Liao, Hâkan Wikstrôm, Jacques Damas, Jacques Delarge, Ginette Deby-Dupont, Joseph Géczy, and Jean-François Liégeois. Electrooxidation potential as a tool in the early screening for new safer clozapine-like analogues // J. Med. Chem. - 2001.- 44 .- P. 769-776.

77. Yi Liao, Bastiaan J. Venhuis, Nienke Rodenhuis, Wia Timmerman, and Hâkan Wikstrôm, Eddie Meier, Gerd D. Bartoszyk, Henning Bôttcher, and Christoph A. Seyfried, Staffan Sundell. New (sulfonyloxy)piperazinyldibenzazepines as potential atypical antipsychotics: Chemistry and pharmacological evaluation //

J. Med. Chem. - 1999.- 42.- P. 2235-2244.

78. P. Mátyus, I. Varga, E. Zára, A. Mezei, Á. Behr, A. Simay, N. Haider, S. Boros, A. Bakonyi, E. Horváth, K. Horváth. Novel pyridazino[4,5-b][l,5]oxazepines and -thiazepines as 5-HT1A receptor ligands // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 1997.- 7.- P. 2857-2862.

79. Monica Díaz-Gavilán, Fernando Rodríguez-Serrano, José A. Gómez-Vidal, Juan A. Marchai, Antonia Aránega, Miguel Á. Gallo, Antonio Espinosa, Joaquín M. Campos. Synthesis of tetrahydrobenzoxazepine acetals with electron-withdrawing groups on the nitrogen atom. Novel scaffolds endowed with anticancer activity against breast cancer cells // Tetrahedron. - 2004.- 60.- P. 11547-11557.

80. Margaret M. Mc Gee, Sandra Gemma, Stefania Butini, Anna Ramunno, Daniela M. Zisterer, Caterina Fattorusso, Bruno Catalanotti, Gagan Kukreja, Isabella Fiorini, Claudio Pisano, Carla Cucco, Ettore Novellino, Vito Nacci, D. Clive Williams, and Giuseppe Campiani. Pyrrolo[l,5]benzoxa(thia)zepines as a new class of potent apoptotic agents. Biological studies and identification of an

intracellular location of their drug target // J. Med. Chem. - 2005.- 48.- P. 43674377.

81. Jude M. Mulligan, Lisa M. Greene, Suzanne Cloonan, Margaret M. Mc Gee, Valeria Onnis, Giuseppe Campiani, Caterina Fattorusso, Mark Lawler, D. Clive Williams, and Daniela M. Zisterer. Identification of tubulin as the molecular target of proapoptotic pyrrolo-l,5-benzoxazepines // Mol. Pharmacol. - 2006.- 70.- P. 6070.

82. Takashi Miki, Masakuni Kori, Akira Fujishima, Hiroshi Mabuchi, Ryuichi Tozawa, Masahira Nakamura, Yasuo Sugiyama, Hidefumi Yukimasa. Syntheses of fused heterocyclic compounds and their inhibitory activities for squalene synthase // Bioorg. Med. Chem. - 2002.- 10.- P. 385-400.

83. Takashi Miki, Masakuni Kori, Hiroshi Mabuchi, Hiroshi Banno, Ryu-ichi Tozawa, Masahira Nakamura, Shigekazu Itokawa, Yasuo Sugiyama, Hidefumi Yukimasa. Novel 4,1-benzoxazepine derivatives with potent squalene synthase inhibitory activities //Bioorg. Med. Chem. - 2002.-10.- P. 401-414.

84. Takashi Miki, Masakuni Kori, Hiroshi Mabuchi, Ryuichi Tozawa, Tomoyuki Nishimoto, Yasuo Sugiyama, Koichiro Teshima, and Hidefumi Yukimasa. Synthesis of Novel 4,1-Benzoxazepine Derivatives as Squalene Synthase Inhibitors and Their Inhibition of Cholesterol Synthesis // J. Med. Chem. - 2002.- 45.-P.4571-4580.

85. N. Lebegue, S. Gallet, N. Flouquet, P. Carato, S. Giraudet, and P. Berthelot. Synthesis of 4-methoxybenzylamino derivatives of dibenzothiadiazepinedioxide // Heterocycles. - 2004.- 63.- P. 2457-2463.

86. Nicolas Lebegue, Sebastien Gallet, Nathalie Flouquet, Pascal Carato, Bruno Pfeiffer, Pierre Renard, Stéphane Léonce, Alain Pierré, Philippe Chavatte. Novel Benzopyridothiadiazepines as Potential Active Antitumor Agents and Pascal Berthelot // J. Med. Chem. - 2005.- 48.- P. 7363-7373.

87. K. Ito, M. Sekiya. Preparation of N-alkylthiomethyl derivatives of hydroxylamines // Chem.Pharm.Bull. - 1979.- 27.- P. 1691-1694.

88. U.Wellmar. Urea as leaving group in the synthesis of 3-(tert-butyl)perhydro-1,5,3-dithiazepine // J.Heterocycl. Chem. - 1998.- 35.- P. 1531-1532.

89. Z.T. Niatshina, N.N. Murzakova, I.V. Vasilieva, E.B. Rakhimova, V.R. Akhmetova, A.G. Ibragimov, U.M. Dzhemilev. Efficient method for a synthesis of TV-substituted dithiazinanes via transamination of iV-methyl-l,3,5-dithiazinane with arylamines and hydrazines // ARKIVOC. - 2011.- 8.- P. 141.

90. Krohn K., Cludius-Brandt S. Synthesis, 2010, 1344.

91. Ахметова B.P., Мурзакова H.H., Тюмкина T.B., Хабибуллина Г.Р., Бушмаринов И.С., Коржова Л.Ф., Галимзянова Н.Ф. Новые 1,5-дитиа-З-азепаны: трехкомпонентный синтез, стереохимия и фунгицидная активность // Изв. АН, Сер.хим.- 2012.- 1.- С. .

92. Шихалиев Ш.М. Азербайдж. хим. Журнал. 2010, 1, 205.

93. А.Гордон, Р.Форд. Спутник химика. М.:Мир.- 1976.- С.541.

94. Вейганд-Хильгетаг. Методы экспериментов органической химии.- М.: Химия.- 1968.- С. 865.