Эффективность ранней физической реабилитации больных острым инфарктом миокарда на фоне миокардиальной цитопротекции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Зуева, Ольга Николаевна

• Зуева, Ольга Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Зуева, Ольга Николаевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современное состояние проблемы физической реабилитации больных с острой коронарной недостаточностью

1.2 Энергетический метаболизм сердца и ишемический стресс

1.3 Механизм действия и эффективность применения милдроната при ишемических поражениях миокарда

1.4 Особенности структурно-геометрических изменений миокарда и диастолической функции левого желудочка у больных, перенесших острый инфаркт миокарда

1 .4. 1 Раннее и позднее постинфарктное ремоделирование левого желудочка и их прогностическое значение

1.4.2 Оценка показателей диастолической функции левого желудочка при остром инфаркте миокарда

Глава II МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Клиническая характеристика больных и дизайн исследования

2.2 Программа физической реабилитации

2.3 Медикаментозная терапия

2.4 Методы обследования

2.5 Статистическая обработка результатов исследования

Глава III РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Динамика морфо-функциональных эхокардиографических параметров у больных острым инфарктом миокарда

3.2 Динамика допплер-эхокардиографических параметров у больных острым инфарктом миокарда

3.3 Результаты изометрической стресс-допплер-эхокардиографии у больных острым инфарктом миокарда

3.4 Динамика параметров перекисного окисления липидов у больных острым инфарктом миокарда

3.5 Динамика липидного спектра крови у больных острым инфарктом миокарда

3.6 Динамика толерантности к физической нагрузке у больных острым инфарктом миокарда

Глава IV ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность ранней физической реабилитации больных острым инфарктом миокарда на фоне миокардиальной цитопротекции»

Эффективное восстановительное лечение больных острым инфарктом миокарда (ОИМ) является серьезной медицинской и социально-экономической проблемой.

Реабилитация больных ОИМ имеет физический, психологический и профессиональный аспекты и представляет собой комплекс медицинских и социальных мероприятий, направленных на восстановление здоровья и трудоспособности пациентов [15,16]. Физическая реабилитация включает восстановление физической работоспособности, что достигается своевременной и адекватной активизацией больных, ранним назначением лечебной гимнастики, а в дальнейшем лечебной физкультуры (ЛФК) под контролем врача [145]. Позитивная роль физических тренировок (ФТ) в реабилитации больных ОИМ бесспорна. Они значительно повышают толерантность к физическим нагрузкам (ТФН), улучшают сократительные свойства миокарда, стимулируют развитие коллатералей, препятствуют возникновению гипостатических и инфарктных пневмоний, тромбоэмболических и остеоартикулярных осложнений, препятствуют появлению сердечной недостаточности, оказывают благоприятное воздействие на агрегацию тромбоцитов, показатели липидного обмена, электролитный баланс, психологический статус, прогноз жизни больного [207,271].

Для определения тактики реабилитационных мероприятий выделяют четыре класса клинической тяжести ОИМ. В основу подразделения ОИМ на классы клинической тяжести положены размеры некроза, тяжесть осложнений, возраст, наличие сопутствующей патологии [106]. Однако существуют разногласия по поводу сроков начала ФТ, их интенсивности и темпов наращивания нагрузки [266,282]. Этот вопрос приобретает еще большую значимость в связи с отмечающейся тенденцией к сокращению сроков пребывания больных ОИМ в стационаре. Поэтому проблема ранней физической реабилитации (РФР), критериев ее назначения и эффективности является весьма актуальной.

В последнее время активно исследуется морфофункциональное состояние ишемизированного миокарда и формы его обратимой дисфункции [58,93]. Особый интерес представляет определение состояния кардиомиоцитов, которые активно не сокращаются, но сохраняют минимальное потребление кислорода и основные компоненты клеточного метаболизма. В связи с этим важное значение приобретает метаболическая протекция, достигаемая обеспечением достаточного количества энергии, которая позволила бы сохранить нормальную сократительную функцию миокарда.

Метаболические процессы в сердце поддерживаются за счет энергии, образующейся при расщеплении глюкозы и свободных жирных кислот (СЖК). При дефиците кислорода нарушается расщепление жирных кислот (ЖК), что приводит к ингибированию аэробного гликолиза, снижению синтеза АТФ, образованию свободных радикалов, повреждению клеточной мембраны, накоплению ионов Са2+, развитию внутриклеточного ацидоза и к контрактуре ишемизированного миокарда. Следствием этих процессов является снижение сократительной функции сердца. Следовательно, основной задачей коррекции метаболизма в ишемизированных клетках является ограничение потока длинноцепочечных ЖК через митохондриальные мембраны и активация аэробного гликолиза [74].

Появление медикаментозных средств, оказывающих цитопротективное действие и повышающих устойчивость клеток миокарда к ишемии, открывают новые возможности для решения этой задачи. Механизмы действия цитопротекторов разнообразны. В частности, милдронат, являясь аналогом гамма-бутиробетаина (ГББ), ингибирует биосинтез переносчика ЖК через митохондриальные мембраны - карнитина, тем самым снижая транспорт ЖК в митохондрии, что в свою очередь способствует восстановлению поступления произведенного АТФ в цитозоль. Повышение концентрации ЖК в цитозоле является сигналом к включению механизмов аэробного гликолиза. Милдронат нормализует тонус сосудистой стенки, тормозит агрегацию тромбоцитов, уменьшает периферическое сопротивление, положительно влияет на процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ), оказывает гиполипидемическое действие, улучшает утилизацию кислорода, повышает ТФН, увеличивает фракцию выброса (ФВ) [25,50,88]. В связи с этим актуальным является использование РФР у больных ОИМ на фойе приема милдроната.

Многие авторы уделяют внимание нарушениям диастолической функции (ДФ) и регионарной сократимости левого желудочка (ЛЖ), как к наиболее ранним и чувствительным маркерам ишемии миокарда [69,114]. Результаты исследований показали, что именно диастолические свойства ЛЖ детерминируют функциональный резерв сердца и ТФН у больных ишемической болезнью сердца (ИБС). Поэтому оправдано исследование параметров ДФ и регионарной сократимости ЛЖ как индикаторов эффекта сочетанного применения физической реабилитации и приема милдроната у больных ОИМ.

Цель работы

Определить эффективность ранней физической реабилитации больных острым инфарктом миокарда на фоне приема кардиопротективного препарата милдронат.

Задачи исследования

1. Оценить характер влияния ранней физической реабилитации и приема милдроната на показатели, характеризующие постинфарктное ремоделирование левого желудочка.

2. Исследовать изменение параметров диастолической функции левого желудочка у больных острым инфарктом миокарда на фоне терапии милдронатом и применения ранней физической реабилитации.

3. Определить динамику липидного спектра крови и показателей перекисного окисления липидов у больных острым инфарктом миокарда на фоне ранней физической реабилитации и приема милдроната.

4. Исследовать влияние ранних физических тренировок на фоне приема милдроната на толерантность к физическим нагрузкам у больных острым инфарктом миокарда.

Новизна исследования

Впервые проведена оценка эффективности ранних физических тренировок на фоне приема милдроната у больных острым инфарктом миокарда. Доказано, что сочетанное применение ранней физической реабилитации и милдроната по своей эффективности в отношении параметров, характеризующих толерантность к физическим нагрузкам, существенно (в 3 раза) превосходит традиционный вид реабилитации. Установлено, что процесс постинфарктного ремоделирования левого желудочка при сочетанном применении ранней физической реабилитации и милдроната носит адаптивный характер. Это проявляется в уменьшении размеров левого предсердия (на 6,5%), толщины межжелудочковой перегородки (на 10,8%) и задней стенки левого желудочка (на 9,4%), индекса массы миокарда левого желудочка (на 19,5%), увеличении фракции выброса (на 4,9), уменьшении индекса нарушения регионарной сократимости левого желудочка (на 18,1%). Показано, что применение такого вида терапии оказывает положительный эффект на параметры диастолической функции левого желудочка, оцениваемые как в покое, так и при проведении изометрической стресс-допплер-эхокардиографии. Установлено преимущество сочетанного применения ранней физической реабилитации и милдроната перед традиционной реабилитацией и терапией в отношении параметров систолической и диастолической функции левого желудочка. Доказано, что ранняя физическая реабилитация на фоне приема милдроната нормализует содержание в крови продуктов перекисного окисления липидов, оказывает существенное гиполипидемическое действие.

Практическая ценность работы

Обоснована клиническая целесообразность использования ранней физической реабилитации у больных острым инфарктом миокарда, начиная с 14 дня болезни, поскольку такой подход к реабилитации способствует значительному увеличению толерантности к физическим нагрузкам, приводит к более ранней и существенной положительной динамике параметров перекисного окисления липидов и липидного спектра крови, способствует нормализации систолической и диастолической функции левого желудочка. Курсовой прием милдроната (начиная с первого дня заболевания по 10 мл 10% раствора внутривенно 10 дней, затем по 250 мг 3 раза в день, общая продолжительность курса 2 мес) обеспечивает дополнительный положительный эффект в отношении прироста толерантности к физическим нагрузкам, постинфарктного ремоделирования левого желудочка, динамики параметров перекисного окисления липидов. В качестве критерия прогнозирования возможности проведения ранней физической реабилитации, и для последующего динамического контроля, предложен комплексный подход к оценке диастолической функции левого желудочка у больных острым инфарктом миокарда с использованием изометрической стресс-допплер-эхокардиографии, начиная с 10 дня заболевания.

Внедрение результатов исследования

Результаты работы внедрены и используются в работе кардиологического и кардиоревматологического отделений МУЗ «Городская больница скорой медицинской помощи», терапевтическом отделении МУЗ «Городская больница №3» г. Курска.

Связь с планом НИР учреждения, где выполнялась диссертация

Работа выполнена в соответствии с планом НИР ГОУ ВПО КГМУ МЗ

РФ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Применение ранней физической реабилитации в сочетании с приемом милдроната у больных острым инфарктом миокарда на фоне традиционной медикаментозной терапии позитивно влияет на постинфарктное ремоделирование и диастолическую функцию левого желудочка.

2. Ранняя физическая реабилитация больных острым инфарктом миокарда на фоне приема милдроната способствует эффективному снижению содержания в крови продуктов перекисного окисления липидов, нормализации липидного спектра крови.

3. Проведение ранней физической реабилитации на фоне приема милдроната у больных острым инфарктом миокарда приводит к существенному улучшению показателей, характеризующих толерантность к физической нагрузке.

Апробация работы

Состоялась 21 декабря 2005 г. на межкафедралыюй научно-практической конференции кафедр внутренних болезней №1,2, клинической фармакологии и фармакотерапии, пропедевтики внутренних болезней, эндокринологии и диабетологии Курского государственного медицинского университета.

Результаты исследований доложены и обсуждены на VI Российской конференции «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии» (Москва, 2005), конференции молодых ученых (Курск,2005), юбилейной научной конференции КГМУ и сессии Центрально - Черноземного научного центра РАМН, посвященной 70-летию КГМУ (Курск, 2005).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 13 научных работ. Из научных трудов, опубликованных в соавторстве, в диссертацию включены материалы, полученные лично автором.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы с изложением результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, практических рекомендаций, выводов и указателя используемой литературы, включающего в себя 282 источника, в том числе 160 отечественных и 122 зарубежных авторов. Диссертация изложена на 143 страницах, из них 36 занимает указатель литературы. Таблиц - 25, рисунков - 9.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Зуева, Ольга Николаевна

Результаты исследования влияния сочетанного применения ТТ, терапии милдронатом и РФР на показатели ТФН у больных ОИМ представлены в табл. 25.

Показатели Сроки наблюдения

14 день 23+2день 2мес 4 мес 6 мес

Мощность пороговой нагрузки, Вт 29,54+1,75 82,99+3,95** 90,00+4,80** 97,50+5,70** 91,51+4,93**

Объем выполненной работы, Вт 104,55+10,19 565,63+46,40 ** 677,50+52,43 ** 685,38+48,31 ** 680,43+43,76 **

Продолжительность нагрузки, мин 6,72+0,21 12,96+0,47** 13,87+0,58** 13,50+0,68** 13,45+0,65**

Продолжительность восстанови тельного периода, мин 16,08+0,98 7,75+1,07** 8,11+1,01** 8,25+0,76** 8,16+0,93**

Примечание: *- р<0,05; **- р<0,001- достоверность различий с исходными данными

При проведении контрольных велоэргометрических проб перед выпиской из стационара у пациентов группы Р+М выявлено достоверное увеличение уровня пороговой мощности в 2,8 раза (р<0,001) по отношению к исходным данным. К 4 мес уровень пороговой мощности увеличился в 3,3 раза по отношению к исходным данным и был равен 97,50+5,70 Вт, к 6 мес -был больше исходного в 3,1 раза и составил 91,51+4,93 Вт (р<0,001), (рис.8).

Отмечался достоверный прирост объема выполненной работы и продолжительности нагрузки уже к периоду выписки из стационара и сохранялся ко 2, 4 и 6 мес наблюдения. Значение величины общей выполненной нагрузки к окончанию наблюдения возросло в 6,5 раз по отношению к исходным данным и было равным 680,43+43,76 Вт (р<0,001), (рис.9).

Общая продолжительность нагрузки к 6 мес наблюдения увеличилась по сравнению с начальными значениями в 2 раза (р<0,001). Продолжительность восстановительного периода достоверно уменьшилась к моменту выписки из стационара. При последующем наблюдении отмечалось дальнейшее уменьшение продолжительности восстановительного периода: к 4 мес она снизилась в 1,9 раз (р<0,001) по отношению к исходным данным и сохранилась на этом уровне к 6 мес от начала ОИМ.

120

100

10-й день 23-й день 2 мес 4 мес Сроки наблюдения

6 мес

Рис.8. Динамика уровня пороговой мощности нагрузки у больных ОИМ на различных этапах реабилитации

700 { 600 о

ID ГО

500 S о

400 ш t-^ СО

§ 300 с 3 со 5

О rD ID О

200

100

10-й день 23-й день 2 мес 4 мес Сроки наблюдения

6 мес к □ м р ■ р+м

Рис.9, Динамика объема выполненной работы у больных ОИМ на различных этапах реабилитации

Достоверность отличий в отношении уровней пороговой мощности и объема выполненной работы между группами К и Р, К и Р+М, М и Р, М и Р+М,Р и Р+М отмечались с момента выписки из стационара и сохранялась при дальнейшем наблюдении (р<0,05). Схожая динамика выявлялась и в отношении продолжительности нагрузки и восстановительного периода. Таким образом, применение у больных ОИМ РФР приводило к существенному приросту показателей, характеризующих ТФН. Эти пациенты были адаптированы к нагрузке; были и физически, и морально к ней готовы. Прием милдроната на фоне проведения РФР позволил усилить ее эффект, что проявлялось при контроле на различных этапах реабилитации.

ОБСУЖДЕНИЕ

Ранняя физическая активизация, назначение адекватных программ физических тренировок, начиная со стационарного этапа лечения, являются неотъемлемой частью современной реабилитации больных острым инфарктом миокарда (ОИМ), способствуя интенсификации восстановительных процессов в миокарде [4,42,113,127]. В связи с отмечающейся тенденцией к сокращению сроков пребывания больных ОИМ I в стационаре, актуальным является регламентирование времени проведения физической реабилитации, разработка критериев назначения и оценка эффективности ранних физических тренировок.

Ранняя физическая реабилитация больных ОИМ на стационарном этапе должна сочетать раннюю активизацию с условиями, обеспечивающими полную безопасность и выздоровление без осложнений. Это достигается путем использования ранних тестов для определения функционального состояния сердечно-сосудистой системы и методов контроля за адекватностью выполняемой нагрузки.

В ряде исследований последних лет показано, что специальные программы с использованием велотренировок обеспечивают повышение эффективности восстановительного лечения больных ОИМ, позволяют моделировать нагрузку с учетом индивидуального подхода, обеспечивают адекватный контроль за выполнением реабилитационной программы [6,11,61,187].

Положительный эффект физических тренировок может быть усилен путем применения средств, повышающих устойчивость миокарда к гипоксии за счет воздействия на метаболизм кардиомиоцитов [40,66]. Одним из эффективных кардиопротективных средств является милдронат, способный нормализовывать тонус сосудистой стенки, улучшать утилизацию кислорода, повышать толерантность к физической нагрузке, увеличивать фракцию выброса [25,32,59,171], снижать темпы некротизации ишемизированного миокарда [19]. В связи с этим актуальным является разработка методов ранней физической реабилитации больных ОИМ на фоне приема кардиопротективных препаратов, в частности, милдроната. Однако комплексных клинических исследований, посвященных сочетанному применению ранних физических тренировок и препарата милдронат, у больных ОИМ не проводились.

Целью работы стало определение эффективности ранней физической реабилитации больных ОИМ на фоне приема кардиопротективного препарата милдронат.

В задачи работы входили: оценка характера влияния ранней физической реабилитации и приема милдроната у больных ОИМ на показатели, характеризующие постинфарктное ремоделирование левого желудочка (ЛЖ); исследование динамики параметров диастолической функции ЛЖ при ОИМ на фоне терапии милдронатом и применения ранней физической реабилитации; оценка динамики липидного спектра крови и показателей перекисного окисления липидов (ПОЛ) у больных ОИМ на фоне ранней физической реабилитации и приема милдроната; исследование влияния ранних физических тренировок на фоне приема кардиопротективного препарата милдронат на толерантность к физическим нагрузкам у больных ОИМ.

Для решения поставленных задач проведено рандомизированное комплексное клиническое обследование 132 больных с первичным ОИМ. Критериями включения больных в исследование были возраст 40-60 лет, наличие первичного ОИМ I-III класса клинической тяжести длительностью не более 24 часов, получение стандартной однотипной традиционной терапии, информированное согласие больного на участие в исследовании. Методом двухэтапной стратификационной рандомизации пациенты, включенные в исследование, были распределены в четыре группы лечения. На первом этапе критериями рандомизации были возраст, пол, наличие Q или не- Q ОИМ, наличие артериальной гипертонии, на втором -класс клинической тяжести ОИМ. Таким образом, под наблюдением находились пациенты четырех групп: К, получавшие традиционную терапию ОИМ и проходившие традиционную реабилитацию; М, получавшие в дополнение к этой программе милдронат; Р, получавшие традиционную терапию ОИМ и проходившие раннюю физическую реабилитацию на велотренажере; Р+М, получавшие на фоне традиционной терапии ОИМ милдронат и проходившие раннюю физическую реабилитацию на велотренажере. По возрасту, обширности, осложнениям острого периода инфаркта миокарда, клиническому классу тяжести, сопутствующим заболеваниям пациенты исследуемых групп достоверно не отличались.

Состояние систолической и диастолической функции ЛЖ оценивалось с помощью допплер- эхокардиографии с применением М-, В- режимов, импульсно-волнового, непрерывно-волнового, цветного допплеровских режимов. С целью получения дополнительной информации о диастолической функции ЛЖ проводилась допплер - эхокардиография в сочетании со статической нагрузкой - изометрическая стресс-допплер-эхокардиография.

Оценка липидного спектра крови включала определение общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХСЛПНП), липопротеидов очень низкой плотности (ХСЛПОНП), липопротеидов высокой плотности (ХСЛПВП) и триглицеридов (ТГ) с использованием реактивов фирмы «Витал Диагностике».

Активность процессов ПОЛ в крови оценивали по уровню продуктов ПОЛ - первичных (диеновых коныогатов- ДК) и вторичных (малонового диальдегида- МДА).

Толерантность больных к физической нагрузке оценивали с помощью велоэргометрических проб. Определялись мощность пороговой нагрузки, объем выполненной работы, продолжительность нагрузки и восстановительного периода.

Программа физической реабилитации больных ОИМ на стационарном этапе лечения строилась с учетом их принадлежности к определенному классу клинической тяжести (в нашем исследовании I-III) и проводилась по традиционной четырехступенчатой схеме [106]. Независимо от групповой принадлежности на 14 день от начала ОИМ пациентам проводили раннюю велоэргометрическую пробу. Тренировки на велотренажере в дополнение к традиционной программе назначались пациентам групп Р и Р+М на следующий день после проведения велоэргометрической пробы по методике ранних физических тренировок. После выписки из стационара пациентам всех групп назначалась дозированная ходьба [106].

Терапия милдронатом осуществлялась у пациентов групп М и Р+М, начиная с первого дня ОИМ. Первые 10 дней пациентам вводили по 10 мл 10% раствора милдроната в/в, затем больные получали по 1 капсуле (250 мг) 3 раза в сутки в течение 7 недель. Таким образом, общая продолжительность курса терапии милдронатом составила 2 мес.

По мнению большинства авторов [7,16,35,125,273], максимальный прирост толерантности к физической нагрузке является целью любой реабилитационной программы и главным критерием её высокой эффективности. Достоверной динамики показателей толерантности к физической нагрузке у пациентов группы традиционной терапии и реабилитации за период наблюдения не отмечалось, что, на наш взгляд, свидетельствовало о недостаточности мер, направленных на восстановление функции ЛЖ.

Предпосылками отсутствия прироста толерантности больных к физической нагрузке, на наш взгляд, стали несколько причин. С одной стороны, это неблагоприятные структурно-геометрические изменения, выявленные при эхокардиографии: ко 2 мес наблюдения отмечалось достоверное увеличение конечного диастолического размера ЛЖ (на 6,2%), конечного систолического размера ЛЖ (на 12,5%), индекса конечного диастолического объема ЛЖ (на 13,8%), индекса конечного систолического объема ЛЖ (на 43,3%) от начальных значений; фракция выброса ЛЖ уменьшилась на 8,9% по сравнению с исходными данными, достигнув значения 57,3%. Эти изменения сохранялись при контроле через 4 и 6 мес от начала ОИМ. Индекс нарушения регионарной сократимости ЛЖ к 6 мес наблюдения достоверно увеличился на 14,4% от исходных данных, став равным 1,59, что свидетельствовало о переходе степени нарушения регионарной сократимости из легкой в среднюю. К началу периода рубцевания, как правило, достигается либо определенная стабилизация показателей, характеризующих геометрию и функцию ЛЖ, либо их динамика существенно замедляется [115]. Это позволяет рассматривать значение параметров, измеренных в этот период времени, как отправные точки для наблюдения за дальнейшим процессом позднего ремоделирования [24].

Изменения постинфарктного ремоделирования ЛЖ, выявленные у пациентов группы К связаны, по- видимому, с тем, что в указанный период включался механизм Франка-Старлинга, и удовлетворительный сердечный выброс ЛЖ поддерживался за счет увеличения конечного диастолического объема ЛЖ, что можно расценивать как компенсаторную реакцию на изменение сократительной функции миокарда в связи с его инфарцированностыо. Вместе с тем, по данным ряда авторов [115,151], увеличение конечного диастолического и конечного систолического объемов ЛЖ, измеренных через 1-2 мес после ОИМ являются неблагоприятными прогностическими факторами в отношении выживаемости и развития хронической сердечной недостаточности. В связи с этим в данной группе можно ожидать дальнейшее увеличение размеров ЛЖ, давления наполнения ЛЖ и давления в легочной артерии, а также появлению первых признаков застойной сердечной недостаточности.

Дезадаптивный характер процесса ремоделирования может быть связан и с избыточной активацией различных нейрогуморальных систем, что согласуется с мнением ряда авторов [45, 115]. Такая активация, в свою очередь, развивается преимущественно у больных Q ИМ и у пациентов с нарушением сократительной функции ЛЖ. Получены данные, свидетельствующие о том, что у больных, имеющих повышенный уровень нейрогормонов в остром периоде инфаркта миокарда, выше риск развития дилатации и снижения систолической функции ЛЖ через 6 мес наблюдения

115].

В тесной взаимосвязи со структурно-геометрическими показателями сердца находятся допплер-эхокардиографические параметры. Исходно сниженное отношение максимальной скорости потока раннего диастолического наполнения к максимальной скорости потока предсердной систолы (VE/VA) в процессе традиционной терапии и реабилитации больных ОИМ к моменту выписки из стационара снизилось на 23,2% и достигло значения 0,76+0,05, что являлось проявлением усугубления диастолической дисфункции ЛЖ. Такая картина сохранялась и при последующих наблюдениях. Выявленные исходно у пациентов группы К признаки угнетения релаксации при проведении изометрической стресс-допплер-эхокардиографии выявлялись и при контроле через 2, 4 и 6 мес от начала ОИМ.

Еще одним немаловажным фактором, на наш взгляд, стала психологическая неподготовленность пациентов к выполнению теста, их боязнь выполнения нагрузочной пробы. Этот аспект нуждается в дальнейшем исследовании.

Все эти факторы поддерживают возникший «порочный круг». Для его разрыва требуются дополнительные стимулы, одним из которых стало использование ранней реабилитационной программы. Действительно, в нашем исследовании, у пациентов группы Р объем выполненной работы достоверно увеличился уже перед выпиской. К окончанию же наблюдения он был больше исходного уровня в 4 раза. Уровень пороговой мощности к моменту выписки из клиники увеличился в 1,8 раза, при контроле через 2 мес был больше исходного в 2,2, а через 4 и 6 мес в 2,3 раза. Продолжительность нагрузки, постепенно нарастая, к окончанию наблюдения была больше исходной в 2 раза. Продолжительность восстановительного периода к 6 мес была меньше начальной в 2,6 раза. Постепенное увеличение уровня пороговой мощности, объема выполненной работы, продолжительности нагрузки, уменьшение продолжительности восстановительного периода связано, по- видимому, со снижением нейрогуморалыюй гиперактивации, улучшением коронарного кровотока, восстановлением сократительной способности жизнеспособного миокарда.

Известно, что у больных ишемической болезнью сердца (ИБС), в том числе перенесших ОИМ, различные участки миокарда характеризуются различной степенью и обратимостью сократительной дисфункции [45]. Различные виды лечения могут либо сохранить жизнеспособность гибернирующего или станового миокарда, либо ускорить его гибель через процесс апоптоза. Дополнительными стимуляторами для миокарда могут стать не только медикаментозные препараты, но и неадекватные физические тренировки. Тренировки умеренной интенсивности приводят к умеренному повышению потребности миокарда в кислороде, которое компенсируется значительным улучшением диастолической функции, что является одной из причин сохранения и даже улучшения коронарного кровотока. Это увеличивает количество сегментов с нормальной сократимостью за счет «спящих» кардиомиоцитов, «оживших» при улучшении коронарного кровотока и может сопровождаться практически полным отсутствием позднего ремоделировання ЛЖ [45].

На возможность улучшения коронарного кровотока при умеренных физических тренировках указывалось в экспериментальных исследованиях на животных: выполнение физических нагрузок приводило к увеличению диаметра коронарных артерий, увеличению площади их разветвления, повышению плотности капилляров миокарда [45]. Благоприятное воздействие физических тренировок на постинфарктное ремоделироваиие при применении ранней реабилитационной программы подтвержден и результатами нашего исследования. У пациентов, применявших программу ранней физической реабилитации, к моменту выписки из стационара улучшились структурно- геометрические показатели ЛЖ: уменьшились конечный диастолический размер ЛЖ (на 6,7%), размеры левого предсердия (на 4,4%), индекс нарушения регионарной сократимости ЛЖ (на 6,6%) по отношению к исходным значениям, отражая адаптивный характер процесса ремоделирования, однако при последующих наблюдениях данная закономерность не проявлялась. Стабилизация показателей позднего ремоделирования ЛЖ и видимое их отличие от показателей группы традиционной реабилитации и терапии нами расценено как подтверждение оптимального выбора тренирующего режима. На фоне проводимой терапии стабилизировались и показатели диастолической функции ЛЖ, оцениваемой как в покое, так и при нагрузочной пробе.

Эффект увеличения толерантности к физической нагрузке реализовывался и благодаря нормализации метаболических процессов, оцениваемых по динамике параметров липидного обмена, процессов ПОЛ. В период физической нагрузки умеренной интенсивности в митохондриях мышц активируются процессы окислительного фосфорилирования, что способствует ресинтезу АТФ и поддержанию работы мышц без кислородного долга [269]. Разветвленная сеть капилляров в работающих мышцах позволяет поддерживать кровоток на достаточном уровне и обеспечивать насыщение кровеносного русла кислородом в течение всего периода выполнения нагрузки [169]. В таких аэробных условиях возрастает активность липопротеидлипазы (снижается уровень ТГ), повышается скорость утилизации апоВ-содержащих липопротеидов (уменьшаются концентрации ОХС, ХСЛПНП и апоВ), активируется механизм обратного транспорта ХС (повышается уровень anoAI) [29,96]. В нашей работе ранняя физическая реабилитация оказала более существенное гиполипидемическое влияние, чем традиционная реабилитация и терапия.

Другой возможностью разрыва порочного круга является интенсификация метаболических процессов, в связи с чем актуально использование миокардиальных цитопротекторов, в частности, милдроната. В нашем исследовании у пациентов, получавших на фоне традиционной терапии и реабилитации милдронат ко 2 мес наблюдения незначительно снизились конечный диастолический размер ЛЖ (на 2,7%), конечный систолический размер ЛЖ (на 5,0 %), по сравнению с исходными данными. Достоверной динамики показателей не наблюдалось, однако была заметна разница по сравнению с группой традиционной реабилитации и терапии. У пациентов группы М отмечалась стабилизация допплер-эхокардио-графических показателей ЛЖ, оцениваемых в покое и на высоте нагрузочной пробы. Степень угнетения диастолической функции к 6 мес наблюдения на фоне изометрической пробы была существенно (на 13,7%) ниже по сравнению с группой традиционной терапии и реабилитации. Терапия милдронатом способствовала более выраженному гиполипидемическому эффекту, чем режим традиционной терапии и реабилитации. Это согласуется с данными литературы о наличии системного метаболического эффекта милдроната, затрагивающего как энергетический, так и пластический виды обмена [109,202]. Однако наблюдаемый у пациентов группы М гиполипидемический эффект был ниже, чем у пациентов группы Р.

Важным механизмом реализации действия милдроната является увеличение под его влиянием концентрации гамма-бутиробетаина, по своей геометрии напоминающего ацетилхолин. Под действием гаммабутиробетаина в эндотелии кровеносных сосудов происходит активация ацетилхолиновых рецепторов, что, в свою очередь, вызывает индукцию биосинтеза N0, нормализующего тонус сосудов, если имеется их адренергический спазм [74]. Это согласуется и с экспериментальными данными [171,174]: в эксперименте на крысах с индуцированным окклюзией левой венечной артерии некрозе миокарда, в постинфарктном периоде милдронат приводил к снижению степени гипертрофии миокарда ЛЖ и объема ЛЖ, увеличению продолжительности жизни по сравнению с группой контроля.

Следствием этого стало достоверное увеличение объема выполненной работы, уменьшение продолжительности восстановительного периода перед выпиской из стационара и при контроле через 2, 4 и 6 мес, в отличие от пациентов группы К. Однако достоверного прироста пороговой мощности нагрузки и уменьшения продолжительности восстановительного периода у пациентов, получавших на фоне традиционной терапии и реабилитации милдронат, не наблюдалось. Максимальное значение объема выполненной работы у этих больных отмечалось ко 2 мес от начала ОИМ (оно было больше исходного в 1,7 раза), что связано, на наш взгляд, с продолжительностью курса терапии милдронатом. Это свидетельствует о том, что действия одного милдроната оказывается недостаточно. Вместе с тем, при невозможности выполнения ранней реабилитационной программы, прием милдроната может существенно улучшить процессы постинфарктного ремоделирования ЛЖ.

При сложении действия ранней реабилитационной программы и милдроната оказалось, что у пациентов этой группы был достигнут максимальный прирост ТФН: уровень пороговой нагрузки перед выпиской, через 2, 4 и 6 мес от начала ОИМ достоверно увеличивался в 2,8; 3,0; 3,3 и 3,1 раза, соответственно. Объем выполненной работы был выше исходного в 5,4; 6,5; 6,6 и 6,5 раза, соответственно. Продолжительность нагрузки последовательно увеличивалась, став больше исходных данных в 2 раза. Продолжительность восстановительного периода, постепенно снижаясь, к 6 мес от начала ОИМ была меньше начального значения в 2,6 раза.

Процесс постинфарктного ремоделирования у пациентов группы Р+М носил адаптивный характер. Это проявлялось в снижении к 6 мес наблюдения размеров левого предсердия (6,5%), толщины межжелудочковой перегородки (10,8%), толщины задней стенки ЛЖ ( 9,4%), индекса массы миокарда ЛЖ (39,5%), относительной толщины стенки ЛЖ (на 12,3%), по сравнению с исходными данными; увеличении фракции выброса (на 4,9%), ударного индекса (на 9,5%) по отношению к базовым данным. Индекс нарушения регионарной сократимости уменьшился на 18,1% по отношению к исходному значению, достигнув уровня 1,04, и приблизился, таким образом, к нормальному значению.

У пациентов, проходивших курс ранней физической реабилитации на фоне сочетанного применения традиционной терапии и приема милдроната, отмечалась нормализация параметров диастолической функции ЛЖ: исходное умеренное сокращение периода замедления потока раннего диастолического наполнения (DTE) свидетельствовавшее об исходном повышении жесткости миокарда, достигло нормального значения лишь у больных группы Р+М ко 2 мес от начала ОИМ и сохранялось на этом уровне через 4 и 6 мес. Изначально повышенное значение пиковой скорости позднего диастолического потока венолегочного кровотока (VAPV) и временно- скоростного интеграла позднего диастолического потока венолегочного кровотока (VTIAPV) являлось проявлением ухудшения податливости сердечной мышцы и усиления сократимости левого предсердия [20,119,164]. Значение VAPV в большей степени уменьшилась у больных группы Р+М уже ко 2 мес наблюдения и сохранялась практически на этом же уровне к 4 и 6 мес от начала ОИМ. Стойкое уменьшение величины VTI APV отмечалось только у пациентов группы Р+М. У больных этой группы происходило наиболее существенное снижение давления в легочной артерии. При проведении изометрической стресс-допплерэхокардиографии на всех этапах реабилитации отмечался прирост VE/VA, свидетельствующий о нормализации реакции на нагрузочную пробу.

В этой группе происходили наиболее существенные позитивные изменения липидного спектра крови: начиная с первого месяца, уровень ОХС снижался на 19,8%, ко 2 мес лечения уменьшился на 24,0 %, к 4 мес - на 30,7%, к 6 мес- на 30,2 % от исходных данных; уровень ТГ снижался на 31,3%, 39,0%, 42,1%, 41,1%, соответственно. Отмечалось последовательное снижение уровней ХСЛПНП и ХСЛПОНП к 4 мес на 39,1% и 39,8%, к 6 мес- 38,1% и 38,2 % от исходного уровня, соответственно. Уровень ХСЛПВП достоверно увеличился на 37,6% к 6 мес терапии. Произошли существенные позитивные сдвиги параметров ПОЛ: уровень ДК снизился к первому месяцу наблюдения на 55,0%, ко второму - на 55,2%, к четвертому - на 75,6% к шестому - на 69,0%; уровень МДА - на 44,1%; 57,3%; 66,0% и 63,3%, соответственно.

С одной стороны, перечисленные факты могут рассматриваться как результат фармакологической модуляции положительного эффекта физических тренировок миокардиальным цитопротектором милдронатом, с другой - максимальные возможности милдроната, как миокардиального цитопротектора раскрываются именно на фоне ранней реабилитационной программы. В связи с чем представляется целесообразным применение у больных ОИМ I - III класса клинической тяжести ранней реабилитационной программы на фоне курсового приема милдроната.

1. Постинфарктное ремоделнрование левого желудочка у больных острым инфарктом миокарда под действием сочетанного применения ранней физической реабилитации и приема милдроната носит адаптивный характер и сопровождается уменьшением к 6 мес наблюдения размеров левого предсердия (6,5%), толщины межжелудочковой перегородки (10,8%) и задней стенки левого желудочка (9,4%), массы миокарда левого желудочка (20,6%), увеличением фракции выброса (4,9%), снижением индекса нарушения регионарной сократимости левого желудочка (18,1%).

2. Сочетанное применение ранней физической реабилитации и курсового приема милдроната на фоне традиционной терапии у больных острым инфарктом миокарда способствует нормализации параметров диастолической функции левого желудочка (снижению VA, VAPV, VTI APV, среднего давления в легочной артерии)

3. Включение в комплексную терапию больных острым инфарктом миокарда ранней физической реабилитационной программы и курсового приема милдроната оказывает гиполипидемический эффект, способствует нормализации параметров перекисного окисления липидов (снижению к 6 мес наблюдения уровня ДК на 69%, уровня МДА-на 63,3%).

4. Ранняя физическая реабилитация в сочетании с курсовым приемом милдроната у больных острым инфарктом миокарда способствует позитивным изменениям показателей, характеризующих толерантность к физической нагрузке (увеличению к 6 мес наблюдения уровня пороговой мощности в 3,1, объема выполненной работы - в 6,5, продолжительности нагрузки - в 2 раза, сокращению восстановительного периода в 1,9 раза).

5. Включение в комплексную терапию больных острым инфарктом миокарда ранней физической реабилитационной программы и курсового приема цитопротективного препарата милдронат позволяет в ранние и отдаленные периоды существенно повысить толерантность к физической нагрузке, улучшить морфо-функциональные характеристики сердечнососудистой системы, параметры липидного спектра крови и перекисного окисления липидов по сравнению с пациентами, получающими традиционную терапию и реабилитацию.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных острым инфарктом миокарда I-III класса клинической тяжести целесообразно проведение ранней реабилитационной программы на фоне курсового приема кардиопротективного препарата милдронат (с первого дня заболевания 10 дней по 10 мл 10% раствора внутривенно, затем по 250 мг 3 раза в день, общая продолжительность курса до 2 мес).

2. С целью определения мощности тренировочной нагрузки у больных острым инфарктом миокарда I-III класса клинической тяжести при отсутствии противопоказаний следует проводить ранний нагрузочный тест на 14 день от начала заболевания.

3. Для получения информации о диастолическом резерве у больных острым инфарктом миокарда I-III класса клинической тяжести, целесообразно проведение изометрической стресс-допплер-эхокардиографии на различных этапах реабилитационной программы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Зуева, Ольга Николаевна, 2006 год

1. Абдуллаев, Н.А. Динамика клинико эргометрических показателей у больных ИБС со стенокардией напряжения под влиянием 4-х месячного курса физических тренировок / Н.А. Абдуллаев, Т.С. Керимова. Д.Э. Заманова // Кардиология. -1988. -№11.- С.92-95.

2. Абрамкин, Д.В. Вегетативные пробы у больных, госпитализированных с острым инфарктом миокарда. Возможности выполнения, переносимость и побочные явления / Д.В. Абрамкин, И.С. Явелов, Н.А. Грацианский // Кардиология. -2003. -№7. -С. 12-15.

3. Абрамкин, Д.В. Сердечно- сосудистые рефлекторные тесты после недавно перенесенного инфаркта миокарда: связь с прогнозом заболевания / Д.В. Абрамкин, И.С. Явелов, Н.А. Грацианский // Кардиология. -2004. -№3. -С.37-46.

4. Алекперов, Э.З. Функциональное состояние левого желудочка в условиях изометрической нагрузки у больных ишемической болезнью сердца, осложненной сердечной недостаточностью / Э.З. Алекперов // Кардиология. -1989.- №12.- С.99-101.

5. Алекперов, Э.З. Критерии назначения физических тренировок больным острым инфарктом миокарда с разной реакцией на ранние нагрузочные пробы/Э.З. Алекперов//Кардиология. -1998. -№11. -С. 13-17.

6. Алекперов, Э.З. Ранние физические тренировки в восстановительном лечении больных острым инфарктом миокарда / Э.З. Алекперов // Кардиология.-1999.-№ 11 .-С.59-61.

7. Алекперов, Э.З. Применение изометрических и велоэргометрических проб и тренировок у больных острым инфарктом миокарда / Э.З. Алекперов, В.А. Азизов // Кардиология. -1996. -№9. -С.71-73.

8. Алекперов, Э.З. Применение изометрических и велоэргометрических тренировок у больных острым инфарктом миокарда с разной реакцией на гипоксическую пробу / Э.З. Алекперов, В.А. Азизов, В.А. Мамедов //Кардиология. -1998. -№3. -С. 18-21.

9. Алекперов, Э.З. Эффективность изометрических тренировок на стационарном этапе реабилитации больных инфарктом миокарда / Э.З. Алекперов, Ч.И. Рустамов, В.А. Мамедов // Кардиология. -1991. -№10.-С.30-31.

10. Ю.Алёхин, М.Н. Допплер-эхокардиография в оценке диастолической функции левого желудочка / М.Н. Алёхин, В.П. Седов // Терапевт, арх. -1996. -№12. -С.84-88.

11. Альхимович, В.М. Ближайшие и отдаленные результаты применения ранних физических тренировок у больных инфарктом миокарда / В.М. Альхимович, Т.С. Губич // Здравоохранение. -2000. -№8. -С.48-50.

12. Альхимович, В.М. Обоснование безопасности ранней велоэргометрии у больных инфарктом миокарда / В.М. Альхимович, В.Н. Калач, В.И. Худолей // Кардиология. -1992. -№3. -С.25-27.

13. Антиишемическая эффективность милдроната и его влияние на качество жизни и микроциркуляцию у больных с постинфарктноцй дисфункцией левого желудочка / А.Т. Теплякова, Т.В. Санкевич, Т.А. Степачева и др. // Бюл. СО РАМН. -2003. -№4. -С. 15-18.

14. М.Антиоксидантное действие милдроната и L- карнитина при лечении больных с сосудистыми заболеваниями головного мозга / З.А. Суслина, Т.Н. Федорова, М.Ю. Максимова, Е.К. Ким // Эксперимент, и клинич. фармакология. -2003. -Т.66, №3. -С.32-35.

15. Аронов, Д.М. Постстационарная реабилитация больных основными сердечно- сосудистыми заболеваниями на современном этапе / Д.М.

16. Аронов, Д.М. Методология реабилитации больных инфарктом миокарда: первый (госпитальный) этап / Д.М. Аронов // Сердце. -2003.-Т.2, №2. -С.62-68.

17. Аронов, Д.М. Спорные и нерешенные проблемы кардиореабилитации в России / Д.М. Аронов // VI Рос. науч. конф. «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии» (11-13 мая 2005г., г. Москва). -М., 2005. -С.3-4.

18. Аронов, Д.М. Прогнозирование исхода инфаркта миокарда с использованием ранних проб с динамической нагрузкой / Д.М. Аронов, Т.Г. Михеева, М. Gyorgy и др. // Кардиология. -1990. -№12. -С.23-27.

19. Арутюнов, Г.П. Опыт применения препарата милдронат для лечения острого инфаркта миокарда / Г.П. Арутюнов, Д.В. Дмитриев, А.С. Мелентьев // Клинич. геронтология. -1996. -№1. -С. 12-14.

20. Барац, С.С. Диастолическая дисфункция сердца по показателям трансмитрального кровотока и потока в легочных венах: дискуссионные вопросы патогенеза, терминологии и классификации / С.С. Барац, А.Г. Закроева // Кардиология. -1998. -№5. -С.69-73.

21. Бащинский, С.Е. Диагностическая ценность изучения диастолической функции левого желудочка при проведении стресс-допплер-эхокардиографии у больных ишемической болезнью сердца / С.Е. Бащинский, М.А. Осипов // Кардиология. -1991. -№9. -С.28-31.

22. Белов, Ю.В. Структурно-геометрические изменения миокарда и особенности центральной гемодинамики при постинфарктномремоделировании левого желудочка / Ю.В. Белов, В.А. Вараксин // Кардиология. -2003. -№1. -С. 19-23.

23. Белов, Ю.В. Особенности структурно- функциональных изменений миокарда после коронарного шунтирования у больных с постинфарктным ремоделированием левого желудочка / Ю.В. Белов,

24. B.А. Вараксин // Кардиология. -2003. -№2. -С.7-11.

25. Биохимические механизмы действия милдроната в условиях ишемического стресса / М. Дамброва, Д. Дайя, Э. Лиепиньш и др. // Врач. дело. -2004. -№2. -С.15-20.

26. Блознялене, К. Результаты первого этапа реабилитации больных после инфаркта миокарда / К. Блознялене, А. Лазаравичус, В. Грижас // ИБС: эпидемиология, диагностика, клиника, прогнозирование течения осложнений и реабилитация.- Каунас, 1989. -С.226-228.

27. Блужас, И.Н. Ранние нагрузочные пробы у больных инфарктом миокарда / И.Н. Блужас, К.П. Блознялене // Кардиология. -1987. -№11.1. C. 19-22.

28. Бокебаева, Р.Т. Значение раннего применения проб с динамической и статической нагрузками в реабилитации больных инфарктом миокарда: автореф. дис. . канд.мед.наук: / Р.Т. Бокебаева .- М., 1985.-29 с.

29. Бокебаева, Р.Т. Значение тренировок в изометрическом режиме в реабилитации больных инфарктом миокарда / Р.Т. Бокебаева // Кардиология. -1986. -№7. -С.89-92.

30. Бородина, Л.М. Влияние ранних физических тренировок на мышечную работоспособность, липидный обмен, тромбоцитарный

31. Бородина, JI.M. Влияние физических тренировок на функциональное состояние миокарда у больных, перенесших инфаркт миокарда / JT.M. Бородина, С.В. Шалаев, Д.В. Теффенберг // Кардиология. -1999. -№6. -С.15-17.

32. Варпаховская, И.В. Милдронат (Mildronatum) / И.В. Варпаховская // Рос. аптека. -2000. -№6. -С. 18-19.

33. Ведение пациента после инфаркта миокарда / Г.П. Арутюнов, А.В. Рылова, А.Т. Розанов и др. // Врач. -2003. -№1. -С.7-11.

34. Винничук, С.М. Эффективность лечения милдронатом больных ишемическим инсультом / С.М. Винничук // Врач. дело. -1991. -Т 7. -С.77-79.

35. Виноградов, А.В. Результаты применения милдроната в остром периоде инфаркта миокарда / А.В. Виноградов, Г.П. Арутюнов, Д.В. Дмитриев // Эксперимент, и клинич. фармакотерапия. -Рига: Зинатне, 1991. -Вып.19. -С.135-139.

36. Влияние интенсивных физических тренировок на госпитальном этапе на эффективность реабилитации больных крупноочаговым инфарктом миокарда / В.М. Альхимович, В.Г. Голубев, JI.A. Низовцева, М.Д. Рудина и др. // Кардиология.- 1985. -№5. -С.61-66.

37. Влияние лечебной гимнастики на кровообращение и физическую работоспособность больных инфарктом миокарда / В.А. Маргазин, А.В. Бритвенков, Ю.Н. Смирнов, Н.Г. Маркова // Вопросы курортологии.- 1984. -№2. -С.35-38.

38. Влияние милдроната на специальную работоспособность и энергетический метаболизм спортсменов / JT.H. Воронина, Т.А.

39. Влияние осложнений острого периода инфаркта миокарда на переносимость физической нагрузки на стационарном этапе реабилитации / В.М. Альхимович, В.Г. Голубев, М.Д. Рудина, В.Г. Русецкая//Кардиология. -1988. -№11. -С.27-31.

40. Влияние терапии милдронатом на эффективность физических тренировок на стационарном этапе реабилитации больных с сердечной недостаточностью / А.О. Недошивин. А.Э. Кутузова, C.J1. Иванова и др. // Проблемы реабилитации. -2001. -№.1. -С.83-86.

41. Влияние комплексной поэтапной реабилитации на физическую работоспособность больных инфарктом миокарда / Д.М. Аронов, Л.Ф. Николаева, В.А. Соболева, Т.Г. Михеева // Кардиология. -1980. -№6. -С.22-28.

42. Возможности восстановительного лечения больных инфарктом миокарда без применения коронароактивных препаратов со стационарного этапа реабилитации / В. М. Альхимович, С.Г. Суджаева, Т.Г. Губич и др. // Кардиология. -1992. -№11-12. -С.43-45.

43. Возрастные изменения допплеровских показателей внутрижелудочковых потоков, наполнения у здоровых лиц: значение для оценки диастолической функции / А.Н. Сумин, Д.М. Галимзянов, Д.Н. Кинев и др. // Кардиология. -1999. -№5. -С.50-56.

44. Впервые возникшая стенокардия: влияние интенсивных физических тренировок на показатели свертываемости крови и фибринолиза / А.А. Карасев, Л.В. Лютова, Е.П. Панченко, Н.А. Грацианский // Кардиология. -1991. -№5. -С.7-11.

45. Выбор оптимальной интенсивности тренировок у больных с

46. Гаврилов, В.Б. Спектрофотометрическое определение содержания гидроперекисей липидов в плазме крови / В.Б. Гаврилов, М.И. Мишкорудная // Лаб. дело. -1983. -№3. -С.33-35.

47. Гельфгат, Е.Б. Функциональное состояние левых отделов сердца у здоровых людей при изометрической нагрузке / Е.Б. Гельфгат, Р.И. Самедов, М.К. Аббасов//Кардиология. -1991. -№5. -С.50-52.

48. Голиков. А.П. Общие закономерности и типы гемодинамических изменений при инфаркте миокарда / А.П. Голиков, В.А. Рябинин // Кардиология. -1982. -№9. -С. 16-21.

49. Горбаченков, А.А. Физические тренировки у больных ИБС / А.А. Горбаченков // Кардиология.-1989.-№ 10.-С.64-67.

50. Горбунов, Г.Н. Опыт применения милдроната при лечении больных облитерирующим атеросклерозом сосудов нижних конечностей / Г.Н.

51. Горкун, H.M. Состояние центральной гемодинамики у больных, перенесших инфаркт миокарда, до и после курса интенсивных тренировок / Н.М. Горкун, Л.Ф. Николаева, А.З. Эвентов // Мед. радиология. -1980. -№7. -С.51-56.

52. Гуревич, М.В. Применение метаболических препаратов триметазидина и милдроната при ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности и их сочетании / М.В. Гуревич, К.Г. Гуревич // Фарматека. -2002. -№4. -С44-47.

53. Давыдова, И.В. Кислородное снабжение мышечной ткани у больных хронической ишемической болезнью сердца при дозированных физических нагрузках / И.В. Давыдова, Н.В. Ришко, В.И. Богомолец // Врач. дело. -1981. -№10. -С. 15-18.

54. Достижения отечественной кардиологии: Тез. науч. конф. РКНПК МЗ РФ и Всерос. конф. молодых ученых- кардиологов ( 1-2 июня 2005г.; г. Москва) -М., 2005.-78 с.

55. Дудко, В.А. Применение милдроната у больных стенокардией / В.А. Дудко, О.А. Кошельская, А.А. Соколов // Врач. дело. -1989. -Т.Ю.С.-64-67.

56. Ерофеев, М.В. Радионуклидная оценка перфузии миокарда в процессе интенсивных физических тренировок больных, перенесших инфаркт миокарда / М.В. Ерофеев // Кардиология. -1984. -№6. -С.42-45

57. Ефремушкин, Г.Г. Использование велоэргометрических тренировок в режиме свободного выбора параметров физической нагрузки у больных инфарктом миокарда с аритмиями / Г.Г. Ефремушкин, Е.А. Трухина // Рос. кардиолог, журн. -2003. -№4. -С.12-15.

58. Ефремушкина, А.А. Амбулаторный этап реабилитации больных, перенесших острый коронарный синдром / А.А. Ефремушкина, А.Г. Акимочкина, Г.Г. Ефремушкин // Кардиоваскуляр. терапия и реабилитация. -2004. -№3. -С.46-50.

59. Значение показателей внутрисердечной гемодинамики у больных инфарктом миокарда в прогнозировании развития сердечной недостаточности / Н.И. Тарасов, И.Н. Сизова, Е.В. Малахович и др. // Клинич. медицина. -2001. -№7. -С.32-35.

60. Значение триметазидина в физической реабилитации больных ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда, на поликлиническом этапе реабилитации / Д.М. Аронов, Л.Б. Тартаковский, Н.К. Новикова и др. //Кардиология. -2002. -№11. -С. 1420.

61. Изменение гормонального профиля у больных ИБС в процессе физических тренировок / В.А. Дудаев, И.В. Дюнов, В.В. Бородин и др. //Кардиология. -1989. -№10. -С.71-74.

62. Изменение холестерина липопротеидов различных классов у больных ИБС под влиянием физической нагрузки / В.А. Дудаев, И.В. Дюнов,

63. Ироносов, В.Е. Динамика диастолической функции сердца у больных инфарктом миокарда. Диагностика и прогноз: автореф. дис. . канд. мед. наук: ( 14.00.06) / В.Е. Ироносов. СПб., 2004. -26 с.

64. Исакадзе, A.JT. Гемодинамические сдвиги при физической нагрузке у больных ИБС / A.JT. Исакадзе, Н.П. Москаленко, М.Г. Глейзер // Кардиология. -1988. -№10. -С.72-76.

65. Использование лазеротерапии и физических тренировок у больных инфарктом миокарда на стационарном этапе / А.Д. Куимов, Н.В. Белявская, В.Б. Барбарич и др. // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебн. физ. культуры. 1995. -№6. -С. 14-16.

66. Использование милдроната в лечении сердечной недостаточности / А.В. Виноградов, В.И. Савчук, Е.О. Серегин и др. // Эксперимент, и клинич. фармакотерапия. Рига: Зинатне , 1991.-Вып. 19. -С.118-126.

67. Калач, В.Н. Клинико-инструментальная оценка функционального состояния сердечно- сосудистой системы больных инфарктом миокарда на этапе ранней реабилитации : автореф. дис. . канд. мед. наук: / В.Н. Калач .- Минск, 1994. -19 с.

68. Калвинын, И.Я. Милдронат- механизм действия и перспективы его применения / И.Я. Калвинын.- Рига: ПАО « Гриндекс», 2001.-39с.

69. Карашуров, Е.С. Лечение милдронатом бронхиальной астмы / Е.С.Карашуров, А.Г.Островский, И.Я.Калвинын // Эксперимент, и клинич. фармакотерапия.-Рига: Зинатне , 1991. -Вып.19. -С.172-178.

70. Каркарашвили, Л.Ш. Изменения ультраструктур мышечных клеток сердца при физических нагрузках / Л. Ш. Каркарашвили // Материалы 1-го съезда по спорт, медицине и лечебн. физкультуре в ГССР, посвящ. 60-летию образования СССР.- Тбилиси, 1982. -С.101-103.

71. Карпов, Р.С. Клинико-инструментальная оценка эффективности милдроната в лечении больных ишемической болезнью сердца / Р.С. Карпов, В.А. Дудко, О.А. Кошельская // Эксперимент, и клинич. фармакотерапия. -Рига: Зинатне, 1991. -Вып. 19. -С.145-148.

72. Качество жизни больных с хронической сердечной недостаточностью. Эффект лечения милдронатом / А.О. Недошивин, Н.Н. Петрова, А.Э. Кутузова, Н.Б. Перепеч//Терапевт, арх. -1999. -Т.71,№8. -С. 10-12.

73. Клинико- инструментальная оценка эффективности лечения больных с сочетанным атеросклерозом коронарных, мозговых и периферических артерий / Р.С. Карпов, В.А. Дудко, В.М. Шипулин и др. // Терапевт, архив. -1991. -Т.63, № 4. -С.90-93.

74. Клинико- экспериментальные данные о влиянии милдроната на коронарное кровообращение / А.В. Виноградов, В.А. Люсов, В.И. Савчук и др. // Эксперимент, и клинич. фармакотерапия. -Рига: Зинатне, 1991. -Вып. 19. -С.85-90.

75. Клиническая эффективность и безопасность милдроната при лечении хронической сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца / Р.С. Карпов, О.А. Кошельская, А.В. Врублевский и др. // Кардиология. -2000. -№.6. -С.69-74.

76. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике, том V / Под. ред. В.В. Митькова, В.А. Сандрикова. -М.: Видар.-1998.-360с.

77. Колесова, Г.П. Физическая тренировка больных инфарктом миокарда на раннем постгоспитальном этапе с применением эргометрических исследований на тредмиле: автореф. дис. . канд. мед. наук: / Г.П. Колесова.-Одесса, 1984.-19 с.

78. Козуница, Г.С. Механизмы регуляции сердечной деятельности на разных этапах долговременной адаптации к физическим нагрузкам /

79. Комендант, В.И. Влияние краткосрочных интенсивных физических тренировок на клиническое течение впервые возникшей стенокардии и систему липопротеидов и аполипопротеидов плазмы крови : автореф. дис. . канд. мед. наук: / В.П. Комендант .- М, 1987. -21 с.

80. Кондратьев, И.М. Ходьба по лестнице больных, перенесших инфаркт миокарда / И.М. Кондратьев, А.В. Савина // Вопросы курортологии. -1976.- №5. -С.40-42.

81. Корреляция данных экспериментального и клинического изучения влияния милдроната на сердечно- сосудистую систему / Н.А. Андреев, В.Д. Микажан, А.П. Скутелис и др. // Эксперимент, и клинич. фармакотерапия. -Рига: Зинатне, 1991. -Вып. 19. -С. 127-134.

82. Кошельская, О.А. Влияние милдроната на физическую работоспособность, показатели гемодинамики и кислородного баланса организма больных стенокардией напряжения : автореф. дис. .канд. мед. наук./О.А. Кошельская. -Томск, 1990. -23 с.

83. Лакин, Г.Ф. Биометрия / Г.Ф. Лакин. -М, 1990.-352 с.

84. Лебедева, B.C. Физическая реабилитация больных инфарктом миокарда в восстановительном периоде / B.C. Лебедева, Н.Г. Соболева // Кардиология. -1974. -№9. -С.45-51.

85. Лечебная физическая культура / Под ред. В.А. Епифанова. -М.: Медицина, 1988. -295с.

86. Милдронат: механизмы действия, перспектива коррекции патологических состояний / Ж.В. Шутенко, Д.В. Мейрена, Т.И. Каган и др. // Химико -фармацевт, журн. -1995. -Т.29, №5. -С.13-17.

87. Мошков, В.Н. Физическая культура в профилактике важнейших заболеваний сердечно- сосудистой системы / В.Н. Мошков // Советская медицина. -1971. -№2. -С.94-99.

88. Мультановский, Б.Л. Применение системы динамического контроля реадаптации к физическим нагрузкам для оценки различных вариантов комплексной терапии инфаркта миокарда : автореф. дис. .канд. мед. наук./ Б.Л. Мультановский. -Екатеринбург, 1993. -23 с.

89. Мураталиева, Т.М. Особенности восстановления физической работоспособности у больных, перенесших инфаркт миокарда, в зависимости от исходной толерантности к физической нагрузке / Т.М. Мураталиева, З.Т. Саткыналиева // Кардиология. -1991. -№6. -С.62-65.

90. Мурашко, В.В. Изменения реологических свойств крови под влиянием дозированной физической нагрузки у больных ИБС и лиц с факторами риска / В.В. Мурашко, А.В. Струтынский, Н.И. Шабашова // Кардиология. -1985. -Т.25, №8. -С.25-30.

91. Недошивин, А.О. Применение милдроната в комплексной терапии хронической сердечной недостаточности / А.О. Недошивин, А.Э. Кутузова, Н.Б. Перепеч // Клинич. мед. -1999. -Т.77, №3. -С.41-43.

92. Некоркина, О.А. Лечебная физкультура в статико- динамическом режиме у больных острым инфарктом миокарда на стационарном этапе лечения / О.А. Некоркина // ЛФК и массаж. -2002. -№2. -С.24-29.

93. Николаева, Л.Ф. Организация в СССР поэтапной реабилитации больных, перенесших инфаркт миокарда / Л.Ф. Николаева // Кардиология. -1982. -№5. -С.25-32.

94. Николаева, Л.Ф. Перспективы развития реабилитационного направления в кардиологии / Л.Ф. Николаева // Кардиология. -1988. -№11. -С.5-11.

95. Николаева, Л.Ф. Реабилитация больных инфарктом миокарда в больничную фазу / Л.Ф. Николаева, Д.М. Аронов // Кардиология. -1984. -№12.-С. 104-109.

96. Николаева, Л.Ф. Реабилитация больных ишемической болезнью сердца / Л.Ф. Николаева, Д.М. Аронов. -М.: Медицина, 1988. -288с.

97. Николашвили. М.Г. Сравнительная оценка сочетания различных форм лечебной физкультуры и велотренировок на стационарном этапе реабилитации больных инфарктом миокарда : автореф. дис. .канд. мед. наук. /М.Г.Николашвили. -Тбилиси, 1989. -23 с.

98. Новая функциональная нагрузочная (стохастическая) проба и перспективы ее применения / Г.И. Сидоренко, А.В. Фролов, О.В.

99. Окуневич, И.В. Антиатеросклеротическое действие милдроната в эксперименте / И.В. Окуневич, В.Е. Рыженков // Пат. физиология и эксперимент, терапия. -2002. -№2. -С.24-27.

100. Ольбинская, Л.И. Коронарная и миокардиальная недостаточность / Л.И. Ольбинская, П.Ф. Литвицкий.-М.: Медицина, 1986. -145 с.

101. Ольбинская, Л.И. Применение милдроната при сердечной недостаточности у больных ишемической болезнью сердца / Л.И. Ольбинская, Г.М. Голоколенова // Клинич. мед. 1990. -Т.68, №1. -С.39-42.

102. Опыт клинического применения милдроната у больных стенокардией / П.В. Забела, А.П. Лазаравичюс, С.П. Рутене, Л.Ю. Линонене // Эксперимент, и клинич. фармакотерапия. -Рига: Зинатне, 1991 -Вып.19. -С.149-152.

103. Опыт ранней активизации больных крупноочаговым инфарктом миокарда / И.Ю. Юпатов, А.А. Франкфурт, О.И. Кузьмина и др. // Кардиология. -1993. -№5. -С.72-75.

104. Особенности процесса позднего ремоделирования сердца у больных, перенесших инфаркт миокарда, и их прогностическое значение / Н.П. Никитин, А.Л. Аляви, В.Ю. Голоскокова, Х.Х. Маджитов//Кардиология. -1999. -№1. -С.54-58.

105. Оценка диастолической функции сердца и ее роль в развитии сердечной недостаточности / В.И. Новиков, Т.Н. Новикова, С.Р. Кузьмина- Крутецкая, В.Е. Ироносов // Кардиология. -2001. -№2. -С.78-84.

106. Персиянов-Дубров, И.В. Ультразвуковая визуализация сердца в условиях нагрузочных проб при ИБС (диагностика и оценка эффективности терапии ): автореф.дис. . канд.мед.наук: (14.00.06) / И.В. Персиянов-Дубров. -М., 2004. -19с.

107. Погодин, К.В. Возрастные особенности венолегочного кровотока (по данным импульсной допплерографии) / К.В. Погодин, А.А. Дзизинский // Физиология человека.-2000.-Т.26, № 1.-С.62-64.

108. Повторные велоэргометрические пробы в госпитальном периоде инфаркта миокарда / А.А. Горбаченков, Т.Г. Почхуа, И.И. Наназиашвили и др. // Кардиология. -1986. -№5. -С.49-54.

109. Попереч, Н.Б. Особенности гемодинамики у больных инфарктом миокарда при использовании наиболее распространенных программ реабилитации / Н.Б. Попереч // Кардиология. -1986. -№9. -С.12-15.

110. Применение милдроната для лечения хронической недостаточности кровообращения 1 стадии у мужчин 40-50 лет / С.А. Бойцов, Ю.В. Овчинников, А.И. Захарова, Т.М. Булыко // Клинич. медицина и патофизиология. -1998. -№ 1-2. -С.25-29.

111. Прогностическое значение данных велоэргометрии у больных с нестабильной стенокардией / Ю.А. Карпов, В.Ф. Сетин, Е.А. Ноева и др. // Кардиология. -1993. -№10. -С.8-12.

112. Ранняя внутрибольничная индивидуализированная реабилитация больных острым инфарктом миокарда / А.С. Мелентьев, Г.П. Арутюнов, А.А. Марфунина и др. // Тез. докл. I конгр. кардиологов Центр. Азии. -Бишкек, 1993. -С. 158.

113. Ранние физические тренировки на велотренажере в реабилитации больных острым инфарктом миокарда / Г.П. Арутюнов, Д.В. Дмитриев, Н.А. Марфунина, А.С Мелентьев // Рос. мед. журнал. -1997. -№5. -С. 1821.

114. Ранняя реабилитация больных инфарктом миокарда / Г.А. Гольдберг, Н.И. Тарасов, А.П. Демко и др. // Сибир. мед. журн. -1997.-№3-4. -С.26-29.

115. Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии: Тез. докл. VI Рос. науч. конф. (11-13 мая 2005 г.; г. Москва).-М., 2005.-152 с.

116. Роль милдроната в повышении эффективности лечения больных ишемической болезнью сердца / В.И. Калмыкова, В.Г. Спесивцева, Л.Б. Плеханова, А.А. Дмитровский // Эксперимент, и клинич. фармакотерапия. -Рига: Зинатне , 1991. -Вып. 19. -С. 140-144.

117. Рой, И.В. Показатели гемодинамики при физической нагрузке как критерий двигательных возможностей больных ИБС / И.В. Рой // Медицинские проблемы физкультуры.- Киев. -1984. -Вып.9. -С.92-95.

118. Рулева, Е.А. Предикторы развития хронической сердечной недостаточности в отдаленном периоде острого инфаркта миокарда: автореф. дис. . канд. мед. наук : (14.00.06) / Е.А. Рулева ; Москва. РГМУ МЗ РФ.-М., 2004.-23с.

119. Сизова, И.Н. Оценка динамики эхокардиографических показателей раннего периода инфаркта миокарда в зависимости от характера терапии / И.Н. Сизова, Н.И. Тарасов // Рос. кардиолог, журн. -1998. -№5.-С.55-57.

120. Симоненко, В.Б. Антиоксиданты в комплексной терапии инфаркта миокарда / В.Б. Симоненко // Клинич. медицина. -1998. -№11. -С.20-22.

121. Следзевская, И.К. Клинико-электрокардиографические методы оценки толерантности к физической нагрузке в процессе реабилитации больных инфарктом миокарда / И.К. Следзевская, В.В. Бугаенко // Врач. дело. -1984. -№3. -С.45-48.

122. Следзевская, И.К. Значение тренировок дистационной ходьбой в реабилитации больных, перенесших инфаркт миокарда // И.К. Следзевская, Ж.М. Высоцкая // Терапевт, архив. -1980. -Т.52, №12.-С.31-34.

123. Содержание тиреоидных гормонов в плазме крови и толерантность к физической нагрузке у больных ишемической болезнью сердца / Г.Г. Гелынтейн, С.Б. Фитилев, Д.Б. Сапрыгин и др. // Кардиология. -1987. -№6. -С.97-99.

124. Сравнительная характеристика результатов нагрузочных проб -велоэргометрии и психоэмоционального теста у больных ишемической болезнью сердца / С.А. Смакотина, С.А. Берне, Е.В. Минеева, О.А. Барбараш // Терапевт, арх. -2004. -№5. -С.72-75.

125. Сумин, А.Н. Внутрижелудочковые потоки наполнения в оценке диастолической функции левого желудочка у пожилых людей / А.Н. Сумин, Р.А. Гайфулин, Д.М. Галимзянов // Кардиология. -2003. -№10. -С.22-30.

126. Сумин, А.Н. Динамика показателей диастолической функции левого желудочка при остром инфаркте миокарда у больных старших возрастных групп / А.Н. Сумин, Д.М. Галимзянов, О.В. Кобякова // Кардиология. -2003. -№2. -С.22-28.

127. Сумин, А.Н. Допплеровские показатели внутрижелудочковых потоков наполнения в диагностике диастолической функции у кардиологических больных / А.Н. Сумин, Д.М. Галимзянов, Д.Н. Кинев и др. II Кардиология. -1999. -№12. -С.46-54.

128. Сцинтиграфическая диагностика ранних признаков сердечной недостаточности и их коррекция каптоприлом у больных, перенесших инфаркт миокарда / Ю.Б. Лишманов, Т.Ю. Колоколова, Н.Г. Кривоногов, В.А. Марков // Кардиология. -1997. -№12. -С.56-60.

129. Сыркин, А.Л. Инфаркт миокарда / А.Л. Сыркин. -М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 1998. -398 с.

130. Тарасов, Н.И. Дифференцированный подход к реабилитации больных инфарктом миокарда / Н.И. Тарасов // Рос. кардиолог, журн. -1998. -№4.-С.27-29.

131. Тепляков, А.Т. Ишемия и инфаркт миокарда (ранняя диагностика, патогенез, клиника, рациональное восстановительное лечение) / А.Т. Тепляков, А.А. Гарганеева.- Томск: Изд-во Томского ун-та, 1994.-99с.

132. Триметазидин и милдронат как Ь-2 адреносенсибилизаторы прямого действия (экспериментальные доказательства) / В.И. Циркин,

133. Фармакодииамика милдроната / С.Б. Французова, В.П. Яценко,

134. A.С. Зотов и др. // Журн. АМН Украины. -1997. -Т.З, №4. -С.612-624.

135. Фейгенбаум, Харви. Эхокардиография; 5-е издание / Харви Фейгенбаум ; перевод с англ. под ред. В.В. Митькова. -М.: Видар, 1999. -511с.

136. Физические тренировки у больных инфарктом миокарда, получавших тромболитическую терапию стрептодеказой / Э.З. Алекперов, Д.М. Рамазанов, Ч.И. Рустамов, В.А. Азизов // Кардиология. -1996. -№10. -С. 18-21.

137. Флоря, В.Г. Роль ремоделирования левого желудочка в патогенезе хронической недостаточности кровообращения / В.Г. Флоря //Кардиология. -1997. -№5. -С.63-70.

138. Функционально- диагностические исследования при выборе программ физической реабилитации больных инфарктом миокарда /

139. B.Н. Яковлев, И.Б. Слюсар, A.M. Щегольков, Э.А. Вире // Воен. мед. журн. -1998. -№9. -С.50-54.

140. Функциональные пробы с физической нагрузкой: Болезни сердца и сосудов / Под ред. Е.И. Чазова.-М.: Медицина, 1992, -С.292-311.

141. Шопин, А.Н. Изометрическая стресс-допплер-эхокардиография в оценке диастолической функции левого желудочка у больных ишемической болезнью сердца / А.Н. Шопин, С.Е. Козлов, Л.И. Миньковская // Кардиология. -2001. -№8. -С. 11-13.

142. Экспериментальное и клиническое исследование коронарного кровообращения при применении милдроната / В.И. Савчук, Е.Б. Новикова, Е.В. Жемерекина и др. // Кардиология. -1991. -Т.31, №1. -С. 17-19.

143. Эффективность антиоксидантной терапии больных острым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией / Л.А. Лещинский, И.Р. Гайсин, И.В. Логачева //Казан.мед.журн. -1999. -№5. -С.356-363.

144. Эффективность физических тренировок в коррекции нарушений липидного обмена у больных, перенесших инфаркт миокарда / Л.М. Бородина, В.В. Каземов, А.А, Козлов и др. // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечеб. физкультуры. -1998. -№5. -С.9-12.

145. Эффективность физических тренировок в режиме свободного выбора нагрузки у здоровых людей и больных инфарктом миокарда / В.П. Куликов, Г.Г. Ефремушкин, А.В. Аксенов и др.// Кардиология. -1994. -№8. -С.29-31.

146. Appleton, C.P. The natural history of left ventricular filling abnormalities: assessment by two-dimensional and Doppler echocardiography / C.P. Appleton, L.K. Hatle // Echocardiography. -1992. -Vol.9. -P.437-457.

147. Assessment of mitral annulus velocity by Doppler tissue imaging in the evaluation of left ventricular diastolic function / D.W. Sohn, I.H. Chai, D.J. Lee et al. // .J Am. Coll. Cardiol. -1997. -Vol.30. -P. 474-480.

148. Belardinelli, R. Sceletal muscle oxygenation during constant work rate exercise / R. Belardinelli, T.J. Barstow // Med. Sci Sports. Exerc. -1995. -Vol.27. -P.512-519.

149. Beneficial effects of MET-88, a gammabutyrobetaine hydroxylase inhibitor, on energy metabolism in ischemic dog hearts / T. Kirimoto, K. Nobori, N. Asaka et al. // Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. -1996. -№331. -P.163-178.

150. Beneficial effects of MET-88, a gammabutyrobetaine hydroxylase inhibitor in rats with heart failure following myocardial infarction / Y. Hayashi, T. Kirimoto, N. Asaka et al. // Eur. J. Pharmacol. -2000. -Vol. 395. -P.217-224.

151. Benestad, A.M. Physical activity and cardiovascular disease / A.M. Benestad// Scand. G. Soc. Med. 1982. -Suppl.29. -P.179-183.

152. Bobbio, M. Does post myocardial infarction rehabilitation prolong survival? A meta-analytic survey / M. Bobbio // G. Ital. Cardiol. -1989. -Vol.19, №11. -P.1059-1067.

153. Bolognese, L. Early predictors of left ventricular remodeling after acute myocardial infarction / L. Bolognese, G. Cerisano // Am Heart J. -1999. -Vol.138, №2. -Pt.2. -P.79-83.

154. Braunwald, E. Heart disease / E. Braunwald // A textbook of Cardiovascular Medicine. 5-th edit W.B. Sounders Company. -1997. -1996 P

155. Brutsaert, D.L. Relaxation and diastole of the heart / D.L. Brutsaert, S.U. Sys//Physiol. Rev. -1989. -Vol.69. -P.1228-1315.

156. Brutsaert, D.L Diastolic failure: pathophysiology and therapeutic implications / D.L. Brutsaert, S.U. Sys, T.C. Gillebert // J. Am. Coll. Cardiol. -1993. -Vol.22. -P. 318-325.

157. Butler, R.M. Circuit weight training in early cardiac rehabilitation / R.M. Butler, G. Palmer, F.J. Rogers // J. Am. Osteopath. Assoc.-1992. -Vol.92, №l.-P.77-89.

158. Cardioprotective profile of MET-88, an inhibitor of carnitine synthesis, and insulin during hypoxia in isolated perfused rat hearts / N. Asaka, Y. Muranaka, T. Kirimoto, H. Miyake // Fundam. Clin. Pharmacol. -1998. -Vol.12.-P.158-163.

159. Carnitine transport into muscular cells. Ingibition of transport and cell growth by mildronate / B. Georges, F. Le Borgne, S. Galland et al. // Biochem. Pharmacol. -2000. -Vol. 59(11). -P.1357-1363.

160. Clinical significance of noninvasive assessment of left ventricular diastolic function by Doppler echocardiography / A. Kitabatake, T. Micami, K. Nishihara, H. Onozuka // J. Cardiol. -2001. -Vol. 37. Suppl.l. -P. 109113.

161. Cohen, V.I. Practical guide assessment of ventricular diastolic function using Doppler echocardiography /V.I. Cohen // J. Am. Coll. Cardiol. -1996. -Vol.27. -P. 1753-1760.

162. Color Doppler myocardial imaging: a new technique for the assessment of myocardial function / G.R. Sutherland, M.J. Stewart, K.W.E. Groundstroem et al. // J. Am. Soc. Echocardiogr. -1994. -Vol. 23. -P. 14411458.

163. Daub, W.D. Strength training early after myocardial infarction / W.D. Daub, G.P. Knapik, W.R. Black // J. Cardiopulm. Rehabil. -1996.-Vol.16, №2.-P. 100-108.

164. Depression following myocardial infarction: a one year longitudinal study / J.I. Travella, A.W. Forrester, S.K. Schultz, R.G. Robinson // Int. J. Psychiatry. Med. -1994. -Vol.24, №4. -P.357-369.

165. Determinants of Doppler Indexes of left ventricular diastolic function in normal subjects (the Framingham Heart Study) / E.J. Benjamin, D. Levy, K.M. Anderson et al. // Am. J. Cardiol. -1992. -Vol.70. -P.508-515.

166. Determinants of exercise tolerance after acute myocardial infarction in older persons / N. Marchionni, F. Fattirolli, S. Fumagalli et al. // J. Am. Geriatr. Soc. -2000. -Vol.48, №2. -P.146-153.

167. Donovan, C.L. Quantitative Doppler tissue imaging of left ventricular myocardium: validation in normal subjects / C.L. Donovan, W.F. Armstrong, D.S. Bacy//Am. Heart. J. -1995. -Vol.130. -P.441-758.

168. Doppler tissue imaging: a noninvasive technique for evaluation of left ventricular relaxation and estimation of filling pressures / S.F. Nagueh, K.J. Middleton, H.A. Kopelen et al. / J. Am. Coll. Cardiol.- 1997. Vol.30.-P.1527-1553.

169. Effects of Age on Left Ventricular Dimensions and Filling Dynamics in 117 Normal Persons / A.L. Klein, D.J. Burstow, A.J. Tajik et al. // Mayo

170. Effects of daily high intensity exercise of myocardial perfusion in angina pectoris / C. Lain, J. Todd, S. Michael et al. // Am. J. Cardiol. -1991. -Vol.17. -P. 1593-1599.

171. Effects of early programmers of high and low intensity exercise on physical performance after transmural acute myocardial infarction / A.J. Goble, D.L. Hare, P.S. MacDonald et al. // Br. Heart. J. -1991. -Vol.65, №3. -P. 126-131.

172. Effect of exercise training on left ventricular function in normal subjects: a longitudinal study by radionuclide angiography / S.K. Reruch, P.H. Scholz, D.C. Sabiston et al. // Am. J. Cardiol. 1980. -Vol.45. -P.244-252.

173. Effect of heart rate on left ventricular diastolic transmitral flow velocity patterns assessed by Doppler echocardiography in normal subjects / M.R. Harrison, G.D. Clifton, A.T. Pennel, A.N. Demaria // Am. J. Cardiol. -1991. -Vol.67. -P.622-627.

174. Effects of mental stress on myocardial ischemia during daily life / E.C. Gullette, J.A. Blumenthal, M. Babyak et al. // JAMA. -1997.-Vol.277, №19. -P. 1521-1526.

175. Effects of MET-88, a gammabutyrobetaine hydroxylase inhibitor,on tissue carnitine and lipid levels in rats / Y. Hayashi, Y. Muranaka, T. Kirimoto et al. // Biol. Pharm. Bull. -2000. -Vol.23. -P.770-773.

176. Estimation of left ventricular filling pressures using two- dimensional and Doppler echocardiography in adult patients with cardiac disease / C.P. Appleton, J.M. Galloway, Gonzalez M.S. et al. // J. Am. Coll. Cardiol.-1993. -Vol.22.-P. 1972-1982.

177. Evaluation of left ventricular early diastolic performance by color Doppler imaging of the mitral annulus / N. Ohte, H. Narita, T. Hashimoto et al. // Am. J. Cardiol. 1998. - Vol. 82.- P.1414-1417.

178. Evaluation of preload reserve during isometric exercise testing in patients with old myocardial infarction: doppler echocardiographic study / K. Hayashi, K. Dote, Y. Sunaga et al. // J. Am. Coll. Cardiol. -1991. -Vol.17. -P.106-111.

179. Exercise-based rehabilitation for coronary heart disease ( Cochran Review) / J.A. Jolliffe, K. Rees, R.S. Taylor et al. // Cochran Database Syst. Rev. -2000. Vol.4. -P. 1800.

180. Exercise testing and training in physically disabled men with clinical evidence of coronary artery disease / B.J. Fletcher, S.B. Dunbar, J.M. Felner et al. // Am. J. Cardiol.- 1994.- Vol. 73.-P.170-174.

181. Exercise testing at 3 weeks, 6 weeks and 18 month after infarction and outcome at 3 years in young patients (under 55 years) / O. Odemuyiwa, J. Peart, C. Albers, R.J.C. Hall // Eur. Heart. J. -1992. -Vol.13. -P.936-941.

182. Favorable left ventricular remodeling following large myocardial infarction by exercise training. Effect on ventricular morphology and gene expression / T.L. Orenstein, T.G. Parker, J.W. Butany et al. // J. Clin. Invest. 1995. -Vol.96. -P.858-866.

183. Feigenbaum, H. Evolution of stress testing / H. Feigenbaum // Circulation. - 1992. -Vol.85. -P.1217-1218.

184. Franklin, B.A. Delayed progression or regression of coronary atherosclerosis with intensive risk factor modification. Effects of diet, drugs and exercise / B.A. Franklin, J.K. Kahn // Sports Med. -1996. -Vol.22, №5. -P.306-320.

185. Frasure-Smith, N. Depression and 18-month prognosis after myocardial infarction / N. Frasure-Smith, F. Lesperance, M. Talajic // Circulation. 1995. - Vol.91, №4. -P.999-1005.

186. Garcia, M.J. New Doppler echocfrdiographic applications for the study of diastolic function / M.J. Garcia, J.D. Thomas , A.L. Klein // J. Am. Coll. Cardiol. 1998. -Vol.32. -P.865-875.

187. Global cardiac remodeling after acute myocardial infarction: a study in the rat model / H.F. Weismann, D.E. Bush, J.A. Mannisi, B.H. Bulkley // J. Am. Coll. Cardiol. 1985. -Vol.5. -P.1355-1362.

188. Gohlke, H. Benefits and risks of physical activity in patients with coronary heart disease / H. Gohlke // Wien. Klin. Wochenschr.-1995.-Vol. 107.-№24.-P.760-765.

189. Grossman, W. Hemodynamic aspects of left ventricular remodeling after myocardial infarction / W. Grossman, B.H. Lorell // Circulation.- 1993. Vol.87, №7. -P.28-30.

190. Handler, C.E. Submaximal predischarge exercise testing after myocardial infarction. Prognostic value and limitation / C.E. Handler // Eur. Heart.J. -1985. -Vol.6, №6. -P.510-517.

191. Heidemanis, K. Mildronate-plasma membrane interaction mechanisms / K. Heidemanis, I. Balcere, I. Kalvins // Latv.ZA Vestis. -1990. -№11.-P.108-115.

192. Hoffmann, A. Benefits of cardiac rehabilitation -a controversy / A. Hoffmann // Schweiz. Med. Wochenschr. -1993. Vol.123, №7. -P.289-293.

193. Increase in left ventricular ejection rate during recovery from exercise in patients with myocardial infarction / T. Sugiura, T. Iwasaka, T. Sumimoto et al. // Cardiology. -1993. -Vol.82, №4. -P.259-264.

194. Influence of preload and relaxation on early diastolic flow propagation as assessed by color M-mode Doppler / U. Qureshi, L. Olmos, E. Cid et al. //J. Am. Soc. Echocardiogr. 1995; 8: Abstr: 357.

195. Intracavitary filling pattern in the failing left ventricle assessed by color M-mode Doppler echocardiography / M. Stugaard, C. Risoe, H. Ihlen, O.A. Smiseth//J. Am. Coll. Cardiol. 1994. -Vol.24. -P.663-670.

196. Intraventricular early diastolic filling during acute myocardial ischemia, assessment by multigated color M-mode Doppler echocardiography / M. Stugaard, O.A. Smiseth , C. Risoe , H. Ihlen // Circulation. 1993. - Vol.88. -P.2705-2713.

197. Intraventricular dispersion of early^ filling: a new marker of left ventricular diastolic dysfunction / K. Yamamoto, T. Masuyama, J. Tanouchi et al. // Am. Heart J. 1995. - Vol.129. -P. 291-299.

198. Interaction between exercise training and ejection fraction in predicting prognosis after a first myocardial infarction / G. Specchia, S. De Servi, A. Scire et al. // Circulation. 1996. - Vol.94. -P.978-982.

199. Jugdutt, B. Exercise training after anterior Q wave myocardial infarction: importance of regional function and topography / B. Jugdutt, B. Michorowski, C. Kappagoda//JACC. -1988. -Vol.12. -P.362-372.

200. Lamas, G.A. Left ventricular remodeling after acute myocardial infarction: clinical course and beneficial effects of angiotensin- converting enzyme inhibition / G.A. Lamas, M. A. Pfeffer // Am. Heart. J. -1995.-№130. -P.999-1002.

201. Lavie, C.J. Effects of cardiac rehabilitation and exercise training in obese patients with coronary artery disease / C.J. Lavie, R.V. Milani // Chest. -1996. -Vol.109, №1. -P.52-56.

202. Lavie, C.J. Effects of nonpharmacologic therapy with cardiac rehabilitation and exercise training in patients with low levels of high -density lipoprotein cholesterol / C.J. Lavie, R.V. Milani // Am. J. Cardiol.-1996. -Vol.78,№l 1. -P. 1286-1289.

203. Lavie, C.J. Patients with high baseline exercise capacity benefit from cardiac rehabilitation and exercise training programs / С.J. Lavie, R.V. Milani // Am. Heart J. 1994. - Vol.128, №6 (Pt 1). -P. 1105-1109.

204. Lee, H.O. Serial assessment of left ventricular function after myocardial infarction / H.O. Lee, M.J. Eisenberg, N.B. Schiller // Am. Heart J. 1995.- Vol.129. -P. 291-299.

205. Left ventricular diastolic in 288 normal subjects from 20 to 80 years old / A. Mantero, F. Gentile, C. Gualtierotti et al. // Eur. Heart. J. 1995. -Vol.16. -P.94-105.

206. Left ventricular flow propagation during early filling is related to wall relaxation: a color M- mode Doppler analysis / P. Brun, C. Tribouilloy, A.M. Duval et al. //J. Am. Coll. Cardiol. 1992. -Vol.20. -P.420-432.

207. Left ventricular remodeling following myocardial infarction: a corollary to infarct expansion / R.G. McKay, M.A. Pfeffer, R.C. Pasternak et al. // Circulation. 1986. - Vol.74. -P.693-702.

208. Long-term lifestyle changes maintain the autonomic modulation induced by rehabilitation after myocardial infarction // G. Malfatto, M. Facchini, L. Sala et al. // Int. J. Cardiol. -2000. -Vol.74, №2-3. -P. 171-176.

209. Long-term value of exercise testing after acute myocardial infarction: influence of thrombolytic therapy / L. Abboud, J. Hir, I. Eisen et al. // Chest. -2000. -Vol.117, №2. -P.556-561.

210. Madsen, E.B. Prognostic value of exercise test variables after myocardial infarction // E.B. Madsen //J. Cardiac. Rehabil. -1983. -Vol.3. -P.481-483.

211. Maximal exercise systolic pressure, exercise training and mortality in myocardial infarction patients / J. Naughton, J. Dorn, A. Oberman et al. // Am. J. Cardiol.-2000.-Vol.85,№4.-P.416-420.

212. Medically directed at-home rehabilitation soon after clinically uncomplicated acute myocardial infarction. A new model for patient care / R.F. De Busk, W.L. Haskell, N.H. Miller et al. // Am. J. Cardiol. -1985. -Vol.55,№4.-P.251-257.

213. Mildronate-a new drug for treatment of chronic heart failure / I. Skarda, V. Dzerve, D. Klincare et al. // Scandinavian Cardiovasc.J. -1997; 31: Suppl. 45:22.

214. Moderate-high intensity exercise training after myocardial infarction: effect of left ventricular remodeling / L.B. Cannistra, R. Davidoff, M.H. Picard, G.J. Balady // J. Cardiopulm. Rehabil. -1999. -Vol.19, №6. -P.373-380.

215. Modification of forearm resistance vessels by exercise training in young men / D.J. Green, N.T. Cable, C. Fox et al. // J. Appl. Physiol. -1994. -Vol.77, №4. -P.l829-1833.

216. Myreng, Y. Age-dependency of left ventricular filling dynamics and relaxation as assessed by pulse Doppler echocardiography / Y. Myreng, S. Nitter- Hauge // Clin. Physiol. 1989. -Vol. 9. -P.99-106.

217. Naughton, J. Exercise training for patients with coronary artery disease. Cardiac rehabilitation revisited / J. Naughton // Sports Med. -1992. -Vol.14. -№5. -P.304-319.

218. Niebauer, J. 5 years of physical exercise and low fat diet: effects on progression of coronary artery disease / J. Niebauer, R. Hambrecht, G. Schlierf // J. Cardiopulmon.Rehabil. -1995. -Vol.15. -P.47-64.

219. Pai, R.G. Echo-Doppler Evaluation of Left Ventricular Diastolic Function / R.G. Pai, P.M. Shah // ACC Curr. J. Rew. 1994. -P.30-33.

220. Pai, R.G. Newer measures of left ventricular diastolic function / R.G. Pai, G.C. Buech // Clin. Cardiol. 1996. -Vol. 19. -P. 277-288.

221. Pfeffer, M.A. Ventricular remodeling after myocardial infarction: experimental observations and clinical implications / M. A. Pfeffer, E. Braunwald//Circulation. -1990. -№81. -P.l 161-1172.

222. Predicting cardiac mortality after in complicated myocardial infarction by exercise radionuclide ventriculography and exercise induced ST segment elevation / G. Mazotta, A. Camerini, G. Scopinaro et al. // Eur. Heart. J. -1992. -Vol.13.-P.330-337.

223. Predictors of exercise capacity and adaptability to training in patients with coronary artery disease / A.G. Digenio, T.D. Noakes, A. Cantor et al. // J. Cardiopulm. Rehabil. -1997. -Vol.17. -№2. -P.l 10-120.

224. Quantification of the motion of the cardiac base in normal subjects by Doppler echocardiography / K. Isaaz, L. Munoz del Romeral, E. Lee, N.B. Schiller// J. Am. Soc. Echocardiogr. 1993. -Vol. 6. -P. 166-176.

225. Quantitative hemodynamics by Doppler echocardiography: A noninvasive alternative to cardiac catheterization / R.A. Nishimura, A.J. Tajik//Prog. Cardiovasc. Dis. 1994. -Vol. 36. -P. 309-342.

226. Randomized trial of a hospital- based exercise training program after acute myocardial infarction: cardiac autonomic effects / J.W. Leitch, R.P. Newling, M. Basta et al. // J. Am. Coll. Cardiol.- 1997.-Vol.29,№6.-P.1263-1268.

227. Relationship between changes in left ventricular inotropic state and relaxation in normal subjects and in patients with coronary artery disease / M. Rousseau, H. Pouleur, J.M. Detry, L.A. Brasseur// Circulation. 1981. -Vol.64. -P.736-743.

228. Rossvoll, 0. Pulmonary venous flow velocities recorded by Doppler ultrasound: relation to left ventricular diastolic pressures / O. Rossvoll, L.K. Hatle//J. Am. Coll. Cardiol. 1993. -Vol.21. -P.1687-1696.

229. Seelier, P. Physical activity in the cardiac patien / P. Sellier // J. Cardiovasc. Pharmacol. -1995. -Vol.25. -Suppl 1. -P.9-14.

230. Senaratne, M.P. Feasibility and safety of early exercise testing using the Bruce protocol after acute myocardial infarction / M.P. Senaratne, G. Smith, S.S. Gulamhusein // J. Am. Coll. Cardiol. -2000. -Vol.35, №5. -P.1212-1220.

231. Sesso, H.D. Physical activity and coronary heart disease in men: The Harvard Alumni Health Study / H.D. Sesso, R.S. Jr. Paffenbarger, I.M. Lee // Circulation. 2000. -Vol.102, №9. -P.975-980.

232. Shaper, A.G. Physical activity and ishemic heart disease in middle-aged men / A.G. Shaper, G. Wannamethee // Br. Heart. -1991. -Vol.66. -P.384-394.

233. Shauer, J. Exercise training in patients with coronary artery disease / J. Shauer, H.A. Greenberg, L.R. Zohman // Med. Cone. Cardiov. -1978. -Vol.47, №6. -P.89-90.

234. Short and long- term effects of exercise training on the tonic autonomic modulation of heart rate variability after myocardial infarction / G. Malfatto, M. Facchini, R. Bragato et al. // Eur. Heart. J. -1996. -Vol. 17.-№4. -P.532-538.

235. Short early filling deceleration time on day 1 after acute myocardial infarction is associated with short and long-term left ventricular remodeling / P. Otasevic, A.N. Nescovic, Z. Popovic et al. // Heart. 2001. - Vol.85. -P.527-532.

236. Simple clinical data are useful in prediction effect of exercise training after myocardial infarction / M. Heldal, S. Sire, L. Sandvik, J. Dale // Eur. Heart. J. 1996. -Vol.17, №12. -P.1821-1827.

237. The effect of left ventricular systolic function on maximal aerobic exercise capacity in asymptomatic patients with coronary artery disease / AJAJ Ehsoni, D. Biello, D.N. Sealals et al. 11 Circulation. -1984. -Vol.70, №4. -P.552-560.

238. The effect of training on the physical working capacity of MI patients with left ventricular dysfunction / A. Hoffmann, J. Duba, M. Lengyel et al. // Eur. Heart. J. 1987. -Vol.8. Suppl.G. -P.43-49.

239. The role of the exercise testing in the evaluation of patients for ischemic heart disease / J. Mc Nerr, J. Margolis, K. Lee et al. // Circulation. -1978. -Vol.57, №4. -P.64-70.

240. Training level comparison study. Effect of high and low intensity exercise on ventilatory threshold in men with coronary artery disease / B.E. Jensen, B.J. Fletcher, J.C. Rupp et al. // J. Cardiopulm. Rehabili. -1996.-Vol.16, №4. -P.227-232.

241. Treatment of chronic heart failure due to coronary heart disease with Mildronate alone and together with conventional therapy / I. Skarda, V.j

242. Dzerve, D. Klincare et al. // 2 International Congress on Coronary Artery Disease- From Prevention to Intervention, 18-21 Oct., 1998, Florence, Italy: Abstr. -1998. -P.47.

243. Uchiyama M., Mihara M. // Analyt. Biochem. -1978. -Vol.86. -P.271.

244. Usefulness of early exercise testing after non-Q- wave myocardial infarction in predicting prognosis / S.T. Benjamin Sic, P.S. Mac Donald, J.D. Horowitz et al. //Am. J. Cardiol. 1986. -Vol.57. -P.738-744.