Эффективность противовирусной терапии хронического HCV гепатита пегилированным интерфероном \Na-2a у женщин репродуктивного возраста тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Гогова, Лариса Мухамедовна

• Гогова, Лариса Мухамедовна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Гогова, Лариса Мухамедовна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1.

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О КЛИНИКЕ, МЕХАНИЗМАХ

ХРОНИЗАЦИИ, ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО.

НС V- ГЕПАТИТА.

1.1 Современные представления о биологии IICV и этиопатогенезе. хронического HCV - гепатита.

1 ^.Распространенность и естественное течение хронического HCV-гепатита.

1.3. Этиопатогенентическая терапия хронического НС - гепатита.

1.4. Особенности фармакологической динамики и кинетики пегилированного интерферона а-2а (40 kDa) "ПЕГАСИС".

1.5. Влияние беременности на течение хронического HCV- гепатита.

Кб.Влняние HCV- инфекции на течение беременности и ее исходы.

ГЛАВА 2.

МА ТЕР И АЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1 Общая характеристика пациенток и методы обследования.

ГЛАВАЗ.

КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО HCV

ГЕПА ТИТА У ЖЕНЩИН РЕПРОДУКТИВНОГО ПЕРИОДА.

ГЛАВА 4.

ЭТИОПА ТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО HCV

ГЕПАТИТА.

4.1.Комбинированная терапия хронического HCV— гепатита пегилированным интерфероном а-2а в сочетании с рибавирином.

ГЛАВА 5.

ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ У ПАЦИЕНТОК С ХРОНИЧЕСКИМ HCV-ГЕПА ТИТОМ ПОСЛЕ ПРОВЕДЕННОЙ ТЕРАПИИ.

ГЛАВА 6.

ВЛИЯНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ НА ТЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО HCV

ГЕПАТИТА.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность противовирусной терапии хронического HCV гепатита пегилированным интерфероном \Na-2a у женщин репродуктивного возраста»

Актуальность исследования.

Хронические днффузные заболевания печени часто встречаются у женщин детородного возраста. Наиболее частой формой поражения печени является хронический гепатит вирусной этиологии, более редкими — аутоиммунный и лекарственный гепатит, холестатические формы поражения (первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холанпгг), алкогольное поражение печени, неалкогольный стеатогепатит (на фоне ожирения, сахарного диабета), болезнь Вильсона-Коновалова н другие.

Последние десятилетня ознаменованы ростом числа инфицированных и страдающих вирусными хроническими заболеваниями печени, особенно среди лиц молодого возраста, а также появлением ряда новых лекарственных препаратов, позволяющих проводить успешное этиопатогепетическое лечение некоторых форм поражений печени. Это ведет к увеличению числа беременных и рожениц среди женщин страдающих хроническими заболеваниями печени.

Хронический гепатит С на сегодняшний день является актуальной медико-социальной проблемой, что связано с широким его распространением, объективными трудностями в его диагностике и тяжелыми последствиями (формирование цирроза печени, гепатоцеллюлярной карциномы и т.д.). По данным Национального Института Здоровья США на 1999 год в 7 странах Северной и Южной Америки насчитывается около 13,1 млн. человек инфицированных вирусом гепатита С [136]. Схожая статистика распространенности хронической HCV- инфекции и в странах Европы [26,27,138]. Проблема с широким распространением данного заболевания, кроме того, связана с продолжающимися работами по совершенствованию методов его диагностики и лечения.

Особую категорию больных с гепатитом С представляют женщины репродуктивного возраста, так как, до сих пор остаются мало изученными вопросы касающиеся ведения беременности и способов родоразрешения в обозначенной популяции. До сих пор нет ясности о естественном течении гепатита С на фоне беременности, очень немного известно о влиянии HCV-инфекции на течение беременности, нет единого мнения об оптимальном способе родоразрешения беременных с HCV-инфекцией, обсуждаются вопросы о целесообразности грудного вскармливания у таких пациенток, а так же вопросы, связанные с необходимостью и возможностью терапии HCV- гепатита до наступления беременности.

Проанализированные к настоящему времени работы зачастую носят разрозненный и противоречивый характер. В связи с чем, нам представляется весьма актуальной проблема естественного течения хронического гепатита С и тактика его ведения у женщин репродуктивного периода.

К большому сожалению, точной и достаточно объективной статистики о распространенности хронического HCV-гепатита среди женщин репродуктивного периода в России нет, однако по данным ведущих гепатологических центров страны свыше 60% всех форм хронических диффузных заболеваний печени в качестве этиологической причины имеют под собой хроническую IICV- инфекцию в «чистом» виде или в ассоциации с другими гепатотропными вирусами [18,22,121]. Причем более половины из обследованных —это люди в возрасте от 16 до 34 лет [18,20,22,133]. Столь широкое распространение хронической IICV- инфекции, возможно объяснить рядом причин, а именно появлением принципиально новых методов ее диагностики, а значит улучшением качества диагностики. В отношении диагностики хронического I1CV- гепатита в последнее время появились принципиально новые возможности, способные с достаточно высокой долей вероятности говорить не только о наличии вируса, но и о его биологической фазе [120,121,138].

С учетом изложенного выше, мы иосчитали целесообразным изучить естественное течение гепатита С у женщин репродуктивного возраста, оцешпъ клиническую эффективность противовирусной терапии пегилированным интерфероном а-2а в сочетании с рнбавнрином, а так же течение гепатита С в отдаленные сроки после родоразрешения.

С другой стороны, весьма актуальным, нам кажется, характеристика течения самой беременности у женщин, которым предварительно проводилась противовирусная терапия. Изучение течения беременности у пациенток с хроническим гепатитом С позволит определить эффективность проведенной терапии основного заболевания, определить особенности их дальнейшего ведения после родоразрешения.

Целью исследования явилась комплексная клннико-лабораторная оценка течения гепатита С у женщин репродуктивного периода на фоне противовирусной терапии до и после беременности. Для достижения поставленной цели были решены следующие задачи:

1. Изучить особенности клинического течения гепатита С у женщин репродуктивного периода.

2.0ценить клиническую эффективность комбинированной противовирусной терапии пегилированным интерфероном а-2а и рибавирином у женщин репродуктивного периода.

3.Изучить особенности течения беременности у пациенток с хроническим гепатитом С в зависимости от результатов предшествующей противовирусной терапии.

4.Изучить частоту инфицирования детей вирусом гепатита С в зависимости от течения основного заболевания и предшествующей противовирусной терапии.

5. Изучить отдаленные (катамнестические) особенности течения гепатита С в зависимости от проведенной терапии основного заболевания и осложнений течения беременности и родов.

Научная новизна

Впервые осуществлена комплексная оценка течения хронического гепатита С у пациенток репродуктивного возраста, охарактеризовано течение беременности у пациенток после проведенной терапии основного заболевания, изучены отдаленные особенности течения гепатита С в зависимости от результатов терапии гепатита С до беременности и особенностей течения беременности. Практическая значимость

На основании полученных результатов обследования женщин репродуктивного периода с хроническим гепатитом С, предложена рациональная программа лечения хронического гепатита С.

Выявлены независимые предикторы вертикального инфицирования HCV, что позволило рекомендовать проведение терапии гепатита С у женщин перед наступлением планируемой беременности. Характеристика естественного течения хронического гепатита С у беременных позволила продемонстрировать независимое негативное влияние беременности на темпы прогрессирования гепатита, у женщин не получавших адекватную терапию гепатита С.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Гогова, Лариса Мухамедовна

выводы

1. Наиболее часто выявляемые клинические синдромы, характеризующие собственно поражение печени у пациенток с хроническим HCV— гепатитом: астенический синдром и гепатоспленомегалия, характерно редкое выявление холестатического синдрома. Внепеченочныс проявления хронического IICV— гепатита представлены синдромами, связанными, в основном, со смешанной криоглобулинемией.

2. Результаты комбинированной терапии у пациенток с хроническим HCV— гепатитом свидетельствуют о получении устойчивого вирусного ответа у 70.9% пациенток.

3. Одновременная нормализация АЛТ сыворотки крови и негативные результаты PCR IICV RNA на 12ой неделе лечения у пациенток с хроническим HCV— гепатитом- независимый и значимый предиктор частоты доказанного ответа на лечение у данной категории пациенток.

4. Наиболее частыми осложнениями беременности у пациенток с хроническим HCV- гепатитом была угроза прерывания беременности и признаки фетоплацентарной недостаточности. У пациенток репродуктивного возраста нарушение микроценоза влагалища достоверно чаще ассоциируется с хроническим HCV- гепатитом.

5. Наибольший риск вертикальной передачи IICV во время беременности и родов ассоциирован как минимум с двумя обстоятельствами: высокой вирусной нагрузкой и осложнениями в течении беременности и родов, представленных преимущественно патологией плаценты.

6. Анализ естественного течения хронического гепатита С у женщин репродуктивного периода позволяет констатировать, что беременность является независимым и значимым предиктором морфологического прогрессирования гепатита.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Все пациентки, планирующие беременность с наличием anti-HCV в сыворотке крови должны быть тщательно обследованы с использованием дополнительных диагностических методов, дающих представление о характере течения хронического вирусного гепатита С (уровень трансаминаз сыворотки крови, уточнение генотипа и степени виремии, пункционпая биопсия печени)

2. Всем беременным с хроническим гепатитом С должны проводится мероприятия, направленные, прежде всего, на профилактику плацентарной недостаточности

3. Пациенткам с хроническим гепатитом С и признаками репликации вируса вне зависимости от морфологической стадии процесса перед планируемой беременностью показано проведение комбинированной противовирусной терапии

4. Дети, родившиеся от матерей с хроническим гепатитом С, должны включаться в тщательный динамический контроль, позволяющий на ранних этапах (18ыи месяц наблюдения) диагностировать возможный факт вертикальной передачи вируса, что позволит осуществить своевременную диагностику заболевания с одной стороны, с другой- адекватно определить дальнейшую тактику ведения (лечение или динамическое наблюдение)

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Гогова, Лариса Мухамедовна, 2006 год

1. Апросина З.Г.- Аутоиммунный гепатит (история изучения, патогенез, роль вирусов, клинико-морфологическая характеристика, лечение) // Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы, 1998,3 4 (4): 12-21.

2. Безнощенко Г.Б., Сафонов А.Д., Ярков А.Н. Желтухи у беременных М: Медицинская книга, Н.Новгород:Изд-во НГМА, 2004г.

3. Буданов П.В. Баев О.Р. Диагностика и варианты комплексного лечения нарушений микроценоза влагалища. Вопросы гинекологии, акушерства и перннатологин 2002, 1(2) 73-77.

4. Буданов П.В., Баев О.Р., Пашков В.М. Нарушения микроценоза влагалища. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологин, 2005 том 4 №2.

5. Валленберг Х.С.С. Новые достижения в тактике ведения ранней преэклампсни и HELLP-снндрома//Акуш.и гинек.- 1998.-№5-с.29-33.

6. Долгушина Н.В., Макацарня А.Д. Вирусные инфекции у беременных // Руководство для врачей «Триада —X», Москва, 2004.

7. Игнатова Т.М. Хронические заболевания печени вирусной и невирусной этиологии у беременных: тактика ведения, лечения.// Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы. -2000.-№1(14)-с.З-11.

8. Кузьмин В.Н Вирусный гепатит С во время беременности. Лечащий врач. 1999,6,54-75.

9. Кузьмина В.Н. Акушерская тактика у беременных с вирусным гепатитом В.// Вест.Росс.ассоц.акуш-гинек. -2001.- № 1- с.25-28.

10. Ю.Лопаткнна Т.Н.- Опыт лечения хронического гепатита С высокими дозами интерферона альфа // Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы, 1999,3(7): 16-19.

11. Макацарня А.Д. Антифосфолипиднын синдром в акушерской практике. Научное нзданиею/ Под ред.А.Д. Макацарня- М: «Руссо» 2000,253-260.

12. Макацарня Л. Д. Долгушина Н.В Герпетическая инфекция, антифосфолипиднын синдром и синдром потерн плода, изд.«ТриадаХ», Москва, 2004.

13. З.Никитин И.Г., Сторожаков Г.И. Пегилированные лекарственные препараты: современное состояние проблемы и перспективы. Вирусные гепатиты 2001; 3(13): 3-8.

14. Никнтин И.Г. «Клиника, диагностика и этиопатогенетическое лечение хронического HCV-гспатита» Дисс. на соискание уч.ст.д.м.н. Москва, 2000

15. Ннкитин И.Г., Кузнецов СЛ., Сторожаков Г.И. и др. -Хронический HCV-гепатит с нормальным уровнем аланиновой трансамнназы: интсрферонотерапия или активное наблюдение? // Клип, мед., 1998, 6: 41-44.

16. Новикова С.В., Левашова И.И. Логутова Л.С. Выбор метода санации родовых путей накануне родоразрешения. Вестник российской ассоциации акушеров- гинекологов 1999г, 1 :72-73.

17. Селиванов Е.В.Иммунные нарушения и особенности лабораторной диагностики АФС. Дисс. на соиск. уч. ст. канд.мед. наук, Москва, 1998.

18. Сорннсон С.Н. Вирусные гепатиты, 2-е изд. С.- П.: 1998.

19. Соринсоп С.Н. Особенности патогенеза и течения гепатита С. Оптимальные сроки лечения интерфероном // Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы. 1998, 1: 3-8.

20. Соринсон С.Н., Корочкина О.В., Жданов Ю.Е. и др. Латентная фаза хронического гепатита С: критерии диагностики и терапевтическая практика // Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы, 1999, 1(5): 17-21.

21. Стрижаков А.Н. Давыдов А.И. Баев О.Р. Буданов П.В. Генитальные инфекции. М.ж Изд.дом «Династия» 2003.

22. Турьянов М.Х., Федосеев М.А., Аленов М.Н. и др.- Новые подходы к потагенетической терапии вирусных гепатитов // Тез. докладов на V Российской Гастроэнтерологической неделе, 1999: 321.

23. ACOG educational bulletin. Viral hepatitis in pregnancy. Number 248, July 1998 American College of Obstetricians and Gynecologists. Int J Gynaecol Obstet. 1998;63:195-202. MEDLINE.

24. Alberti A., Chemello L., Noventa F., et al. Therapy of hepatitis C: retreatment with alpha interferon. Hepatology 1997; 26 (Suppl 1): 137S-142S.

25. Alric L, Costedoat N, Piette JC, et al. Hepatitis С and pregnancy. Rev Med Interne 2002; 23(3): 283-291.

26. Alter H. Epidemiology of hepatitis С in the west // Semcir. Liver Dis 1995;15: 1110-220.

27. Alter MJ. Epidemiology of hepatitis C. Hepatology 1997;26:62S-5S.

28. Asherson RA, Cervera R, Piette JC, Shoenfeld Y. The antiphospholipid syndrome: history, definition, classification, and differential diagnosis.

29. Azzari C, Resti M, et al. Mother-to-infant transmission of HCV is reiated to maternal peripheral blood mononuclear cell infection. Blood 2000; 96:2045-2048

30. Bailon P., Palleroni A., Schaffer C.A. et al. Rational design of a potent, long-lasting form of interferon: A 40KDa branched polyethylene glycol-conjugated interferon alpha-2a for the treatment of hepatitis C. Bioconjug Chem 2001; 12:195202.

31. Biancone L, Monache M, Ricchi G, Pallone F. Prevalence of hepatitis В and С virus infection in Crohn's disease. Gut 1997; 41 (suppl, 3): A 177, P 485.

32. Brass C.A. Efficacy of interferon monotherapy in the treatment of relapsers and non- responders with chronic hepatitis С infection. Clin Ther 1998; 20: 388397.

33. Briggs GG,Freeman RK, Yafle SJ, Drugs in Pregnancy and Lactation 5th edition,Baltimore, MD: Williams & Wilkins,1998 p 716-720.

34. Brouwer J., Nevens F., Kleter B. et al. Efficacy of interferon dose and prediction of response in chronic hepatitis C: Benelux study in 336 patients // J. Hepatol 1998; 28:951-959.

35. Caldwell C., Lucey M. Muto ergo sum; hepatitis С and the forms of evolution//J Clin. Gastroenterol., 1996; 21: 1-13.

36. Castlt SP, ct al. Chronic herpes gestations and APL antibody syndrome successfully treated with cyclophosphamide. J Am Acad Dermatol 1996; 34(2): 333-336

37. Centers for Disease Control and Prevention. Recommendations for follow-up of health-care workers after occupational exposure to hepatitis С virus // MMWR CDC Surveill. Summ. 1997; 46: 603-6.

38. Conte D, Fraquelli M, Prati D, Colucci A, Minola E. Prevalence and clinical course of chronic hepatitis С virus (HCV) infection and rate of HCV vertical transmission in a cohort of 15,250 pregnant women.Hepatology. 2000;31:751-5. MEDLINE

39. Craig J. R., Bain V.G., Ehrinpreis M. et al. Liver histology improves in both cirrhotic and non cirrhotic patients with chronic HCV infection following consensus interferon therapy//Gastroenterology 1997; 112: A - 1248.

40. Davis G.L. Combination therapy with interferon alpha and ribavirin as retreatment of interferon relapse in chronic hepatitis C. Semin Liver Dis 1999; 19 (Suppl 1): 49-55.

41. Dhumeaux D., DofToel M., Galmiche J. P. A French consensus conference on hepatitis C: screening and treatment // J. Hepatol., 1997; 27: 941- 944.

42. Dienstag J.L. Sexual and perinatal transmission of hepatitis C. // Hepatology. -1997.-v.26(SuppI. 1 )-p.66S-70S.

43. Diepolder H., Zachoval R., Hoffman R. et al. Possible mechanism involving T-Iymphocytc responce to non-structural protein 3 in viral clearance in acute hepatitis С virus infection // Lancet, 1995; 346 (8981): 1006-1007.

44. Dinsmoor MJ. Hepatitis С in pregnancy. Curr Womens Health Rep 2001; 1(1): 27-30.

45. Dunn DT, ct al. Timing and interpolation of tests for diagnosing perinatally acquired HCV. Pediatr Oinfect Dis J 2001 : 20: 715-716.

46. EASL International Consensus Conference of Hepatitis C. J Hepatol 1999; 30 (Suppl 2): 956-961.

47. EASL International Consensus Conference on Hepatitis C. Paris, 26-28, February 1999. Consensus Statement European Association for the Study of the Liver. J. Hepatol 1999; 30: 956-961.

48. Emi K., Guh K., Nakamuru R. et al. Possibility of contribution to chronicity of HCV - infection of apoptosis in peripheral specific T-cells for HCV-related antigen//Gastroenterology 1997; 112, A - 1260.

49. Esteban J. I., Genesca J., Alter II. J. Hepatitis C: Molecular Biology, Pathogenesis, Epidemiology, Clinical Features, and Prevention // Progresses in Liver Diseases 1992; 10: 253-282.

50. Everson G.T. Liver problems in pregnancy: part 2 managing pre-existing and pregnancy-induced liver disease. // Medscape Womens I lelpth. - 1998. - v.3. p.2

51. Everhart J. Management of hepatitis C: A national survey of gastroenterologists and hepatologists. National Consensus Development Conference on Management of Hepatitis C: Abstract 1997: 58-62.

52. Ferenci P. — Evaluation of clinical efficacy IFNa + Ribavirine + Amantadine — therapy in patients with chronic hepatitis С // Am. J. Gastroenterology, 1999; 6(3): 1234-38

53. Ferrero S, Lungaro P, Bruzzone BM, Gotta C, Bentivoglio G, Ragni N.Prospective study of mother-to-infant transmission of hepatitis С virus: a 10-year survey(1990-2000).ActaObstetGynecolScand. 2003;82:229-34.MEDLINE

54. Ferri C., La Civita L., Longombardo G. et al. Mixed cryoglobulinemia: a cross-road between autoimmune and lymphoproliferative disorders // International conference on interferons. Venice (Italy) 1998; 33.

55. Ferri С., Monti M., La Civita L. et al. Hepatitis С virus infection in non-Hodgkinin's B-cell lymphoma complicating mixed cryoglobulinemia // Eur. J. Clin. Invest. 1994; 24: 781-784

56. Floreani A, Paternoster D, Zappala F, Cusinato R, Bombi G, Grclla P, Chiaramonte M.Hepatitis С virus infection in pregnancy. Br J Obstet Gynaecol. 1996;103:325-9. MEDLINE

57. Formann E., Jessner W., Bennett L. et al. Twice weekly administration of peginterferon-a-2b improves viral kinetics in patients with chronic hepatitis С genotype 1. J Viral Hepat 2003;10(4):271-276.

58. Foster G. R., Finter N.B. Are all type I human interferons equivalent // Journal of Viral Hepatitis, 1998; 5: 143-152.

59. Foster G., Goldin R., Main J. The management of chronic hepatitis C: clinical audit of a biopsy based management algorithm // Br. Med. 1997; 315: 453-458.

60. Foster GR. Effects of mode of delivery and infant feeding on the risk of mother-to-child transmission of HCV. BJOG 2003; 110(1):91.

61. Fried M., Shiftman M., Reddy K. et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis С virus infection. N. Engl. J. Med., 2002,347, 975-982.

62. Gibb DM, Goodall RL, Dunn DT, et al Mother-to-child transmission of hepatitis С virus: evidence for preventable peripartum transmission. Lancet. 2000 Sep 9;356(9233):904-7. MEDLINE

63. Glue P., Fang J., Rouzier-Panis R. et al. Pegylated interferonalpha2b: pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety and preliminary efficacy data. Clin. Pharmacol. Ther., 2000, 68, 556-567.

64. Gordon S.C. Extrahepatic Manifestations of Hepatitis С // Dig. Dis., 1996; 14: 157-168.

65. Granovsky MO, MinkoffHL, Tess BH, et al. Hepatitis С virus infection in the mothers and infants cohort study. Pediatrics 1998;102:355-9.

66. Hadziyannis S. J.- The spectrum of extrahepatic manifestations in hepatitis С virus infection //J. of Viral Hepatitis, 1997; 7: 9-28.

67. Hadziyannis S., Sette H., Morgan T. et al. Pegintcrferon- 2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C. A randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Ann. Intern. Med., 2004, 140, 346-355.

68. HeaIy CM, et al. Outcome of infants born to hepatitis С infected women. Ir J Med Sci 2001; 170:103-106.

69. Hepatitis C: EASL Consensus (Paris Meeting) // J. Hepatology, 1999, vol. 4.: 234-268.

70. Hiratsuka M, Minakami H, Koshizuka S, Sato I. Administration of interferon-alpha during pregnancy: effects on fetus. J Perinat Med. 2000;28:372-6. MEDLINE

71. Hunt CM, Carson KL, Sharara Al. Hepatitis С in pregnancy.// Obstet Gynecol 1997 May, 89 (5 Pt 2) 883-90

72. IIupertz VF, Wyllic R., Perinatal hepatitis С infection. Pediatr Inf Dis J 2003; 4(22).

73. Jabeen T, Cannon B, et al. Pregnancy and pregnancy outcome in hepatitis С type lb.QJM. 2000 Sep;93(9):597-601. MEDLINE

74. Jen J., Glue P., Ezzet F. et al Population pharmacokinetic analysis of pegylated interferon alfa-2b and interferon alfa-2b in patients with chronic hepatitis C. Clin. Pharmacol. Ther., 2001, 69, 407-421.

75. Juki N., Hayashi N., Moribe T. et al. relation of disease activity during chronic hepatitis С infection to complexity of hypervariable region 1 quasispecies // Hepatology, 1997; 25 439-444.

76. Kage M., Ogasawara S., Kosai K. et al. Hepatitis С virus RNA present in saliva but absent in breast milk of the hepatitis С carrier mother // J.Gastroenterol. Hepatol. 1997; 12:518-21.

77. Kato N., Ikeda M., Sigiyama К et al. Hepatitis С virus population dynamics in human lymphocytes and hepatocytes infected in vitro // J. Gen. Virol., 1998, 79: 1859-1869.

78. Kozlowski A., Charles S., Harris J. Development of pegylated interferons for the treatment of chronic hepatitis C. BioDrugs, 2001, 15,419-429.

79. Krams S. M, Hayashi M., Fox CK et al. CD8+ cells are not necessary for allograft rejection or the induction of apoptosis in an experimental model of smoll intetestinal transplantation//J Immunol., 1998; 160: 3673-3680.

80. Kudo Т., Yanase Y, Ohshiro M. et al. Analysis of mother-to-infant transmission of hepatitis С virus: quasispecies nature and buyant densities of maternal virus populations. //J.Med.Virol. 1997. -v.51.-p.225-230.

81. Lamb M., Martin N. Weight based dosing vs. fixed dosing of peginterferon (40 kDa) alfa-2a. Ann. Pharmacother., 2002, 36, 933-935.

82. Lindsay К., Trepo C., Heintges T. et al. A randomized, double- blind trial comparing pegylated interferon alfa-2b to interferon alfa-2b as initial treatment for chronic hepatitis C. Hepatology, 2001, 34,395-403.

83. Lin H-H, Kao J-H, Hsu H-Y, et al. Absence of infection in breast-fed infants born to hepatitis С virus-infected mothers. J Pediatr 1995;126:589-91.

84. Manns M., McHutchison J., Gordon S. et al. Pegintrferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C, a randomised trial. Lancet, 2001, 358, 958-965.

85. Maertens G., Stuyver L. Genotypes and Genetic Variation of Hepatitis С virus: In the book: Molecular Medicine of Viral Hepatitis 1997; 183: 233.

86. Manns M . P., Obermager-Straub P. Cytochromes P450 and uridine triphosphate-glucuronosyl-transferases: Model autoantigens to study drug-induced, virus-induced and autoimmune liver disease // Hepatology, 1997; 26: 1054-1066.

87. Manns MP, Rambusch EG. Autoimmunity and extrahepatic manifestations in hepatitis С virus infection. J Hepatol 1999; 31(suppl 1): 39-42.

88. Manzini P, Saracco G, Cherchier A, et al. Ilumanimmunodeficiency virus infection as risk factor for mother-to-child hepatitis С virus transmission; J Hepatol 1999; 40-43

89. Marnik C. Hepatitis С in Focus of NIH Consensus panel. JAMA 1997; 277, 16: 1268-1269.

90. McIIutchison J., Gordon S., SchifF E. et al. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. N. Engl. J. Med., 1998, 339, 1485-1492.

91. Memon M.I., Memon M.A. Hepatitis C: an epidemiological review. J Viral Hepat 2002;9:84-100.

92. Michelsen P.P., Van Damme P. Viral hepatitis and pregnancy. // Acta Gastroentcrol.Belg.-1999.-v.62.-p.21 -29.

93. Minola E., Persiani P., Amuso G. Clinical features of hepatitis С virus (HCV) infection in pregnancy// Int. J. Gynecol. Obstet. 1997; 58: 245-6.

94. Moriya T, Sasaki F, Mizui M. Transmission of hepatitis С virus from mothers to infants: Its frequency and risk factors revisited. Biomed Pharmacother 1995;49:59-64.

95. Mousulli J., Opolon P., Poynard T. Management of hepatitis С // J. Viral Hep., 1998; 5: 73-82.

96. National Institutes of Health Consensus. Development Conference Panel Statement: management of hepatitis С // Hepatology 1997; 26 (suppl 1): 2-10.

97. Nauclcr Cs. A novel mechanism for virus-induced autoimmunity in humans. Immunol Rev 1996; 152: 175-92lOO.Ozaslan E, Yilmaz R, Simsek H, Tatar G. Interferon therapy for acute hepatitis С during pregnancy. Ann Pharmacother. 2002;36:1715-8.MEDLINE

98. Palomba E., Manzini P., Fiammengo P. et al. Natural history of perinatal hepatitis С infection // Clin. Infect. Dis. 1996; 23: 47-50.

99. Panigrahi A., Panda S., Dixit R. et al. Magnitude of hepatitis С virus infection in India; prevalence in healthy blood donors, acute and chronic liver diseases//J. med. Virol. 1997; 51: 167-175.

100. Paternoster DM , Santarossa C, Stella Л, et al. Pregnancy in women infected with hepatitis С virus. Acta Biomed Ateneo Parmense 2000; 71 (suppl l):553-557.

101. Paternoster DM, Santarossa C, Grella P, Palu G, Baldo V, Boccagni P, Floreani A. Viral load in HCV RNA-positive pregnant women. Am J Gastroenterol. 2001;96:2751-4. MEDLINE

102. Peginterfcron alfa-2b Product Information. Kenilworth, NJ, USA: Schering Corporation.

103. Policy Statement. National Institutes of Health Consensus Development Panel Statement: management of hepatitis С // Hepatology, 1997; 26 (suppl.1): 25-105.

104. Polwka S., Feucht H., Zoller B. et al. Hepatitis С infection in pregnancy and the risk of mother to child transmission // EurJ.Clin. Microbial Infect Dis. 1997; 16: 121-4.

105. Polywka S, et al. Low risk of vertical transmission of HCV by breast milk. Clin Infect Dis 1999; 29: 1327-1329.

106. Poynard Т., Bedossa P., Opolon P- Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis С // Lancet, 1997; 349: 825-832.

107. Poynard Т., Leroy K., Cohard M. et al. Meta-analysis of interferon randomised trials in the treatment of viral hepatitis C: effects of dose and duration// Hepatology. 1996; 24: 778-89.

108. Reichard О., Norkrans G., Fryden Л. ct al. Randomised, double-blind, placebo- controlled trial of interferon a-2b with and without ribavirin for chronic hepatitis С // Lancet. 1998; 351: 83-7.

109. Reddy K. R. Controlled-release, pegylated, liposomal formulations: new mechanisms in the delivery of injectable drugs. Ann Pharmacother 2000; 34:915923.

110. Reyes G.R. Ribavirin: recent insights into antiviral mechanisms of action. Curr Opin Drug Discov Devel. 2001 Sep;4(5):651-656.

111. Riely C.A. Liver disease in pregnant patient. // AmJ.Gastroenterol. 1999. - v.94. - p.1728-1732.

112. Robbins P. A., Maino V. C., Warner N.L.- Activated T- cells and monocytes have characteristic patterns of class II antigen expression // J. Immunol., 1998; Vol. 144, N4: 1281-1287.

113. Salleras L., Bruguera M., Vidal J. et al. Importance of sexual transmission of hepatitis С virus in seropositive pregnant women: a case-control study // J. Med. Virol. 1997; 52: 164-7.

114. Sanchez -Tapias J.M., Barrera J., Costa J. et al. Hepatitis С virus infection in patients with nonalcoholic chronic liver disease // Ann Intern Med., 1998; 112: 921-924.

115. Sharara A .1., Hunt C.M., Hamilton J.D. Hepatitis С // Ann Intern. Med., 1998; 125: 658-668.

116. Sherlock S., Dooley J. Diseases of the liver and biliary system 10-th ed. London Blackwell Science Ltd., 1997.

117. Shimizu U.K., Igarashi H., Kancmatu T. et al.- Sequence analysis of the hepatitis С virus genome recovered from serum, liver and peripheral blood mononuclear cells of infected chimpanzees// J Virol. 1998; 71: 5769-5773.

118. Simmonds P. Variality of hepatitis С virus // Hepatology, 1995; 21: 570583.

119. Targan S.R., Landers С., Vidrich A., Czaja A.J. High- titer antineutrophil cytoplasmic antibodies in type- 1 autoimmune hepatitis//Gastroenterology, 1995; 108: 1159-1166.

120. Tajiri H, Miyoshi Y, Funada S, Etani Y, Abe J, Onodera T, Goto M, Funato M, Ida S, Noda C, Nakayama M, Okada S. Prospective study of mother-to-infant transmission of hepatitis С virus.Pediatr Infect Dis J. 2001; 20:10- 4. MEDLINE

121. Thomas DL, Gruninger SE, Siew C, Joy ED, Quinn TC. Occupational risk of hepatitis С infections among general dentists and oral surgeons in North America. Am J Med 1996; 100: 41-5.

122. Tomimatsu M., Ishigaro N., Taniai M. et al. Hepatitis С vims antibody in patients with primary liver cancer (hepatocellular carcinoma, cholangiocarcinoma, hepatocellular- cholangiocarcinoma) in Japan // Cancer, 1998; 72: 683- 688.

123. Tong M. J., El- Farra N. S., Reires A. R,- Clinical outcomes after transfusion- associated hepatitis С //N. Engl. J. Med., 1995; 332: 1463- 1466.

124. Vento S. Eflect of pregnancy on chronic hepatitis C. Lancet 2001; 357 (9253): 389- 390.

125. Weistal R. Sexual transmission of hepatitis С virus/ J Hepatol 1999;31(suppl): 92- 95

126. WHO. Annual Report (Viral Diseases Part): Epidemiological Situation on Hepatitis С- 1998; 1627- 31.

127. Williams AE, Thomson RA, Schreibcr GB, et al. Estimates of infectious disease risk factors in US blood donors. JAMA 1997; 277: 967- 72.

128. Wilson S. E., Lee W.M., Murakami C. et al. Mooren- type hepatitis С virus-associated corneal ulceration // Ophthalmology 1996; 101: 736- 745.

129. World Health Organization. Eekly Epidemiologikal Record 49. 1999. W

130. Zeuzem S., Feinman S., Rasenack J. et al. Peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis C. N. Engl. J. Med., 2000,343, 1666- 1672.

131. Zignedo A .L., Ferri C., Giannini C. et al.- HCV interferon in B-cell non-Hodgkin's lymphoma//J. Hepatol., 1998; 23(Suppll): 77

132. Zola H.- T-cells memory is a role for the MHC class II molecules on the T-cell? //Immunol. Cell Biol., 1992; Vol. 70: 337- 341.

133. Zusima A. H., Fujsava H., Hirocata D. et al — Metalloprotease and growth factors in the extracellular matrix in patients with chronic hepatitis // The FASEB Journal, 1998; vol. 11: 51 59.

134. Zykfenbach P.- Thyroid autoimmunity: natural history, occure, hystological variants and treatment// Acta Endocrin. Scand., 1999; 4(2): 1152