Клинико-диагностические особенности и прогноз эффективности терапии различных фенотипических и генотипических форм хронических гепатитов В, С и микст-гепатита В+С тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, доктор медицинских наук Дуданова, Ольга Петровна

• Дуданова, Ольга Петровна
• доктор медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Дуданова, Ольга Петровна

Введение.

Глава 1. Клинико-диагностические особенности и результаты терапии хронического гепатита В, С и микст-гепатита В+С (обзор литературы).

1.1. Клинико-диагностические особенности различных фенотипических форм хронического гепатита В, обусловленных ргесоге/соге и ргез/з-мутантными типами вируса гепатита В.

1.2. Клинико-диагностические особенности различных генотипических форм хронического гепатита В.

1.3. Клинико-диагностические особенности различных генотипических форм хронического гепатита С.

1.4. Клинико-диагностические особенности хронического микст-гепатита В+С.

1.5. Результаты противовирусной терапии различных фено- и генотипических форм хронического гепатита В.

1.6. Результаты противовирусной терапии различных генотипических форм хронического гепатита С.

1.7. Результаты противовирусной терапии микст-гепатита В+С.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-диагностические особенности и прогноз эффективности терапии различных фенотипических и генотипических форм хронических гепатитов В, С и микст-гепатита В+С»

Основной причиной развития хронического гепатита являются гепатотропные вирусы, к числу которых относятся вирусы гепатита В, С, в, ТТУ и другие. Самыми распространенными и вызывающими тяжелое поражение печени, вплоть до развития цирроза печени, являются вирусы гепатита В и С. Именно они определяют актуальность проблемы хронического вирусного гепатита (ХВГ) [4, 7, 37, 38, 65, 78, 254]. Более 600 млн. человек в мире инфицированы НВУ и НСУ, в России распространенность ИВУ составляет 6%, НСУ — 3% и продолжает непрерывно расти. Страдают ХВГ преимущественно молодые люди трудоспособного возраста — от 15 до 30 лет [14, 15, 240, 277]. Через 20-30 лет течения хронического гепатита у 20-40% больных развивается ЦП [14, 15, 41, 64, 78, 187, 265]. Ежегодно в мире умирает около 2 млн. человек от осложнений хронического гепатита В и С.

Хроническая НВУ- и НСУ-инфекция вызывает широкий спектр клинических проявлений - от так называемого «носительства» с минимальным некротически-воспалительным синдромом до высокоактивного гепатита с быстрым формированием цирроза печени. Степень выраженности паренхиматозного повреждения и воспаления печеночной ткани, а следовательно, и яркость клинических проявлений зависят от индивидуальных свойств вируса и макроорганизма [18, 21, 24, 211]. В силу более значительной лабильности жизненных механизмов вируса, чем человека, его высокой способности приспосабливаться к существованию в организме хозяина путем постоянной изменчивости своих антигенных белковых структур посредством мутаций основная роль в разнообразии и особенностях клинической картины принадлежит вирусному фактору [96, 152, 306]. Более сложным по структуре и организации жизненного цикла является вирус гепатита В, он секретирует в кровь два антигена - HBsAg и НВеА§, обладающих сильными иммуногенными свойствами. Ядерный антиген хотя и не циркулирует в крови, но вызывает выраженную местную клеточную иммунную реакцию в печени [123]. Мутационная активность НВУ ниже, чем ПСУ, что позволяет иммунной системе на протяжении более продолжительного временного отрезка развить сильный ответ, с одной стороны, способствующий элиминации вируса, но, с другой стороны, ответственный за некротически-воспалительный процесс в печени и тяжелое течение гепатита. Зависимость клинических проявлений ХГВ от биологических свойств НВУ, которые определяются как генотипической принадлежностью вируса, так и возникающими мутациями, широко изучается исследователями во всем мире [72, 87, 89, 102, 113, 114, 145, 156, 353]. В то же время многие вопросы, касающиеся хронического гепатита В, остаются невыясненными: распространенность мутантных форм НВУ, их роль в развитии некротически-воспалительного процесса в печени, распространенность различных генотипов НВУ и их значение в клиническом течении хронического гепатита. Известно, что вирус гепатита С обладает более простой структурной организацией, но мутационная способность его значительно превосходит таковую у НВУ [78, 130]. Это позволяет вирусу с большим успехом «ускользать» от иммунного ответа, тем более, что он обладает высокой лимфотропностыо, поражая иммунокомпетентные клетки и снижая их специализированные функции по распознаванию антигенов, в том числе и самого вируса гепатита С [19, 43, 284]. В результате специфический иммунный ответ на НСУ оказывается менее выраженным, чем на НВУ, но прямой цитопатический эффект вируса, его способность вызывать экстрапеченочные поражения, выраженные иммунопатологические изменения в организме хозяина определяют тяжесть течения хронического гепатита С [23, 24, 25]. В последнее десятилетие активно изучаются распространенность НСУ-инфекции в различных регионах мира, генотипическое разнообразие вируса, патогенетические механизмы длительной персистенции НСУ и особенности его взаимодействия с иммунной системой, клиническое течение хронического гепатита С и его исходы. Но многие вопросы, касающиеся особенностей клиники гепатита, его течения, механизмов прогрессировать в зависимости от генотипической принадлежности вируса, характера морфологических изменений в печени при разных генотипах, возможности различных методов диагностики НСУ-инфекции, остаются недостаточно изученными.

Все более актуальной становится проблема двойной НВУ+НСУ-инфекции при хроническом гепатите, частота которой возрастает во всем мире [25, 60, 61, 63, 107, 129, 166, 173, 245, 246, 359]. Присутствие в организ-ме больного сразу двух вирусов, как правило, приводит к усилению тяжести течения гепатита и увеличению частоты и уменьшению сроков форми-рования цирроза печени [77, 331, 410]. Существуют и противоположные мнения о скрытом течении гепатита при смешанной инфекции [391], в связи с чем вопрос вирусассоциированного поражения печени требует дальнейшего изучения. Диагностика смешанной инфекции часто вызывает значительные трудности, так как вирусы при совместном существовании оказывают влияние на репликативную активность друг друга, на выработку вирусных антигенов, на формирование специфического иммунного ответа [113, 132, 197, 246, 360]. Информации о частоте и особенностях течения микст-гепатита в мировой и российской литературе мало, и она противоречива [16, 52, 60, 61, 63, 163, 166, 246, 359].

Распознавание текущей НВУ- и НСУ-инфекции у больных, страдающих хроническим гепатитом, остается до сих пор трудной задачей для клинициста. Общепринятыми методами диагностики НВУ- и НСУ-инфекции являются иммуноферментный анализ (ИФА), с помощью которого выявляются в крови вирусные антигены - НВзАд и HBeAg, антитела к различным вирусным структурам - АЬНВсог^М, АШВсогДО, АЬНВе, АЬНВб, АЬНСУ1^, АЬНСУ^в и полимеразная цепная реакция (ПЦР), которая чаще всего выполняется в сыворотке или плазме крови для обнаружения ДНК ИВУ и РНК НСУ. Серологическая диагностика не охватывает всего многообразия форм ХГВ, так как антигены НВУ могут не выявляться в крови вследствие возникших мутаций в разных регионах вирусного генома [89, 94, 101, 104, 115, 220, 349]. Частота гепатита, вызванного мутантными формами HBV, в последнее время возрастает и достигает в отдельных странах, особенно в эндемичных по HBV-инфекции районах Южной Европы, Среднего Востока, 7090% [408]. Вследствие снижения репликативных свойств мутантного вируса значительно снижается частота выявления AbHBcorlgM, а чаще всего определяемые AbHBcorlgG могут быть признаком не текущей, а бывшей past-инфекции. Снижение выработки антител к HCV может происходить вследствие поражения этим вирусом иммунокомпетентных клеток и снижения их функциональной активности [35]. В случае двойной HBV+HCV-инфекции происходит снижение выработки антигенов HBV из-за нарушения их синтеза и секреции под влиянием HCV [132, 166, 197, 410]. В результате конкурирующих взаимоотношений двух вирусов происходит доминирование какой-либо одной инфекции, чаще HCV, в результате в крови выявляется только РНК HCV. Такой больной трактуется как страдающий одной инфекцией, из-за чего не проводится тщательный поиск маркеров HBV и вторая инфекция остается невыявленной. О том, как изменяется выработка антител к обоим вирусам в случае смешанной инфекции, информации в литературе недостаточно [133, 163].

ПЦР имеет порог чувствительности 103 копий/мл, ниже которого она становится отрицательной. Известно, что репликативная активность мутантных форм HBV-инфекции резко снижается [20, 170, 198, 201, 219, 249, 261, 296, 370, 387], в результате низкий уровень виремии <10 копий/мл, свойственный им, не может быть выявлен с помощью обычной ПЦР. Необходимо использование высокочувствительной nested- или realtime-ПЦР. Для HCV характерен флюктуирующий уровень виремии [56, 88, 282], поэтому при однократном исследовании крови методом ПЦР результат может быть негативным, а многократные исследования выполняются нечасто. Кроме того, вирионы могут находиться в составе иммунных комплексов, а при HCV-инфекции они могут выпадать в осадок с криоглобулинами при хранении проб крови при низкой температуре [80] или находиться в мононуклеарах и не выявляться в сыворотке крови [67, 415]. В результате диагностическая значимость ПЦР в крови также снижается. В то же время обнаружение вирусного генома непосредственно в органе-мишени (печени) может значительно улучшить диагностику НВУ- и НСУ-инфекций [9, 32, 33, 53, 388, 402, 403]. Однако метод ПЦР в печени также имеет недостатки из-за ингибирующего влияния тканевых ферментов на полимеразу, вследствие чего результат реакции ПЦР может оказаться ложноотрицательным [39]. Высокочувствительным способом обнаружения вирусов в печени является иммуногистохимический метод исследования различных вирусных протеинов — ядерного и поверхностного НВУ и ядерного и неструктурных НСУ [42, 44, 55]. Метод этот пока не нашел широкого применения в практической медицине и нуждается в более активном внедрении в диагностический алгоритм вирусной инфекции наряду с серологическим и молекулярно-генетическим. Еще более недоступным методом диагностики генотипов, субтипов вирусов, возникающих мутаций является секвенирование полного вирусного генома или отдельных его регионов [378, 379].

Кроме установления вирусной этиологии трудными в диагностике представляются и клинические, биохимические, морфологические аспекты выявления самого поражения печени как главного органа-мишени, где происходит репликация вирусов. В связи с частым малосимптомным течением хронического вирусного гепатита большое значение имеет тщательный поиск как субъективных, так и объективных проявлений поражения печени. Большое значение имеет регулярная оценка функциональных печеночных тестов, прежде всего уровня АЛАТ. Неоценимую роль играет метод пункционной биопсии печени, являющийся «золотым стандартом» диагностики гепатита [138,222].

Актуальной медицинской и социально-экономической проблемой является лечение больных хроническим вирусным гепатитом [22, 40, 130, 152,

212, 260, 272, 273, 274, 325, 327, 343]. Противовирусная терапия пока остается малодоступной для большинства страдающих хроническим вирусным гепатитом из-за дороговизны, длительности, возникающих тяжелых побочных эффектов. Внедрение современных методов лечения в практическое здравоохранение представляет трудности как из-за неготовности больного быть приверженным к терапии, так и неготовности врача брать на себя ответственность за появление возможных побочных действий, за низкий процент стойкого вирусологического ответа и стойкой биохимической ремиссии. Большую роль в эффективности противовирусного лечения играют биологические свойства вирусов: их репликативная активность и связанная с ней вирусная нагрузка в крови и в печени, способность изменять белки, которые ответственны за чувствительность к противовирусным препаратам, способность ускользать от иммунного контроля посредством изменения антигенной специфичности презентируемых на поверхности гепатоцита вирусных белков [7, 14, 15, 17, 34, 40, 41, 50, 130, 212, 401]. Генотипическая принадлежность вируса гепатита В и С определяет разную чувствительность их к противовирусным средствам. Известно, что генотип В вируса гепатита В лучше поддается лечению, чем генотип С [75, 76, 206]. Мнения в отношении генотипов А и О противоречивы: одни авторы получили лучшие результаты от лечения А генотипа, другие - от лечения О генотипа ИВУ [148, 200, 301, 384, 416]. HBeAg-пoзитивнaя форма ХГВ лучше поддается терапии интерфероном, чем HBeAg-нeгaтивнaя форма, вызванная ргесоге/соге-мутантным вирусом [200, 212, 232, 315]. В отношении влияния HBsAg-фeнoтипa вируса гепатита В на чувствительность к интерферону и ламивудину информации мало, и она противоречива [204]. Известно, что 1 и 4 генотипы вируса гепатита С обладают большей резистентностью к интерферону, в то время как 2 и 3 генотипы хорошо поддаются интерферонотерапии. [78, 85, 262, 274]. Используя информацию о видовых, генотипических и фенотипических свойствах вирусов, можно прогнозировать эффективность противовирусной терапии и подбирать оптимальные схемы лечения.

В то же время результаты лечения обычными непегилированными препаратами интерферона и аналогами нуклеозидов - ламивудином и рибавирином остаются неудовлетворительными. Большая разница (в 2-4 раза) в уровне первичного и стойкого вирусологического ответа объясняется отсутствием действительной эрадикации вируса из организма больного при отрицательных результатах ПЦР в крови, на которые традиционно принято ориентироваться при оценке эффективности проведенной противовирусной терапии. В связи с этим для мониторинга эффективности терапии целесообразно использовать более достоверные и более чувствительные методы детекции вирусных геномов и вирусных белков непосредственно в ткани печени, где происходит репродукция вирусов. В отечественной литературе отсутствуют, а в зарубежной приводится мало сведений об исследованиях по сопоставлению методов выявления виремии и тканевой локализации вирусных геномов и белков для оценки полноты элиминации вируса из организма хозяина при лечении интерфероном и аналогами нуклеозидов [329]. При традиционном подходе к оценке вирусологического ответа по отсутствию виремии у значительной части больных может сохраняться печеночная локализация вируса и прекращение терапии вызывает высокую вероятность рецидива инфекции.

Цель и задачи исследования Целью работы явились изучение особенностей клинического течения хронического вирусного гепатита в зависимости от видов вирусов - НВ V, НСУ, НВУ+НСУ, их генотипов и возникающих мутаций НВУ, определение этиологических диагностических критериев при разных формах вирусной инфекции и прогноз эффективности дифференцированной противовирусной терапии.

Задачи исследования

1. Определить частоту распространения ргесоге/соге и ргез/э-хмутантных форм НВУ-инфекции, различных генотипов НВУ- и НСУ-инфекции, частоту распространения двойной НВУ+НСУ-инфекции среди больных хроническим вирусным гепатитом.

2. Изучить особенности клинического течения хронического гепатита, обусловленного разными фенотипами и генотипами НВУ-инфекции, разными генотипами НСУ-инфекции и смешанной НВУ+НСУ-инфекцией. Определить ведущие патогенетические механизмы, ответственные за прогрессирующее течение хронического гепатита при разных типах НВУ- и НСУ-инфекции.

3. Разработать алгоритм диагностики хронического вирусного гепатита на основании комплексного применения клинического, морфологического и вирусологических методов исследования.

4. Выявить значимость и особенности серологической, молекулярно-генетической и иммуногистохимической диагностики при разных формах хронического гепатита В, С и при микст-гепатите В+С.

5. Определить эффективность комбинированной противовирусной терапии препаратами интерферона и аналогами нуклеозидов и монотерапии реафероном при разных формах хронического гепатита В, С и микст-гепатита В+С с использованием разных способов мониторирования НВУ- и НСУ-инфекции.

Научная новизна исследования Впервые определена широкая распространенность среди больных хроническим гепатитом В HBeAg-нeгaтивнoй и HBsAg-нeгaтивнoй форм заболевания, обусловленных ргесоге/соге и ртев/в-мутантными типами вируса. Выявлено тяжелое прогрессирующее течение этих форм гепатита по сравнению с течением хронического гепатита В, вызванного «диким» типом вируса гепатита В.

Впервые обнаружено преимущественное инфицирование больных хроническим гепатитом В генотипом О, реже - генотипом А вируса.

Определены особенности клинического течения хронического гепатита при данных генотипах вируса гепатита В.

Выявлено преимущественное распространение 1в и За генотипов вируса гепатита С среди больных хроническим гепатитом С. Обнаружено тяжелое прогрессирующее течение гепатита при инфицировании 1в генотипом и легкое доброкачественное течение гепатита при инфицировании За генотипом вируса.

Впервые установлена высокая частота вирусассоциированного НВУ+НСУ-поражения печени у больных хроническим гепатитом. Обнаружено наиболее тяжелое течение с частым формированием цирроза печени хронического микст-гепатита с активной репликацией обоих вирусов и наличием бивиремии.

Выявлена зависимость клинического течения хронического вирусного гепатита от вирулентных свойств вирусов: их репликативной активности и способности к распространению в организме хозяина, антигенной изменчивости иммунодоминантных эпитопов, способности инициировать иммунный ответ и оказывать непосредственное цитопатическое действие на гепатоциты.

Впервые определены возможности различных методов вирусологической диагностики: иммуногистохимического, молекулярно-генетического и серологического - при мутантных формах НВУ-инфекции, при НСУ-инфекции и при смешанной НВУ+НСУ-инфекции. При этом впервые выявлена приоритетная диагностическая значимость иммуногистохимического метода обнаружения вирусных протеинов в ткани печени при хроническом гепатите В, С и особенно микст-гепатите В+С.

По результатам иммуногистохимического исследования вирусных протеинов в печени впервые показаны низкий уровень эрадикации НСУ-инфекции и отсутствие эрадикации НВУ-инфекции после проведенной комбинированной противовирусной терапии препаратами интерферона и аналогами нуклеозидов у больных хроническим гепатитом В и С.

Практическая значимость

Апробирован и внедрен в практическое здравоохранение алгоритм диагностики хронического вирусного гепатита, основанный на поэтапном клиническом, лабораторном, морфологическом, серологическом, молекулярно-генетическом и иммуногистохимическом исследованиях.

Показана более высокая вероятность обнаружения иммуногистохими-ческих и молекулярно-генетических маркеров ИВУ- и НСУ-инфекции в ткани печени, чем в сыворотке крови, особенно при микст-гепатите В+С и при хроническом гепатите В, обусловленном мутантными типами вируса. В связи с этим обоснована необходимость выполнения всем больным хроническим гепатитом пункционной биопсии печени не только для уточнения степени активности и стадии гепатита, но и для поиска вирусных маркеров в печени и определения показаний к противовирусной терапии.

В связи с широкой распространенностью ко-инфекции НВУ+НСУ доказана целесообразность поиска сразу двух НВУ- и НСУ-инфекций у каждого больного хроническим гепатитом с применением широкого спектра вирусологических исследований: иммуноферментного, молекулярно-генетического и иммуногистохимического.

Показанием к противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом В, С и микст-гепатитом В+С должно быть не только присутствие НВУ- и НСУ-виремии, но и наличие только печеночной локализации вирусов.

Установлено, что оценка первичного вирусологического ответа после проведенной противовирусной терапии при хроническом вирусном гепатите должна включать последовательные этапы: выявление вирусных геномов методом полимеразной цепной реакции в крови, в печени и иммуногистохимическое исследование вирусных белков в печени.

Обнаруженный при иммуногистохимическом исследовании вирусных протеинов в печени низкий уровень эрадикации ПСУ и отсутствие эрадикации НВУ при использовании традиционных схем комбинированной терапии препаратами интерферона и аналогами нуклеозидов вызывают необходимость применения новых схем терапии пегилированными формами интерферона и новыми аналогами нуклеозидов.

Внедрение в практику Методы морфологической, серологической, молекулярно-генетической, иммуногистохимической диагностики хронических вирусных гепатитов, различные виды противовирусной терапии пегасисом, реафероном, ламиву-дином, рибавирином внедрены в работу терапевтического отделения ОКБ на ст. Петрозаводск, в поликлиниках г. Петрозаводска, поликлинике КНМЦ СЗО РАМН. Результаты работы используются в учебном процессе на кафедре госпитальной терапии и пропедевтики внутренних болезней ПетрГУ.

Апробация диссертации По данным работы опубликовано 38 научных работ, из них - 9 статей. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на V съезде Научного общества гастроэнтерологов России, XXXII сессии ЦНИИ гастроэнтерологии 3-6 февраля 2005, на Международной научной конференции «Актуальные вирусные инфекции - теоретические и практические аспекты», Международном мультидисциплинарном семинаре «Микробиоциды для здоровья и репродукции человека. Медико-социальиые проблемы сексуально передаваемых инфекций» (Санкт-Петербург, Россия, 2-5 ноября 2004 г.), на 6 -м Международном славяно-балтийском научном форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2004», на научно-практическом семинаре КНМЦ СЗО РАМН «Актуальные вопросы хронических вирусных гепатитов» (19 мая 2004 г.), (Петрозаводск-Кондопога), на Республиканском семинаре «Актуальные вопросы диагностики и лечения хронических вирусных гепатитов и кислотозависимых заболеваний пищевода и желудка» (Петрозаводск, ОКБ на ст. Петрозаводск, 5 мая 2006 г.), на научной сессии СЗО РАМН и КНМЦ СЗО РАМН (28-30 сентября 2005 г., Петрозаводск-Кондопога), на Фальк-симпозиуме (№ 150) 3-4 октября 2005 г. в Берлине.

Положения, выносимые на защиту

1. НВеА§-негативная и НВзА§-негативная формы хронического гепатита В, обусловленные ргесоге/соге- и ргез/Б-мутантными типами вируса гепатита В, доминируют в настоящее время у больных хроническим гепатитом и характеризуются особенностями клинического течения и диагностики, отличными от таковых при гепатите, обусловленном «диким» типом вируса гепатита В. Генотипическая принадлежность НВУ также оказывает влияние на выраженность клинических проявлений и тяжесть течения хронического гепатита В.

2. Генотипы 1в и За вируса гепатита С, преобладающие среди больных хроническим вирусным гепатитом С, вызывают разное клиническое течение хронического гепатита С, обусловленное неодинаковыми вирулентными свойствами данных генотипов.

3. Двойная НВУ+НСУ-инфекция в настоящее время широко распространена у больных хроническим вирусным гепатитом, приводит к наиболее тяжелому поражению печени и вызывает значительные трудности в диагностике вследствие взаимного ингибирующего действия вирусов и уменьшения частоты обнаружения вирусных маркеров.

4. Диагностика НВУ-, НСУ- и двойной НВУ+НСУ-инфекции при хроническом гепатите должна основываться на первоначальном исследовании серологических и молекулярно-генетических маркеров в крови с последующим определением молекулярно-генетических и иммуногистохимических маркеров в ткани печени.

5. Комбинированная противовирусная терапия препаратами интерферона и аналогами нуклеозидов обладает низкой эффективностью, не обеспечивая эрадикации НВУ-иифекции и вызывая низкий уровень эрадикации НСУ-инфекции. Иммуногистохимический метод исследования ядерного протеина вируса гепатита В и 3-го неструктурного протеина вируса гепатита С в печени является приоритетным методом мониторирования обеих инфекций при проведении противовирусной терапии по сравнению с традиционным методом детекции вирусных геномов в крови посредством полимеразной цепной реакции.

Вклад автора в проведенное исследование Автором выполнено клинико-анамнестическое обследование всех больных хроническим вирусным гепатитом, проведено ежемесячное динамическое (в течение 6-12 месяцев) наблюдение за больными, получавшими противовирусную терапию, с оценкой клинического статуса, функциональных печеночных проб, клинического анализа крови и ПЦР через 1, 3, 6, 12 месяцев, а в последующем, после окончания терапии, - наблюдение 1 раз в 2-3 месяца с оценкой клинических, лабораторных, серологических данных, контролем ПЦР через 6, 12, 24 месяца после окончания терапии, регулярное (1 раз в 2-4 месяца) наблюдение больных, получавших патогенетическую терапию. Автором выполнены слепая чрескожная пункционная биопсия печени у 70,0% больных и оценка гистологической активности и склероза по методу Я. в. Кпос1е11 и V. Веэте! у всех больных, у 50% больных - иммуногистохимическое исследование ткани печени на содержание вирусных протеинов, осуществлены статистическая обработка и анализ полученных данных.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 323 страницах машинописного текста, состоит из введения, 9 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, содержащего 416 наименований работ (67 на русском языке и 349 на иностранном). Работа иллюстрирована 123 рисунками и 57 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Дуданова, Ольга Петровна

273 Выводы

1. Среди больных хроническим гепатитом В в настоящее время преобладают НВеА§-негативная (92,2%) и НВзА§-негативная (66,5%) формы, вызываемые ргесоге/соге и ргесоге/соге+ргез/з-мутантными типами вируса гепатита В и характеризующиеся тяжелым прогрессирующим течением с частым (17,4 - 24%) формированием цирроза печени к концу второго десятилетия течения болезни.

2. Особенностью диагностики НВУ-инфекции при HBeAg-нeгaтивнoй и НВзА§-негативной формах хронического гепатита В является редкое обнаружение виремии (18,8%) вследствие снижения репликативной активности и нарушенного выхода мутантных вирусов из гепатоцитов и более частое выявление вирусного генома в печени методом полимеразной цепной реакции (58,2%) и ядерного протеина в печени иммуногистохимическим методом (100%).

3. Наиболее распространенным среди больных хроническим гепатитом С является 1в генотип вируса гепатита С (34,0%), который вызывает прогрессирующее течение гепатита с частым формированием цирроза печени (20,5%) к концу первого десятилетия течения болезни, что связано с высокими репликативными, иммуногенными, цитопатогенными, проапоптотическими свойствами данного генотипа. Для реже встречающегося За генотипа (26,1%) характерно более легкое и доброкачественное течение гепатита без признаков формирования цирроза печени в течение первых 10 лет развития болезни.

4. Частота обнаружения серологических и молекулярно-генетических маркеров НСУ-инфекции зависит от генотипической принадлежности вируса и достигает более высокого уровня при 1в генотипе вируса гепатита С. Частота обнаружения третьего неструктурного протеина вируса гепатита С в печени иммуногистохимическим методом составляет 100%, позволяя выявлять НСУ-инфекцию независимо от генотипа вируса и его репликативной активности.

5. Среди больных хроническим вирусным гепатитом часто выявляется двойная НВУ+ПСУ-инфекция (74,1%), которая вызывает более значительное поражение печени, чем ИВУ- или НСУ-моноинфекция. Особой тяжестью и прогрессирующим течением отличается гепатит с активной репликацией обоих вирусов и наличием бивиремии, при котором в 30% случаев к середине первого десятилетия течения болезни формируется цирроз печени.

6. Особенностями диагностики смешанной ПВУ+НСУ-инфекцпи являются более чем двукратное снижение частоты обнаружения серологических и молекулярно-генетических маркеров обеих инфекций как в крови, так и в ткани печени вследствие взаимного подавляющего влияния вирусов и высокая частота (100%) одновременного обнаружения ядерного протеина вируса гепатита В и третьего неструктурного протеина вируса гепатита С в печени иммуногистохимическим способом.

7. Определение фенотипических и генотипических свойств ЫВУ- и ЫСУ-инфекции позволяет прогнозировать эффективность комбинированной противовирусной терапии при хроническом гепатите. Наиболее благоприятный результат лечения реафероном и ламивудином отмечается при НВбА§(+) Б генотипе вируса гепатита В (25%), чем при HBsAg(-) Э (20%) и НВзА§(-) А генотипах (12,5%). Выше результаты лечения реафероном и рибавирином при За генотипе вируса гепатита С (50%), нежели при 1в генотипе (25%).

8. Уровень вирусологического ответа на протвовирусную терапию при хроническом гепатите В и С зависит от метода его оценки: выполнения полимеразной цепной реакции в сыворотке крови, в ткани печени или иммуногистохимического исследования вирусных протеинов в ткани печени. По результатам иммуногистохимического исследования комбинированная терапия препаратами интерферона и аналогами нуклеозидов вызывает низкий уровень эрадикации НСУ-инфекции (27,8%) и не вызывает эрадикации НВУ-инфекции (0%), что требует поиска новых схем противовирусной терапии.

Практические рекомендации

1. Разработанный диагностический алгоритм при хроническом вирусном гепатите, включающий комплексное обследование с применением клинико-лабораторного, морфологического, серологического, молекулярно-генетичес-кого и иммуногистохимического методов исследования, может быть применен в работе специализированных гепатологических, гастроэнтерологических и соматических отделений (см. рис. 123).

2. Проведение пункционной биопсии печени показано не только с целью определения степени активности и стадии хронического гепатита, но и для выявления вирусной этиологии гепатита путем постановки в ткани печени полимеразной цепной реакции на наличие вирусных геномов и иммуногистохимического исследования вирусных протеинов.

3. У каждого больного, страдающего хроническим гепатитом, необходимо исключать вирусассоциированное HBV+HCV-поражение печени, проводя тщательный поиск серологических, молекулярно-генетических и иммуногистохимических маркеров обеих инфекций.

4. Противовирусная терапия при хроническом гепатите В, С и микст-гепатите В+С должна применяться не только при наличии HBV- и HCV-виремии, но и при изолированной печеночной локализации вирусных геномов.

5. Для мониторирования HBV- и HCV-инфекции и оценки первичного вирусологического ответа на проведенную противовирусную терапию необходимо выполнять полимеразную цепную реакцию на наличие вирусных геномов не только в сыворотке крови, но и в ткани печени, а также использовать более чувствительный метод иммуногистохимического исследования вирусных протеинов (ядерного протеина вируса гепатита В и 3-го неструктурного протеина вируса гепатита С) в печени.

276

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Дуданова, Ольга Петровна, 2006 год

1. Абдурахманов, Д. Т. Хроническая HBV-инфекция / Д. Т. Абдурахманов // Клин, медицина. 2002. - №4. - С. 20 - 26.

2. Абдурахманов, Д. Т. Латентная HBV-инфекция в патогенезе хронических заболеваний печени / Д. Т. Абдурахманов // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2002. - Т. 12, № 6. - С. 31 - 37.

3. Апросина, 3. Г. Патогенез хронического гепатита В / 3. Г. Апросина, В. В. Серов // Архив патологии. 2001. - № 2. - С. 58 - 62.

4. Балаян, М. С. Энциклопедический словарь вирусные гепатиты / М. С. Балаян, М. И. Михайлов - 2-е изд. - М.: Амипресс, 1999. - 304 с. - ISBN 5-93145-003-3.

5. Белозеров, Е. С. Вирусный гепатит / Е. С. Белозеров, Е. А. Иоанниди. М.: АПП «Джангар», 2004. - 160 с. - ISBN 5-94587-020-Х.

6. Богомолов, Б. П. Диагностика и лечение вирусного гепатита С / Б. П. Богомолов, М. Л. Костюнина // Клин, медицина. 1997. - № 9. - С. 62 -64.

7. Болезни печени и желчевыводящих путей: руководство для врачей. / Под ред. В. Т. Ивашкина. М.: ООО «Издат. дом "М-Вести", 2002. - 416 с. - ISBN 5-901598-03-2.

8. Бондаренко, А. Л. Эффективность реаферона при хроническом вирусном гепатите В / Ф. Л. Бондаренко // Эпидемиология и инфекционные болезни. -1999.-№6.-С. 23-25.

9. Воронкова, Н. В. Возможности интерферонотерапии при хроническом гепатите С с нормальным уровнем трансаминаз / Н. В. Воронкова, Н. П. Блохина, Е. И. Келли, М. И. Михайлов, Н. А. Малышев // Тер. архив. -2002.-№ 11.-С. 12-15.

10. Галимова, С. Ф. Клинико-морфологическая характеристика хронического вирусного гепатита В на фоне лечения ламивудином / С. Ф. Галимова, М. В. Маевская, Ч. С. Павлов и др. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. -2003. -№ 1. С. 65 - 72.

11. Гепатит С. Диагностика, эпидемиология, лечение, профилактика // Российский консенсус, 26 27 сентября 2000 г. Вирусные гепатиты: Достижения и перспективы. Информационный бюллетень. - 2000. - № 3 (10). — С. 3-9.

12. Гепатит С. // Консенсус 2002. Национальный институт здоровья (США), 10 12 июня 2002. Вирусные гепатиты: Достижения и перспективы. Информационный бюллетень. 2002. - № 2 (15). - С. 3 - 11.

13. Ершов, Ф. И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств) / Ф. И. Ершов, О. И. Киселев. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. - 368 с. - ISBN 59704-0060-2.

14. Жукова, О. Б. Модуляция апоптоза лимфоцитов в крови как способ выживания вируса гепатита С / О. Б. Жукова, Н. В. Рязанцева, В. В. Новицкий и др. // Иммунология. 2005. - № 2. - С. 79 - 83.

15. Ибрагимова, М. М. Особенности течения HBeAg-негативного хронического гепатита В / М. М. Ибрагимова, П. Е. Крель, Д. Т. Абдурахманов, Е. П. Некрасова // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2004. - № 2.-С. 34-39.

16. Ивашкин, В. Т. Особенности иммунного ответа у больных хроническим вирусным гепатитом С / В. Т. Ивашкин, С. Н. Мамаева, Е. А. Лукина и др. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2001. -№ 3. - С. 24 - 30.

17. Ивашкин, В. Т. Веро-рибавирин в лечении больных хроническим гепатитом С / В. Т. Ивашкин, М. В. Маевская, А. В. Лапшин и др. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2003. - № 6. - С. 1-5.

18. Игнатова, Т. М. Внепеченочные проявления хронического гепатита С / Т. М. Игнатова, 3. Г. Апросина, В. В. Серов и др. // Тер. архив. 1998.11.-С.9- 16.

19. Игнатова, Т. М. Патогенез хронического гепатита С / Т. М. Игнатова, В. В. Серов // Архив патологии. 2001. - № 3. - С. 54 - 59.

20. Игнатова, Т. М. Естественное течение хронической HCV-инфекции / Т. М. Игнатова // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2002. - № 2. - С. 20-30.

21. Калинина, О. В. Молекулярно-генетическая характеристика вариантов вируса гепатита С, циркулирующих в Санкт-Петербурге. / О. В. Калинина / Автореферат на соиск. ст. к. б. н. СПб., 2000. - 23 с.

22. Ковалев, С. Ю. Генетические варианты вируса гепатита С, циркулирующие на территории Уральского региона / С. Ю. Ковалев, О. И. Малюшенко, Н. П. Глинских // Вопросы вирусологии. 2003. №. 5. - С. 11 - 14.

23. Кривошапкин, В. Г. Вирусные гепатиты и их генотипы в Якутии /

24. B. Г. Кривошапкин, С. И. Семенов, Р. Г. Савин и др. // Тезисы V Съезда общества гастроэнтерологов России и XXXII сессии Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии, 3-6 февраля 2005 г. М: «Анахарсис», 2005. - С. 260 - 261.

25. Курамшин, Д. X. Иммунотропные свойства возбудителя вирусного гепатита С / Д. X. Курамшин, С. В. Сенников, В. А. Козлов // Журн. микробиол. — 2004. № 2. — С. 110-114.

26. Лакина, Е. И. РНК вируса гепатита С в организме больных хроническим гепатитом С / Е. И. Лакина, А. А. Кущ // Вопросы вирусологии. 2002. - № 31. C. 4 11.

27. Лобзин, Ю. В. Вирусные гепатиты. / Ю. В. Лобзин, К. В. Жданов, В. М. Волжанин. СПб.: ИКФ «Фолиант», 1999. - 104 с.

28. Лукина, Е. А. Гематологические синдромы у больных хроническим гепатитмом С / Е. А. Лукина, Е. П. Сысоева, С. А. Луговская и др. // Тер. архив. 2000. - № 7. - С. 60 - 62.

29. Львов, Д. К. Географическое распространение вируса гепатита С и его генотипов / Д. К. Львов, П. Г. Дерябин // Вопросы вирусологии. 1997.5.-С. 196- 199.

30. Львов, Д. К. Новые и вновь возникающие вирусные инфекции / Д. К. Львов // Вопросы вирусологии. 2000. - № 4. - С. 4 - 7.

31. Львов Д. К. Вирусные гепатиты / Д. К. Львов // Вопросы вирусологии. -2002.-№ 6-С. 44-47.

32. Мавзютов А. Р., Бондаренко В. М., Латкин А. Т. Ингибиторы полимеразной цепной реакции // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2003. - № 3. - С. 93 - 98.

33. Маевская, М. В. Основные принципы лечения гепатита В / М. В. Маевская // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2003. - Т. 13, № 2. - С. 21 -26.

34. Майер, К. П. Гепатит и последствия гепатита: практич. рук.: пер. с нем. 2-е изд., перераб. и доп. / К. П. Майер - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. - 720 с. - ISBN 5-9231-0407-5 (рус.), ISBN 3-13-5851052 (нем.).

35. Масалова, О. В. Анализ белков вируса гепатита С в клетках печени больных хроническим гепатитом С / О. В. Масалова, А. Г. Абдулмеджидова, Т. В. Шкурко и др. // Вопр. вирусол. 2003. - Т. 48, № 1. - С. 9 - 14.

36. Масалова, О. В. Изменение показателей гуморального и клеточного иммунитета у пациентов с хроническим гепатитом С различной тяжести /

37. О. В. Масалова, А. Г. Абдулмеджидова, К. В. Моргунов и др. // Вопросы вирусологии. -2003. № 3. - С. 15-19.

38. Масалова О. В. Белки вируса гепатита С в клетках печени при остром гепатите С: связь с повреждением печени и исходом заболевания / О. В. Масалова, Е. А. Речкина, Т. В. Шкурко и др. // Вопросы вирусологии. — 2005.-Т. 50, №4.-С. 18-23.

39. Морозов, В. М. Молекулярно-генетическая характеристика вариантов вируса гепатита В, циркулирующих в Санкт-Петербурге и Якутии /

40. B. М. Морозов / Автореферат на соиск. ст. к. б. н. СПб., 2003. - 23 с.

41. Никитин, И. Г. Хронический HCV-гепатит с нормальным уровнем аланиновой трансаминазы: интерферонотерапия или активное наблюдение? / И. Г. Никитин, С. JT. Кузнецов, Г. И. Сторожаков, О. Д. Люляев // Клиническая медицина. 1998. - № 6. - С. 41 - 44.

42. Никитин, И. Г. Лечение хронического гепатита С: вчера, сегодня, завтра / И. Г. Никитин // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2002. Т. 12, № 6. - С. 11-16.

43. Плюснин, С. В. Сравнительная характеристика эффективности и стоимости лечения хронического гепатита В отечественным и зарубежным интерфероном / С. В. Плюснин, С. В. Васенко, А. И. Хазанов // Клин, авиац. мед. М., 2002.1. C. 257-259.

44. Радченко, В. Г. Хронические заболевания печени. / В. Г. Радченко,

45. A. В. Шабров, В. В. Нечаев. СПб.: Лань, 2000. - 190 с.

46. Северова, А. А. Применение методов гибридизации in situ и обратнотранскриптазной полимеразной цепной реакции in situ для изучения инфекции, вызванной вирусом гепатита С /А. А. Северова, А. А. Маныкин // Вопросы вирусологии. 2000. - № 6. - С. 7 - 12.

47. Смирнов, О. А. О возможностях комплексной этиологической диагностики хронического вирусного гепатита В и С / О. А. Смирнов, Р. А. Насыров,

48. B. Г. Радченко и др. // Архив патологии. 2002. - № 3. - С. 3 - 6.

49. Сорннсон, С. Н. Вирусные гепатиты / С. Н. Соринсон. СПб.: Теза, 1997. -325 с.

50. Соринсон, С. II. Гепатит С: механизмы многолетней персистенции вируса и фазы течения инфекционного процесса / С. Н. Соринсон, Н. А. Селиванов, О. В. Корочкина и др.//Клин, медицина. 1997. 10.-С. 27-30.

51. Сторожаков, Г. И. Жировая дистрофия гепатоцитов и хронический HCV-гепатит / Г. И. Сторожаков, И. Г. Никитин, В. В. Банин, С. Л. Кузнецов, А. Б. Строченовский // Архив патологии. 2000. - № 6. - С. 27 - 32.

52. Сюткин, В. Е. Изменение активности вирусов при естественном течении хронической сочетанной инфекции вирусами гепатитов В, С и/или D /

53. B. Е. Сюткин, С. В. Петухова, Т. Н. Лопаткина, И. О. Иваников // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2000. - № 4. - С. 68-73.

54. Федоров, H.A. Использование полимеразной цепной реакции в обнаружении вируса гепатита С / Н. А. Федоров, В. П. Чуланов, Е. В. Волчкова и др. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 1995. Т 5, № 4. —1. C. 23-27.

55. Хазанов, А. И. Значение основных и добавочных этиологических факторов в развитии HCV- и HBV-циррозов печени / А. И. Хазанов, А. П. Васильев, С. Г. Пехташев и др. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2001. — Т. 11, № 4. С. 8 - 12.

56. Шерлок, Ш. Заболевания печени и желчных путей: Практич. рук.: Пер. с англ. / Ш. Шерлок, Дж. Дули / Под ред. 3. Г. Апросиной, Н. А. Мухина. М.: Гэотар Медицина, 1999. - 864 с. - ISBN 5-88816-013-Х.

57. Шустов, Ф. В. Встречаемость маркеров, распределение генотипов и факторы риска вирусного гепатита С среди некоторых групп населения Новосибирской области / Ф. В. Шустов, Г. В. Кочнева, Г. Ф. Сиволобова и др. // Журн. микробиол. 2004, № 5. - С. 20 - 25.

58. Ющук, Н.Д. Закономерности персистенции HCV в плазме и лейкоцитах при хронической HCV-инфекции / Н. Д. Ющук, О. О. Знойко, Е. А. Климова и др. // Российский журнал гастроэтерологии, гепатологии и колопроктологии. -2000.-№4. -С. 59-61.

59. Adinolfi, L. Relationship between genotypes of hepatitis С virus and histopathological manifestations in chronic hepatitis С patients / L. Adinolfi, R. Utili, A. Andreana et al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2000. - Vol. 12. - P. 299 -304.

60. Akarca, U. S. Detection of precore hepatitis В virus mutants in asymptomatic HBeAg-positive family members / U. S. Akarca, S. Greene, A.S.F Lok // Hepatology. 1994. - Vol. 19. - P. 1366 - 1370.

61. Akarca, U.S. Naturally occurring hepatitis В virus core gene mutations / U. S. Akarca, A.S.F. Lok // Hepatology. 1995. - Vol. 22. - P. 50 - 60.

62. Akuta, N. The influence of hepatitis В virus genotype on the development of lamivudine resistance during long-term treatment / N. Akuta, F. Suzuki, M. Kobayashi M. et al. // J. Hepatology. 2003. - Vol. 38, № 3. - P. 315 - 321.

63. Akuta, N. Favorible efficacy of long-term lamivudine therapy in patients with chronic hepatitis B: an 8-year follow-up study / N. Akuta, F. Suzuki, Y. Suzuki et al. // J. Med. Virol. 2005. - Vol. 75, № 4. - P. 491 - 498.

64. Akuta, N. Influence of hepatitis B vitus genotypes on the response to antiviral therapies / N. Akuta, H. Kumada // J. Antimicrob. Chemoter. 2005. - Vol. 55, № 2. -P. 139- 142.

65. Alberti, A. The interaction between hepatitis B virus and hepatitis C virus in acute and chronic liver disease / A. Alberti, P. Pontisso, L. Chemello. et al. // J. of Hepatology. 1995. - Vol. 22. - P. 38 - 41.

66. Alberti, A. Management of hepatitis C / A. Alberti, L. Benvegnu // J. Hepatol. -2003.-Vol. 38.-P. 104-118.

67. Allen, M.I. Identification and characterization of mutations in hepatitis B virus resistant to lamivudine. Lamivudine Clinical Investigation Group / M. I. Allen, M. Deslauriers, C. W. Andrews et al. // Hepatology. 1998. - Vol. 27. - P. 1670 -1677.

68. Angello, V. A role for hepatitis C virus infection in type II cryoglobulinemia / V. Angello, R. T. Chung, L. M. Kaplan L.M. et al. // N. Engl. J. Med. 1992. -Vol. 327.-P. 1490- 1495.

69. Arauz-Ruiz, P. Genotype F prevails in HBV infected patients of Hispanic origin in Central America and may carry the precore stop mutant / P. Arauz-Ruiz, H. Norder, K. A. Visona, L. O. Magnius // J. Med. Virol. 1997. - Vol. 51. - P. 305 -312.

70. Arauz-Ruiz, P. Genotype H: a new Ameridian genotype of hepatitis B virus revealed in Central America / P. Arauz-Ruiz, H. Norder, B. H. Robertson, L. O. Magnius // J. Gen. Virol. 2002. - Vol. 83. - P. 2059 - 2073.

71. Armstrong, G.L. The past incidence of hepatitis C virus infection: implications for the future burden of chronic liver disease in the United States / G. L. Armstrong, M. J. Alter, G. M. McQuillan et al. // Hepatology. 2000. - Vol. 31. - P. 777 - 782.

72. Ballardini, G. Quantitative liver parameters of HCV-infection relation to HCV genotypes, viremia and response to interferon treatment / G. Ballardini, A. Manzin, F. Giostra et al. // J. Hepatol. - 1997. - Vol. 26, № 4. - P. 779 - 786.

73. Barba, G. Hepatitis C virus core protein shows a cytoplasmic localization and associates to cellular lipid storage droplets / G. Barba, F. Harper, T. Harada et al. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1997. - Vol. 94. - P. 1200 - 1205.

74. Bartenschlager, R. Replication of hepatitis C virus / R. Bartenschlager, V. Lohmann // J. Gen. Virol. 2000. - Vol. 81. - P. 1631 - 1648.

75. Baumert, T. F. Precore mutants revisited / T. F. Baumert, T. J. Liang // Hepatology. 1995.-Vol. 23.-P. 184- 186.

76. Baumert, T. F. Hepatitis B virus mutations associated with fulminant hepatitis induce apoptosis in primary Tupaia hepatocytes / T. F. Baumert, C. Yang, P. Schurmann et al. // Hepatology. 2005. - Vol. 41. - P. 247 - 256.

77. Benvegni, L. Lack of correlation between hepatitis C virus genotypes and clinical course of hepatitis C virus related cirrhosis / L. Benvegni, P. Ponyisso, D. Cavaletto et al. // Hepatology. 1997. - Vol. 25. - P. 211 - 215.

78. Bhat, R. A. Molecular characterization of a new variant of hepatitis B virus in persistently infected homosexual man Ulrich P.P. / R. A. Bhat, G. N. Vyas // Hepatology. 1990. - Vol. 1. - P. 271 - 276.

79. Bock, C. T. A pre S mutation isolated from a patient with chronic hepatitis B infection leads to virus retention and misassembly / C. T. Bock, H. L. Tillmann, H. J. Maschek et al.//Gastroenterology. 1997.-Vol. 113, №6.-P. 1976- 1982.

80. Bock, T. C. Selection of hepatitis B virus polymerase mutants with enhanced replication by lamivudine treatment after liver transplantation H. L. Tillmann, J. Torresi et al. // Gastroenterology. 2002. - Vol. 122. - P. 264 - 273.

81. Bonhoeffer, S. Virus evolution: the importance of being erroneous / S. Boenheffer // Nature. 2002. - Vol. 420. - P. 367 - 369.

82. Boni, C. Lamivudine treatment can overcome cytotoxic T-cell hyporesponsiveness in chronic hepatitis B: new perspectives for immune therapy / C. Boni, A. Penna, G. Ogg et al. // Hepatology. 2001. - Vol. 33. - P. 963 - 971.

83. Bowyer, S. M. Relationships within and between genotypes of hepatitis B virus at points across the genome: footprints of recombination in certain isolates / S. M. Bowyer, J. G. Sim // J. Gen. Virol. 2000. - Vol. 81. - P. 379 - 392.

84. Britz, L. Antigenic diversity of hepatitis B virus strains of genotype F in Amerindians and other population groups from Venezuela / L. Britz, F. H. Pujol, P. D. Swenson et al. // J. Clin. Microbiol. 1998. - Vol. 36. - P. 648 - 651.

85. Brunetto, M. R. Identification of HBV variants which cannot produce precore derived HBeAg and may be responsible for severe hepatitis / M. R. Brunetto, M. Stemler, F. Schodel et al. // Ital. J. Gastroenterol. 1989. - Vol. 21. - P. 151 -154.

86. Brunetto, M. R. Hepatitis B virus unable to secrete antigen and response to interferon in chronic hepatitis B / M. R. Brunetto, M. Giarini, G. Saracco et al. // Gastroenterology. 1993. - Vol. 105. - P. 845 - 850.

87. Brunetto, M. R. Wild-type and HBeAg-minus HBV fluctuations: cause or effects of chronic hepatitis B pathogenic mechanisms? / M. R. Brunetto, G. Capra, A. Randone et al. // Viral Hepatitis and Liver Disease. Tokyo, Springer. 1994. P. 261 -264.

88. Brunetto, M. R. Hepatitis B virus mutants / M. R. Btunetto, U.A.Rodriguez, F. Bonino // Intervirology. 1999. - Vol. 42. - P. 69 - 80.

89. Brunetto, M. R. Outcome of anti-HBe positive chronic hepatitis B in alphainterferon treated and untreated patients: a long term cohort study / M. R. Brunetto, F. Oliveri, B. Coco et al. // J. of Hepatology. 2002. - Vol. 36. - P. 263 - 270.

90. Buckwold, V. E. Effect of naturally occurring mutation in the hepatitis B virus basal core promoter and precore gene expression and viral replication / V. E. Buckwold, Z. Xu., M. Chen et al. // J. Virology 1996. - Vol. 70. - P. 5845 -5851.

91. Cacciola, I. Occult hepatitis B virus infection in patients with chronic hepatitis C liver disease / I. Cacciola, T. Pollicino, G. Squadrito et. al. //New Engl. J. Med. -1999. Vol. 341, № 1. - P. 22 - 26.

92. Cariani, E. Emergence of hepatitis B virus S gene mutant in liver transplantant recipient / E. Cariani, A. Ravaggi, E. Tanzi et al. // J. Med. Virol. 1995. - Vol. 47. -P. 410-415.

93. Carman, W. F. Mutation preventing formation of hepatitis B e antigen in patients with chronic hepatitis B infection / W. F. Carman, S. Hadziyannis, Me Garvey et al. // Lancet. 1989. -P. 588 -591.

94. Carman, W.F. Vaccine-induced escape mutant of hepatitis B virus / W. F. Carman, A. R. Zanetti, P. Karayiannis et al. // Lancet. 1990. - Vol. 336. -P. 325-329.

95. Carman, W. F. Association of a precore genomic variant of hepatitis B virus with fulminant hepatitis / W. F. Carman, E. A. Fagan, S. Hadziyannis et al. // Hepatology.- 1991. -Vol. 14. P. 219 - 222.

96. Chan, C. Y. Superinfection with hepatitis C virus in patients with symptomatic chronic hepatitis B / C. Y. Chan, S. D. Lee, J. C. Wu et al. // Scand. J. of Infect. Dis. 1991.-Vol. 23.-P. 421 -424.

97. Chan, H. L. Hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B in Hong Kong / H. L. Chan, N. W. Y. Leung, M. Hussain et al. // Hepatology. 2000. - Vol. 31. -P. 763 - 768.

98. Chan, H. L. Risk factors for active liver disease in IIBeAg negative chronic hepatitis B virus-infected patients / H. L. Chan, Y. Hui, N. W. Leung et al. // Am. J. Gastr. 2000. - Vol. 95, № 12. - P. 3547 - 3551.

99. Chan, H. Viral genotypes and hepatitis B virus DNA levels are correlated with histological liver damage in HBeAg-negative chronic hepatitis B virus infection / H. Chan, S. Tsang, C. Liew et al. // Am. J. Gastroenterol. 2002. - Vol. 97. - P.406 -412.

100. Chan, H. Occult HBV infection in cryptogenic liver cirrhosis in an area with high prevalence of HBV infection / H. Chan, S. Tsang, N. Leung et al. // Am. J. Gastroenterol.-2002.-Vol. 97, №5.-P. 1211 1215.

101. Chan, H.L.Y. Genotype B hepatitis B virus is associated with severe icteric flare-up of chronic hepatitis B virus infection in Hong Kong / H. L. Y. Chan,

102. S. W. C. Tsang, M. L. Wong et al. // Am. J. Gastroenterol. 2002. - Vol. 97. - P. 2629-2633.

103. Chang, K. M. Differential CD4+ and CD8+ T-cell responsibility in HCV infection / K. M. Chang // Hepatology. -2001.- Vol. 33, № 1. P. 267 - 276.

104. Chemin, I. High incidence of hepatitis B infection among chronic hepatitis cases of unknown etiology / I. Chemin. // J. Hepatol. 2001. - Vol. 34, № 3. - P. 471 -473.

105. Chien, R. N. Determinants for sustained HBeAg response to lamivudine therapy / R. N. Chien, C. T. Yeh, S. L. Tsai et al. // Hepatology. 2003. - Vol. 38. - P. 1267- 1273.

106. Chizari, F. V. Cytotoxic T cells and viral hepatitis / F. V. Chizari // J. Clin. Invest. 1997. - Vol. 99. - P. 1472 - 1477.

107. Chu, C. M. The role of hepatitis C virus in fulminant viral hepatitis in an endemic area of hepatitis A and B / C. M. Chu, I. S. Sheen, Y. F. Liaw //Gastroenerol. 1994. -Vol. 107.-P. 189- 195.

108. Chu, C.J. Quantitative serum HBV DNA levels during different stages of chronic hepatitis B infection / C. J. Chu, M. Hussain, A. S. F. Lok // Hepatology. -2002. Vol. 36. - P. 1408 - 1416.

109. Chu, C.J. Hepatitis B virus genotype B is associated with earlier HBeAg seroconversion compared with hepatitis B virus genotype C / C. J. Chu, M. Hussain, A. S. Lok // Gastroenterology. 2002. - Vol. 122. - P. 1756 -1762.

110. Chu, C. J. Hepatitis B virus genotypes in the United States: results of nationwide study / C. J. Chu, E. B. Keeffe, S. H. Han et al. // Gastroenterology. 2003. - Vol. 125.-P. 444-451.

111. Chuang, W. L. Viral interaction and responcse in chronic hepatitis C and B coinfected patients with interferon-alpha plus ribavirin combination therapy / W. L. Chuang, C. Y. Dai, W. Y. Chang et al. // Antivir. Ther. 2005. - Vol. 10, № l.-P. 125- 133.

112. Colucci, G. Epidemiological and clinical burden of chronic hepatitis B virus/hepatitis C virus infection. A multicenter Italian study. / G. Colucci, M. Rizzetto // J. Hepatol. 2003. - Vol. 39, № 6. - P. 1036. - 1041.

113. Consensus NIH. Statement on management of hepatitis C: 2002 // Gastroenterology. 2002. - Vol. 123. P. 2082 - 2099.

114. Cooksley, W.G. Peginterferon alpha-2a (40 kDa): an advance in the treatment of hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B / W. G. Cooksley, T. Piratvisuth, S. D. Lee et al. // J. Virol. Hepat. 2003. - Vol. 10, № 4. - P. 298 - 305.

115. Crespo, J. Prevalence and significane of hepatitis C viremia in chronic active hepatitis B / J. Crespo, J. L. Losano, F. De La Cruz et al. // Am. J. of Gastroent. -1994.-Vol. 89.- P. 1147-1151.

116. Crockett, S. D. Natural history and treatment of hepatitis B virus and hepatitis C virus coinfection. / S. D. Crokett, E. B. Keeffe // Ann. Clin. Microbiol. Antimicrob. -2005 Vol. 13, № 4. - P. 13 - 17.

117. Cui, C. The dominant hepatitis B virus genotype identified in Tibet is a C/D hybrid / C. Cui, J. Shi, L. Hui L. et al. // J. Gen. Virol. 2002. - Vol. 83. - P. 2773 -2777.

118. Dalgard, O. Treatment with pegylated interferon and ribavirin in HCV infection with genotype 2 or 3 for 14 weeks: a pilot study / O. Dalgard, K. Bjoro, R. B. Helium et al. // Hepatology. 2004. - Vol. 40. - P. 1260 - 1265.

119. De Maria, N. The impact of previous HBV infection on the course of chronic hepatitis C / N. De Maria, F. Colantoni, L. Friedlander et al. // Am. J. Gastroenterol. 2000. - Vol. 95, № 12. - P. 3529 - 3536.

120. De Martino, L. Viral RNA in nerve tissues pf patients with hepatitis C infection and peripheral neuropathy. / L. De Martino, S. Sampaolo, C. Tucci et al. // Muscle and Nerve. 2003. - Vol. 37. - P. 102 - 104.

121. Desmet, J. V. Classification of chronic hepatitis: Diagnosis, Grading and Staging / J. V. Desmet, M. Gerber, J. H. Hoofnagle et al. // Hepatology. 1994. - № 6. - P. 1513- 1520.

122. Devesa, M. Clade analysis and surface antigen polymorphism of hepatitis B virus American genotypes / M. Devesa, C. Rodrigues, G. Leon et al. // J. Med. Virol. 2004. - Vol. 72. - P. 377 - 384.

123. Di Bisciglie, A.M. Hepatitis C-Virology and future antiviral targets / A. M. Di Bisciglie // Am. J. Med. 1999. - Vol. 107. - P. 45S - 48S.

124. Di Bisceglie, A.M. New therapeutic strategies for hepatitis C / A. M. Di Bisciglie, J. McHutchinson, Ch. M. Rice // Hepatology. 2002. - Vol. 35, № 1. - P. 224 -231.

125. Dienstag, J. L. Lamivudine as initial treatment for chronic hepatitis B in United States / J. L. Dienstag, E. R. Schiff, T. L. Wright et al. // New Engl. J. Med. 1999. -Vol. 341.-P. 1256- 1263.

126. Dries, V. Detection of hepatitis C virus in paraffin-embedded liver biopsies of patients negative for viral RNA in serum / V. Dries, I. Von Both, M. Muller et al. // Hepatology. 1999. - Vol. 29, № 1. - P. 223 - 229.

127. Dusheiko, G. Lamivudine treatment of chronic hepatitis B / G. Dusheiko // Rev. Med. Virol. 1998,№8.-P. 153- 159.

128. EASL, International Consensus Conference on Hepatitis C, 26-27 February, Paris, France//J. Hepatol. 1999.-Vol. 31, № l.-P. 193- 196.

129. Edman, J. C. Integration of hepatitis B virus sequences and their expression in a human hepatoma cell / J. C. Edman, P. Gray, P. Valenzuela et al. // Nature. 1980. -Vol. 286.-P. 535- 538.

130. Ehata, T. Mutations of hepatitis B virus correlate with fulminant and severe hepatitis / T. Ehata, M. Omata, W. L. Chuang et al. // J. Clin. Invest. 1993. - Vol. 91.-P. 1206- 1213.

131. Erhardt, A. Mutations of the core promoter and response to interferone treatment in chronic replicative hepatitis B / A. Erhardt, U. Reineke, D. Bloudin et al. // Hepatology. 2000. - Vol. 31, № 3. - P. 716 - 725.

132. Escels, D. S. Immunobiology of hepatitis С virus infection: the role of CD4 T cells in HCV infection / D. S. Escels, H. Wang, Т. H. Bian, N. Tabatabai, J. C. Gill // Immunol. Rev. 2000. - Vol. 174. - P. 90 - 97.

133. Fan, C. L. Clinical and virological course of dual infection by hepatitis В and С viruses in China / C. L. Fan, L. Wei, D. Jiang et al. // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. -2003. Vol. 83, № 14. - P. 1214 - 1218.

134. Fanning, L. Viral load and clinicopathological features of chronic hepatitis С (lb) in a homogeneous patients population / L. Fanning, E. Kenny, M. Sheehan et al. // Hepatology. 1999. - Vol. 29, № 3. - P. 904 - 907.

135. Fares, M. A. A revised evolutionary history of hepatitis В virus (HBV) / M. A. Fares, E. Holmes et al. // J. Med. Evol. 2002. - Vol. 54. - P. 807 - 814.

136. Fattovich, G. Hepatitis С virus infection in chronic hepatitis В virus carriers / G. Fattovich, A. Tagger, L. Brollo et al. // J. of Infect. Dis. 1991. - Vol. 163. - P. 400 - 402.

137. Fattovich, G. Hepatitis В virus precore/core variation and interferon therapy / G. Fattovich, G. Mclntyre, K. Colman et al. // Hepatology. 1995. - Vol. 22. - P. 1355- 1362.

138. Ferrari, C. Is antigenic variability a strategy adopted by hepatitis В virus to escape cytotoxic T-lymphocyte surveillance? / C. Ferrari, A. Bertoletti, F. Fiaccadori, F. V. Chisari // Semin. Virol. 1996. - Vol. 7. - P. 23 - 30.

139. Fong, T. L. The significance of antibody to hepatitis С virus in patients with chronic hepatitis В / T. L. Fong, A. M. Di Bisceglie, J. C. Waggoner et al. // Hepatology. 1991. - Vol. 14. - P. 64 - 67.

140. Forbes, S. Hepatic stem cells / S. Forbes, P. Vig, R. Poulsom et al. // J. Pathol. 2002. - Vol. 197. - P. 510 - 518.

141. Francois, G. Mutant hepatitis В viruses: a matter of academic interest only or a problem with far-reaching implications? / G. Francois, M. Kew, P. Van Damme et al. // Vaccine. 2001. - Vol. 21. - P. 3799 - 3815.

142. Friedt, M. Mutations in the basic core promoter and precore region of hepatitis B virus and their selection in children with fulminant and chronic hepatitis / M. Friedt, P. Gerner, E. Lausch et al. // Hepatology. 1999. - Vol. 29. - P. 1252 - 1258.

143. Fried, M. W. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronical hepatitis C virus infection / M. W. Fried, M. L. Shiftman, K. R. Reddy et al. // N. Engl. J. Med. -2002. Vol. 347. - P. 975 - 982.

144. Fujiwara, K. The two different states of hepatitis B virus DNA in asymptomatic carriers: HBeAg-positive versus anti-HBe-positive asymptomatic carriers / K. Fujiwara, O. Yikosuka, T. Ehata et al. // Dig. Dis. Sci. 1998. - Vol. 43. - P. 368-376.

145. Fukuda, R. Hepatitis B virus with X gene mutation is associated with the majority of serologically silent non-B, non-C chronic hepatitis / R. Fukuda, N. Ishimura, Y. Kushiyama. et al. // Microbiol. Immunol. 1996. - Vol. 40. - P. 481 -488.

146. Fung, S. K. Sustained response after a 2 year course of lamivudine treatment of hepatitis B e-antigen-negative chronic hepatitis B / S. K. Fung, F.Wong, M. Hussain, A. Lok // J. Viral. Hepat. 2004. - Vol. 11, № 5. - P. 432 - 438.

147. Fung, S. K. Hepatitis B virus genotypes: do they play a role in the outcome of HBV infection? / S. K. Fung, A. S. F. Lok // Hepatology. 2004. - Vol. 40. - P. 790 -792.

148. Gaeta, G. B. Epidemiological and clinical burden of chronic hepatitis B virus/hepatitis C virus infection. A multicenter Italian study. / G. B. Gaeta, G. Stornaiuolo, D. F. Precone et al. // J. Hepatol. 2003. - Vol. 39, № 6. - P. 1036 -1041.

149. Gerner, P. Functional analysis of a rare HBV deletion mutant in chronically infected children / P. Gerner, H. M. Schafer, R. Prange et al. // Pediatr. Res. 2003. -Vol. 53, №6.-P. 891 -897.

150. Grob, P. Serological pattern «anti-HBc alone»: report on a workshop / P. Grob, W. Jilg, H. Bornhak et al. // J. Med. Virol. 2000. - Vol. 62, № 4. - P. 450 - 455.

151. Gunther, S. Frequent and rapid emergence of mutated preC sequenses in HBV from e-antigen positive carriers who seroconvert to anti-HBe during interferon treatment / S. Gunter, H. Meisel, A. Reip et al. // J. Virol. 1992. - Vol. 187. - P. 271 -279.

152. Guptan, R. C. Clinical implications of viral activity in dual infection with hepatitis B and C in chronic liver disease / R. C. Guptan, V. Thakur, V. Malhotra, S. K. Sarin // J. Assoc. Physicians India. 2002. - Vol. 50, № 5. - P. 651 - 655.

153. Hadziyannis, S. Interferon alpha-2B treatment of HBeAg negative/serum HBV DNA positive chronic active hepatitis type B / S. Hadziyannis, T. Bramou, A. Makris et al. // J. of I lepatology. 1990. - Vol. 11. - P. 133 - 136.

154. Hadziyannis, S.J. Efficacy of long-term lamivudine monotherapy in patients with hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B / S. J. Hadziyannis,

155. C. V. Papatheodoridis, E. Dimon et al. // Hepatology. 2000. - Vol. 32. - P. 847 -851.

156. Hadziyannis, S. J. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B / S. J. Hadziyannis, N. C. Tassopoulos, E. J. Heathcote et al. // N. Engl. Med. 2003. - Vol. 348. - P. 800 - 807.

157. Hannoun, C. Genotype mixtures of hepatitis B virus in patients treated with interferon / C. Hannoun, K. Krogsgaard, P. Horal, M. Lindh // J. Infect. Dis. 2002. -Vol. 186.-P. 752-759.

158. Hasegawa, K. Enchanced replication of a hepatitis B virus mutant associated with an epidemic fulminant hepatitis / K. Hasegawa, J. Huang, S. A. Rogers et al. // J. Virol. 1994. - Vol. 68. - P. 1651 - 1659.

159. Heatchcote, E.J. Peginterferon a2a in patients with chronic hepatitis C and cirrhosis / E. J. Heatchcote, M. L. Shiffman, W. G. E. Cooksley et al. // N. Engl. J. Med.-2000.-Vol. 343.-P. 1673- 1680.

160. Hilsabeck, R. C. Neuropsychological impairment in patients with chronic hepatitis C / R. C. Hilsabeck, W. Perry, T. I. Hassanein // Hepatology. 2002. - Vol. 35.-P. 440-446.

161. Hiramatsu, N. Immunohistochemical detection of hepatitis C virus-infected hepatocytes in chronic liver disease with monoclonal antibodies to core, envelope and

162. NS3 regions of the hepatitis С virus genome / N. Hiramatsu, N. Hagashi, Y. Haruna et al. // Hepatology. 1992. - Vol. 16. - P. 306 - 311.

163. Hiu, J. Molecular characteristics of hepatitis В virus genotype A confer a higher response rate to interferon treatment / J. Hiu, R. Schilling, H. L. A. Janssen et al. // J. Hepatol.-2001.-Vol. 34, № l.-p. 15-20.

164. Hoofnagle, J. H. Chronic type В hepatitis and the «healthy» HBsAg carrier state / J. H. Hoofnagle, D. A. Shafritz, H. Popper // Hepatology. 1987. - Vol. 7. - P. 758 -763.

165. Hoofnagle, J. H. Seroconversion from hepatitis В e antigen to anti-Hbe in chronic hepatitis В virus infection / J. H. Hoofnagle, A. Alberti, B. Rugge et al. // Gastroenterology. 1980. - Vol. 79. - P. 195 - 199.

166. Hoofnagle, J. H. Course and outcome of hepatitis С / J. H. Hopfnagle // Hepatology. 2002. - Vol. 36. - P. S21 - S29.

167. Hsu, H. Y. Changes of hepatitis В surface antigen variants in carrier children before and after universal vaccination in Tiawan / H. Y. Hsu, M. H. Chang, S.H. Liaw et al.//Hepatology. 1999. - Vol. 30.-P. 1312-1317.

168. Ни, K. Q. Occult hepatitis В virus infection and its clinical implications / K. Q. Hu // J. Viral. Hepat. 2002. - Vol. 9, № 4. - P. 243 - 257.

169. Hunt, С. M. Clinical relevance of hepatitis В viral mutations / C.M.Hunt, J. M. McGill, M. L. Allen, L. D. Condreay // Hepatology. 2000. - Vol. 31, № 5. -P. 1037- 1044.

170. Huy, T. T. High prevalence of hepatitis B virus pre-s mutant in countries where it is endemic and its relationship with genotype and chronicity / T. T. Huy, H. Ushijima, K. M. Win et al. // J. Clin. Microbiol. 2003. - Vol. 41, № 12. - P.5449-5455.

171. Ideo, G. Poor efficacy of alfa-interferon treatment in patients affected by chronic hepatitis C with normal or near normal ALT levels / G. Ideo, A. Bellobuono, S. Tempini et al. // Gastroenterol. 1996. - Vol. 110. - P. 1144 - 1149.

172. Jacobson, I. M. Interferon alfa-2b and ribavirin for patients with chronic hepatitis C and normal ALT / I. M. Jacobson, F. Ahmed, M. W. Russo et al. // Amer. J. Gastroenterol. 2004. - Vol. 99, № 9. - P. 1700 - 1705.

173. Jeantet, D. Characterization of two hepatitis B virus populations isolated from a hepatitis B surface antigen-negative patient / D. Jeantet, I. Chemin, B. Mandrand et al. // Hepatology. 2002. - Vol. 35. - P. 1215 - 1224.

174. Janssen, H. L. A. Pegilated interferon a-2b alone or in combination with lamivudine for HbeAg-positive chronic hepatitis B: a randomized trial. / H. L. A. Janssen, M. Van Zonneveld, H. Senturk et al. // Lancet. 2005. -№365.-P. 123-129.

175. Kalinina, T. A dominant hepatitis B virus population defective in virus secretion because of several S-gene mutations from a patient with fulminant hepatitis / T. Kalinina, A. Riu, L. Fischer et a. // Hepatology. 2001. - Vol. 34. - P. 385 -394.

176. Kalinina, T. Deficiency in virion secretion and decrease stability of the hepatitis B virus immune escape mutant G145R / T. Kalinina, A. Iwanski, H.Will, M. Sterneck//Hepatology.-2003.-Vol. 38.-P. 1274- 1281.

177. Kao, J. H. Hepatitis B genotypes correlate with clinical outcomes in patients with chronic hepatitis B / J. II. Kao, P. J. Chen, M. Y. Lai, D. S. Chen // Gastroenterology. 2000. - Vol. 118. - P. 554 - 559.

178. Kao, J. H. Hepatitis B genotypes and the response to interferon therapy / J. H. Kao, P. J. Wu, M. Y. Chen et al. // J. Hepatol. 2000. - Vol. 33. - P. 998 -1002.

179. Kao, J. I I. Acute exacerbations of chronic hepatitis B are rarely associated with superinfection of hepatitis B virus / J. H. Kao, P. J. Chen, M. Y. Lai, D. S. Chen // Hepatology. 2001. - Vol. 34. - P. 817 - 823.

180. Kao, J. H. Genotypes and clinical phenotypes of hepatitis B virus in patients with chronic hepatitis B virus infection / J. H. Kao, P. J. Chen, M. Lai, D. S. Chen // J. of Clinical Microbiol. 2002. - Vol. 40. - P. 1207 - 1209.

181. Kao, J. H. Hepatitis B viral genotypes and lamivudine resistance / J. H. Kao, C. J. Liu, D. S. Chen et al. // J. Hepatol. 2002. - Vol. 36. -. 303 - 304.

182. Kao, J. H. Hepatitis B virus genotypes and spontaneous hepatitis B e antigen seroconversion in Taiwanese hepatitis B carriers / J. H. Kao, P. J. Chen, M. Y. Lai,

183. D. S. Chen // J. Medical Virology. 2004. - Vol. 72. - P. 363 - 369.

184. Karayiannis, P. Fulminant hepatitis associated with hepatitis B virus e antigen-negative infection: Importance of host factors / P. Karayiannis, A. Elexopoulou, S. Hadziyannis etal. //Hepatology.- 1995.- Vol. 22.-P. 1628- 1634.

185. Karayiannis, P. Hepatitis B virus: old, new and future approaches to antiviral treatment / P. Karayiannis // J. of Antimicrobal. Chemotherapy. 2003. - Vol. 51. -P. 761 -785.

186. Kasprzak, A. Intracellular localization of NS3 and c proteins in chronic hepatitis C / A. Kasprzak, J. Seidel, W. Bisryzsko et al. // Liver international. 2005. - Vol. 25.-P. 896-903.

187. Kato, H. Hepatitis B e antigen in sera from individuals infected with hepatitis B virus of genotype G / H. Kato, E. Orito, R. G. Gish et al. // Hepatology. 2002. -Vol. 35.-P. 922-929.

188. Kato, H. Characteristics of hepatitis B virus isolates of genotype G and their phylogenetic differences from the other six genotypes (A through F) / H. Kato,

189. E. Orito, R. G. Gish et al. // J. Virol. 2002. - Vol. 76. - P. 6131 - 6137.

190. Kazemi-Shirazi, L. Hepatitis B virus DNA in sera and liver tissue of HBsAg negative patients with chronic hepatitis C. / L. Kazemi-Shirazi, D. Petermann, C. Muller // J. Hepatol. 2000. - Vol. 33, № 5. - P. 785 - 790.

191. Kessler, H. H. Identification of different states of hepatitis B virus infection with a quantitative PCR assay / H. H. Kessler, S. Preininger, E. Stelzl et al. // Clin. Diagn. Lab. Immun. 2000. - Vol. 7. - P. 298 - 300.

192. Khan, N. Modulation of hepatitis B virus secretion by naturally occurring mutations in the S gene / N. Khan, M. Guarnier, S. Ahn et al. // J. of Virology. -2004. Vol. 78, № 7. P. - 3262 - 3270.

193. Kjaergard, L. L. Interferon-a with or without ribavirin for chronic hepatitis C: systematic review of randomized trials / L. L. Kjaergard, R. Krogsgaard, C. Gluud // BMJ.-2001.-Vol. 323.-P.1151 1155.

194. Knodell, R. G. Formulation and application of numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis / R. G. Knodell, K. G. Ishak, W. C. Black et al. // Hepatology. 1981. - Vol. 1. - P. 431 -435.

195. Knoll, A. Prevalence of precore mutants in anti-HBepositive hepatitis B virus carriers in Germany / A. Knoll, A, Rohrhofer, B. Kochanowske et al. // J. Med. Virol. 1999.-Vol. 59.-P. 14-18.

196. Kobayashi, M. Clinical characteristics of patients with hepatitis B virus genotypes A, B and C / M. Kobayashi, Y. Arase, K. Ikeda et al. // J. Gastroenterology. 2003. - Vol. 37, №. 1. - P. 35 -39.

197. Kobayashi, M. Clinical features of hepatitis B virus genotype A in Japanese patients / M. Kobayashi, Y. Arase, K. Ikeda et al. // J. Gastroenterol. 2003. - Vol. 38.-P. 656-662.

198. Kobayashi, M. Infection with hepatitis B virus genotype A in Tokyo, Japan during 1976 through 2001. / M. Kobayashi, F.Suzuki, Y. Arase et al. // J. Gastroenterology. 2004. - Vol. 39. - P. 844 - 850.

199. Kojima, M. Posttransfusion fulminant hepatitis B associated with precore defective HBV mutant / M.Kojima, M. Shimisu, T. Tsuchimochi et al. // Vox. Sang. -1991.-Vol. 60.-P. 34-39.

200. Koike, K. Dominant replication of either virus in dual infection with hepatitis viruses B and C / K. Koike, K. Yasuda, H. Yotsuyanagi et al. // J. of Medical Virology 1995. - Vol. 45. - P. 236 - 239.

201. Koltan, S. Course of viral hepatitis B and combined B and C hepatitis in children treated for neoplastic diseases / S. Koltan, M. Wysocki, A. Koltan, V. Swiatkiewicz, J. Styczynski // Med. Sci. Monit. 2002. - Vol. 8, № 4. - P. 274 - 279.

202. Kondili, L. A. Clinical and molecular characterization of chronic hepatitis B in Albania: a country that is still highly endemic for HBV infection / L. A. Kondili, M. R. Brunetto, A. M. Maina et al. // J. Med. Virol. 2005. - Vol. 75, № 1. - P. 20 -26.

203. Kountouras, J. Apoptosis in hepatitis C / J. Kountouras, C. Zavos, D. Chatzopoulos // J. Viral. Hepat. 2003. - Vol. 10, № 5. - P. 335 - 342.

204. Lai, C. L. A one-year trial of lamivudine for chronic hepatitis B. Asia Hepatitis Lamivudine Study Group / C. L. Lai, R. N. Chein, N. W. Leung et al. // N. Engl. J. Med. 1998. - Vol. 339. - P. 61 - 68.

205. Lai, M. M. Hepatitis C virus proteins: direct link to hepatic oxidative stress, steatosis, carcinogenesis and more / M. M. Lai // Gastroent. 2002. - Vol. 122. - P. 658-571.

206. Large, M. K. Supression of host immune response by the core protein of hepatitis C virus: possible implications for hepatitis C virus persistence / D. J. Kittlesen, Y. S. Hahn // J. Immunol. 1999. - Vol. 162. - P. 931 - 938.

207. Laskus, T. Hepatitis B virus core promoter sequence analysis in fulminant and chronic hepatitis B / T. Laskus, J. Rakela, M. Nowicki, D. Persing // Gastroenterology. 1995. - Vol. 109. - P. 1618 - 1623.

208. Lau, G. K. Hepatic expression of hepatitis C virus RNA in chronic hepatitis C: a study by in situ-reverse transcription plymerase chain reaction / G. K. Lau, G. L. Davis, S. P. Wu//Hepatology. 1996.- Vol. 23, № 6.-P. 1318 - 1323.

209. Lau, D. T. Long term therapy of chronic hepatitis B with lamivudine / D. T. Lau, M. F. Khokhar, E. Doo et al. // Hepatology. 2002. - Vol. 32. - P. 828 - 834.

210. Lau, J. Y. N. Mechanism of action of ribavirin in the combination treatment of chronic HCV infection / J. Y. N. Lau, R. C. Tam, T. J. Liang, Z. Hong // Hepatology. -2002.-Vol. 35, №5.-P. 1003- 1009.

211. Lavanchy, D. Hepatitis B virus epidemiology, disease burden, treatment and current and emerging prevention and control measures / D. Lavanchy // J. Virol. Hepat. 2004. - Vol. 11. №2.-P. 97- 107.

212. Le Seyec, J. Role of the pre-S2 domain of the large envelope protein in hepatitis B virus assembly and infectivity. / J. Le Seyec, P. Chouteau, I. Cannie et al. // J. Virol. 1998. - Vol. 72. - P. 5573 - 5578.

213. Li, J. S. Hepatitis B virus genotype A rarely circulates as an HBeAg-minus mutant : possible contribution of a single nucleotide in the precore region / J. S. Li, S. P. Tong, Y. M. Wen et al. // J. Virol. 1993. - Vol. 67. - P. 5402 - 5410.

214. Li, J. Mechanism of suppression of hepatitis B virus precore RNA transcription by a frequent double mutation / J. Li, V. E. Buckwold, M. W. Hon, J. H. Ou // J. Virol. 1999. - Vol. 73. - P. 1239 - 1244.

215. Liang, T. J. A hepatitis virus mutant associated with an epidemic of fulminant hepatitis. / T. J. Liang, K. Hasegawa, N. Rimon et al. //N. Engl. J. Med. 1991. -Vol.324.-P. 1705 - 1709.

216. Liaw, Y. F. Impact of acute hepatitis B virus superinfection on chronic hepatitis C virus infection. / Y. F. Liaw, C. T. Yeh, S. L. Tsai // Am. J. Gastroenterol. 2000 - Vol. 95, № 10. - P. 2978 - 80.

217. Liaw, Y. F. Hepatitis C virus superinfection in patients with chronic hepatitis B virus infection / Y. F. Liaw // J. Gastroenterol. 2002. - Vol. 37, № 13. - P. 65 -68.

218. Lindh, M. Hepatitis B virus carriers without precore mutations in hepatitis B e antigen-negative stage show more severe liver damage / M. Lindh, P. Horal, A. P. Dhillon et al. // Hepatology. 1996. - Vol. 24. - P. 494 - 501.

219. Lindh, M. Genotypes, nt 1858 variants and geographic origin of hepatitis B virus: large scale analysis using a new genotype method / M. Lindh, A. S. Andersson, A. Gusdal // J. Infect. Dis. 1997. - Vol. 175. - P. 1285 - 1293.

220. Lindh, M. Hepatitis B virus DNA levels, precore mutations, genotypes and histological activity in chronic hepatitis B / M. Lindh, P. Horal, A. P. Dhillon, G. Norkrans // J. Viral. Hepat. 2000. - Vol. 7, № 4. - P. 258 - 267.

221. Lindh, M. Genotyping of hepatitis B virus by restriction pattern analysis of a pre-S amplicon / M. Lindh, J. E. Gonzalez, G. Norkrans, P. Horal // J. Virol. Methods. 1998.-Vol. 72.-P. 163- 174.

222. Lock, G. Liver histology in hepatitis C: correlation with different biochemical and virological parameters / G. Lock // Med. Klin. 2000. - Vol. 95, № 11. - P. 603 -607.

223. Lok, A. S. Evolution of hepatitis B virus polymerase gene mutations in hepatitis B e antigen-negative patients receiving lamivudine therapy / A. S. Lok, M. Hussain, C. Cursano et al. // Hepatology. 2000. - Vol. 32. - P. 1145 - 1153.

224. Lok, A. S. Management of hepatitis B 2000. Summary of a Workshop / A. S. Lok, E. J. Heathcote, J. H. Hoofnagle // Gastroenterology. -2001. Vol. 120. -P. 1828- 1853.

225. Lopez, J. L. HBe minus mutants of hepatitis B virus. Molecular characterization and its relation to viral genotypes / J. L. Lopez, V. A. Mbayed, P. F. S. Telenta et al. // Virus Research. 2002. - Vol. 87. - P. 41 - 49.

226. Lowes, K.N. Oval cell numbers in human chronic liver diseases are directly related to disease severity / K. N. Lowes, B. A. Brennan, G. C. Yeoh et al. // Am. J. Pathol. 1999. - Vol. 154. - P. 537 -541.

227. Magnius, L. O. Sybtypes, genotypes and molecular epidemiology of the hepatitis B virus as reflected by sequence variability of the S gene / L. O. Magnius, H. Norder // Intervirology. 1995. - Vol. 38. - P. 24 - 34.

228. Maharney, K. Genotypic analysis of HCV in American patients / K. Maharney, V. Tedeschi, G. Matterns et al. // Hepatology. 1994. - Vol. 20. - P. 1405 - 1411.

229. Malaguarnera, M. Decrease of interferon gamma serum levels in patients with chronic hepatitis C / M. Malaguarnera, I. Di Fazio, E. Laurinos et al. // Biomed. Pharmacotter. 1997.- Vol. 51, №9.-P. 391 -396.

230. Manesis, E. K. Interferon alpha treatment and retreatment of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B /E. K. Manesis, S. J. Hadzyannis // Gastroenterology.-2001.-Vol. 121. P. 101 - 109.

231. Manesis, E. K. Serum HBV DNA levels in inactive hepatitis B carriers / E. K. Manesis, G. V. Papatheodoridis, S. J. Hadziyannis // Gastroenterol. 2002. — Vol. 122.-P. 2092-2093.

232. Maradpour, D. A primer on the molecular virology of hepatitis C / D. Maradpour, H. E. Blum // Liver Int. 2004. - Vol. 24. - P. 519 - 525.

233. Maradpour, D. Hepatitis C: molecular vorology and antiviral targets /

234. D. Maradpour, V. Brass, R. Goster et al. // Trends Mol. Med. 2002. - Vol. 8. - P. 476-482.

235. Marco, V. The long-term course of chronic hepatitis B / V. Marco, O. Lacono, C. Camma et al. // Hepatology. 1999. - Vol. 30. - P. 257 - 264.

236. Marigia, A. HCV genotypes in patients with liver diseases of different stages and severity / A. Marigia, I. Cascavilla, G. Lezzi et al. // J. Hepatol. 1997. - Vol. 26. -P. 1173- 1178.

237. Marinos, G. Hepatitis B virus variants with core gene deletions in the evolution of chronic hepatitis B infection / G. Marinos, F. Torre, S. Gunther et al. // Gastroenterology. 1996. - Vol. 111. - P. 183 - 192.

238. Martin, J. Quantification of hepatitis C virus in liver and peripheral blood mononuclear cells from patients with chronic hepatitis C virus infection / J. Martin, S.Navas, J. A. Quiroga et a. // J. Med. Virol. 1998. - Vol. 54, № 4. - P. 265270.

239. Marusawa, H. Hepatitis C virus core protein inhibits Fas- and tumor necrosis factor alpha-mediated apoptosis via NF-k B activation / H. Marusawa, M. Hijikita, T. Chiba, K. Shimotohono // J. Virol. 1999. - Vol. 73. - P. 4713 - 4720.

240. Mathurin, P. Replication status and histological features of patients with triple (B, C, D) and dual (B, C) hepatic infections / P. Mathurin, V. Thibault, K. Kadidja et al. // J. Viral. Hepat. 2000. - Vol. 7, № 1. - P. 15 - 22.

241. Mayerat, C. Does hepatitis B virus (HBV) genotype influence the clinical outcome of HBV infection? / C. Mayerat, A. Mantegani, P. C. Frei // J. Viral. Hepat. 1999.-Vol. 6.-P. 299-304.

242. McHutchinson, J. G. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C / J. G. McHutchinson, S. C. Gordon, E.R. Schiff et al.//New Engl. J.Med. 1998. - Vol. 339. - P. 1485- 1492.

243. McHutchinson, J. G. Hepatic HCV RNA before and after treatment with interferon alone or combined with ribavirin / J. G. McHutchinsos, T. Poynard, R. Esteban-Mur et al. // Hepatology. 2002. - Vol. 35, № 3. - P. 688 - 693.

244. McHutchinson, J. Adherence to combination therapy enchances sustained response in genotype-1-infected patients with chronic hepatitis C / J. McHutchinsos // Hepatology.-2002.-Vol. 123.-P. 1061 1069.

245. McHutchison, J. G. Undestanding hepatitis C / J. McHutchinsos // Am. J. Manag. Care. 2004. - Vol. 10.-S21 - S29.

246. Melegari, M. Properties of hepatitis B virus preSl deletion mutants / M. Melegari, S. Bruno, J. R. Wands // Virology. 1994. - Vol. 199. - P. 292 - 300.

247. Melegari, M. Hepatitis B virus mutants associated with 3TC and famciclovir administration are replication defective / M. Melegari, P. P. Scaglioni, J. R. Wands // Hepatology. 1998. - Vol. 27. - P. 628 - 633.

248. Milich, D. R. Pathobiology of acute and chronic hepatitis B virus infection: an introduction / D. R. Milich // J. Viral. Hepat. 1997. - Vol. 4, № 2. - P. 25 - 30.

249. Milich, D. Exploring the biological basis of hepatitis B e antigen in hepatitis B virus infection / D. Milich, T. Liang // Hepatology. 2003. - Vol. 38. - P. 1075 -1086.

250. Mondelli, M. Immunobiology and pathogenesis of HCV infection / M. Mondelli, A. Cerino, V. Beiiotti et al. // Res. Virol. 1993. - Vol. 144. - P. 269-274.

251. Mulders, M.N. Low genetic diversity despite hyperendemicity of hepatitis B virus genotype E throughout West Africa / M. N. Mulders, V. Venard, M. Njayou et al. // J. Infect. Dis. 2004. - Vol. 190. - P. 400 - 408.

252. Muller, H. M. Periferal blood leucocytes serve as a possible extrahepatic site for hepatitis C virus replication / H. M. Muller, E. Pfaff, T. Goeser et al. //J. Gen. Virol. 1993. - Vol. 74. - P. 669 - 676.

253. Myers, R. P. The impact of prior hepatitis B virus infection on liver histology and response to interferon therapy in chronic hepatitis C / R. P. Myers, V. Thibault, T. Poynard//J.Viral. Hepat. 2003. -Vol. 10, № 2.-P. 103 - 110.

254. National Instituste of Health Consensus development conference statement: Management of hepatitis C 2002 // Hepatology. 2002. - Vol. 36, № 5, suppl. №1. — P.3- 19.

255. National Instituste of Health Consensus development conference statement: Management of hepatitis C 2002 // Hepatology. 2002. - Vol. 36, № 5, suppl. №> 1. -P. 179- 184.

256. Naumov, N. V. Precore mutant hepatitis B virus infection and liver disease / N. V. Naumov, R.Schneider, T. Grotzinger et al. // Gastroenterology. 1992. -Vol. 102.-P. 538-542.

257. Naumov, N. V. Genomic variations in the hepatitis B core gene a possible factor influencing response to interferon alfa treatment / N. V. Naumov, M. G. Thomas, A. L. Mason et al. // Gastroenterology. 1995. - Vol. 108. - P. 505 - 514.

258. Neumann, A. U. Hepatitis C virus dynamics in vivo and the antiviral efficacy of interferon-alpha therapy. / A. U. Neumann, N. P. Lam, H. Dahari et al. // Science. -1998.-Vol. 282.-P. 103- 107.

259. Neumann, A. U Differences in viral dynamics between genotypes 1 and 2 of hepatitis C virus / A. U. Neumann, N. P. Lam, II. Dahari et al. // J. Infect. Dis. -2000.-Vol. 182.-P. 28-35.

260. Ni, Y. H. Long-term follow-up study of core gene deletion mutants in children with chronic hepatitis B virus infection / Y. H. Ni, M. H. Chang, H. Y. Hsu, H. L. Chen //Hepatology. 2000.-Vol. 32, № l.-P. 124-128.

261. Niederau, C. Long-term follow-up of HBe-positive patients treated with interferon alfa for chronic hepatitis B / C. Niederau, T. Heintges, S. Lange et al. // N. Engl. J. Med. 1996. - Vol. 334. - P. 1422 - 1427.

262. Noborg, U. Levels of viremia in subjects with serologic markers of past or chronic hepatitis B virus infection / U. Noborg, A. Gusdalt, A. Horal, M. Lindh // Scand. J. Infect. Dis. 2000. - Vol. 32. - P. 249 - 252.

263. Nogales M.C., Serrano M.C., Suarez E. et al. Determination of hepatitis B virus genotype and detection of lamivudine-resistance mutations // Gastroentrol. Hepatol. -2004. Vol. 27, № 9. - P. 515 - 520.

264. Norder, H. Complete genomes, phylogenetic relatedness and structural proteins of six strains of the hepatitis B virus, four of wich represent two new genotypes / H. Norder, A. M. Courouce, L. O. Magnius // Virology. 1994. - Vol. 198. - P. 489 -503.

265. Norder, H. Hepattis B virus genotypes: do they play a role in the outcome of HBV infection? / H. Norder // Hepatology. 2004. - Vol. 40. - № 4. P. 790 - 792.

266. Norder, H. Hepatitis B virus strains derived worldwide: genotypes, subgenotypes and HBsAg subtypes / H. Norder, A. M. Courouce, P. Coursaget et al. // Intervirology. 2004. - Vol. 47. - P. 289 - 309.

267. Okamoto, H. Hepatitis В virus with precore region defects prevail in persistently infected hosts along with seroconversion to the antibody against e anigen / H. Okamoto, S. Yotsumoto., Y. Akahane et al. // J. Virol. 1990. - Vol. 64. - P. 1298- 1303.

268. Omata, M. Mutations in the precore region of hepatitis В virus DNA in patients with fulminant and severe hepatitis / M. Omata, T. Ehata, O. Yikosuka et al. // N. Engl. J. Med.-1991.-Vol. 324.-P. 1699- 1704.

269. Omata, M. Long-term effects of interferon therapy on histology and development of hepatic carcinoma in hepatitis С / M. Omata, Y. Shiratory // J. Gastroent. Hepatol. 2000. - Vol. 15. - P. 134 - 140.

270. Orito, E. A case-control study for clinical and molecular biological differences between hepatitis В viruses of genotypes В and С / E. Orito, M. Mizokami, H. Sakugawa et al. // Hepatology. 2001. - Vol. 33. P. - 218 - 223.

271. Orito, E. Geografic distribution of hepatitis В virus (HBV) genotypes in patients with chronic HBV infection in Japan / E. Orito, T. Ichida, H. Sakugawa et al. // Hepatology. 2001. - Vol. 34. - P. 590 - 594.

272. Pagliaro, L. Natural history of chronic hepatitis C / L. Pagliaro, V. Peri, C. Linea et al. // Ital. J. Gastroent. Hepatol. 1999. - Vol. 31. № 1. - P. 28-44.

273. Paku, S. Origin and structural evolution on the early proliferating oval cells in rat liver/S. Paku, J. Schnur, P. Nagy et al. //Am. J. Pathol.-2001.-Vol. 158.-P. 1313- 1323.

274. Papatheodoridis, G. V. Diagnosis and management of precore-core mutant chronic hepatitis B / G. V. Papatheodoridis, S. J. Hadziyannis // J. Virol. Hepat. -2001. Vol. 8, № 5. - P. 311 - 321.

275. Papatheodoridis, G. V. The long-term outcome of interferon-alpha treated and untreated patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B / G. V. Papatheodoridis,

276. E. Manesis, S. J. Hadziyannis // J. of Hepatology. 2001. - Vol. 34. - P. 306 - 313.

277. Parekh, S. Genome replication, virion secretion and e antigen expression of naturally occurring hepatitis B virus core promoter mutants / S. Parekh, F. Zoulim, S. Ahn et al. // J. Virol. 2003. - Vol. 77. - P. 6601 - 6612.

278. Patel, T. Apoptosis and liver: a mechanism of disease, growth regulation and carcinogenesis / T. Patel, C. J. Steer, G. J. Gores // Hepatology. 1999. - Vol. 30, №3. - P. 811-815.

279. Pavio, N. The hepatitis C virus persistence: how to evade the immune system? / N. Pavio, M. M. Lai // J. Biosci. 2003. - Vol. 28. - P. 287 - 304.

280. Penin, F. Structural biology of hepatitis C virus / F. Peini, J. Dubuisson,

281. F. A. Rey et al. // Hepatology. 2004. - Vol. 39. - P. 5 - 19.

282. Perelson, A. S. New kinetic models for the hepatitis C virus / A. S. Perelson, E. Herrmann, F. Miclo, S. Zeuzem // Hepatology. 2005. - Vol. 42. - P. 749 - 754.

283. Perrillo, R. Adefovir dipivoxil added to ongoing lamivudine in chronic hepatitis B with YMDD mutant hepatitis B virus / R. Perillo, H. Hann, D. Mutomer et al. // Gastroenterol.-2004.-Vol. 126.-P. 81-90.

284. Peters, M. G. Adefovir dipivoxil alone or in combination with lamivudine in patients with lamivudine-resistant chronic hepatitis B / M. G. Peters, H. W. Hann, P. Martin et al. // Gastroenterol. 2004. - Vol. 126. - P. 91 - 101.

285. Pichoud, C. Transient selection of a hepatitis B virus polymerase gene mutant associated with a decreased replication capacity and famciclovir resistance / C. Pichoud, B. Seigneres, Z. Wang et al. // Hepatology. 1999. - Vol. 29. - P. 230 -237.

286. Pollicino, T. PreS and core gene geterogenity in hepatitis B virus (HBV) genomes isolated from patients with long-lasting HBV chronic infection / T. Pollicino, S. Campo, G. Raimondo et al. // Virology. 1995. - Vol. 208, № 2. -P. 672 - 677.

287. Pollicino, T. PreS2 defective hepatitis B virus infection in patients with fulminant hepatitis / T. Pollicino, A. Zanetti, I. Cacciola et al. // Hepatology. -1997. Vol. 26. - P. 495 - 499.

288. Pontisso, P. Clinical and virological profiles in patients with multiple hepatitis virus infections / P. Pontisso, M. G. Ruvoletto, G. Fattovich et al. // Gastroenterology. 1993. - Vol. 105. - P. 1529 - 1533.

289. Poynard, T. Effects of interferon therapy in «nonresponders» patients with chronic hepatitis C / T. Poynard, J. Moussali, V. Ratziu et al. // J. Hepatol. 1999. -Vol.31,№ 1.-P. 178- 183.

290. Poynard, T. Rates and risk factors of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatiris C / T. Poynard, V. Ratziu, F. Charlotte et al.// Hepatology. 2001. -Vol. 34, №5.-P. 764-767.

291. Poynard, T. Impact of pegylated interferon a-2b and ribavirin on liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C / T. Poynard, J. McHutchinson, M. Manns et al. // Gastroenterol.-2002.-Vol. 122.-P. 1303- 1313.

292. Radkowski, M. Persistence of hepatitis C virus in patients successfully treated for chronic hepatitis C / M. Radkowski, J. F. Gallegos-Orozco, J. Jablonska et al. // Hepatology. 2005. - Vol. 41. - P. 106 - 114.

293. Raimondo, G. Hepatitis B virus and hepatitis C virus co-infection: additive players in chronic liver disease? / G. Raimondo, G. Cacciamo, C. Saitta // Ann. Hepatol. 2005 - Vol. 4, № 2. - P. 100 - 106.

294. Ramalho, F. Correlation of genotypes and route of transmission with histologic activity and disease stage in chronic hepatitis C / F. Ramalho, A. Costa, A. Pires et al. // Digest. Dis. Sci. 2000. - Vol. 45. - P. 182 - 187.

295. Ray, R. B. Transcriptional regulation of cellular and viral promoters by the hepatitis C virus core protein / R. B. Ray, L. M. Lagging, K. Meyer, R. Steele, R. Ray // Virus. Res. 1995. - Vol. 37. - P. 209 - 220.

296. Reddy, G.A. Prevalence of HBV and HCV dual infection in patients on haemodialysis. / G. A. Reddy, K. V. Dakshinamurthy, P. Neelaprasad, T. Gangadhar, V. Lakshmi // Indian J. Med. Microbiol. -2005. Vol. 23, № 1. - P. 41 - 43.

297. Rizetto, M. Response of precore mutant chronic hepatitis B infection to lamivudine / M. Rizetto, R. Volpes, A. Smedile // J. Med. Virol. 2000. - Vol. 61, № 3.-P. 398-402.

298. Rodrigues-Ingo, E. Histological damage in chronic hepatitis C is not related to the extent of infection in the liver / E. Rodrigues-Ingo, J. Bartolome, S. de Lucas et al. // Am. J. Pathol. 1999.-Vol. 154,№6.-P. 1877- 1881.

299. Rossini, A. Virological response to interferon (IFN) treatment of HCV carriers with normal ALT / A. Rossini, A. Ravaggi, L. Biasi et al. // Hepatology. 1996. -Vol. 24.-P. 985-990.

300. Rubia-Brandt, L. Hepatocyte steatosis is a cytopathic effect of hepatitis C virus genotype 3 / L. Rubia-Brandt, R. Quadri, K. Abid et al. // J. Hepatol. 2000. - Vol. 33,№ l.-P. 106- 115.

301. Saaden, S. The role of liver biopsy in chronic hepatitis C / S. Saaden et al. // Hepatology. -2001. Vol. 33, № l.-P. 196-200.

302. Saito, Y. Effect of long-term interferon therapy for refractory chronic hepatitis C: preventive effect on hepatocarcinogenesis / Y. Saito, H. Saito, S. Tada et al. // Hepatogastroenterology. 2005. - Vol. 52, № 65. - P. 1491 - 1496.

303. Sakhuja, P. Histological profile of liver disease in patients with dual hepatitis B and C virus infection. / P. Sakhuja, V. Malhotra, R. Gondal, S. K. Sarin, V. Thakur // Indian. J. Pathol. Microbiol. 2003. - Vol. 46, № 4. - P. 555 - 558.

304. Sakugawa, H. Preponderance of hepatitis B virus genotype B contributes to a better prognosis of chronic HBV infection in Okinawa, Japan / H. Sakugawa, H. Nakasone, T. Nakagoshi et al. // J. of Medical Virology. 2002. - Vol. 67. - P. 484-489.

305. Sallam, T. A. African links and hepatitis B virus genotypes in the Repaublic of Yemen / T. A. Sallam, C. Y. W. Tong // J. Medical Virology. 2004. - Vol. 73. - P. 23-28.

306. Samuel, D. Interferon-a2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C after liver transplantation: a randomized study / D. Samuel, T. Bizollon, C. Feray et al. // Gastroenerol. 2003. - Vol. 124. - P. 642 - 650.

307. Sanchez-Tapias, J. M. Influence of hepatitis B virus genotypes on the long-term outcome of chronic hepatitis B in western patients / J. M. Sanchez-Tapias, J. Costa, A. Mas // Gastroenterology. 2003. - Vol. 125. - P. 1559 - 1560.

308. Sansonno, D. In situ simulataneous detection of hepatitis C virus RNA and hepatitis C virus-related antigens in hepatocellular carcinoma / D. Sansonno, V. Cornacchiulo, V. Racanelli, F. Dammacco // Cancer. 1997. - Vol. 80. - P. 20 -33.

309. Santantonio, T. Long-term follow-up of patients with anti-HBe/HBV DNA-pozitive chronic hepatitis B treated for 12 months with lamivudine / T. Santantonio, M. Mazzola, T. Lacovazzi et al. // J. Hepatol. 2000. - Vol. 32. - P. 300 - 306.

310. Sato, S. Coinfection of hepatitis C virus in patients with chronic hepatitis B infection / S. Sato, S. Fujiyama, M. Tanaka et al. // J. of Hepatology. 1994. - Vol. 21. - P. 159 - 166.

311. Sato, S. Hepatitis B virus strains with mutations in the core promoter in patients with fulminant hepatitis / S. Sato, K. Suzuki, Y. Akahane et al. // Ann. Intern. Med. 1995. - Vol. 122. - P. 241 - 248.

312. Schaefer, S. Hepatitis B virus: significance of genotypes / S. Schaefer // J.Viral. Hepat. 2005. - Vol. 12. - P. 111 - 124.

313. Schaff, Z. Pathomorphology and apoptosis in viral hepatitis / Z. Schaff, G. Lötz, G. Eder et al. // Therapies for viral hepatitis (Eds: Schinazi R. F., Sommmadossi J. P., Thomas H.) Int. Med. Press. Ltd, London, 1998. - P. 77-86.

314. Schalm, S. W. Combination therapy for chronic hepatitis B / S. W. Schalm // EASL International Consensus Conference on Hepatitis B. 2002. - P. 46 - 53.

315. Serfaty, L. Hepatitis C virus induced hypobetalipoproteinemia: a possible mechanism for steatosis in chronic hepatitis C / L. Serfati, T. Andreani, P. Giral et al. // J. Hepatol. 2001. - Vol. 34, № 3. p. 428 - 434.

316. Serag, E. I. Assotiation between hepatitis C infection and other infections disease: a case for target screening? / E. I. Serag, B. Anand, P. Richardson, L. Raleneck // Am. J. Gastroent. 2003. - Vol. 98, № 1. - P. 167 - 174.

317. Sheen, I. S. Role of hepatitis C virus infection in spontaneous hepatitis surface antigen clearance during chronic hepatitis B virus infection / I. S. Sheen, Y. E. Liaw, C. M. Chu, C. C. Pao // J. of Infect. Dis. 1992. - Vol. 165. - P. 831 - 834.

318. Shih, C. M. Supression of hepatitis B virus expression and replication by hepatitis C virus core protein in HuH-7 cells / C. M. Shih, S. J. Lo, T. Miyamura et al. // J. Virol. 1993. - Vol. 67. - P. 5823 - 5832.

319. Shiota, G. Occult hepatitis B virus infection in IIBs antigen-negative hepatocellular carcinoma in a Japanese population: involvement of HBx and p53 / G. Shiota, K. Oyama, A. Udagawa et al. // J. Med. Virol. 2000. - Vol. 62. - P. 151 - 158.

320. Silini, E. M. Differential distribution of hepatitis C virus genotypes in patients with and without liver function abnormalities / E. M. Silini, F. Bono, A. Avidini et al. // Hepatology. 1995. - Vol. 21. - P. 285-290.

321. Simmonds, P. The origin and evolution of hepatitis viruses in human / P. Simmonds // J.Gen. Virol. 2000. - Vol. 82. - P. 693 - 712.

322. Simmonds, P. Consensus proposals for a unified system of nomenclature of hepatitis C virus genotypes / P. Simmonds, J. Bukh, Ch Combet et al. // Hepatology. 2005. - Vol. 42, № 4. - P. 962 - 973.

323. Sitnik, R. Hepatitis B virus genotypes and precore and core mutants in Brazilian patients / R. Sitnik, J. Pinho, D. Bertolini et al. // J. of Clin. Microbiol. 2004. -Vol. 42.-P. 2455-2460.

324. Song, B. C. Hepatitis B e antigen seroconversion after lamivudine therapy is not durable in patients with chronic hepatitis B in Korea / B. C. Song, D. J. Suh, H. C. Lee et al. // Hepatology. 2000. - Vol. 32. - P. 803 - 806.

325. Stuyver, L. Three cases of severe subfulminant hepatitis in heart-transplanted patient after nosocomial transmission of a mutant hepatitis B virus / L. Stuyver, S. Gendt, J. Cadranel et al. // Hepatology. 1999. - Vol. 29. - P. 1876 - 1883.

326. Su, H. Regulation of hepatitis B virus gene expression by its two enhancers / H. Su, J. K. Yee // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. - Vol. 89. - P. 2708 - 2712.

327. Sugauchi, F. Hepatitis B virus genotype B with or without recombination with genotype C over the precore region plus core gene / F. Sugauchi, E. Orito, T. Ichida et al. // J. Virol. 2002. - Vol. - 76. P. 5985 - 5992.

328. Sugauchi, F. Influence of hepatitis B virus genotypes on the development of preS deletions and advanced liver disease / F. Sugauchi, T. Ohno, E. Orito et al. // J. Med. Virol. 2003. - Vol. 70, № 4. - P. 537 - 544.

329. Sumi, H. Influence of hepatitis B virus genotypes on the progression of chronic type B liver disease / II. Sumi, O. Yokosuka, N. Seki et al. // Hepatology. 2003. -Vol. 37.-P. 19-28.

330. Suzuki, Y. Histological changes in liver biopsies after one year of lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B infection / Y. Suzuki, H. Kumada, K. Ikeda et al. // J. of Hepatology. 1999. Vol. - 30. - P. 743 - 748.

331. Suzuki, F. Efficacy of lamivudine therapy and factors associated with emergence of resistance in chronic hepatitis B virus infection in Japan / F. Suzuki, A. Tsubota, Y. Arase et al. // Intervirology. 2003. - Vol. 46. - P. 182 - 189.

332. Szabo, E. Viral hepatitis: new data on hepatitis C infection / E. Szabo, G. Lotz, C. Paska, A. Kiss, Z. Schaff// Pathology Oncology Research. 2003. - Vol. 9, № 4. - P. 215 - 221.

333. Takahashi, K. The precore/eore promoter mutation of hepatitis B virus: clinical significance and an easy method of detection / K. Takahashi, K. Aoyama, N. Ohno et al. // J. Gen. Virol. 1995. - Vol. 75. - P. 3159 - 3164.

334. Tang, T. S. The role of intrahepatic immune effector cells in inflammatory liver injury and viral control during chronic hepatitis B infection / T. S. Tang, S. Kwekkeboom, S. D. Laman et al. // J. Virol. Hepat. 2003. - Vol. 10, № 3. - P. 159- 167.

335. Tassopoulos, N. C. Factors associated with severity and disease progression in chronic hepatitis C / N. C. Tassopoulos, G. V. Papatheodoridis, A. Katsoulidou et al.//Hepatogastroent. 1998. -Vol. 45, №23.-P. 1678- 1683.

336. Tassopoulos, N. Efficacy of lamivudine in patients with hepatitis B e antigen-negative hepatitis B virus DNA-positive (precore mutant) chronic hepatitis B / N. Tassopoulos, R. Volpes, G. Pastore et al. // Hepatology. 1999. - Vol. 28. - P. 889-896.

337. Thakur, V. Profile, spectrum and significance of HBV genotypes in chronic liver disease patients in the Indian subcontinent / V. Thakur, R. C. Guptan, S. N. Kazin et al.//J. Gast. Hepat. 2002. - Vol. 17. P. - 165- 170.

338. Thakur, V. Role of HBV genotype in predicting response to lamivudine therapy in patients with chronic hepatitis B. / V. Thakur, S. K. Sarin, S. Rehman et al. // Indian. J. Gastroent. 2005. - Vol. 24, № 1. - P. 12 - 15.

339. Trautwein, C. Hepatitis B virus mutations in the preS genome before and after liver transplantation / C. Trautwein, H. Scherm, H. L. Tillmann et al. // Hepatology. 1996. - Vol. 24. - P. 482 - 488.

340. Torresi, J. Virological and clinical significance of mutations in the overlapping envelope and polymerase genes of hepatitis B virus / J. Torresi, G. Then // J. of Clin. Virol. 2002. - Vol. 25. - P. 97 - 106.

341. Umeda, M. Hepatitis B virus infection in lymphatic tissues in inactive hepatitis B carriers / M. Umeda, H. Marusawa, H. Seno et al. // J. Hepatol. 2005. - Vol. 42, №6.-P. 806-812.

342. Usuda, S. Serological detection of hepatitis B virus genotypes by ELISA with monoclonal antibodies to typespecific epitopes in the preS2-region product / S. Usuda, H. Okamoto, H. Iwanari et al. // J. Virol. Methods. 1999. - Vol. 80. - P. 97-112.

343. Vardareli, E. Dual infection in chronic hepatitis C patients / E. Vardareli, T. Saricam, A. Ozakyol, B. Kircali, T. Kasifoglu // Hepatogastroenterology. 2003. - Vol. 50, № 2. - P. ccxcii - ccxciv.

344. Vieth, S. Sequence and phylogenetic analysis of hepatitis B virus genotype G isolated in Germany. / S. Vieth, C. Manegold, C. Drosten et al. // Virus Genes -2002.-Vol. 24.-P. 153- 156.

345. Villa, E. Predominance of pre- SI mutated hepatitis B virus in a patient following treatment with adefovir dipivoxil / E. Villa, V. Boarino, A. Grottola et al. //Liver Transpl.-2003.-Vol. 9, №2.-P. 188- 190.

346. Vyas, G. N. Immunobiology of persistent blood-borne viral infections. / G. N. Vyas //Dev. Biol. (Basel). 2000. - Vol. 102. - P. 9 - 17.

347. Wai, С. Т. HBV genotype В is associated with better response to interferon therapy in HBeAg(+) chronic hepatitis than genotype С / С. Т. Wai, С. J. Chu, M. Hussain, A. S. Lok // Hepatology. 2002. - Vol. - 36, № 6. - P. 1425 - 1430.

348. Wai, С. T. Clinical outcome and virological characteristics of hepatitis В related acute liver failure in the United States / С. T. Wai, R. J. Fontana, J. Poison et al. // J. Virol. Hepat. 2005 - Vol. 12, № 2. - P. 192 - 198.

349. Werle, B. Evolution of hepatitis В viral load and viral genome sequence during adefovir dipivoxil therapy / B. Werle, K. Cinquin, P. Marcellin et al. // J. Virol. Hepat.-2004.-Vol. 11, № l.-P. 74-83.

350. Westland, C. Hepatitis В virus genotypes and virologic response in 694 patients in phase III studies of adefovir dipivoxil / C. Westland, W. T. Delaney, H. Yang et al.// Gastroenterology. -2003. -Vol. 125.-P. 107-116.

351. Wiese, M. Outcome in a hepatitis С (genotype lb) single source outbreak in Germany a 25-year multicenter study / M. Wiese, K. Grungreiff, W. Guthoff et al. // J. of Hepatol. - 2005. - Vol. 43. - P. 590-598.

352. Wilson, J. N. Predictions of the emergence of vaccine-resistant hepatitis В in the Gambia using a mathematical model / J. N. Wilson, D. J. Nokes, W. F. Carman // Epidemiol. Infect. 2000. - Vol. 124. - P. 295 - 307.

353. Wong, D. K. Effect of alpha-interferon treatment in patients with hepatitis В e antigen-positive chronic hepatitis В / D. K. Wong, A. M. Cheung, K. Rourke et al. // Annals of Internal Medicine. 1993. - Vol. 119. - P. 312 - 323.

354. Wong, D. K. Detection of intrahepatic hepatitis В virus DNA and correlation with hepatic necroinflammation and fibrosis / D. K. Wong, M. F. Yuen, E. Tse et al. // J. of Clin. Microb. 2004. - Vol. 42, № 9. - P. 3920 - 3924.

355. Wu, P. С. H. Hepatic expression of hepatitis В virus genome in chronic hepatitis В virus infection / P. С. H. Wu, J. W. S. Fung, С. II. L. Lai et al. // Am. J. Clin. Pathol. 1996. - Vol. 105. - P. 87 - 95.

356. Yalcin, K. Hepatitis B virus genotype D prevails in patients with persistently elevated or normal ALT levels in Turkey. / K. Ylcin, H. Degertekin, I. H. Bahcecioglu, A. Demir et al. // Infection. 2004. - Vol. 32. - P. 24 - 29.

357. Yamada, M. 1. Hepatitis C virus genotypes are not responsible for development of serious liver disease / M. I. Yamada, S. Kakumo, K. Yoshioka et al. // Dig. Dis. Sci. 1994. - Vol. 39. - P. 234 - 239.

358. Yuen, M. F. Hepatitis B virus genotypes B and C do not affect the antiviral response to lamivudine / M. F. Yuen, D. K. Wong, E. Sablou et al.// Antivir. Therapy. 2003. - Vol. 8. - P. 531 - 534.

359. Zeuzeum, S., Peginterferon a-2a (40 kilodaltons) and ribavirin in patients with chronic hepatitis C and normal aminotransferase levels / S. Zeuzeum, M. Diago,

360. E. Gane et al. // Gastroenterology. 2004. - Vol. 127. - P. 1724 - 1732.

361. Zhang, X. Analysis of hepatitis B virus genotypes and precore region variability during interferon treatment of HBe antigen negative chronic hepatitis B / X. Zhang,

362. F. Zolim, F. Habersetzer// Br. J. Med. Virol. 1996. - Vol. 48. - P. 8 - 16.

363. Zignego, A.L. Hepatitis C virus infection of mononuclear cells from peripheral blood and liver infiltrates in chronically infected patients / A. L. Zignego, M. de Carli, M. Monti et al. // J. Med. Virol. 1995. - Vol. 47, № 1. - P. 58 - 65.

364. Zollner, B. Viral features of lamivudine resistant hepatitis B genotypes A and D / B. Zollner, J. Petersen, E. Puchhammer-Stockl et al. // Hepatology. 2004. - Vol. 39.-P. 42-50.0/^71. БЛАГОДАРНОСТИ