Эффективность лечения гепатита С у молодых мужчин реафероном (отечественным интерфероном-альфа-2) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Васенко, Валентина Ивановна

• Васенко, Валентина Ивановна
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Васенко, Валентина Ивановна

Введение.

Глава 1. Современные подходы к лечению HCV инфекции.

1.1. Течение и исходы HCV инфекции.

1.2. Лечение гепатита С.

Глава 2. Клиническая характеристика больных и методы обследования.

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных.

2.2. Методы обследования.

2.3. Статистическая обработка результатов.

Глава 3. Оценка эффективности реаферона (отечественного

ИФН-альфа-2) при лечении больных ОГС и ХГС.

3.1 Биохимические и вирусологические показатели при лечении больных ХГС отечественным реафероном в течение 12 месяцев.

3.2. Биохимические и вирусологические показатели при лечении больных ХГС отечественным реафероном в течение 6 месяцев.

3.3. Биохимические и вирусологические показатели при лечении больных ОГС отечественным реафероном в течение 6 месяцев.

3.4. Сравнительный анализ эффективности лечения больных ХГС в течение 6-ти и 12-ти месяцев (1-я и 2-я группы) реафероном (отечественным ИФН-альфа-2).

3.5. Сравнительный анализ эффективности лечения больных ХГС и ОГС в течение 6-ти месяцев (2-я и 3-я группы) реафероном (отечественным ИФН-альфа-2).

3.6. Ответ на противовирусную терапию в зависимости от генотипа НС V.

3.7. Сравнительная частота побочных эффектов при лечении реафероном (отечественным ИФН-альфа-2) больных ХГС и

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность лечения гепатита С у молодых мужчин реафероном (отечественным интерфероном-альфа-2)»

Гепатит С (ГС) является одним из самых распространенных в мире заболеваний печени. Темпы инфицирования населения планеты растут с каждым годом [26, 51, 54].

В некоторых регионах мира гепатитом С поражены 5-10 % населения (Африка, Ближний Восток, Восточная Европа, Азия) [24, 26, 43, 45, 54, 64]. В настоящее время в мире насчитывается около 200 млн. носителей вируса гепатита С [4, 51], в России насчитывается не менее 2 млн. больных хроническими формами HCV - инфекции и носителей вируса ГС [51]. Заболеваемость острым гепатитом С (ОГС) в России в 1994 году не превышала 3,2 на 100 тысяч населения. В 2000 году данный показатель составил 20,7 на 100 тысяч населения [52].

Последнее десятилетие XX века в России характеризовалось, с одной стороны, совершенствованием системы диагностики вирусных гепатитов, а с другой - изменением их этиологической структуры. Это произошло вследствие влияния нескольких процессов: продолжающегося на большинстве территорий снижения уровня заболеваемости гепатитом А, увеличение заболеваемости гепагитом В (ГВ) и гепатитом С (ГС), введение методов диагностики и регистрации ГС [20].

Раскрыты основные механизмы патогенеза вирусного поражения, печени, что сделало целенаправленным поиск методов этиотропного и патогенетического лечения хронических вирусных гепатитов [1,8, 18, 24, 41, 42,43, 54].

Сложность проблемы состоит в том, что HCV-инфекция характеризуется бессимптомным течением острого периода, обладает высоким хрониогенным потенциалом, приводя к формированию хронического гепатита в 70-90 % случаев с последующим развитием у части из них цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [7, 24, 43, 45, 54, 64].

Несмотря на в целом медленные темпы прогрессирования HCV -инфекции [87], цирроз печени в конечном итоге развивается у 10-30 % инфицированных [56, 155]. Факторами риска развития цирроза являются возраст старше 60 лет, мужской пол, низкий уровень виремии, 2а, 2b, lb генотип вируса, высокая активность патологического процесса в печени по морфологическим признакам, результаты лечения ИФН, злоупотребление алкоголем, гемосидероз, путь инфицирования [21,43, 87].

В мире 25 % (110 ООО) случаев ГЦК обусловлены хронической HCV-инфекцией [63].

В настоящее время среди больных острым ГС в России преобладают лица в возрасте 15-29 лет, причем в этих возрастных группах показатели заболеваемости за последние годы выросли в 6-10 раз [52]. Ранее наиболее часто наблюдался посттрансфузионный путь передачи HCV (до - 85 % случаев) [53]. В настоящее время гемотрансфузии вызывают около 4 % острых случаев гепатита С [11].

В последние десять лет основным фактором риска заражения HCV стала внутривенная наркомания [9, 11, 21, 52]. Если в 1993 году только у 19,4 % лиц, регулярно вводивших наркотики, определяли anti-HCV, то в последние годы - у 72,1-81,3 % [11, 51]. Инфицирование происходит практически сразу после начала применения наркотиков: 50-80 % наркоманов становятся anti - HCV позитивными в течение 12-ти месяцев от первой инъекции [11].

Усилие многих исследователей, гастроэнтерологов направлены на создание эффективных средств и методов лечения ОГС и ХГС. Основным методом этиотропного лечения ХГС является интерферонотерапия [И, 21, 24, 43, 54, 108]. ИФН-альфа является препаратом с доказанной эффективностью при лечении хронической HCV инфекции, как в виде монотерапии, так и в сочетании с рибавирином [11, 21, 24,43, 54].

За рубежом и, в большинстве случаев, в России для лечения гепатита С используют рекомбинантный ИФН, выпускаемый зарубежными фармацевтическими компаниями, цена которого крайне высока, что инициировало поиск альтернативного лекарственного средства.

Цель исследования: оценка противовирусной терапии реафероном (отечественным интерфероном-альфа-2) молодых мужчин, страдающих острым и хроническим гепатитом С.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Оценить эффективность реаферона (отечественного ИФН апьфа-2) при лечении больных хроническим гепатитом С в течение 6 и 12 месяцев.

2. Установить эффективность реаферона при лечении больных острым гепатитом С.

3. Выяснить эффективность реаферона при лечении больных гепатитом С в зависимости от генотипа HCV.

4. Изучить побочные эффекты и частоту их развития при длительном использовании реаферона.

Научную новизну исследования характеризует следующее:

- впервые оценена эффективность реаферона (отечественного ИФН-альфа-2) при лечении хронического гепатита С у молодых мужчин в течение 6 и 12 месяцев.

- впервые определена эффективность реаферона при лечении больных острым гепатитом С.

- впервые проведен анализ результатов лечения реафероном больных хроническим и острым гепатитом С в зависимости от генотипа HCV.

- впервые изучены побочные эффекты и их частота развития на фоне лечения реафероном.

Практическая значимость проведенного исследования определяется следующими клиническими результатами:

- установлено, что при 12-ти месячном лечении реафероном (отечественным ИФН-альфа-2) больных хроническим гепатиюм С стойкая ремиссия возникает у 32 %.

- обнаружено, что ранняя терапия острого гепатита С реафероном на протяжении 6-ти месяцев предупреждает развитие хронического гепатита С практически у всех молодых мужчин.

- ответ при лечении реафероном не зависит от генотипа у больных с острым гепатитом С. Наибольшая эффективность при лечении хронического гепатита С реафероном чаще регистрируется у больных с генотипом HCV За и HCV 2а.

- при лечении реафероном больных гепатитом С не наблюдается развитие тяжелых побочных эффектов. Возникающие побочные эффекты не требуют снижение дозы или отмены препарата.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Лечение молодых мужчин, страдающих хроническим гепатитом С, может проводится отечественным реафероном. При длительности лечения 6 месяцев эффективность терапии составляет 11,3 %. При увеличении продолжительности лечения до года эффективность возрастает в три раза (32 %). При этом при хроническом гепатите С генотип 2а и За эффективность равняется 55 %, а при хроническом гепатите С генотип 1в -14,3 %.

2. Острый гепатит С необходимо лечить с момента постановки диагноза. Раннее лечение реафероном острого гепатита С позволяет достичь стойкой ремиссии у 96,5 % больных вне зависимости от генотипа вируса гепатита С.

3. Длительное (до года) лечение гепатита С отечественным реафероном является безопасным.

Содержание работы:

Диссертация изложена на 135 стр. машинописного текста, состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 184 названий: 54 - отечественных, 130 -зарубежных, иллюстрирована 12 рисунками, 23 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Васенко, Валентина Ивановна

ВЫВОДЫ.

1.У молодых мужчин (средний возраст 21,1±3,1), больных хроническим гепатитом С, при лечении реафероном (отечественным интерфероном-альфа-2 в режиме 3 млн. Ед подкожно три раза в неделю в течение 6 месяцев исчезновение HCV-PHK и нормализация уровня активности АЛТ и ACT происходит в 11,3 % и 9,1 % соответственно.

2. При лечении больных хроническим гепатитом С реафероном в течение 12 месяцев эффект терапии повышается: HCV-PHK исчезает у 32 %, а уровень активности АЛТ и ACT нормализуется у 28 %.

3. Успех лечения больных хроническим гепатитом С реафероном зависит от генотипа HCV-PHK. При генотипе HCV 2а и HCV За исчезновение HCV-PHK в результате терапии регистрируется у 55 % лечившихся, генотипе HCV 1в - у 14,3 %.

4. Лечение HCV-инфекции в остром периоде отечественным реафероном вызывает вирусологическую санацию у 96,5 % молодых мужчин. Эффект лечения больных острым гепатитом С не зависит от генотипа HCV. При раннем начале терапии больные, инфицированные разными генотипами вируса гепатита С, одинаково отвечают на лечение.

5. Отечественный реаферон хорошо переносится пациентами. Длительное применение стандартных доз препарата не вызывает тяжелых побочных реакций. Нежелательные явления, возникающие при лечении хронического гепатита С и острого гепатита С, не требуют снижения дозы или отмены препарата.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Лечение больных гепатитом С должно быть направлено на элиминацию вируса из сыворотки крови и гепатоцитов, а также на предупреждение и уменьшение риска развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Лечение больных хроническим гепатитом С рекомендовано проводить реафероном (отечественным интерфероном-альфа-2). Продолжительность лечения должна составлять 12 месяцев. Режим введения по 3 млн. Ед подкожно или внутримышечно 3 раза в неделю. Эффект лечения 32 %.

2. При лечении реафероном больных хроническим гепатитом С генотип 1в стойкий положительный ответ составляет 14,3 %, что указывает на не эффективность монотерапии, поэтому при хроническом гепатите С перед началом терапии рекомендуется определение генотипа HCV.

3. Лечение больных острым гепатитом С необходимо проводить реафероном в течение 6 месяцев. Режим введения по 3 млн. Ед подкожно или внутримышечно 3 раза в неделю. Эффективность лечения 96,5 %. При этом исследование генотипа HCV не обязательно, так как эффект терапии не зависит от генотипа вируса гепатита С.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Васенко, Валентина Ивановна, 2003 год

1. Апросина З.Г. Последние достижения в изучении вирусных гепатитов: от молекулярной биологии к лечению вирусного гепатита В// Русский медицинский журнал.-1996.-Т.-4.-С. 18-27.

2. Апросина З.Г. Хронический активный гепатит как системное заболевание,-М.:- 1981.-С.18-27.

3. Арямкина О.Л. Системные проявления на фоне инфицирования HBV и HCV// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.-1997.-№5 .-с. 134.

4. Балаян М.С., Михайлов М.И. Энциклопедический словарь вирусные гепатиты,- М.: -1999.-304 с.

5. Блохина Н.П. Новые стратегии интерферонотерапии больных хроническим гепатитом С// Вирусные гепатиты. Информационный бюллетень.-1999.- №2(6).-С.11-18.

6. Волкова М.А. Интерфероны и противовирусное действие// Вирусные гепатиты. Информационный бюллетень.-1999.-№2(6).- С.3-11.

7. Гепатит С (диагностика, эпидемиология, лечение, профилактика) « Гепатит С (Российский консенсус)»// Вирусные гепатиты. Информационный бюллетень.-2000.- № 3 (10).- С. 3-9.

8. Дэшмет В., Гербер М., Хоффнейгл И.Х. и др. Классификация хронического гепатита: Диагностика, определение степени тяжести и стадии течения// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, кол опроктол огии. -1995.-№2.-С.38-45.

9. Жданов К.В., Лобзин Ю.В., Мукомолов С.Л., и др. Генотипы и их взаимосвязь с морфологическими изменениями в печени у больных хроническим гепатитом С// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 2000.- Т.-Х.-№5.-2000.-с.79.

10. Ю.Зайцев И.К., Лаврентьева О.А. Опыт лечения больных хроническим вирусным гепатитом С реафероном// Военно-медицинский журнал.-1999,-T-CCCXX.-c.66.

11. П.Ивашкин В.Т. (ред.). Болезни печени и желчевыводящих путей.-М-Вести.>2002,-432 с.

12. Ивашкин В.Т., Горбаков В.В. Результаты контролируемого исследования терапевтической эффективности интерферона-альфа-2а при хроническом гепатите С в России// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.-1997.-T.-V11,- №2.-С.21 -28.

13. Ивашкин В.Т., Маммаев С.Н., Буеверов А.О., и др. Механизмы иммунного «ускользания» при вирусных гепатитах// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.-2000.-№5.-Т.-X.-С.7-11.

14. Игнатова Т.М. Естественное течение хронической HCV-инфекции// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.-2002,- Т.-Х11.-№ 2.-С.20-30.

15. Калинина О.В., Мукомолов С.Л. Молекулярная эпидемиология гепатита С // Вирусные гепатиты. Информационный бюллетень-2000,- № 3 (10).-С. 9-15.

16. Карпов В.В. Хронический гепатит С// Иммунопатология, аллергология, инфектология.-2000.-№2.-С.55-74.

17. Крель П.Е. Интрон-А в лечении вирусных гепатитов// Вирусные гепатиты. Информационный бюллетень.-1998,- №2(3).-C.3-7.

18. Кузин С.Н., Лисицина Е.В., Самохвалов Е.И. и др. Распространение гепатита С в регионе с умеренной активностью эпидемического процесса// Вопросы вирусологии.- 1999,- Б. 2,- С.79-82.

19. Лобзин Ю.В., Огарков П.И, Жданов К.В. Вирусные гепатиты в Российской Армии// Вирусные гепатиты. Информационный бюллетень,-1999,-№ 1 (5).-С.З-9.

20. Лопаткина Т.Н. Клиника гепатита СП Вирусные гепатиты. Информационный бюллетень.- 1997.-№1,- С.12-16.

21. Лукина Е.А., Сысоева Е.П., Луговская С.А. и др. Функциональное состояние гемопоэза у больных хроническим вирусным гепатитом С и цитопениями в крови// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.-1997.-№5.-С. 152-153.

22. Львов Д.К., Самохвалов Е.И., Миширо С и др. Закономерности распространения вируса гепатита С и его генотипов в России и странах СНГ// Вопросы вирусологии.- 1997.- №4.-С.157-161.

23. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита. Пер. с нем.// Под редакцией Шептулина А.А. М.: Гэотар.-1999.-423 с.

24. Макарик Т.В., Романова Е.А., Глинщикова О.А., Судариков А.Б. Вирусный гепатит С: новое в эпидемиологии, методах диагностики и терапии (обзор литературы).// Гематология и трансфузиология.-2001.- Т,-46.-№3.-С.86-91.

25. Международная конференция EASL по выработке консенсуса по гепатиту С// J. Hepatology.- 1999,- V.30.- Р.951-956.

26. Мукомолов Д.К., Колобов А.А., Созина И.А. Разработка и оценка метода серотипирования для изучения вирусного гепатита С// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.-1998.-№5.-Т,-IX. с.26.

27. Мурзабаева Р.Т. Применение реаферона в комплексной терапии больных острым вирусным гепатитом В// Материалы диссертации кандидата мед. наук.-М.:-1988.-177с.

28. Никитин И.Г. Клиника, диагностика и этиопатогенетическое лечение хронического HCV гепатита// Автореферат дис. .д-ра наук.-М.:-2000,-С.48.

29. Никитин И.Г., Кузнецов С.Л., Строжаков Г.И., Волынкина В.М. Хронический HCV гепатит с нормальным уровнем трансаминаз: интерферонотерапия или активное наблюдение?// Клиническая медицина.-1998.-Т.-76.-№6.-С.41-44.

30. Никитин И.Г., Кузнецов С.Л., Строжаков Г.И., Петренко Н.В. Отдаленные результаты интерферонотерапии острого HCV гепатита// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.-1999.-Т.-1Х.-№1.-С.50-53.

31. Никитин И.Г., Строжаков Г.И. Хронический гепатит С: актуальные вопросы диагностики и лечения// Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии,- 2001. -№3,- С.7-11.

32. ЗЗ.Онищенко Г.Г. О состоянии заболеваемости вирусными гепатитами в Российской Федерации и неотложных медицинских мерах по ее стабилизации// Вопросы вирусологии,- 2001.- № 4.-С.4-7.

33. Павлов Ч.С. Гепатит С: естественное течение и подходы к терапии // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии.-2001.-№3,-С.2-6.

34. Павлов Ч.С., Лукина Е.А., Левина А.А. и др. Анемия у больных хроническим вирусным гепатитом С// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.-1997.-№5.-С. 155-156.

35. Подымова С.Д., Буеверов А.О. Современный взгляд на перспективы диагностики и лечения гепатита С// Клиническая фармакология и терапия.-1996,- №1.-С.28-31.

36. Подымова С.Д., Постникова Т.Н., Серов Н.Н., Бейкин Я.Б., Морозова Т.С. Лечение реафероном сочетанных вирусных поражений печени и поджелудочной железы// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии.-1998.-T.-V111.-№4.-С.44-47.

37. Попов В.Ф. Лекарственные формы интерферонов.-Триада X.>2002.-136 с.

38. Прозоровский С.В., Еригов Ф.И. Характеристика интерферонов первого и второго поколения// В сб. «Современные аспекты применения интерферонов и других иммуномодуляторов».- М.: -1990.-С.35-36.

39. Самохвалов Е.И., Кузин С.Н., Вязов С.О., Львов Д.К. « Итальянский» генотип 2с вируса гепатита С на территории России// Тезисы докл. 111 науч. практ. конф. с межд. уч.-М.:- 1999,- с.201.

40. Серова В.В, Апросина З.Г. (ред.). Хронический вирусный гепатит,-Медицина. >2002.- с.384.

41. Серов А.А. Современная классификация хронических гепатитов// Русский медицинский журнал.-1996.-Т.-4-С. 179-182.

42. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты// С.-Петербург, Теза.:-1998.-С.201-244.

43. Соринсон С.Н., Корочкина О.В., Жданов Ю.Е., Афанасьев А.В., и др. Острая фаза гепатита С: диагностика, перспективы интерферонотерапии// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии.-1999.-Т.-1Х.-№1.-С.40-43.

44. Соринсон С.Н. Особенности патогенеза и течения гепатита С. оптимальные сроки лечения интерфероном// Вирусные гепатиты. Информационный бюллетень,- 1998.-№1.-С.3-8.

45. Хазанов А.И. Алкогольная болезнь печени// Российские медицинские вести.-2002.- Т.-Х11.-№1 .-С.18-23.

46. Хазанов А.И. Современные проблемы вирусных и алкогольных болезней печени// Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.-2002.-Т.-Х11- №2,- С.6-15.

47. Хесин Я.Е., Наровлянский А.Н., Амченкова A.M. Клеточные рецепторы для интерферонов. В книге «Система интерферона в норме и при патологии».-М.:-1996.-С.39-52.

48. Шахгильдян И.В. Особенности современной эпидемиологии и профилактики парентеральных вирусных гепатитов. В кн. вторая международная конференция «Вирусные гепатиты и ВИЧ-инфекция (эпидемиология, диагностика, профилактика и лечение)».-М.>1999.-С.21-22.

49. Шахгильдян И.В., Хухлович П.А., Савин Е.А. и др. Риск инфицирования вирусами гепатитов В и С медицинских работников, больных отделений гемодиализа и вакцинопрофилактика среди них НВ-вирусной инфекции// Вопросы вирусологии.-l994.-№5.-С.226-229.

50. Шерлок Ш, Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. Пер. с англ.// Под ред. Апросиной З.Г., Мухина Н.А.-М.: Гэотар, Медицина,-1999.-864 с.

51. Alter M.J, Kruszon-Moran D, Nainan O.V, et al. The prevalence of hepatitis С virus infection in the United States, 1998 through 1994. N engl. J Med.-1999.-Vol.341 .-P.556-562.

52. Alter H.J, Seeff L.B. Recovery, persistence, and seguelae hepatitis С virus infection: a perspective on long-term outcome. Semin Liver Dis.-2000.-Vol.20.-P.17-35.

53. Alberti A., Chemello L., Benvegnu L. Natural history of hepatitis C// J. Hepatology. 1999,- Vol. 31,- suppl.l.-P.17-24.

54. Alter H. To С or not to C: there are question. Blood.-1995.-Vol.85.-P.1681-1695.

55. Andreone P., Cursaro C., Cramenzi A et al. Indomethacin enhances serum 2' 5'- oligoadenylate synthetase in patients with hepatitis В and С virus chronic active hepatitis//J. Hepatol.-1994.-Vol.21 (6).-P. 984-988.

56. Bamber M., Murray A., Arborgh B. et al. Short incubation non-A, non-B, hepatitis transmitted by factor VI11 concentrates in patients with congenital coagulation disorders// Gut.-1981.-Vol.22.-P.-854-859.

57. Borden E.C. Fall L.A. Interferons: biological, cell growth, inhibitory, and immunological effects. Progress in Hematology.-1981.- Vol.12.- P.299-339.

58. Bosch F.X., Ribes J., Borras J. Epidemiology of primary liver cancer// Semin. Liver Dis.-1999.-Vol.19.-P.271-286.

59. Brechot C. Hepatitis С virus lb, cirrhosis and hepatocellular carcinoma.-Hepatology.-1997.- Vol.25.- №3.- P.772-775.

60. Caldwell С., Lucey M. Muto ergo sum: hepatitis В and the forces of evolution. J.Clin. Gastroenterol.-1995Vol.21.-P. 1-13.

61. Cantell K. Why is interferon not in clinical use today? In «Interferon»N-Y Academic Press.- 1979.-P. 2-7.

62. Caraceni P, Fagiuoli S, Van Thiel DH. Iron reduction therapy: simply camouflage, or a real weapon? Am. J. Gastroenterol.- 1994.- Vol.89.-P. 970.

63. Cartabelotta A. Therapy of Chronic hepatitis С non responders to alfa-interferon: A preliminary report of intravenous natural beta-interferon. 5 th UEGW, Paris.-l 996,- Vol.41 .-P. 1041.

64. Chapoutot C., Esslimani M., Joomaye Z. et. al. Liver iron excess in patients with hepatocellular carcinoma developed on viral С cirrhosis// Gut.- 2000.-Vol. 46,- P.163-165.

65. Chebath J., Revel M. The 2'-5' A system. «Interferon. Principles and medical applications» The University of Texas.- 1992,- P.225-236.

66. Chemello L., Bonetti P., Cavalletto L. Randomized trial comparing three different regimens of alpha-2a-interferon in chronic hepatitis C. The TriVeneto Viral Hepatitis Group// Hepatology.-1995.- Vol.22 (3).-P.700-706.

67. Colombo V. Hepatitis С virus and hepatocellular carcinoma// Semin / Liver Dis.-1999.-Vol. 19-P.263-269.

68. Cooremon M.P. et al.// Scand. J. Gastroenterol. 1996,- Vol.3l.-Suppl. 218,-P.106-115.

69. Craxi A., Almasio P., Schalm S. Evaluation of antiviral therapy efficacy of CH-C. EUROHEP CONSENSUS//J Viral Hepatitis.- 1996.- Vol.3.-P.273-276.

70. Craxi A., Linea C., Magrin S., Non response to interferon in chronic hepatitis В and C: features and mechanismus. In: Treatment of Chronic Viral Hepatitis.-1997.

71. Crosignani A., Budillon G., Del Vecchio Blanco et al. Taurodeoxycholic acid for the treatment of HCV-related chronic hepatitis: A multicenter, placebo-controlled study. 5th UEGW Conference, Paris.- 1996,- P. 25, 632.

72. Dammacco F., Sansonno D., Han J. H. et al. Natural interferon-alpha versus ist combination with 6-methylprednisolone in the therapy of type 11 mixed cryoglobulinemia: a long-term, randomized, controlled study// Blood.- 1994.-Vol.84 (10).- P.3336-3343.

73. Davis G.L., Interferon treatment of chronic hepatitis C// Am J. Med. -1994.96 (Suppl).-P. 41-46.

74. Davis G.L., Lindsay K., Albrecht J. et al. Predictors of response to recombinant interferon treatment in patients with chronic hepatitis C// Hepatology.-1990.-Vol.12.-P. 905.

75. Delwaide J, Boourgeois N, Gerard C, Wain E, Vaira D, Belaiche J.Treatment of acute hepatitis С with interferon fkmaf-2b prevents chronicity. Hepatology.-1999; 30: Suppl: 264A. Abstract.

76. P.l.Dianzani F. The interferon system. Helth Sciences Press, 1993.

77. Estebahn J.L, Genesca J, Alter H.J. Hepatitis C: Molecular biologi, pathogenesis, epidemiology, clinical features and prevention.// Progress in Liver Diseases. Chapter 12,- 1996,- P. 253-282.

78. European Association for the Study of the Liver. EASL Internacional Consensus Conference on hepatitis C: Paris, 26-28, February 1999, consensus statement. J Hepatol.- 1999.- Vol. 30.-P.956-961.

79. Fanning L. Kenny E., Sheehan M. et al. Viral load and clinicopathological features of chronic hepatitis С (lb) in homogeneous patient population// Hepatology.- 1999.-Vol.29-P.904-907.

80. Farci P., Bukh J., Purcell R. The guasispecies of hepatitis С virus and the host immune respons. Springer Semin. Immunopatol.-1997.- Vol.19.-P.5-26.

81. Farci P., Purcell R.H. Clinical sinificance of hepatitis С virus genotypes and quasispecies// Semin. Liver Dis.- 2000,- Vol.20.-P.103-126.

82. Fattovich G., Giustina G., Degos F. et al. Morbidity and mortality in compensated cirrhosis type C: a retrospective follow-up study of 384 patients// Gastroenterology.-1997.- Vol.112.- №2,- P.463-472.

83. Fong Т. L., Valinluck В. Govindarajan S et al. Short-term prednisone therapy affects aminotransferase activityy and hepatitis С virus RNA levels in chronic hepatitis C//Gastroenterology.-1994.- Vol.l07(l).-P.196-199.

84. Fretsch D., Vogel S.N. Recombinant interferona increase macrophage Fc receptor capacity. J.Immunol.-1984.- Vol.l32.-P.2436-2441.

85. Frid M.W., Hoofnagle J.H., Bisceglie A.M. Alpha interferon treatment for chronic hepatitis C. Viral Hepatitis Management: Standards for the future. Abstract Book, Cannes.-1992.- Macclesfield, UK: Adelphi Communications Ltd.- 1992.-P.98.

86. Frid M.W., Hoofnagle J.H. Therapy of hepatitis CM Semin Liver Dis.- 1995.-Vol.l 5.-№l .-P. 82-91.

87. Fromenti В., Pessayre D. Inhibition of mitochondrial betaoxidation as a mechanism of hepatotoxiciti//Pharmacol Ther. -1995.-Vol.67.-P.101-154.

88. Fujie H., Yotsuyanagi H., Moriya K. et. al. Steatosis and intrahepatic hepatitis С virus in chronic hepatitis// J. Med. VIirol.-1999.- Vol.59.- P.141-145.

89. Gane E.J., Tibbs C.J., Ramage J.K. et al. Ribavirin therapy for hepatitis С infection following liver transplantation. Transpl-Int.- 1995,- Vol.8(l).-P.61-64.

90. Gordon S.C., Bayati N., Silverman A. Clinical outcome of hepatitis С as a function of mode of transmission// Hepatology.-1998.-Vol.28.-P.562-567.

91. Gordon S.C. Extrahepatic Manifestations of Hepatitis C. Dig. Dis.-1996.-Vol.14.-P.157-168.

92. Gresser I., Tovey M.G. Antitumor effects of canine interferon. Biochimica et Boiphysica ASTA.- 1978.- Vol.516.-P.231-240.

93. Gumber S.C. Chopra S. Hepatitis C: A Multifaceted Disease. Review of Extrahepatic Manifestations. Ann. Intern.Med.- 1995,- Vol. 123.-P. 615-620.

94. Hadziyannis S, Rodes J, Bruix J et al. Impact of HBV, HCV and HGV on hepatocellular carcinomas in Europe: Results of an Euoropean Concerted Action. J Hepatol.-1997.- 26(Suppl 1): 139. Abstract Р/С 11/06.

95. Hadziyannis S.J. The spectrum of extrahepatic manifestations in hepatitis С virus infection. J// Of Viral Hepatitis.-1997.- Vol.4.-P.9-28.

96. Hagywara H., Hayashi N., Mita E. et al. Quantitative analysis of hepatitis С virus RNA in serum during interferon alfa therapy// Gastroenterology.-1993,-Vol.l04.-P.877-883.

97. Haller 0. Host gene influences sensitivity to interferon action selectively for influenza virus. Nature.-1980,- Vol.283.-P.660-662.

98. Hayashi J., Kishihara Y., Yamaji K. et al. Hepatitis С viral quasispecies and liver damage in patients with chronic hepatitis С virus infection.- Hepatology.-1997,- Vol.2.-№3.- P.697-702.

99. Hayashi J., Ohmiya M., Kishihara Y. et al. A statistical analysis of predictive factors of response to human lumfhoblastoid interferon in patients with chronic hepatitis C// Am J. Gastroenterol. -1994,- Vol.89(12).-P.2151-2156.

100. Hayashi H, Takikawa T, Nishimura N et al. Improvement of serum aminotransferase levels after phlebotomy in patients with chronic active hepatitis С and excess hepatitis iron// Am. J. Gastroenterol.- 1994.- Vol.89,-P.986.

101. Hepatitis C: EASL Concensus (Parise Meeting)// J. Hepatology.-1999.-Vol.4.-P.234-268.

102. Herve S., Savoye G., Riachi G. et al Chronic hepatitis С with normal or abnormal aminotransferase levels; is it the same entity?// Europ.J.Gastroenterol. Hepatol.-2001.-Vol. 13.-P.495-500.

103. Hoofnagle J. Di Biseglie A. The treatment of chronic viral hepatitis C. N. Engl. J. Med.-1997.- Vol.,336.- P.347-356.

104. Hoofnagle J.H., Mullen K.D., Jones D.B. et al. Treatment of chronic non-A, non-B hepatitis with recombinant human alpha interferon: a preliminary report// New England Journal of Medicine.-1986.- Vol.315.-P.1575-1578.

105. Isaacs A., Lindermann J. Virus interference. I. The Interferons. Proceedings of the Royal Society of London (Biology).-1957.- Vol.l47.-P.258-267.

106. Iwabuchi S., Osada Т., Takatori M. et al. Long-term interferon (IFN), neominophagen С (SNMC) combination therapy of active liver cirrhosis type C. Nippon Rinsho. -1994.- Vol 52(7).-P. 1880-1888.

107. Jacuna M.R., O'Veill K., Brown J. Et al Hepatitis С virus antibodies in subyects with and withont liver disease in the United Kingdom// Quarterly onrmal of Medicine. -1990,- Vol.46.-P.368-382.

108. Johnson Y.N. Lau., Davis G.L., Kniffen J. et al. Significance of serum hepatitis С RNA levels in chronic hepatitis C// Lancet.-1993,- Vol.341.-P. 1501-1504.

109. Jouet P, Thoraval F, Dhumeaux D et al. Comparative efficacy of IFN alfain cirrhotic and non-cirrhotic patients with non-A, non-B, С hepatitis// Gastroenterology.-1994.- Vol.l06.-P.686-690.

110. Kage M., Shimamatu K., Nakashima E. Et al. Long-term evolution of fibrosis from chronic hepatitis to cirrhosis in patients with hepatitis C: morphometric analysis of repeated biopsies// Hepatology.-1997.- Vol.25.-№4.-P.l 028-1031.

111. Kanto Т., Hayashi N., Takehara T. et al. Density analysis of hepatitis С virus particle population in the circulation of infected hosts: Implications for virus neutralization or persistence//J. Hepatol.-1995.- Vol.22.-№4.- P.440-448.

112. Kasahara A., Hauashi N., Mochizuki K. et. al. Risk factors for hepatocellular carcinoma and its incidence after interferon treatment in patients with chronic hepatitis CH Hepatology.- 1998.- Vol.27. -P.1394-1402.

113. Kenny-Walsh E. Clinical outcomes after hepatitis С infection from contaminated andi-D immune globulin// N Engl. J Med.-1999.- Vol.340.-P. 1228-1233.

114. Kiyosoawa K, Akahane Y. Nagata A et al. Hepatocellular carcinoma after non-A, non-B posttransfusion hepatitis// Am J. Gastroenterol.-1984.-Vol.79.-P.777-781.

115. Koskinas J., Tibbs C., Saleh M.G. et al. Effects of ribavirin on intrahepatitic and extrahepatic expression of hepatitis С virus in interferon nonresponsive patients// J. Med. Virol. -1995,- Vol.45(l).-P.29-34.

116. Lareu R.R., Swanson R.N., Fox S.A. Rapid and sensitive genotyping of hepatitis С virus by single-strand conformation polymorphism// J Virol Methods.-1997.- Vol.64.-P.l 1-18.

117. Lemon S.M. Targeting the Achilles' heel of hepatitis С virus// Hepatology.-1997.- Vol.25.-P. 1035-1037.

118. Liao M.J., Lee N., Dipaola M. et al Distribution of interferon alpha 2 genes in humans. J. Interferon Res.-1994.- Vol.l4.-P.183-185.

119. Liaw Y.F., Chien R.N., Huang M.J., et al. Hepatitis С virus suppresses hepatitis В virus replication: An immunohistologic study (Abst.)// J. Hepatology.-1992.- Vol.16.-P.524.

120. Maier K.P. Hepatitis C: Klinik, Verlauf und Therapie// Schweiz Rundsch MedPrax.- 1994.- Vol.83(36).-P.1005-1007.

121. Mathurin P., Moussali J Marshall D.J., Heisler L.M., Lyamichev V. et al. Determination of hepatitis С virus genotypes in the United States by cleavase fragment length polymorphism analysis// J. Clin. Microbiol.- 1997.-Vol.35,-№12.-P.3156-3162.

122. Marcellin P. Hepatitis C: The clinical spectrum of the disease// J. Hepatology.-l 999.-Vol.31, suppl. 1 .-P.9-16.

123. Marnik C.-Hepatitis С in Focus of NIH Concensus panel. JAMA.-1997.-Vol.277.-№16.-P. 1268-1269.

124. Mathurin P., Moussali J., Cadranel J.-F. et. al. Slow progression rate of fibrosis in hepatitis С virus patients with persistently normal alanin transaminase activity// Hepatology.-1998.-Vol.27.-P.868-872.

125. Maynard M. et al. Interferon therapy combined with nonsteroid antiinflammatory drugs does not induce a significant increase of 2' 5' oligoadenylate synthetase activity in patients with CH-C// 5th UEGW, Paris.-1996,- P.25 0637.

126. Mazzella G., Accogli E., Sottili S. et al. Alpha interferon treatment may prevent hepatocellular carcinoma in HCV-related liver cirrhosis// J. Hepatoly.-1996.-Vol.-24.-P. 141-147.

127. McHutchison JG, Gordon SC, Schiff ER et al. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C// N Engl J Med.-1998.-Vol.339.-P. 1485-1492.

128. Minohara Y., Kato Т., Kanki K. Et al. Relation between serum hepatitis С virus RNA levels and efficacy of interferon-beta therapy// Acta Paediatr Jpn.-1995.-Vol.37(4).-P.530-533.

129. Mondelli M.U., Silini E. Clinical significance of hepatitis С virus genotypes// J.Hepatol.-1999.- Vol.31.- Suppl 1: 65-70.

130. Monjardino J.P., Saldanha J.A. Delta hepatitis the disease and the virus// Britich Medical Bulletin.-1990.-Vol.46.-P.399-407.

131. Nedwin G.E., Svedersky L.P., Bringman T.S. et al. Effect of interleukin-2, interferon gamma and mitogen on the production of tumor necrosis factors alpha and beta. J.ImmunoI.-1985.- Vol.133.-P.2492-2496.

132. Negro F., Samii K., Rubbia-Brandt L. et. al. Hemochromatosis gene mutations in chronic hepatits С patients with and without liver siderosis// J. Med. Virol.- 2000.- Vol.60.-P.21-27.

133. Nishiguchi S, Kuroki T, Nakatani S et al Randomised trial of effects of interferon-alfa on incidence of hepatocellular carcinoma in chronic active hepatitis С with cirrosis// Lancet.-1995.-Vol.346.-P.1051-1055.

134. Nyberg L., Albrecht J., Glue P. Et al. Changes in serum hepatitis С virus RNA in interferon nonresponders retreated with interferon plus ribavirin: a preliminary report// J. Clin. Gastroenterol.-1999.- Vol.28(4).-P.313-316.

135. Okuno Т., Arai K., Shindo M. Efficacy of combined glycyrrhizin therapy in patients with chronic hepatitis С resistant to interferon therapy.// Nippon-Rinsho.-1994.- Vol.52(7).-P. 1823-1827.

136. Olynyk JK, Rcddy KR, Di BucegHe AM et al. Hepatitic iron concentration as a predictor of response to interferon alpha therapy in chronic hepatitis C// Gastroenterology.-1995.-Vol.l 08.-P.l 104.

137. Onishi H., Sugihara J., Moriwaki H. et. al. Defection of anti - hepatitis С virus antibody in fulminant hepatitis failure// Gastroenterol. Ipn.-1997.- Vol.26 (Suppl.3).-P.212-215.

138. Pappas S.C., Hoofnagle J.H., Young N. Et al. Treatment of chronic non-A, non-B hepatitis with acyclovir: pilot study// J. Med. Virol.-1985.-Vol.15.-P.l-9.

139. Pardo M., Castillo I., Navas S., Carreno V. Treatment of chronic hepatitis С with cirrhosis with recombinant humat granulocyte colony-stimulating factor plus recombinant interferon-alpha//J. Med. Virol.- 1995.-Vol.45(4).-P.439-444.

140. Pawlotsky J.M., Yahia M.B., Adre C. et al. Immunological disorders in С Virus chronic active hepatitis: A prospective case-control study. Hepatology.-1994.-Vol.19.-P.841-848.

141. Pawlotsky J.M., Roudot-Thoraval F., Simmonds P. Et al. Extrahepatic Immunologic Manifestations in Chronic Hepatitis С and Hepatitis С Virus Serotypes. Ann. Intern. Med. -1995.- Vol.l22.-P.169-173.

142. Perez R., Pravia R., Linares A. et al. Response related factors in recombinant interferon-alfa 2b treatment of chronic hepatitis C// Gut.-1993.- 34 (Suppl): S 139-140.

143. Perillo R.P. Antiviral agents in the treatment of chronic viral hepatitis// Progress in Liver Diseases. Chapter 13.-1996.-P.283-309.

144. Pessione F., Degos F., Marcellin P. et. al. Effect of alcohol consumption on serum hepatitis С virus RNA and histological lessions in chronic hepatitis СП Hepatology.- 1998.-Vol.27,- P. 1717-1722.

145. Poliey Statement. National Institutes of Healtn Concensus Development Panel Statement: management of hepatitis C// Hepatology.-1997.- 26 (supppl. L).-P.25-105.

146. Pontisso P., Gerotto M., Benvengnu L. et. al. Coinfection by hepatitis В virus and hepatitis С virus// Antivir. Ther.- 1998,- Vol. 3 (suppl.3).- P.137-142.

147. Poynard Т., Bedossa P., Chevallier M., A cjmparison of three interferon alfa-2b regimens for the long-term treament of chronic non-A, non-B hepatitis. Multicenter Study Group CM: Comment// N. Engl. J. Med.-1995.- Vol.1:332 (22).-P.1457-1462.

148. Poynard Т., Bedossa Р/ Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C// Lancet.-1997.-Vol.32.-P. 1457-1462.

149. Puoti C., Magrinimi C., Filippi T. Et al. Effects of ursodesoxycholic acid on serum liver enzymes in patients with hepatitis С virus-related chronic liver disease. Eur. J Gastroenterolog hepatol. -1995,- Vol.l7(2).-P.l51-154.

150. Reichard O., Norkrans G., Fruden A. et. al. Randomized double - bliud placebo - controlled trial of interferon alpha-2b with and withaut ribavirin for chronic hepatitis C// Lancet.-1999.-Vol.351.-P.83-87.

151. Roll P., Pietro V., Sounnerwill T. et al. HEPTAZYME?: A new approach to hepatitis С treatment// Am. J. Mol. Biol.-1999.- Vol.4(2).-P.157-164.

152. Roudot-Thoraval F., Bastie A., Pawlotsky J.-M. et. al. Epidemiological factors affecting the severity of hepatitis С virus-related liver disease: a French survey of 6664 patients// Hepatology.- 1997,- Vol.26.-P.485-490.

153. Rubbia-Brandt L., Quadri R., Adid K. et. al. Hepatocyte stestosis is cytopathic effect of hepatitis С virus genotype 3// J. Hepatol.-2000,- Vol.33.-P.106-115.

154. Samuel C.E., Progress toward the understanding of the molecular mechanism of interferon action. Prog. Clin.Biol. Res.-1987.-Vol.246.-P.209-220.

155. Sanchez-Tapias J.M., Barrera J., Costa J. etal. Hepatitis С virus infection in patients with nonalcoholic chronic liver disease. Ann. Intern. Med.-1990,-Vol.l 12.-P.921-924.

156. Senturk A. UDCA, alone or in combination with interferon alfha in the management of chronic HCV infection./ 5th UEGW, Paris.- 1996,- P.25 0641.

157. Serfaty L., Giral P., Lorial A. et al. Factors predictivi of the response to interferon in patients with chronic hepatitis C.// J. Hepatol.- 1994.-Vol.21.-P. 12-17.

158. Sherlock Sh. Viruses and hepatocellular carcinoma.- Gut.- 1994,- Vol. 35,-№6,- P. 828-833.

159. Shimizu Y.K., Yoshikura H. Multicycle infection of hepatitis С virus in cell culture and inhibition by alpha and beta interferons// J. Virol.- 1994.-Vol. 68(12).-P.8406-8408.

160. Shiratori Y., Yoshida H., Omata N. Different clinicopathological features of hepatocellular carcinoma inrelation to causative agents// J. Gastroenterol.-2001 .-Vol.36.-P.73-78.

161. Soni P., Dusheiko G.M.,Dhillon A.P., Harrison T.J. Genetic diversity of hepatitis С virus: Implications for pathogenesis treatment and prevention.-Lancet.- 1995,- Vol.345.- №8949,- P.562-566.

162. Stokes P., Lopez W.C., Balart L.A., Effects of short-term corticosteroid therapy in patients with chronic non-A, non-B hepatitis// Gastroenterology.-1983.-Vol.92,- P.1783 (Abstr).

163. Terada M., Ikegami F., Interferon treatment of chronic hepatitis C-assessment of predictive factors to the effect of interferon treatment using multivariate analysis with the logistic regression model.// Nippon Rinsho-1994,- Vol.52(7).-P.1774-1777.

164. Thomas H.C., Waters J.A. Future approaches to treatment of chronic hepatitis В and hepatitis С virus infection// J. Viral Hep., 4, Suppl. 2,- 1997.pp 92-97.

165. Tong M.J., Hwang S.J., Lefkowitz M. et al. Correlation of serum HCV RNA and alanine aminotransferase levels in chronic hepatitis С patients during treatment with ribavirin// J. Gastroenterol Hepatol.-1994.-Vol.9(6).-P.587-591.

166. Trande P. Hepatitis С virus positive САН; A randomised, controlled trial of IFN + colchicini.// 5th UEGW, Paris.- 1996.- P.25 0646.

167. Tremolada F., Casarin C., Albeiii A., et al. Long-term follTremolada F., Casarin C., Alberti A., et al. Long-term follw-up of non-A, non-B (type C) post-transfusion hepatitis. J. Hepatology.- 1992,- Vol.16.-P. 273-281.

168. Tsukuma H., Hiyma Т., Tanaka S. et al. Risk factors for hepatocellular carcinoma among patients with chronic liver disease.- N. Engl. J. Med.-1993.-Vol.328.-P. 1797-1801.

169. Tsutsumi M., Takada A., Sawada M., Efficacy of combination therapy with interferon and AZT in chronic type С hepatitis: a pilot study// J. Gastroenterol.- 1995,- Vol.30(4).-P.485-492.

170. Wiley Т.Е., McCarthy M., Breidi L. et al. I mpact of alcohol on the histological and clinical progression of hepatitis С infection// Hepatology.-1998.- Vol. 28. -P.805-809.

171. Vogel W., Graziadei I., Umlauft F., et al. High-dose interferon-alpha 2b treatment prevents chronicity in acute hepatitis C: a pilot study// Dig. Dis. Sci.-1996.-Vol.41,- №12.-P.81-85.f) |tод

172. Yano M., Yatsuhashi H., Inoue О., Koga M. Epidemiology of hepatitis С virus in Japan: role in chronic liver disease and hepatocellular carcinoma. J. Gastroenterol., Hepatol.-1991: Suppl. 1: 31-35.( mep 103).

173. Yuki N., Hayashi N., Moribe T. et al. Relation of disease activity during chronic hepatitis С infection to complexity of hypervaariable region 1 guasispecies.- Hepatology.- 1997.- Vol.25.- №2- P.439-446.

174. Zein N.N. Clinical significance of hepatitis С virus genotypes// Clin. Microbiol. Rev.- 2000.- Vol.13 (2).-P.223-235.

175. Zeuzem S., Feinman S. V., Rasenack J. et al Peginterferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis C. N Engl. J. Med. -2000,- Vol.343.-P. 16661672.