Влияние частичного возрастного андрогенного дефицита на развитие доброкачественной гиперплазии и рака предстательной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.40, доктор медицинских наук Печерский, Александр Викторович

• Печерский, Александр Викторович
• доктор медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Печерский, Александр Викторович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Роль нарушения обновления тканей в развитии частичного возрастного андрогенного дефицита.

1.2. Изменение аденогипофизарной регуляции при РАБАМ.

1.3. Роль повышения активности 5а-редуктазы, ароматазы и уровней некоторых клеточных ростовых факторов в стимуляции пролиферации эпителия предстательной железы.

1.4. Влияние частичного возрастного андрогеного дефицита на углеводный обмен.

1.5. Влияние частичного возрастного андрогеного дефицита на минеральный обмен.

1.6. Изменение противоопухолевого иммунного ответа при повышении митотической активности.

1.7. Роль импульсного режима инкреции некоторых гормонов в регуляции клеточного роста.

1.8. Дополнительные факторы стероидной регуляции.

1.9. Патогенетические механизмы развития доброкачественной гиперплазии и рака предстательной железы.

1.10. Андрогензаместительная терапия при частичном возрастном андрогеном дефиците.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Распределение по группам.

2.2. Методы исследования.

Глава 3. РОЛЬ НАРУШЕНИЯ ОБНОВЛЕНИЯ ТКАНЕЙ В РАЗВИТИИ

ЧАСТИЧНОГО ВОЗРАСТНОГО АНДРОГЕННОГО

ДЕФИЦИТА.

Глава 4. ВЛИЯНИЕ ИЗМЕНЕНИЯ УРОВНЯ ТЕСТОСТЕРОНА НА РЯД ЭНДОКРИННЫХ И ИММУННЫХ ФАКТОРОВ, НА АКТИВНОСТЬ 5 а-РЕДУКТАЗЫ И АРОМАТАЗЫ

4.1. Влияние снижения уровня тестостерона у больных, перенёсших орхиэктомию, на некоторые факторы гормональной регуляции, клеточные ростовые факторы и состояние клеточного иммунитета.

4.2. Влияние уровня тестостерона на образование 5а-дигидротестостерона и 17р-эстрадиола в тестостерончувствительной клеточной линии фибробластов крайней плоти человека.

Глава 5. ЗАВИСИМОСТЬ НЕКОТОРЫХ МОРФОЛОГИЧЕСКИХ И ГИСТОХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ОТ УРОВНЯ ТЕСТОСТЕРОНА

5.1. Изменение экспрессии рецепторов стероидных гормонов при развитии частичного возрастного андрогенного дефицита.

5.2. Некоторые особенности эпителиально-стромальных взаимоотношений в перитуморозной зоне рака предстательной железы.

Глава 6. КОРРЕКЦИЯ ЧАСТИЧНОГО ВОЗРАСТНОГО АНДРОГЕННОГО ДЕФИЦИТА И СВЯЗАННЫЕ С ЭТИМ ИЗМЕНЕНИЯ.

6.1. Роль частичного возрастного андрогенного дефицита в развитии метаболического синдрома и патологии предстательной железы.

6.2. Влияние частичного возрастного андрогенного дефицита на импульсный режим инкреции некоторых гормонов.

6.3. Роль тестостерона в регуляции экспрессии генов некоторых факторов пролиферации.

6.4. Влияние андрогензаместительной терапии у больных с частичным возрастным андрогенным деффицитом и доброкачественной гиперплазией предстательной железы на объём предстательной железы.

Глава 7. НОВЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ЧАСТИЧНОГО ВОЗРАСТНОГО АНДРОГЕННОГО ДЕФИЦИТА

7.1. Диагностика частичного возрастного андрогенного дефицита.

7.2. Способы оптимизации андрогензаместительной терапии при частичном возрастном андрогенном дефиците.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние частичного возрастного андрогенного дефицита на развитие доброкачественной гиперплазии и рака предстательной железы»

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Доброкачественная гиперплазия и рак предстательной железы являются широко распространённой патологией у мужчин старших возрастных групп. Развитие данных заболеваний находится в прямой зависимости от возраста пациентов. Так частота случаев ДГПЖ увеличивается с 11,3 % в возрасте 4049 лег до 81,4 % в 80 лет. После данного периода выявление ДГПЖ возрастает до 95,5 %. Рак предстательной железы во многих странах мира занимает второе место по распространённости. Риск заболеть РПЖ значительно повышается после 50 лет. В России из 1000 40-летних мужчин на протяжении предстоящей жизни 10 рискуют заболеть РПЖ и 7-умереть от него. По сравнению с 30-49 годами в 50-59 лет заболеваемость РПЖ возрастает в 1,5 раза, в 60-69 лет - в 1,7 раза. Максимальная заболеваемость отмечается у лиц в возрасте 70 лет и старше (Бялик В.В., Пинчук В.Г., 1977; Портной A.C., 1979; Лопаткин H.A. и др., 1998; Трапезникова М.Ф. и др., 2004).

После 40 лет у людей наблюдается снижение пула плюрипотентных стволовых клеток (Тепляшин A.C. и др., 2005). Уменьшение интенсивности процессов обновления тканей эндокринных органов негативно отражается на1 их функции. У мужчин наблюдается снижение уровня циркулирующего в крови тестостерона, получившее название частичного возрастного андрогенного дефицита (PADAM) (Bremner W.J. et al., 1983; Gray A. et al., 1991). По данным различных- авторов частота развития частичного1 возрастного андрогенного дефицита у мужчин в этот период варьирует от 1% до 30%. Биологически-активные фракции тестостерона, главным образом свободный тестостерон, начинают снижаться примерно с 35 лет. По этой причине процент мужчин с возрастным андрогенным дефицитом увеличивается в каждой последующей возрастной группе. Так, в возрасте 80 лет средние уровни содержания общего тестостерона составляют примерно 6

40% от уровня в возрасте 25 лет, а свободного около 60% (Vermuelen A. et al., 1998; Vermuelen A., Kaufman J.M., 2002; Дедов И.И., Калинченко С.Ю., 2006).

Для данного периода характерно развитие нарушения механизмов регуляции в системе гонады - гипофиз - гипоталамус (Дильман В.М., 1973; Vermuelen A. et al., 1998; Беляков Н.А., Мазуров В.И., 2003; Дедов И.И., Мельниченко Г.А., 2004), повышение активности 5а-редуктазы, ароматазы и уровней клеточных факторов роста (Берштейн JI.M., 2000). Указанные изменения оказывают существенное влияние на развитие доброкачесвенной гиперплазии и рака предстательной железы (McKinlay J.B. et al., 1989; Partin A.W. et al., 1991; Stoner E., 1992; Montanari E. et al., 1995; Лопаткин H.A. и др., 1998; Кушлинский H.E. и др., 2002; Пушкарь Д.Ю., 2002; Трапезникова М.Ф. и др., 2004). Риск развития рака предстательной железы выше у мужчин с метаболическим синдромом, в частности с повышенной массой тела (Talamini R. et al., 1986; Трапезникова М.Ф. и др., 2004). С механизмами прогрессии РПЖ связывают снижение экспрессии супрессорного опухолевого гена р53 и повышение экспрессии ряда онкогенов, включая bcl-2 (Bova G.S. et al., 1993; Thompson T.C. et al., 1995; Greenberg N.M. et al., 1995; Трапезникова М.Ф. и др., 2004).

Однако несмотря на доказанную зависимость тканей предстательной железы от продукции андрогенов, роль эндокринных и биохимических показателей в развитии рака предстательной железы изучена недостаточно. Так, содержание половых стероидных и пептидных гормонов в крови больных РПЖ, по мнению большинства исследователей, не отличается от таковых у мужчин без проявления заболевания (Griffiths К., Khoury S., 1994; Трапезникова М.Ф. и др., 2004). Более того, считается, что главная задача консервативной терапии доброкачественной гиперплазии и рака предстательной железы заключается в ограничении влияния на неё андрогенов. При лечении рака предстательной железы широко используется андрогенная блокада (Petrylak D.P., 2002). Последняя достигается с помощью препаратов, блокирующих стимуляцию образования тестостерона яичками на уровне гипоталамус-гипофиз, антиандрогенами, проведением орхиэктомии или различными сочетаниями этих методов (Степанов В.Н. и др., 2000). После временного улучшения через несколько лет после её начала у ряда пациентов развивается низкодифференцированная андрогенрезистентная форма рака предстательной железы (Pummer К., 2002). Данная терапия сопровождается осложнениями, наиболее опасными из которых являются изменения со стороны сердечно-сосудистой системы (Neri R.O., Kassem N., 1984; Lund F., Rasmussen F., 1988; Mickshe M., 1990).

Несмотря на большое число публикаций, посвященных данной теме, причина повышения уровней 5а-дигидротестостерона, 17р-эстрадиола, клеточных факторов роста и экспрессии соответсвующих генов у мужчин старше 30-40 лет способствующих развитию, как доброкачественной гиперплазии, так и рака предстательной железы, остаётся неизвестной.

Таким образом, изучение влияния частичного возрастного андрогенного дефицита на эндокринные и иммунные регуляторные системы у мужчин старших возрастных групп с доброкачественной гиперплазией и/или раком предстательной железы представляет значительный интерес.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью работы является изучение роли нарушения обновления тканей в развитии частичного возрастного андрогенного дефицита, его влияния на эндокринные и иммунные механизмы образования доброкачественной гиперплазии и рака предстательной железы для оптимизации диагностики и методов коррекции частичного возрастного андрогенного дефицита.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучение роли нарушения обновления тканей в развитии частичного возрастного андрогенного дефицита.

2. Изучение влияния частичного возрастного андрогенного дефицита на аденогипофизарную регуляцию, уровни 250НБ3, инсулина, основного фактора роста фибробластов, инсулиноподобного фактора роста-1, трансформирующего фактора роста-р, активность ароматазы и 5а-редуктазы.

3. Исследование влияния частичного возрастного андрогенного дефицита на экспрессию рецепторов андрогенов, рецепторов эстрогенов, рецепторов прогестерона, Ьс1-2, Кл67, р53 тканей предстательной железы.

4. Определение зависимости ритма инкреции общего тестостерона, ЛГ, ФСГ, СТГ, кортизола и инсулина от возрастного снижения продукции тестостерона.

5. Изучение влияния частичного возрастного андрогенного дефицита на экспрессию генов рецепторов эстрогенов, инсулинового рецептора, Ьс1-2, основного фактора роста фибробластов и эпидермального фактора роста.

6. Определение влияния уровня тестостерона на показатели клеточного иммунитета.

7. Изучение возможности уменьшения риска развития доброкачественной гиперплазии и рака предстательной железы у больных с частичнм возрастным андрогенным дефицитом при применении андроген-заместительной терапии.

8. Разработка критериев диагностики частичного возрастного андрогенного дефицита.

9. Оптимизация проведения андрогензаместительной терапии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведённое исследование показало, что развитие частичного возрастного андрогенного дефицита является следствием нарушения обновления тканей у лиц старших возрастных групп.

Установлено влияние возрастного снижения продукции тестостерона не только на повышение ЛГ и ФСГ, но й на повышение инкреции других гормонов аденогипофиза - С TT и АКТГ. Снижение или превышение содержания тестостерона его нормальных значений сопровождается увеличением активности 5а-редуктазы и ароматазы.

Доказано влияние возрастного снижения продукции тестостерона на повышение уровня факторов, стимулирующих митотическую активность: 250HD3, СТГ, инсулина, инсулиноподобного фактора роста-1, основного фактора роста фибробластов, а также на увеличение экспрессии андрогенных, эстрогенных и прогестогенных рецепторов, bcl-2, Ki67, р53 эпителия предстательной железы. Повышение митотической активности при частичном возрастном андрогенном дефиците сопровождается снижением уровня трансформирующего фактора роста-ß, регулирующего дифференцировку клеток. Показана зависимость повышения экспрессии bcl-2, Ki67, р53 тканей предстательной железы от возрастного снижения продукции тестостерона.

Повышение экспрессии андрогенных и эстрогенных рецепторов тканей предстательной железы впервые рассматривается как следствие частичного возрастного андрогенного дефицита.

Выявлена зависимость между показателями клеточного иммунитета от уровня тестостерона. Повышение уровня PSA у мужчин старших возрастных групп с PADAM дополняет увеличение клеточной цитотоксичности и стимуляции запуска программы апоптоза в ответ на увеличение пролиферации клеток.

Впервые обоснована значимость повышения уровней 5 а-дигидротестостерона, 17Р-эстрадиола, глобулина, связывающго половые гормоны, ЛГ и ФСГ, а также снижения амплитуды ритма инкреции общего тестостерона, ЛГ и ФСГ (наравне со снижением уровней общего и свободного тестостерона) для диагностики частичного возрастного андрогенного дефицита.

Выявленная/ взаимозависимость, между частичным возрастным.: андрогенным. дефицитом и патогенетическими, факторами развития доброкачественной гиперплазии и рака предстательной железы, открывает новые возможности профилактики и лечения данных заболеваний.

Активация пролиферативных факторов, способствующих развитию доброкачественной гиперплазии и рака предстательной железы, рассматривается как составная часть метаболического синдрома.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Андрогензаместительная терапия у больных с PAD AM может применяться для уменьшения выраженности факторов, приводящих развитию доброкачественной гиперплазии и рака предстательной железы.

Повышение уровней ЛГ, ФСГ, глобулина, связывающего половые гормоны, 5а-дигидротестостерона и 17Р-эстрадиола, снижения амплитуды; ритма инкреции общего тестостерона, наравне со снижением уровнейюбщего и свободного тестостерона, являются критериями при диагностике PAD AM и могут использоваться для последующего мониторинга адекватности проведения андрогензаместительной терапии.

Разработанный способ коррекции частичного возрастного андрогенного дефицита на основаннии применения модифицированного препарата тестостерона ундеканоаташозволяет максимально приблизить создаваемый в плазме крови уровень тестостерона к физиологическим суточным колебаниям данного гормона.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Развитие частичного возрастного андрогенного дефицита является следствием нарушения обновления тканей у лиц старших возрастных групп.

2. Частичный возрастной андрогенный дефицит приводит к относительному повышению продукций не только ЛГ, ФСГ, но СТГ и

АКТГ. При этом увеличиваются уровни 25 ОНБз, инсулина, основного фактора роста, фибробластов; инсулиноподобного фактора роста-1,. снижается уровень трансформирующего фактора роста-р, а также повышается активность ароматазы и 5а-редуктазы, свидетельствующее о том, что развивающиеся при частичном возрастном андрогеном дефиците компенсаторно-приспособительные реакции направлены на повышение митотической активности клеток, а их выраженность пропорциональна степени снижения уровня тестостерона.

3. Частичный возрастной андрогенный дефицит приводит к повышению экспрессии рецепторов андрогенов, эстрогенов, и прогестерона, Ьс1-2, К167, р53 в тканях предстательной железы.

4. Возрастное снижение продукции тестостерона оказывает подавляющее влияние на амплитуду импульсного ритма инкреции тестостерона, ЛГ, ФСГ, СТГ, кортизола и инсулина.

5. Частичный возрастной андрогенный дефицит приводит к повышению экспрессии генов эстрогенного рецептора, Ьс1-2, основного фактора роста фибробластов, эпидермального фактора роста, а также к снижению экспрессии гена инсулинового рецептора.

6. При снижении уровня тестостерона в иммунной системе преобладают активирующие эффекты, проявляющиеся в повышении синтеза цитокинов 1Ь2, Ш-1(3 и 1Ь-1а, определяющих формирование цитотоксических Т-клеток. Данным изменениям сопутствует повышение уровней фактора некроза опухолей-а, показателя перекисного окисления липидов (ТБА-АП), Са4"1" и а также снижение активности эластазы сыворотки крови и нейтрофилов.

7. Адекватное возмещение частичного возрастного. андрюгенного дефицита уменьшает риск развития доброкачественной гиперплазии и рака предстательной железы. При наличии у больных с частичным возрастным андрогенным дефицитом в качестве сопутсвующей патологии доброкачественной гиперплазии предстательной железы данная терапия может способствовать уменьшению объёма предстательной железы.

8. Повышение уровней ЛГ, ФСГ, глобулина, связывающего половые гормоны, 5а-дигидротестостерона и 17р-эстрадиола, снижение амплитуды ритма инкреции общего тестостерона, ЛГ, ФСГ, наравне со снижением уровней общего и свободного тестостерона являются диагностическими критериями для частичного возрастного андрогенного дефицита. Нормализация данных показателей при проведении андроген-заместительной терапии свидетельствует о её адекватности.

9. В качестве перспективного способа для коррекции частичного возрастного андрогенного дефицита можно рассматривать применение препарата тестостерона ундеканоата для внутреннего применения с началом всасывания в ранние утренние часы и последующим постепенным уменьшением создаваемого уровня тестостерона в течение суток, повторяющим суточные физиологические колебания тестостерона; доза препарата в пересчёте на его количество, поступающее в плазму крови, должна соответствовать возрастному снижению продукции тестостерона.

ВНЕДРЕНИЕ

Разработанный способ диагностики и коррекции частичного возрастного андрогенного дефицита внедрён в учебный процесс кафедр хирургических болезней Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования, урологии Санкт-Петербургской Государственной академии им. И.И. Мечникова, а также используется в лечебной практике клиники хирургических болезней Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования, клиники урологии Санкт-Петербургской Государственной академии им. И.И. Мечникова, отделения урологии КБ № 122 ФМБА России, клиники микологии СПб МАЛО.

По теме диссертации получены 1 открытие (№ А-208 от 10 сентября 2001 г.) и 19 патентов РФ (патент № 2063162, приоритет от 19.04.1993; патент № 2156461, приоритет от 21.10.1998; патент № 2179443, приоритет от 08.06.1999; патент № 2179025, приоритет от 08.06.1999; патент № 2179438, приоритет от 23.06.1999; патент № 2179852, приоритет от 20.08.1999; патент № 2180755, приоритет от 27.09.1999; патент № 2185161, приоритет от 27.10.1999; патент № 2181289, приоритет от 26.06.2000; патент № 2221567, приоритет от 25.08.2000; патент № 2201233, приоритет от 01.10.2001; патент № 2231289, приоритет от 02.04.2002; патент № 2235501, приоритет от 02.04.2002; патент № 2221568, приоритет от 03.04.2002; патент № 2236173, приоритет от 12.04.2002; патент № 2236174, приоритет от 12.04.2002; патент № 2235502, приоритет от 20.05.2002; патент № 2236175, приоритет от 09.07.2002; патент № 2316328, приоритет от 30.05.2006).

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Материалы диссертационной работы были доложены на Ш Съезде Биохимического Общества, Санкт-Петербург, 2002; на Международном Симпозиуме «Современная фармакотерапия в урологии», Хабаровск, Май 2004; на 27th Meeting Societe Internationale d'Urologie, Honolulu, USA, October 3-7, 2004; на 2nd Annual World Congress on the Insulin Resistance Syndrome, Los Angeles, California, USA, November 18th-20th, 2004; на Всероссийской конференции «Мужское здоровье», 2005, Москва, Россия; на 6th International Consultation on New Developments in Prostate Cancer and Prostate Disease, June 24-27, 2005, Paris, France; на 15 Asian Congress of Surgeon, Thailand, July 2023, 2005; на 1st International Conference on Urogenital Disoders - from Gene to Clinics, September 1-3, 2005, Malmo, Sweden; на научном семинаре, посвященном 15-летию российской академии естественных наук «Научные открытия в области биологии и медицины», Санкт-Петербург, 28 июня 2005; г на 4th Biennial World Congress on Men's- Health« & Gender, September 30 -Octouber 1, 2005, Vienna, Austria; на 8th Congress of the European Society for Sexual Medicine, Copenhagen, December 4-7, 2005; на The 1st World Congress on Gender-Specific Medicine, February 24-26, 2006, Berlin, Germany; на 1-м Конгрессе Российского общества онкоурологов, 4-5 октября 2006, Москва; на' 4th Annual World Congress on the Insulin^ Resistance Syndrome, Las- Vegas, NV, USA, October 5 - 7, 2006; на 28th Congress of the Societe Internationale d'Urologie, Cape Town, South Africa, November 12 -16, 2006; на The 9th Congress of the European Society for Sexual Medicine Congress, 3-6 December,

2006, Vienna, Austria; на 1-м Российском Форуме «Новые технологии -инновационному бизнесу», 3-20 Февраля, 2007, Москва, Россия; на 2nd World Congress on Gender-Specific Medicine and Ageing, March 8-11, 2007, Rome, Italy; на 10th Congress of Iranian Urological Association, May 15-18, 2007, Tehran, Iran; на 12-й Международной Конференции челюстно-лицевых хирурогов и стоматологов «Новые технологии в. стоматологии», 22-24 Мая,

2007, Санкт-Петербург, Россия; на EAU 1st North Eastern European Meeting, 14-15 September, 2007, Tampere, Finland; на 16th Asian Congress of Surgery, 1922 October, 2007, Beijing, China; на The Joint Meeting of The 4th ISC International Conference on Cancer Therapeutics and The 7th Princess Margaret Hospital Conference: New Developments in Cancer Management, November 1517, 2007, Toronto, Ontario, Canada; на 1st World Congress on Contraversies in Urology, January 31-February 3, 2008, Barcelona, Spain; на 1-й Международной Конференции «Современные Технологии и Возможности Реконструктивно-Восстановительной и Эстетической Хирургии», Апрель 22-23, 2008, Москва, Россия.

По теме диссертации опубликовано 93 печатных работ (в том числе 21 статья, 32 публикации в материалах международных конгрессов (из них изданий, рекомендованных ВАК для докторских диссертаций - 10), 1 монография (1-е издание - 2005 г., 2-е -2007 г. и 3-е -2007 г), изданная на русском и английском языках, 1 открытие (№ А-208 от 10 сентября 2001 г.) и 19 патентов РФ).

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА

Личный вклад автора состоял в составлении концепции исследования, обследовании 322 больных и лиц конрольных групп, проведении экспериментальной части исследования на животных и клеточной линии фибробластов крайней плоти, а также в статистической обработке и анализе полученных результатов.

СТРУКТУРА И ОБЪЁМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 282 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, семи глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Текст иллюстрирован 31 таблицой и 37 рисунками. Библиографический указатель включает 254 источника литературы (95 отечественных и 159 иностранных).

Заключение диссертации по теме «Урология», Печерский, Александр Викторович

выводы

1. Развитие частичного возрастного андрогенного дефицита является следствием нарушения обновления тканей у лиц старших возрастных групп.

2. Частичный возрастной андрогенный дефицит приводит к относительному повышению продукции не только ЛГ, ФСГ, но СТГ и АКТГ. При этом увеличиваются уровни 250HD3, инсулина, основного фактора роста фибробластов, инсулиноподобного фактора роста-1, снижается уровень трансформирующего фактора роста-(3, а также повышается активность ароматазы и 5а-редуктазы, свидетельствующее о том, что развивающиеся при PADAM компенсаторно-приспособительные реакции направлены на повышение митотической активности клеток, а их выраженность пропорциональна степени снижения уровня тестостерона.

3. PAD AM приводит к повышению экспрессии рецепторов андрогенов, рецепторов эстрогенов, рецепторов прогестерона, bcl-2, Ki67, р53 в ■ тканях предстательной железы.

4. Следствием PADAM является снижение амплитуды импульсного ритма инкреции тестостерона, а также ЛГ, ФСГ, СТГ, кортизола и инсулина. Проведение андроген-заместительной терапии способствует восстановлению амплитуды импульсного ритма инкреции данных гормонов.

5. При PADAM повышается экспрессия генов рецептора эстрогенов, bcl-2, основного фактора роста фибробластов, эпидермального фактора роста, а также снижается экспрессия гена инсулинового рецептора.

6. При снижении уровня тестостерона в иммунной системе преобладают активирующие эффекты, проявляющиеся в повышении синтеза цитокинов IL2, 1Ь-1(3 и IL-la определяющих формирование цитотоксических Т-клеток. Данным изменениям сопутствует повышение уровней фактор некроза опухолей-а, показателя перекисного окисления липидов (ТБА-АП), Са"14" и М§++, а также снижение активности эластазы нейтрофилов и сыворотки крови.

7. Назначение больным с частичным возрастным андрогенным дефицитом адекватной андроген-заместительной терапии приводит к уменьшению риска развития доброкачественной гиперплазии и рака предстательной железы. При наличии у больных в качестве сопутсвуюгцей патологии доброкачественной гиперплазии предстательной железы данная терапия может способствовать уменьшению объёма предстательной железы.

8. Снижение уровней общего и свободного тестостерона, повышение уровней 5а-дигидротестостерона, 17р-эстрадиола, глобулина, связывающего половые гормоны, ЛГ и ФСГ, а также снижение амплитуды инкреции тестостерона, ЛГ и ФСГ является показателем недостаточности продукции тестостерона. Напротив, нормализация данных показателей при проведении андроген-заместительной терапии является критерием её адекватности.

9. В качестве перспективного способа для коррекции частичного возрастного андрогенного дефицита можно рассматривать применение препарата тестостерона ундеканоата для внутреннего применения с началом всасывания в ранние утренние часы и последующим постепенным уменьшением создаваемого уровня тестостерона в течение суток, повторяющим суточные физиологические колебания тестостерона; доза препарата в пересчёте на его количество, поступающее в плазму крови, должно соответствовать возрастному снижению продукции тестостерона.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Проведение андрогензаместительной терапии у мужчин с PAD AM рекомендуется для уменьшения риска развития доброкачественной гиперплазии и рака предстательной железы.

2. Андрогензаместительная терапия рекомендуется больным с PAD AM и заболеваниями, составляющими метаболический синдром: сахарным диабетом II типа, ожирением, остеопорозом, атеросклерозом.

3. Предпочтение при проведении андрогензаместительной терапии следует отдавать применению фармакологических препаратов, позволяющих создавать в плазме крови уровень тестостерона, повторяющий его суточные физиологические колебания, обеспечивающие начало поступления тестостерона в плазму крови в ранние утренние часы и последующее постепенное уменьшение его уровня в течение суток.

4. Суточное количество препарата тестостерона, попадающее в плазму крови при проведении андроген-заместительной терапии у больных с PAD AM, должно соответствовать величине снижения его образования и не может превышать средне-суточной продукции тестостерона у мужчин (5-7 мг/сут (Lavin N, 1999; Morales A. et al., 2006)).

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Печерский, Александр Викторович, 2009 год

1. Беляков H.A., Сеидова Г.Б., Чубриева С.Ю., Глухов Н.В. Метаболический синдром у женщин (патофизиология и клиника). -СПб.: Издательский дом СПб МАЛО, 2005. 440 с.

2. Беляков H.A., Мазуров В.И. Ожирение, руководство для врачей. СПб.: Издательский дом СПб МАПО, 2003. - 520 с.

3. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия. М.: Медицина, 1982.-750 с.

4. Берштейн JI.M. Внегонадная продукция эстрогенов (роль в физиологии и патологии). СПб.: Наука, 1998. - 172 с.

5. Берштейн JI.M. Гормональный канцерогенез. СПб.: Наука, 2000. - 199 с.

6. Васильев Ю. М. Социальное поведение нормальных клеток и антисоциальное поведение опухолевых клеток // Сорос, образоват. журн. -1997. № 4.- С. 17-22.

7. Винградов В.М. 2004. Радиобиологические основы возникновения лучевых повреждений и их классификация; под ред. Моисеенко В.М., Урманчеевой А.Ф., Хансона К.П. СПб.: Издательство H-JI. 704 с.

8. Гаршин В.Г. Воспалительные разрастания эпителия, их биологическое значение и отношение к проблеме рака. M.JL: НКЗ СССР, Медгиз, 1939.

9. Гинзбург М.М., Крюков H.H. Ожирение. М.: Медпрактика, 2002. - С. 55-88.

10. Ю.Государственная Фармакопея. М.: Медицина, 1990. - С. 400.

11. П.Грин Н., Стаут У., Тейлор Д. Биология: В 3 т. М.: Мир, 1993. - Т.2. -С. 291-292. - Т.З. - С. 262.

12. Громова Л.И., Пожарицкая О.Н. Подходы к созданию лекарственной формы индометацина с регулируемым высвобождением // Тезисыдокладов международной конференции "Фармация в 21 веке: инновации и традиции". СПб.: СПХФА, 1999. - С. 52-53.

13. Губанов Н. П., Утепбергенов A.A. Биофизика. М.: Медицина, 1978. -С. 18, 303- 304.

14. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты. М.: Медицинское информационное агенство, 2004. - 456 с.

15. Дедов И.И., Калинченко С.Ю. Возрастной андрогенный дефицит. М.: Практическая медицина, 2006. - 240 с.

16. Дильман В.М. Почему наступает смерть. Л.: Медицина," 1973. - 160 с.

17. Карпищенко А.И. Медицинская лабораторная диагностика. СПб.: Интермедика, 2001. - С.60, 62, 304.

18. Керкис Ю.Я. Физиологические изменения в клетке, как причина мутантного процесса // Усп. современной биологии.- 1940.- № 1.- С. 143-159.

19. Кеттайл В.М., Арки P.A. Патофизиология эндокринной системы.-СПб.: Невский диалект, 2001. 336 с.

20. Клиорин А.И. Ожирение в детском возрасте. Л.: Медицина, 1989. - С. 26-29.

21. Клосовский Б.Н., Кононова Е.П., Филимонов И.Н. и др. Глоловной мозг. Большая медицинская энциклопедия. М.: Советская энциклопедия, 1977. Т. 6. - 632 с.

22. Кондратьева Т.С., Иванова Л.А. Технология лекарственных форм: В 2 т. М.: Медицина, 1991. - Т.1. - С. 495. - Т. 2. - С. 544.

23. Константинова М.М. Принципы и методы оценки эффективности лекарственной терапии и качества жизни больных злокачественными опухолями; под ред. В.М. Моисеенко, А.Ф. Урманчеевой, К.П. Хансона. СПб.: Издательство H-JI, 2004. 704 с.

24. Копнин Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза // Биохимия. -2000. № 65(1). - С. 5-33.

25. Корнева Е.А., Шхинек Э.К. Гормоны и иммунная система. JL: Наука, 1988.-С. 251.

26. Крылова Т.А., Зенин В.В., Михайлова Н.А. и др. Постоянные линии эмбриональных стволовых клеток человека // Цитология. 2005. - № 47(2). - С. 121-129.

27. Кряжева С.С. Вернера синдром. Большая медицинская энциклопедия. М.: Советская энциклопедия, 1976. Т. 4. - 576 с.

28. Кушлинский Н.Е., Соловьёв Ю.Н., Трапезникова М.Ф. (ред.) Рак педстательной железы. М.: Издательство РАМН, 2002. - 432 с.

29. Лопаткин Н.А. Руководство по урологии: В 3 т. М.: Медицина. - 1998. - Т.З. - 672 с.

30. Лоран О.Б., Пушкарь Д.Ю., Франк Г.А. Простат-специфический антиген и морфологическая характеристика рака предстательной железы. М.: МЕДпресс, 1999. - С. 13-14.

31. Лоран О.Б., Сегал А.С., Супряга О.М. Андриол в лечении секреторного бесплодия и климактерического синдрома у мужчин // Урология и нефрология. 1999. - № 3. - С. 41-44.

32. Лоран О.Б., Сегал А.С. Климактерические расстройства у мужчин. М.: Издательства OGGI Production, 1999. 88 с.

33. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Новая волна, 2002. Т. 2. - 608 с.

34. Меркулов Г.А. Курс патологогистологической техники. Л.: МедГиз, 1961.-346 с.

35. Моисеенко В.М., Урмачеева А.Ф., Хансон К.П. Лекции по фундаментальной и клинической онкологии. СПб.: Издательство Н-Л, 2004. 704 с.

36. Напалков Н.П. Общая онкология. Л.: Медицина, 1989. С.9-28.

37. Наумчик Г.Н., Житомирский З.С., Чижиков Д.В. Применение водных растворов полимеров для создания защитных покрытий таблеток и оболочек микрокапсул. М.: ЦБНТИмедпром СССР, 1979. - С. 52.

38. Панков А.Ю. Пролактин // Большая медицинская энциклопедия. М.: Советская энциклопедия, 1983. - Т. 21.- С. 134.

39. Печерский A.B., Михайличенко В.В., Тиктинский О.Л. и др. Способ лечения хронического простатита // Патент на изобретение № 2063162. Приоритет изобретения 19 апреля 1993. Зарегистрировано в Государственном реестре изобретений 10 июля 1996.

40. Печерский A.B. и др. Способ диагностики рака предстательной железы // Патент на изобретение № 2156461. Приоритет изобретения 21 октября 1998. Зарегистрировано в Государственном реестре изобретении Российской Федерации 20 сентября 2000.

41. Печерский A.B., Семиглазов В.Ф., Удинцев A.B. и др. Возрастной андрогенный дефицит pi способы его коррекции // TERRA MEDICA nova. -2000. -№1.- С. 16-18.

42. Печерский A.B., Лоран О.Б., Мазуров В.И. и др. Способ нормализации уровней клеточных факторов роста у мужчин с возрастным андрогенным дефицитом // Патент на изобретение № 2221567.

43. Приоритет изобретения 25 августа 2000. Зарегистрировано в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 20 января 2004.

44. Печерский A.B., Семиглазов В.Ф., Лоран О.Б. и др. Изменение уровня цитокинов у пациентов с раком предстательной железы после орхиэктомии // TERRA MEDICA nova, специальный выпуск «Лабораторная диагностика». 2003. - № 2. - С. 26-30.

45. Печерский A.B., Семиглазов В.Ф., Лоран О.Б. и др. Влияние орхиэктомии на регуляцию иммунной системы, клеточнойпролиферации и апоптоза // Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2004. - № 2. - С. 108-113.

46. Печерский A.B. и др. Некоторые особенности эпителиально-стромальных взаимоотношений в перитуморозной зоне рака предстательной железы // Цитология. 2004. - Т. 46. - № 8. - С. 710713.

47. Печерский A.B., Семиглазов В.Ф., Комяков Б.К. и др. Изменение экспрессии рецепторов стероидных гормонов при развитии частичного возрастного андрогенного дефицита (PADAM) // Цитология. 2005. - Т. 47.-№4. -С. 311-317.

48. Печерский A.B., Семиглазов В.Ф., Лоран О.Б. и др. Влияние изменения уровня тестостерона на развитие рака предстательной железы // Онкоурология. 2005. - Т. 8470. - № 3 Q 31-38.

49. Печерский A.B., Семиглазов В.Ф., Комяков Б.К. и др. Продукция тестостерона опухолевой тканью у больных с частичным возрастным андрогенным дефицитом (PADAM) // Урология. 2005. -№ 5 - С. 35-39.

50. Печерский A.B. Частичный возрастной андрогенный дефицит (влияние на развитие метаболического синдрома и патологии предстательной железы). СПб.: Издательский Дом СПб МАЛО, 2005. - 50 с.

51. Печерский A.B., Лоран О.Б., Печерский В.И. и др. Роль тестостерона в регуляции экспрессии генов некоторых факторов пролиферации // Цитология. 2006. - Т. 48. - № 10. - С. 856 - 861.

52. Печерский A.B., Семиглазов В.Ф., Лоран О.Б. и др. Влияние частичного возрастного андрогенного дефицита (PADAM) на импульсный режим инкреции некоторых гормонов и митотическую активность // Цитология. 2006. - Т. 48. - № 10. - С. 862 - 866.

53. Печерский A.B., Семиглазов В.Ф., Мазуров В.И. и др. Влияние частичного возрастного андрогенного дефицита на развитие метаболического синдрома // Лабораторная диагностика. 2006. - № 4. -С. 12-19.

54. Печерский A.B. и др. Роль частичного возрастного андрогенного дефицита в развитии метаболического синдрома // Материалы 1-го Российского Форума «Новые технологии инновационному бизнесу». - 2007. - С. 12.

55. Печерский A.B. и др. Выявление андрогенных рецепторов в клетках ткани пульпы зубов // Материалы 12-й Международной Конференции челюстно-лицевых хирурогов и стоматологов «Новые технологии в стоматологии». 2007. - С. 165 - 166.

56. Печерский A.B. Внегонадная продукция тестостерона у мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом // Лабораторная диагностика. 2007. - № 3. - С. 22 - 24.

57. Домбровская Ю.А., Печерский A.B., Эллиниди В.Н., Самусенко И.А., Мороз Б.Т. / Влияние возрастного андрогенного дефицита на формирование патологии тканей пародонта и слизистой оболочки полости рта // Институт стоматологии. 2007. - № 1. - С. 78 - 79.

58. Печерский A.B., Печерский В.И., Асеев М.В. и др. Роль нарушения процессов регенерации у людей старших возрастных групп в развитии патологии кожи // Альманах Института Хирургии им. A.B. Вишневского. 2008. - Т.З. - № 2(1). - С. 119 - 120.

59. Печерский A.B., Печерский В.И., Асеев М.В. и др. Некоторые аспекты процесса регенерации, осуществляемой посредством мультипотентных стволовых клеток // Цитология. 2008. - Т. 50. - № 6. - С. 511 - 520.

60. Портной A.C. Хирургическое лечение аденомы и рака предстательной железы. JL: Медицина, 1989.

61. Прочуханов P.A. Функционально-морфологическое изучение гомеостаза и его нарушений. В кн.: Нарушение эндокринного и иммунного гомеостаза при важнейших заболеваниях. Д.: Наука, 1985. - С. 6-12.

62. Пушкарь Д.Ю. Радикальная простатэктомия. М.: Медпресс-информ, 2002. - 168 с.

63. Серов В.В., Пауков B.C. Воспаление. М.: Медицина, 1995. 640 с.

64. Степанов В.Н., Шимановский H.JI. Андрокур препарат первой линии в паллиативном лечении неоперабельного рака предстательной железы // Моск. мед. журн. - 2000. - № 8. - С. 26-31.

65. Струков А.И., Серов В.В. Патологическая анатомия. М.: Медицина, 1993. 688 с.

66. Тареева И.Е. Нефрология: В 2 т. М.: Медицина, 1995. - Т.1. - С.270-303.

67. Угрюмов М.В. Механизмы нейроэндокринной регуляции. М.: Наука,1999. С. 190-215.

68. Федосенко К.В., Ковальский Г.Б., Прочуханов P.A. Экспертные диагностические системы в онкоморфологии. // Тезисы 2-го съезда Международного союза ассоциаций патологоанатомов. М., 1999. - С. 312.

69. Чижиков Д.В., Тепляева Б.В., Житомирский З.С. Сравнительное изучение кишечно-растворимых оболочек, полученных из некоторых полимеров // Фармация. 1986. - №1.- С.40-44.

70. Чижиков Д.В., Андреев Б.В. Пленочные покрытия твердых лекарственных форм на основе акрилатов-Ойдрагит: лекарственные средства, экономика, технология и перспективы получения. М.: ВНИИСЭНТИминмедпром, 1989. - 49 с.

71. Эттингер А.П., Ступин В.А., Нестеренко Ю.А. и др. Состояние соединительной ткани у пациентов с послеоперационными вентральными грыжами // Герниология. 2006. - № 3(11). - С. 51.

72. Ярилин A.A. Основы иммунологии. М.: Медицина, 1999. - 608 с.

73. Abbas А.К., Murphy K.M., Sher A. Functional diversity of helper T-lymphocy //Nature. 1996. - Vol. 383. - P.787-793.

74. Alberts В., Bray D., Lewis J. et al. Molecular biology of the cell. Moscow: Mir, 1994. (1). - 517 p., (2) - 539 p., (3) - 504 p.

75. Alessi M.C., Peiretti F., Morange P. et al. Pro-4 duction of plasminogen activator inhibitor 1 by human adipose tissue: possible link with visceral fat accumulation // Diabetes. 1997. - Vol. 46. - P. 860-867.

76. Araujo A.B., O'Donell A.B., BambillaDJ. et al. Prevalence and incidence of androgen deficiency in middle-age and older men: estimates from the Massachusetts Male Aging Study // J. Clin Endocrinol Metab. 2004. - Vol. 89. - P. 5920-5926.

77. Arduinin D., Rizzo G., Parlatti E. et al. Modification of ultradian and circadian rtythms of fetal heart rate after fetal-maternal adrenal gland suppression: double blind study // Prenatal Diagnosis. 1986. - Vol. 6. - P. 409-417.

78. Arduinin D., Rizzo G., Parlatti E. et al. Los of circadian rhythms of fetal behavior in a totally adrenalectomized pregmant woman // Gynecol. Obstet. Invest. 1987. - Vol. 23. - P. 226-229.

79. Belizario J. E., Katz M., Chenker E. et al. Bioactivity of skeletal muscle proteolysis-inducing factors (PIF) in the plasma proreins from cancer patients with weight loss // Brit. J. Cancer. 1991. - Vol. 63. - P. 705-710.

80. Besedovsky H.O., Del Rey A. Immune-neuroendocrine interactions: facts and hypotheses // Endocrine Rev. 1996. - Vol. 17. - P. 64-102.

81. Bhasin S., Cunningham G.R., Hayes F.J. et al. Testosterone therapy in adult men with androgen deficiency syndromes: an Endocrine Society clinical practice guideline // J. Clin Endocrinol Metab. 2006. - Vol. 91. -P. 1995-2010.

82. Borkovwski A., Dosogne M., Declerq P. et al. Estrogen toestradiol conversion by blood mononuclear cells in normal subjects and in patients with mammary and nonmammarycarcinomas // Cancer Res. 1978. - Vol. 38.-P. 2174-2179.

83. Bova G.S., Carter B.S., Bussemarers M.J.G. et al. Homozygous deletion and frequent allelic loss of cromosome 8p22 loci in human prostate cancer// Cancer Res. 1993. - Vol. 53. - P. 1483-1492.

84. Boyle P, Gu Fang Liu, Jacobsen S, et al. Epidemiology and natural history // Benign Prostatic Hyperplasia / C. Chatelain, L. Denis, K.T. Foo, et al., Editors. Plymouth: Health Publications, 2001. - P. 17-68.

85. Bremner W.J., Vitietto M.V., Prinz P.N. Loss of circadian rhythmicity in blood testosterone levels with aging in normal men // Clin. Endocrinol. Metab. -1983. -Vol. 56 P. 1278-1281.

86. Burrows H., Horning E. Oestrogens and neoplasia. Sprifield. Illinois: Charles C. Thomas publ., 1952. - 189 p.

87. Chung L.W., Davis R. Prostate epithelial differentiation is dictated by surrounding stroma // Mol. Biol. Rep. 1996. - Vol. 23 (1). - P. 13-19.

88. Coddington C.C., Letterie G.S., Klein t.A., Winkee C.A. Androgen metabolism by human peritoneal macrophages // Steroids. 1988. - Vol. 51.-P. 143-161.

89. Cohen P., Peehl D. M., Graves H. C. R., Rosenfeld R. G. Biological efects of prostate specific antigen as an insulin-like growth factor binding protein-3 protease // J. Endocrinol. 1994. - Vol. 142. - P. 407-415.

90. Costello L.C., Franklin R.B. Effect of prolactin on the prostate // Prostate. 1994.-Vol. 24.-P. 162-168.

91. Cutolo M., Accardo S., Villaggio B., et al. Androgen and estrogen receptors are present in primary cultures of human synovial macrophages // J. Clin. Endocrinol.and Metabol. 1996. - Vol. 81. - P. 820 - 827.

92. De Kloet E.R., Rosenfeld P., Van Eekelen A.M. et al. Stress, glucocorticoids and development // Progr. Brain Res. 1988. - Vol. 73. - P. 101-120.

93. Doherty S.C., McKeown S.R., Lopez J.A. et al. Gene expression in normal urothelium depends on location within the bladder: a possible link to bladder carcinogenesis // Eur. Urol. 2006. - Vol. 50. - P. 290-301. 1

94. Einarson I. On the Theory of Gallocianin-Chromallum Staining and its Application to Quantitative Estimation of Basophilia. Selective staining ofexquisite Progressivity // Pathol. Microbiol. Scand. 1951. - Vol. 28. - P. 82-102.

95. Farber E. Cell proliferation as a major risk factor for cancer: A concept of doubtful validity // Cancer Res. 1995. -Vol. 55. - P. 3759-3762.

96. Feldman H.R. et al. Age trends in the level of serum testosterone and other hormones in middle-aged men: longitudinal result from the Massachusetts Male Aging study // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. - Vol. 87. - P. 589598.

97. Fernandez E., La Vecchia C., D'AvanzoB. et al. Oral contraceptives, hormone replacement therapy and the risk of colorectal cancer // Brit.J.Cancer. 1996. - Vol. 73. - P. 1431-1435.

98. Florant G. L., Porst H., Peiffer A. et al. Fat-cell mass, serum leptin and adiponectin changes during weight gain and loss in yellow-bellied marmots (Marmota flaviventris) // J. of Comparative Physiology B. 2004. - Vol. 174. - N. 8. - P. 633-639.

99. Franklin R.B., Costello L.C. Prolactin directly stimulates citrate production and mitochondrial aspartate aminotransferase of prostate epithelial cells // Prostate. 1990. - Vol. 17. - P. 13 - 18.

100. Frisch R.E., Canick J.A., Tulchinsky D. Human fatty marrow aromatizes androgen to estrogen // J.Clin. Endocrinol, and Metabol. 1980. - Vol. 51. -P. 394 - 396.

101. Furth J. Pituitary cybernetics and neoplasia // Harvay Lect. 1967. - Vol. 63.-P. 47-71.

102. Glantz S.A. Primer of biostatistics. M.: Practica. - 1999. - P. 285-289.

103. Gooren L.J.G. A ten-year study of safety of peroral use of undecanoata testosterone // J. Androl. 1994. - Vol. 15. - N. 3. - P. 212-215.

104. Gray A., Feldman H.A., McKinlay J.B., et al. Age, disease, and changing sex-hormone levels in middle-aged men: Results of the Massachusetts male aging study// Clin. Endocinol. 1991. - Vol. 73. - N. 2. - P. 1016-1025.

105. Greenberg N.M., DeMayo F.J., Finegold M. et al. Prostate cancer in transgenic mous// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. - Vol. 92. - P. 34393443.

106. Greendale G.A., Edelstein S., Barrett-Connor E. Endogenous sex steroids and bone mineral density in older women and men: the Rancho Bernardo study// J. Bone Miner. Res. 1997. - Vol. 12. - P. 199-204.

107. Griffiths K., Khoury S. Primer on molecular control of prostate growth. -N.Y. 1994.

108. Harman S.M., Metter E.J., Tobin J.D. et al. Longitudinal effects of aging on serum total and free testosterone levels in healthy men. Baltimore Longitudinal Study of Aging // J.Clin. Endocrinol. Metab. 2001. - 86(2). -P. 724-731.

109. Hiipakka R.A., Liao S. Molecular mechanism of androgen action // Trends Endocrinol. Metabol. 1998. - Vol. 9(8). - P. 317-324.

110. Hill P., Wynder E.L., Garbaczewski L., Walker A.R.P. Effect of diet on plasma and urinary hormones in South African black men with prostatic cancer // Cancer Res. 1982. - Vol. 42 - P. 3864-3869.

111. Hirsch J., Leibel R. L. A biological basis of human obesity // J. Clin. Endocrinol, and Metabol. 1991. - Vol. 73. - P. 1153-1157.

112. Howell W.M., Black D.A. Controlled silver staining of molecular organizer regions with protective colloidal development a 1 step method // Experimentia. - 1980. - Vol. 36. - P. 1014-1015.

113. Jakob F., Homann D., Seufert J. et al. Expression and regulation of aromatase cytochrome P450 in THP1 human myeloid leukemia cells // Molec. Cell. Endocrinol. 1995. - Vol. 110. - P. 27-33.

114. Jockenhovel F. Male Hypogonadism. Bremen: UNI-MED Veiiag. - 2004. -P.10M03.

115. Jonat W., Maass H., Stegner H.E. Immunohistochemical measurement of estrogen receptors in breast cancer tissue samples // Cancer Res. 1986. -Vol. 46. - P. 4296-4298.

116. Juenemann K.P. Androgen deficiency in bening prostate hyperplasia and prostate carcinoma patients // The Official Journal of the International Society for the Study of the Aging Male. 2002. - Vol. 10. - P. 37-43.

117. Kapoor D., Malkin C.J., Channer K.S., Jones T.H. Androgens, insulin resistance and vascular disease in men // Clin Endocrinol (Oxf). — 2005. -Vol. 63.-P. 239-250.

118. Kaufman J.M., Vermeulen A. The decline of androgen levels in elderly men and its clinical and therapeutic implications // Endocr Rev. 2005. -Vol. 26.-P. 833-876.

119. Kettyle W.M., Arky R.A. Endocrine Pathophysiology. Moscow: Binom Publishers, 2001. - P. 231-240.

120. Kjellman A., Akre O., Norming U., Tornblom M., Gustafsson O. Dihydrotestosterone levels and survival in screening-detected prostate cancer: a 15-yr follow-up study // European Urology. 2008. - Vol. 53. -Iss. l.-P. 106-111.

121. Klein D.C., Moore R.Y., Reppert S.M. Suprachiasmatic nucleus: The mind's clock. N.Y.: Oxford Univ.press, 1991. - P. 405-418, 467.

122. Konstantinova I.M., Kozlov Yu.V., Kulitchkova V.A., Petukhova O.A. Small cytoplasmic RNA associated with polyadenilated RNA is involved in the hormonal regulation of gene expression // FEBS Lett. 1988. - Vol. 238. -P. 32-36.

123. Konstantinova I.M., Kulitchkova V.A., Evteeva I.N., et al. The specific endoribonuclease activity of small nuclear and cytoplasmic alpha-RNPs // FEBS Lett. 1999. - Vol. 462. - P. 407-410.

124. Kraiser F.E., Morley J.I. Gonadotropins, testosterone, and the aging male ll\ Neurobiol. Aging. 1994. - Vol. 15(4). - P.559-563.

125. Lange C. A., Richer J. K., Horwitz K. B. Hypothesis: progesterone primes breast cancer cells for cross-talk with proliferative or antiproliferative signals // Mol. Endocrinol. 1999. - Vol. 13. - P. 829-836.

126. Lavin N. Endocrinology. M.: Practica, 1999. - 1128 p.

127. Lea C.K., Ebrahim H., Tennant S., Flanagan A.M. Aromatase cytochrome P450 transcripts are detected in fractured human bone but not in normal skeletal tissue // Bone. 1997. - Vol. 21. - P. 433-440.

128. Lippman M. E., Dickson R. B. Mechanisms of normal and malignant brev ast epithelial growth regulation // J. Steroid Biochem. 1989. - Vol. 34. - P.' 107-121.

129. Liu A.Y., True L.D., LaTray L. et al. Cell-cell interaction in prostate gene regulation and cytodifferentiation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. -Vol. 94.-P. 10705-10710.

130. Liu P.Y., Swerdloff R.S., Veldhuis J.D. The rationales, efficacy and safety of androgen therapy in older men: future research and current practice recommendations // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. - Vol. 89. - P. 4789-4796.

131. Lueprasitsakul P., Longcope C. Aromatase activity of human adipose tissue stromal cells: Effects of thyroid hormones and progestogens // Proc. Soc. Exper. Biol. Med. 1990. - Vol. 194. - P. 337-341.

132. Lund F., Rasmussen F. Flutamide Versus Stibestrol in management of advanced prostatic Cancer: A controled prospective study // Brit. J. Urology. 1988. - Vol. 65. - P. 140-142.

133. Lungmayr G. Endocrine profiles in men with early prostáte cancer // The Official Journal of the International Society for the Study of the Aging Male. 2002. - Vol. 14. - P. 40-45.

134. Makhsida N., Shah J., Yan G. et al. Hypogonadism and metabolic syndrome: implications for testosterone therapy // J. Urol. 2005. - Vol. 174. - P. 827-834.

135. Marin P., Arver S. Androgens and abdominal obesity // Baillieres Clin Endocrinol Metab. 1998. - Vol. 12. - P. 441-451.

136. McKinlay J.B., Longcope C., Gray A. The questionable physiologic and epidemiologic basis for a male climacteric syndrome // Preliminary results from the Massachusetts male aging study. Maturitas. 1989. - Vol. 11(2). -P. 103 - 115.

137. McPheron A.C., Lawler A.M., Lee S.J. Regulation of skeletal muscle mass in mice by a new TGF-beta superfamily member // Nature. 1997. - Vol. 387. - P. 83-86.

138. Mendelson C.R., Simpson E.R. Regulation of estrogen biosynthesis by human adipose cells in vitro // Molec. Cell. Endocrinol. 1987. - Vol. 52. -P. 169-176.

139. Micksche M. Флутамид новый антиандроген для лечения прогрессирующего рака простаты // Материалы Сов.-америк. симпозиума, посвященного клиническому значению препарата флуцином (флутамид). М., 1990. - С. 3-10.

140. Milewich L., Whisenant M.G., Sawyer М.К. Androstenedione metabolism by hyman lymphocytes // J.Sterroid Biochem. 1982. - Vol. 16. - P. 81-85.

141. Mirmiran M., Kok J.H., Boer K., Wolf H. Perinataldevelopment of human circadian rhythms: Role of the foetal biological cloc // Neurosci. Behave. Rev. 1992. - Vol. 16. - P. 371-378.

142. Montanari E., Guarneri A., Dell'Orto P., Gelosa M. Etiopatogenesis of bening prostatic hyperptrophy // Arch. Ital. Urol. Androl. 1995. - Vol. 67. -N. l.-P. 7-12.

143. Мог G., Yue W., Santen R.J. et al. Macrophages, estrogen and the microenvironment of breast cancer // J. Steroid Biochem. And Mol. Biol. -1998.-Vol. 67.-P. 403-411.

144. Morales A., Bain J., Ruijs A. et al. Clinical practice guidelines for screening and monitoring male patients receiving testosterone supplementation therapy // Intern. J. Impotence Res. 1996. - Vol. 8. - P. 9597.

145. Morales A., Schulman C., Tostain J., Wu F. Selecting the correct terminology for testosterone deficiency // J. Clin Endocrinol Metab. 2006. - Vol. 50. - Iss. 3. - P. 407-409.

146. Morita R., Yamamoto I., Fucunada M. et al. Changes in sex-gormones and calcium regulating hormones with reference to bone mass associated with aging // Endocrinol.Jpn. 1979. - Vol. 26. - P. 15-22.

147. Morley J.E. The elderly type 2 diabetic patient: spetial considerations // Diabet Med. 1998. - Vol. 15(4). - P.41-46.

148. Morley J.E., Perry H.M. Andropause: an old concept in new clothing // Clin Geriatr Med. 2003. - Vol. 19. - P. 507-528.

149. Naz R.K. Prostate: basic and clinical aspects. New York: CRC Press, 1997.-P. 337.

150. Neaves W.B., Jobnson L., Porter J.C. et al. Leydig cell numbers, daily sperm production, and serum gonadotropin levels in aging men // J.Clin.Endocrinol. Metab. 1984. - Vol. 59(4). - P. 756-63.

151. Nieschlag E., Swerdloff R., Behre H.M. et al. Investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males: ISA, ISSAM, and EAU recommendations // Eur. Urol. 2005. - Vol. 48. - P. 1-4.

152. Neri R.O., Kassem N. Biological and clinical properties of antiandrogens // Progress and cancer research and therapy. 1984. - Vol. 31. - P. 507-518.

153. Neveu P.J., Le Moal M. Physiological basis for neuroimmunomodulation // Fundam. Clin. Pharmacol. 1990. - Vol. 4. - P. 281-305.

154. Nieschlag E., Mauss J., Coert A., Kikovic P. Plasma androgen levels in men after oral administration of testosterone or testosterone undecanoate // Acta Endocrinol.- 1975. Vol. 79. - N. 2. - P. 366-374.

155. Pacifïci R., Brown C., Puscheck E. et al. Effect of surgical menopause and estrogen replacement on cytokine release from human blood mononuclear cells // Proc. Nat. Acad. Sei. 1991. - Vol. 88. - P. 5134-5138.

156. Pasquali R. Obesity, fat distribution and infertility // Maturitas. 2006. -Vol. 54. - Iss. 4. - P. 363-371.

157. Parker S.L., Tong T., Bolden S.,Wingo P.A. Cancer statistics // CA Cancer J. Elin. 1996. - Vol. 46. - N. 1. - P. 5-27.

158. Partin A.W., Oeserling J.E., Epstein J.I. Influense of age and endocrine factors on the volume of benign prostatic hyperplasma // J. Urol. 1991. — Vol. 145.-P. 405-409.

159. Pechersky A., Semiglazov V., Loran 0. et al. The effects of testosterone level on the development of cytokines among patients with prostate cancer // BJU International. 2004. - Vol. 94. - Suppl. 2. - P. 191.

160. Pechersky A., Semiglazov V., Loran 0. et al. The effects of testosterone level on the insulin level and development of cytokines // Diabetes & Vascular Disease Research. 2004. - Vol. 1. - Iss. 2. - P. 137.

161. Pechersky A.V. Partial androgen deficiency among aging men. Influence on the growth of metabolic syndrome and pathology of the prostate gland. -SPb.: Publishing House SPbMAPGS, 2005. 50 p.

162. Pechersky A., Semiglazov V., Komyakov B. et al. Expression of receptors steroid hormones at PAD AM // France Journal de Ass.Française d'Urologie, Ass.des Urologues du Quebec, la Société Belge d'Urologie. 2005. - Vol. 15.-N. 3. - Sup. 2.-P. 9.

163. Pechersky A., Mazurov V., Semiglazov V. et al. Influence of change in testosterone level on the activity of aromatase and 5a-reductase // France

164. Journal de Ass. Française d'Urologie, Ass.des Urologues du Quebec, la Société Belge d'Urologie. 2005. - Vol. 15. - N.3. - Sup. 2. - P. 9.

165. Pechersky A. Adequacy of androgen-replacement therapy among patients with PADAM// Gender Medicine. 2006. - Vol. 3. - Suppl. A. - P. 62.

166. Pechersky A., Mazurov V., Semiglazov V. et al. Influence of testosterone concentration on activity of 5a-reductase and aromatase // The Thai Journal of Surgery. 2006. - Vol. 27. - N. 1. - P. 15-18.

167. Pechersky A.V., Loran O.B., Pechersky V.l. et al. Influence of PADAM on regulation of the expression of genes of several proliferation factors // J. Diabetes & Vascular Disease Research. 2006. - Vol. 3. - Is. 2. - P. 131.

168. Pechersky A.V., Semiglazov V.F. et al. The role of partial androgen deficiency among aging men on the development of metabolic syndrome // J. Diabetes & Vascular Disease Research. 2006. - Vol. 3. - Is. 2. - P. 132.

169. Pechersky A.V., Loran O.B., Pechersky V.l. et al. The role of testosterone in regulation of the expression of genes of several proliferation factors // J.Urology. 2006. - Vol. 68. - P. 263.

170. Pechersky A.V., Semiglazov V.F., Loran O.B. et al. The role of testosterone in regulation of the pulse mode of incretion of some hormones and mytotic activity // J.Urology. 2006. - Vol. 68. - P. 263.

171. Pechersky A.V., Semiglazov V.F., Mazurov V.l. et al. The influence of partial androgen deficiency among aging men (PADAM) on the development of metabolic syndrome // J.Urology. 2006. - Vol. 68. - P. 3536.

172. Pechersky A., Semiglazov V., Loran 0. et al. The effects of changes in testosterone level on the development of cytokines among patients withprostate cancer // The Thai Journal of Surgery. 2006. - Vol. 27. - N.2. - P. 56 - 63.

173. Pechersky A.V., Semiglazov V.F., Komyakov B.K. et al. Increase of the expression of receptors steroid hormones in patients with a partial androgen deficiency of aging men (PADAM) // The Thai Journal of Surgery. 2006. -Vol. 27. - N.2. - P. 93 - 100.

174. Pechersky A.V., Loran O.B., Pechersky V.I. et al. The PADAM and expression of genes of several proliferation factors // The Journal of Sexual Medicine. Book of abstracts the 9th Congress of the European Society for Sexual Medicine. 2006. - P. 60.

175. Pechersky A.V., Semiglazov V.F., Loran O.B. et al. The dependence of the impulse mode of the incretion of some hormones and mitotic activity from testosterone production in older men // The Thai Journal of Surgery. 2007. -Vol. 28.-N.1.-P. 20-26.

176. Pechersky A.V., Loran O.B., Pechersky V.I. et al. The testosterone production and the regulation of the expression of genes of several proliferation factors in older men // The Thai Journal of Surgery. 2007. -Vol. 28.-N.l.-P. 27-34.

177. Pechersky A. Partial androgen deficiency among aging men // Book of the 10th Congress of Iranian Urological Association. 2007. - P. 15.

178. Pechersky A.V. Active surveillance of localised prostate cancer // European Urology Meetings. 2007. - Vol. 2. - Iss. 4. - P. 9.

179. Pechersky A.V. Extragonadal testosterone production among men with PADAM // European Urology Meetings. 2007. - Vol. 2. - Iss. 4. - P. 57.

180. Pechersky A.V., Pechersky V.l., Aseev M.V. et al. Particularities of regeneration in men of older age groups // Book of abstracts the 16th Asian Congress of Surgery. 2007. - P. 131.

181. Pechersky A.V. Extragonadal testosterone production among men with PADAM // Book of abstracts the 16th Asian Congress of Surgery. 2007. -P. 131.

182. Pechersky A.V., Pechersky V.l., Aseev M.V. et al. The role of breach down of regeneration among men of older age groups in development of androgen deficiency // Book of abstracts the 1st World Congress on Contraversies in Urology. 2008. - P. 46A.

183. Pepperell R.J, Hudson B, Wood C. The infertile couple. Edinburgh, London, New York, 1986.

184. Perel E., Daniilescu D., Kindler S. et al. The formation of 5-alpha-reduced androgens in stromal cells from human breast adipose tissue // J. Clin. Endocrinol, and Metabol. 1986. - Vol. 62. - P.314-318.

185. Petrylak D.P. Chemoterapy for the Treatment of Hormone-Refractory Prostate Cancer // European Urology Supplements. 2002. - Vol. 2. - P. 1523.

186. Prehn R.T. On the prevention and the prostate cancer by androgen administration // Cancer Res. 1999. - Vol. 59(17). - P. 4161-4164.

187. Pummer K. The Role of Urologist in the Menegment of Hormone-Refractory Prostate Cancer // European Urology Supplements. 2002. - Vol. 2. - P. 24-28.

188. Purohit A., Ghilchik M. W., Duncan L. et al. Aromatase activity and interleukin-6 production by normal and malignant breast tissues // J. Clin. Endocrinol, and Metabol. 1995. - Vol. 80. - P. 3052-3058.

189. Reed M. J., Purohit A., Singh A. et al. The role of cytokines, and sulphatase inhibitors in regulating oestrogen synthesis in breast tumours // J. Steroid Biochem. and Molec. Biol. 1995. - Vol. 53. - P. 413-420.

190. Roden E.L., Morgentaler A. Testosterone replacement therapy in hypogonadal men at high risk for prostate cancer: result of 1 year of treatment in men with prostatic intraepithelial neoplasia // J. Urol. 2003. -Vol. 170(1).-P.2348-2351.

191. Roitt I., Brostoff J., Male D. Immunology. Moscow.: Mir, 2000. - 592 p.

192. Rousseau P.S. Sexual chenges and impotence in eldery men // Am. Fam. Physican. 1986. - Vol. 34. - N. 5. - P. 131 - 136.

193. Russo I., Russo I. H. Differentiation and breast cancer // Medicina. 1997. -Vol. 57. - Suppl. 2. - P. 81-91.

194. Ryde C.M., Nicholls J.E., Dowsett M. Steroid and growth factor modulation of aromatase activity in MCF7 and T 47D breast carcinoma cell lines // Cancer Res. 1992. - Vol. 52. - P. 1411-1415.

195. Scheer U., Rose K. Localization of RNA polymerase 1 in interface cells and mitotic chromosomes by light and electronic microscopy imunocytochemistry // Proc. Nat. Acad. Sci. 1984 - Vol. 81. - P. 14311435.

196. Schneider J., Kirschner M. A., Berkowitz R. et al. Increased estrogen production in obese men // J. Clin. Endocrinol, and Metabol. 1979. - Vol. 48. - P. 633-638.

197. Schneider J., Bradlow H. L., Strain G. et al. Effects of obesity on estradiol metabolism: decreased formation of nonuterotropic metabolites // J. Clin. Endocrinol, and Metabol. 1983. - Vol. 56. - P. 973-978.

198. Shozu M., Akasofu K., Harada T. et al. A new cause of female pseudohermaphroditism: placenta aromatase deficiency // J. Clin. Endocrinol, and Metabol. 1991. - Vol. 72. - P. 560-666.

199. Simon D., Cbarles V.A., Naboul K. et al. Association between plasma total testosterone and cardiovascular risk factors in healthy adult men: The Telecom study // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. - Vol. 82(2). - P. 682 -685.

200. Sporn M.B. The war on cancer // Lancet. 1996. - Vol. 347. - P. 13771381.

201. Stamey T.A., Caldwell M.C., Fan Z. et al. Genetic profiling of Gleason grade 4/5 prostate cancer: which is the best prostatic control tissue? // J. Urol. 2003. - Vol. 170. - P. 2263-2268.

202. Stephens T.W., Basinski M., Bristow P.K. et al. The role of neuropeptide Y in the antiobesity action of the obese gene product // Nature. 1995. -Vol. 337.-P. 530-532.

203. Stoner E. The clinical effects of 5a-reductase inhibitor, finsteride, on benign prostatic hyperplasia // J. Urol. 1992. - Vol. 147. - P. 1298-1302.

204. Sufi S.B., Donaldson A., Jeffcoate S.L. WHO Matched Reagent Programme Method Manual, 16th edn. London, 1992. - 3363 p.

205. Suoranta H. Changes in the small blood vessels of the adult human testis in relation to age and to some pathological conditions // Virchows Arch, a Pathol. Anat. 1971. - Vol. 352(2). - P. 165-181.

206. Szenderoi Z. Balogh F. Der Prostatakrebs. Dresden und Leipzig: Verlag Theodor Steinkopff, 1965.280r '

207. Talamini R., La Yecchia C., Decarli A. et al. Nutrition, social factors and prostatic cancer in a northern Italian population// Br. J. Cancer. 1986. -Vol. 53.-P. 817-821.

208. Tenover J.L. Male hormone replacement therapy including "andropause" // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. 1998. - Vol. 27. - P. 969.

209. Thompson T.C., Park C.H., Timme T.L. et al. Los of p53 function leads to metastasis in ras+myc initiated mouse prostate cancer// Oncogen. - 1995. - Vol.10.-P.869-879.

210. Toma J.G., Akhavan M., Fernandes K.J. et al. Isolation of multipotent adult stem cells from the dermis of mammalian skin. // Nat. Cell Biol. -2001.-Vol. 3.-P. 778-784.

211. Tsai M. J., Clark J., Schrader W. T., OMalley B. W. Mechanisms of action of hormones that act as transcription-regulatory factors // Williams text-book of endocrinology Ed. by J. D. Wilson etc. Philadelphia: W. B. Saunders, 1998. - P. 55-87.

212. Veldbuis J.D., Urbun R.J., Lizarralde G. et al. Attenuation of luteinizing hormone secretory burst amplitude as a proximate basis for the hypoandrogenism of healthy aging in man // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1992. Vol. 75(3). - P. 707-713.

213. Vermulen A., Desylpere J.P., De Meirleir K. A new look to the andropause: altered function of the gonadotrophs // J. SteroidBiochem. -1989. Vol. 32(1B). - P. 163-165.

214. Vermeulen A., Kaufman J.M. Androgens and cardiovascular disease in men and women // Aging Male. 1998. - Vol. 1. - P.35-50. '1.281

215. Vermeulen A. Androgen replacement therapy in the aging male a critical evaluation // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2001. - Vol. 86(6). - P. 2380

216. Vermeulen A., Kaufman J.M. Diagnosis of hypogonadism in the aging male // Aging Male. 2002. - Vol. 5(3). - P. 170-176.

217. Wang C., Catlin D.H., Starcevic B. et al. Low-fat high-fiber diet decreased serum and urine androgens in men // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. -Vol. 90.-P. 3550-3559.

218. Weigent D.A., Blalock J.E. Interaction between neuroendocrine and immune systems: common hormones and reseptors // Immunol. Rev. 1987. -Vol. 100. -P.79-108.

219. Whitley R.J., Meikle A.W., Watts N.B. Thyroid function // Tietz textbook of clinical chemistry. 2nd ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 1994. - 2326 p.

220. Wilson J.D. Metabolism of testicular androgens. Handbook of Physiology: Chapter Y. Endocrinology, 1975. - 508 p.

221. Wu S.Z., Weng X- Therapeutic effects of an androgenic preparations on miocardial ishemia and cardiac function in 62 elderly male coronary heart disease patients // Chinese Med. J. 1993. - Vol. 106. - P. 415-418.

222. Yam D., Fink A., Mashiah A. , BenHur E. Hyperinsulinemia in colon, stomach and breast cancer patients // Cancer Lett. 1996. - Vol. 104. - P. 129132.

223. Zuk P.A., Zhu M., Ashjian P. et al. Human adipose tissue is source of multipotent stem cells // Mol. Biol. Cell. 2002. - Vol. 13. - P. 4279-4295.

224. Zumoff B., Strain G. W., Kream J. et al. Obese young men have elevated plasma estrogen levels but obese premenopausal women do not // Metabolism. 1981. - Vol. 30. - P. 1011-1017. .2390.