Эффективность и безопасность применения гормональной вагинальной рилизинг системы у женщин репродуктивного возраста тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат медицинских наук Нестеровская, Ирина Владимировна

• Нестеровская, Ирина Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Нестеровская, Ирина Владимировна

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. Обзор литературы

1.1. Эволюция контрацептивных вагинальных рилизинг систем

1.2. Неконтрацептивные эффекты вагинальной гормональной рилизинг системы

1.3. Комбинированная оральная контрацепция

ГЛАВА II. Материалы и методы исследования

2.1. Материалы исследования

2.2. Методы исследования

2.3. Статистическая обработка

ГЛАВА III. Результаты клинико-лабораторного исследования

3.1. Клиническая характеристика пациенток, получавших гормональную контрацепцию

3.2. Результаты дополнительных методов исследования

3.3. Клиническая характеристика обследованных пациенток I и II групп.

3.4. Состояние вагинальной микрофлоры

3.5. Уровень гонад отропных и половых гормонов в периферической крови у обследованных женщин до применения контрацепции

ГЛАВА IV. Результаты клинико-лабораторного обследования 88 женщин на фоне применения различных типов контрацепции

4.1. Побочные реакции на фоне применения гормональной вагинальной рилизинг системы и КОК Логест в сравнительном аспекте

4.2. Динамика клинико-лабораторных показателей на фоне применения гормональной вагинальной рилизинг системы

1. Влияние гормональной вагинальной рилизинг системы НоваРинг на состояние биоценоза влагалища.

2. Состояние эндо- и миометрия на фоне применения гормональной вагинальной рилизинг системы НоваРинг.

3. Исследование массо-ростового показателя на фоне применения гормональной вагинальной рилизинг системы. Влияние гормональной вагинальной рилизинг системы на показатели артериального давления.

4. Влияние гормональной вагинальной рилизинг системы на основные показатели липидного спектра крови.

5. Влияние гормональной вагинальной рилизинг системы па параметры системы гемостаза

6. Состояние биохимических показателей крови на фоне применения гормональной вагинальной рилизинг системы.

7. Влияние гормональной вагинальной рилизинг системы на уровень основных гормонов репродуктивной системы.

8. Влияние гормональной вагинальной рилизинг системы на сексуальную функцию женщин.

9. Влияние гормональной вагинальной рилизинг системы на клинические проявления предменструального синдрома, дисменореи и гиперполименореи.

4.3. Динамика клинико-лабораторных показателей на фоне применения КОК Логест

1. Влияние КОК Логест на состояние биоценоза влагалища.

2. Состояние эндо- и миометрия на фоне применения КОК Логест.

3. Исследование массо-ростового показателя на фоне применения КОК Логест. Влияние КОК Логест на показатели артериального давления.

4. Влияние КОК Логест на основные показатели липидного спектра крови.

5. Влияние КОК Логест на параметры системы гемостаза.

6. Состояние биохимических показателей крови на фоне применения КОК Логест.

7. Влияние КОК Логест на уровень основных гормонов репродуктивной системы.

8. Влияние КОК Логест на сексуальную функцию женщин.

ГЛАВА V. Обсуждение результатов собственных исследований

Выводы

Рекомендации для внедрения в практику здравоохранения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность и безопасность применения гормональной вагинальной рилизинг системы у женщин репродуктивного возраста»

Сохранение репродуктивного здоровья женщины является одним из приоритетных направлений современной медицины. Однако до сих пор остается проблематичным оптимальный выбор средств и методов контрацепции, обеспечивающих контроль репродуктивной функции и уменьшающих число абортов и связанных с ними осложнений [7,9,11,12]. Проблема регулируемости рождаемости и планирования семьи в настоящее время решается двумя путями: предупреждением нежелательной беременности с помощью контрацептивных средств и искусственным прерыванием беременности. К сожалению, в России до сих пор проблемы регулируемости рождаемости решаются вторым путем. Таким образом, разработка и внедрение современных методов контрацепции, сочетающих максимальную эффективность с простотой применения и отсутствием отрицательного влияния на организм женщины, крайне актуальны [7,9,11,12].

В настоящее время наиболее эффективным методом предупреждения нежелательной беременности признана гормональная контрацепция, в первую очередь низко- и микродозированные оральные контрацептивы (ОК), которые обладают высокой контрацептивной эффективностью и оказывают ряд лечебно-профилактических воздействий. На протяжении последних четырех десятилетий гормональные контрацептивы значительно совершенствовались. Однако, несмотря на очевидные преимущества низко- и микродозированных комбинированных оральных контрацептивов, наличие ряда побочных действий (эффект первичного прохождения через печень, необходимость ежедневного применения контрацептивов, суточные колебания стероидных гормонов крови) минимизирует использование данного метода контрацепции у женщин. Кроме этого имеется ряд противопоказаний к применению ОК у пациенток с заболеваниями желудочно-кишечного тракта [7,9,11,12].

Все это явилось предпосылками к созданию альтернативных методов гормональной контрацепции, в том числе инъекционных и имплантационных средств (норплант, импланон), гормоносодержащей внутриматочной системы «Мирена». В состав данных препаратов включается лишь гестагенный компонент, что наряду с инвазивным способом введения и отсроченным восстановлением фертильности ограничивает проведение терапии у нерожавших женщин [7,9,11,12].

В настоящее время разработана гормональная вагинальная рилизинг система, представляющая собой принципиально новый метод контрацепции. Влагалищный метод введения позволяет достичь существенных преимуществ: выделение малых доз гормонов (ежедневно выделяется 15 мкг этинилэстрадиола, 120 мкг этоногестрела), отсутствие суточных колебаний экскреции гормонов, эффект первичного прохождения через печень и желудочно-кишечный тракт, отсутствие необходимости ежедневного контроля за применением, неинвазивность метода, возможность использования у нерожавших женщин (в отличие от ВМС), введение кольца самой пациенткой, быстрое восстановление фертильности после отмены терапии [20, 28, 64].

Однако данные литературы о преимуществе этого метода контрацепции, его влиянии на гормональные параметры, состояние гемостаза, биохимические показатели крови, липидный спектр крови, микробиоциноз влагалища, психоэмоциональный и сексуальный статус пациенток крайне недостаточны.

Все вышеперечисленное обусловливает актуальность проведения исследования.

Цель исследования

Целью настоящего исследования явилась сравнительная оценка контрацептивных возможностей гормональной вагинальной рилизинг системы и комбинированного орального контрацептива, содержащего 20 мкг этинилэстрадиола и 75 мкг гестодена, а также оценка их влияний на основные обменно-метаболические параметры у женщин репродуктивного возраста.

Основные задачи

1. Определить контрацептивную эффективность и частоту побочных эффектов гормональной вагинальной рилизинг системы и комбинированного орального контрацептива Логест у женщин репродуктивного возраста в сравнительном аспекте.

2. Оценить состояние микробиоциноза влагалища, кольпоскопическую, цитологическую картину на фоне применения различных типов контрацепции.

3. Изучить влияние гормональной вагинальной рилизинг системы и комбинированного орального контрацептива Логест на гемостазиологические параметры крови, липидный спектр крови, состояние гепато-билиарной системы сравнительном аспекте.

4. Изучить влияние гормональной вагинальной рилизинг системы и комбинированного орального контрацептива Логест на состояние эндо- и миометрия по результатам ультразвукового исследования.

5. Оценить сексуальную функцию до и на фоне применения гормональной вагинальной рилизинг системы и комбинированного орального контрацептива Логест в сравнительном аспекте.

Научная новизна исследования

На основании комплексного системного подхода с использованием современных методов исследования определена контрацептивная эффективность и лечебные возможности гормональной вагинальной рилизинг системы у женщин репродуктивного возраста. Подтверждена высокая контрацептивная эффективность данных препаратов, дана сравнительная оценка различных методов контрацепции. Определен характер и частота побочных реакций при их применении. Установлено, что данные препараты не оказывают значимого влияния на показатели системы гемостаза. При изучении липидного спектра крови в динамике выявлено, что данные препараты не вызывают атерогенного воздействия. Определено состояние микробиоценоза влагалища, кольпоскопическая, цитологическая картина, состояние гормонального статуса, биохимические показатели, сексуальная функция пациенток до и на фоне контрацепции.

Подтверждены лечебные свойства препаратов, проявляющиеся в снижении выраженности или купировании симптомов предменструального синдрома, дисменореи, меноррагии.

Определены принципы мониторного наблюдения за пациентками, использующими гормональную вагинальную рилизинг систему и КОК Логест в процессе контрацепции.

Практическая значимость

На основании выполненных исследований, выявлена высокая контрацептивная эффективность гормональной вагинальной рилизинг системы в сравнении с комбинированным оральным котрацептивом Логест, позволяющая надежно предупредить нежелательную беременность. Контрацептивная эффективность изучаемых методов составляет 100%.

Установлено, что применения гормональной вагинальной системы и КОК, содержащего 20 мкг этинилэстрадиола и 75 мкг гестодена не оказывает отрицательного влияния на параметры системы гемостаза, липидный спектр крови, состояние гепато-билиарной системы, состояния микробиоциноза влагалища, кольпоскопическую, цитологическую картину, оказывает положительное влияние на сексуальную функцию пациенток.

Использование современной гормональной вагинальной рилизинг системы способствует снижению частоты наступления нежелательной беременности и абортов.

Основные положения, выносимые на защиту 1. Гормональная вагинальная рилизинг система и комбинированный оральный контрацептив Логест обладают сопоставимой приемлемостью и эффективностью у женщин репродуктивного возраста. Их эффективность достигает 100%. Применение обоих видов контрацепции не сопровождались тяжелыми побочными эффектами. Достоверное различие установлено в частоте межменструальных кровянистых выделений, тошноте и головных болях (Р<0,05). Побочные действия носили транзиторный характер, нивелировались к 3,6, 12 месяцам и не влияли на приемлемость контрацепции.

2. Безопасность применения гормональной вагинальной рилизинг системы НоваРинг подтверждается отсутствием клинически значимых изменений в системе гемостаза, достоверных изменений липидного спектра крови, состояния гепато-билиарной системы. НоваРинг не оказывает отрицательного влияния на микробиоциноз влагалища, кольпоскопическую и цитологическую картины.

3. Комбинированная гормональная вагинальная рилизинг система обладает рядом лечебных свойств, проявляющихся в снижении выраженности или купировании симптомов предменструального синдрома, дисменореи, улучшение трофики влагалища. При применении гормональной вагинальной рилизинг системы отмечается достоверное повышение бальной оценки отношения к сексуальной активности, улучшение физического самочувствия после половых актов (Р<0,05).

Личное участие

Автором было проведено обследование и лечение 75 пациенток репродуктивного возраста. Выбор методов исследования, планирование и проведение различных исследований, выполнение расчетов, статистическая обработка полученных клинико-лабораторных данных, обсуждение результатов, оформление диссертации и автореферата выполнены автором самостоятельно. Автором лично написано 10 печатных работ.

Внедрение результатов исследования в практику Результаты работы внедрены в клиническую практику и лечебный процесс Московского государственного медико-стоматологического университета, в учебный процесс кафедры репродуктивной медицины и хирургии ФПДО.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены на:

- XVIII международном конгрессе с курсом эндоскопии. «Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Москва, 2005).

- Первом международном конгрессе по репродуктивной медицине. Влагалищная гормональная система НоваРинг - контрацептивные и леченые аспекты (Москва, 2006).

- XX Юбилейном международном конгрессе с курсом эндоскопии.

Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний». Лечебные аспекты современной контрацепции (Москва, 2007).

Обсуждение диссертации состоялось на Апробационной комиссии Кафедры репродуктивной медицины и хирургии ФПДО (02.07.2009г.).

Публикации

Основные положения диссертации отражены с 10 публикациях, 1 из которых в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация написана традиционно и состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, глав, отражающих результаты собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, рекомендаций для внедрения в практику здравоохранения, списка использованной литературы.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Нестеровская, Ирина Владимировна

выводы

Гормональная вагинальная рилизинг система и КОК Логест являются эффективными и приемлемыми методами предупреждения нежелательной беременности у женщин репродуктивного возраста. Эффективность контрацепции составляет 100%.

Применение обоих видов контрацепции не сопровождались развитием тяжелых побочных эффектов. Достоверное различие установлено только в частоте межменструальных кровянистых выделений, тошноте и головных болях (Р<0,05). Более выраженных при применении ОК. Побочные действия носили транзиторный характер, нивелировались к 3, 6, 12 месяцам и не влияли на приемлемость контрацепции.

Гормональная вагинальная рилизинг система не вызывает достоверных изменений индекса массы тела, показателей артериального давления в течение 12 месяцев применения контрацепции (Р>0,05). Безопасность и высокая приемлемость гормональной вагинальной рилизинг системы обусловлена отсутствием клинически значимых изменений в системе гемостаза в течение года применения. В процессе контрацепции такие показатели системы гемостаза, как концентрация фибриногена, АЧТВ, ПВ оставались в пределах нормы и не имели достоверно значимых колебаний (Р>0,05). В процессе контрацепции гормональной вагинальной рилизинг системы достоверного изменения основных показателей липидного спектра крови (ХС, ТГ, ХС ЛПВН, ХС ЛПНП, КА), состояния гепато-билиарной системы (общий билирубин, АЛТ, ACT), уровня общего белка и глюкозы не выявлено (Р>0,05). Средний показатель размеров матки, яичников в течение года контрацепции гормональной вагинальной рилизинг системы достоверно не отличался от исходных показателей. Толщина и М-эхо матки достоверно уменьшались к 6, 12 месяцу введения системы (Р<0,05). Смещение зоны эктопии в область наружного зева через 6 месяцев применения гормональной вагинальной рилизинг системы можно расценивать как дополнительный лечебный эффект НоваРинг в сравнении с оральными контрацептивами.

7. Гормональная вагинальная рилизинг система обладает рядом лечебных свойств, проявляющихся в достоверном снижении выраженности или купировании симптомов предменструального синдрома средней и легкой степени тяжести и нивелировании симптомов дисменореи.

8. Гормональная вагинальная рилизинг система НоваРинг положительно влияет на сексуальную функцию пациенток по ряду параметров, проявляющихся в повышении бальной оценки отношения к сексуальной активности (с 3,28±0,08 до 4,12±0,06 баллов), улучшение физического самочувствия после половых актов (с 2,94±0,10 до 3,24±0,07 баллов) (Р<0,05).

Практические рекомендации

1. Гормональная вагинальная система НоваРинг является высокоэффективным ультрамикродозированным гормональным контрацептивом для женщин репродуктивного возраста. Контрацептивная эффективность составляет 100%.

2. Гормональную вагинальную систему НоваРинг следует применять в соответствии с показаниями и противопоказаниями, определенными рекомендациями ВОЗ (2004г.), перед назначением препарата следует провести обследование женщин с целью исключения противопоказаний к данному методу контрацепции, а также тщательное консультирование пациенток с обращением внимания на возможность возникновения побочных эффектов.

3. Наблюдаемые побочные реакции в виде головной боли, тошноты, нагрубания молочных желез, межменструальных кровянистых выделений, возникают в первые месяцы контрацепции, носят транзиторный характер и не требуют дополнительного лечения.

4. Женщинам репродуктивного возраста целесообразно назначение ультрамикродозированной гормональной вагинальной рилизинг -системы НоваРинг в виду ее высокой контрацептивной эффективности, приемлемости и безопасности низкой частоты развития побочных реакций в процессе контрацепции.

5. НоваРинг не влияет на показатели артериального давления, индекса массы тела, гепато-билиарную систему, а также не ухудшает состояние слизистой оболочки шейки матки и биоценоз влагалища. Минимизация системного влияния обусловливается общей минимальной суточной гормональной нагрузкой на организм при применении НоваРинг и отсутствием первичного прохождения через печень.

6. При использовании НоваРинг в течение 6 месяцев не возникает гипер- или дислипидемии. Колебание показателей липидного спектра крови содержание общего холестерина, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП, ТГ, КА) в динамике контрацепции не превышали нормативных значений, т.е. не обнаружено атерогенного воздействия на параметры липидного спектра крови.

7. Установлен положительный эффект при использовании НоваРинга у женщин с симптомами первичной дисменореи, предменструального синдрома, что следует учитывать при назначении контрацепции. При применении гормональной вагинальной рилизинг системы отмечается достоверное повышение балльной оценки отношения к сексуальной активности (сексуальные отношения доставляют удовольствие), улучшение физического самочувствия после половых актов (уменьшения неприятных болевых ощущений) (Р<0,05).

8. Динамическое наблюдение за пациентками, применяющими гормональную систему НоваРинг, проводится через один месяц, а затем один раз в 12 месяцев.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Нестеровская, Ирина Владимировна, 2010 год

1. Багдань Ш. История контрацепции. В книге «Гормональная контрацепция» (под ред. В.Н. Прилепской), Москва 1998, с. 6-19.

2. Бесплодный брак. Современные подходы к диагностике и лечению / Под ред. В.В. Кулакова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. - 616 с.

3. Богданова Е.А. Комбинированные оральные контрацептивы в терапии заболеваний репродуктивной системы у девочек. Русский медицинский журнал, 2001 г. том 9, № 19, 829-833 с.

4. Доброхотова Ю.Э., Корсунская И.М., Джобава Э.М., Рагимова З.Э. Андрогензависимая дермопатия как проявление синдрома гиперандрогении: методы коррекции. Гинекология, 2006, №5, том 8, с. 1112.

5. Межевитинова Е.А. Опыт лечения предменструального синдрома комбинированным гормональным контрацептивом 3-го «Марвелон». Гинекология, 2003, №4, том 5, с. 158-161.

6. Межевитинова Е.А., Куземин А.А. К вопросу о лечении дисменореи и предменструального синдрома. Гинекология, 2001, том 3, № 4.

7. Межевитинова Е.А., Прилепская В.Н. Предменструальный синдром. Из книги «Гинекологическая эндокринология». Под ред. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Овсянникова Т.В., Москва, 2004. с.208-235.

8. Осипова А.А., Адамян JI.B., Нестеровская И.В. Эффективность и безопасность гормональной вагинальной системы НоваРинг у женщин репродуктивного возраста. Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний. М.: Пантори, - 37 с.

9. Прилепская В.В., Межевитинова Е.А., Назарова Н.М., Контрацептивные и лечебные аспекты современных методов контрацепции (клинические лекции) -М.: МЕДпресс-информ, 2006. 128 с.

10. Прилепская В.Н., Ревазова Ф.С., Контрацептивное кольцо НоваРинг. Контрацепция и здоровья женщины, 2004, №1,3-5.

11. Прилепская В. Н., Серов В. Н., Назарова Н. М., и др. Руководство по контрацепции. М.: МЕДпресс-информ, 2006. - 400 с.

12. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Овсянникова Т.В. Гинекологическая эндокринология. -М.: МЕДпрессинформ, 2004, 528 е., илл,

13. Ahren Т, Victor A, Lithell Н, Vessby В, Jackanicz ТМ, Johansson ED. Ovarian function, bleeding control and serum lipoproteins in women using contraceptive vaginal rings releasing five different progestins. Contraception 1983;28:315-27.

14. Apter D, Cacciatore B, Stenman U, Alapiessa U, Assendoip R. Clinical performance and endocrine profiles of contraceptive vaginal rings releasing 3-keto-desogestrel and ethinylestraliol. Contraception 1990; 42: 285-95.

15. Azziz R, Carmina E, Sawaya ME. Idiopathic hirsutism. Endocr Rev 2000; 21: 347-62.

16. Bagshaw S. The combined oral contraceptive. Risk and adverse effects in perspective. Drug Saf 1995: 12: 91-6.

17. Ballagh SA, Mishell DR, Lacarra M, Shoupe D, Jackanicz TM, Eggena P. A contraceptive vaginal ring releasing norethindrone acetate and ethinyl estradiol. Contraception 1994; 50:517-33.

18. Barreiros F.A., Guazzelli CAF., Arau' jo F.F., Barbosa R. Bleeding patterns of women using extended regimens of the contraceptive vaginal ring. Contraception 75 (2007) 204- 208.

19. Bounds W, Szarewski A, Lowe D, Guillebaud J. Preliminary report of unexpected local reactions to a progestogen-releasing contraceptive vaginal ring. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1993;48; 123-5.

20. Brill К. et al. Presented at the 15 th World Congress on Fertility and Sterility, Montpellier, France 1995, Abctract.

21. Can BR, Ory IN, Dallas TX. Contraception 1997; 55(5): 267-72.

22. Davies GC, Feng LX, Newton JR, Dieben TOM, Coelingh-Bennink HJ. The effects of a combined contraceptive vaginal ring releasing ethinyloestradiol and 3-ketodesogestrel on vaginal flora. Contraception 1992; 45: 511-8.

23. De Leede LG, Go vers CP, de Nijs H. A multi-compartment vaginal ring system for independently adjustable release of contraceptive steroids. Contraception 1986; 34:589-602.

24. Diaz S, Jackanicz T, Herreros C, Juez G, Peralta D, Miranda P, et al. Fertilityregulation in nursing women VIII: progesterone plasma levels and contraceptiveefficacy of a progesterone-releasing vaginal ring. Contraception 1985; 32:60322.

25. Dieben TO. Roumen FJ. Apter D. Efficacy. Cycle control and user acceptability of a novel combined contraceptive vaginal ring Obstet Gyntcol. 2003: 100: 585-93.

26. Dieben TO, Roumen FJ, Apter D. Efficacy, cycle control, and user acceptability of a navel combined contraceptive vaginal ring. Obstet Gynecol. 2002; 100:585-93.

27. Dieben Т.О., Roumen F.J., Apter D. // Obstetr. and Gynecol. 2002. - Vol. 100.-P. 585-593.

28. Dieben Т., van Beek A., Cotlingh Bennink H.J. et al. Efficacy, cycle control and user acceptability of a novel combined contraceptive vaginal ring // Manuscript in preparation. 2002.

29. Dieben Т., van Beek A., Cotlingh Bennink HJ. et al. Efficacy, cycle control and user acceptability of a novel combined contraceptive vaginal ring // Obstet Gynecol. 2002; 100:585-93.

30. Duijkers I, Killick SR, Bigrigg A, Dieben TO. The combined contraceptive vaginal ring NuvaRing and carbohydrate metabolism: a comparative study. Manuscript in preparation; 2003.

31. Dusterberg B. et al. Presented at the 15 th World Congress on Fertility and Sterility, Montpellier, France 1995, Parthenon, Publishing, Carnforth, UK.

32. Freeman E.W., Kroll R, Rapkin A et al. PMS/PMDD Research Group. Evaluation of a unique oral contraceptive in the treatment of premenstrual dysphoric disorder. J.Womens Healtb Gend Based Med 2001 Jul-Aug; 10(6): 561-9.

33. Fraser IS, Lacarra M, Mishell DR, Alvarez F, Brache V, Lahteenmaki P, et al. Vaginal epithelial surface appearances in women using vaginal rings for contraception. Contraception 2000; 61:131-8.

34. Gaspared U. et al. ibit, Abstract.

35. Guillebard J. Contraception: your questions answered. Ntw York: Pitman. 1995

36. Heuner A. Kuhnz W, Heger-Mahn D. et al. Advan Contraception 1995; 11(3): 207-25.

37. Lete Lasa, Coordinator of ETN@ Investigator Group. Improvement of dysmenorrhoea and premenstrual syndrome in NuvaRing users-a clinical experience program in Spain. Gynecology and Obstetrics Department, Hospital Santiago Apostol, Vitoria, Spain.

38. Ji G, Hong-zhu S, Gui-ying S, Li-yuan M. Clinical investigation of a low-dose levonorgestrel-releasing vaginal ring. Fertil Steril 1986; 46:626-30.

39. Kaunitz AM. Oral contraceptive estrogen dose consider tions. Contraception 1998: 58: 15S-21S.

40. Kaunitz AM (1999) Oral contraceptive health benefits: perception versus reality. Contraception 59, 295-335.

41. Kuohung W, Borga TTA and Stubblefield P (2000) Low-dose oral contraceptives and bone mineral density: an evidence-based approach. Contraception 61, 77, 78.

42. L. Miller, CHJ Verhoeven, University of Washington School of Medicine, Seattle, Washington; 2 NY Organon, Oss, The Netherlands.

43. La Vecchia C, Altieri A, Franceschi S and Tavani A (2001) Oral contraceptives an cancer, an update. Drug Saf 24, 741-754.

44. La Vecchia C, Negri E, Levi F, Decarli A and Boyle P (1998) Cancer mortality in Europe: effects of aqe, cohort of birth and period of death. Eur J Cancer 34, 118-141.

45. Landgren BM, Johannisson E, Masironi B, Diczfalusy E. Pharmacokinetic and pharmacodynamic effects of small doses of norethisterone released from vaginal rings continuously during 90 days. Contraception 1979; 19:253-71.

46. Larsson G, Milsom I, Lindstedt G and Rybo G (1992) The influence of a low dose combined oral contraceptive on menstrual blood loss and iron status. Contraception 46, 327-334.

47. Logscope. C. Adrenal and gonadal androgen in normal females// Clin in Endocrinol. Metab/- 1986.15. p. 213-227.

48. Lundstrom V and Green К Endogenous levels of prostaglandin F2 and its metabolites in plasma and endometrium of normal and dysmenorrheic women. Am J Obstet Gynecol 130, 640-646.

49. M. W. van den Heuvel et al / Contraception 72 (2005) 168-174.

50. Magnusdottir E.M. et al. The contraceptive vaginal ring (NuvaRing) and hemostasis: a comparative study. Contraception 2004; 69: 6: 461-467.

51. Mishell DR, Talas M, Parlow A, Moyer DL. Contraception by means of a silastic vaginal ring impregnated with medroxy-progesterone acetate. Am J Obstet Gynecol 1970; 107: 100-7.

52. Mishell DR, Moore DE, Roy S, Brenner PF, Page MA. Clinical performance and endocrine profiles with contraceptive vaginal rings containing a combination of estradiol and d-norgestrel. Am J Obstet Gynecol 1978; 130: 5562.

53. Milsom I, Sundell G and Andersch В (1990) The influence of different combined oral contraceptives on the prevalence and severity of dysmenorrheal. Contraception 42, 497-506.

54. Milsom I et al. Effects on cycle control and bodyweight of the combined contraceptive ring, NuvaRing, versus an oral contraceptive containing 30 mg ethinylestradiol and 3 mg drospirenone. Human Reproduction 2006; 21(9):2304-2311.

55. Mulders TMT, Dieben TOM. Use of the novel combined contraceptive vaginal ring NuvaRing for ovulation inhibition. Fertil Steril 2001; 75:865-70.

56. Mulers TM, Dieben TO, Bennink HJ. Ovarian function with a novel combined contraceptive vaginal ring. Hum Reprod. 2002; 17:2594-9.

57. Novak A, de la Loge C, Abetz L, et al. The combined contraceptive vaginal ring, NuvaRing: an international study of user acceptability. Contraception 2003: 67: 187-94.

58. Novak A, de la Loge C, Abetz L. Valuation of NuvaRing acceptability in 14 countries. Presented at the 17th World Congress of Fertility and Sterility, Melbourne, 2001.

59. P. Dogterom, M. W. van den Heuvel. NuvaRing Does Not Interact with Oral Antibiotics. Clin Pharmacokinet 2005; 44(4): 429-438.

60. Panzer C., Wise S. Impact of oral contraceptives on sex hormone binding globulin and androgen levels: A retrospective studiy in women with sexual dysfunction// J. Sex Med/ - 2006.-Vol. 3. - p. 104-113.

61. R. Massai, L. Makarainen, A. Kuukankorpi, C. Klipping, I. Duijkers, T. Dieben. NuvaRing Does Not Affect Bone Mineral Density in Pre-Menopausal Women.

62. Reid RL and Yen SS (1981) Premenstrual syndrome. Am J Obstet Gynecol 139, 85-104.

63. Roumen FJME, Dieben TOM. Clinical acceptability of an ethylenevinyl-acetate vaginal ring. Contraception 1999; 59: 59-62.

64. Roy S, Wilkins J, Mishell DR. The effect of a contraceptive vaginal ring and oral contraceptives on the vaginal flora. Contraception 1981; 24: 481-91.

65. Rubio Lotvin B. Ginecol-Obstet-Mex 1995; 64: 198-213.

66. Shbering, Контрацептивы и гормональные средства, 1995; 16-20.

67. Schwan A, Ahren Т, Victor A. Effects of contraceptive vaginal ring treatment on vaginal bacteriology and cytology. Contraception 1983; 28: 341-47.

68. Short R. and Endrikat J (1995) An Hores P. and Killich S.R. (eds) The new option in low dose oral contraception expanding the gestoden choice.

69. Semmens JP, Tsai CC, Semmens EC, Loadholt CB. Effects of estrogen therapy on vaginal physiology during menopause. Obstet Gynecol 1985; 66: 15-8.

70. Sivin I, Mishell DR, Victor A, Diaz S, Alvarez-Sanchez F, Nielsen NC, et al. A multicenter study of levonorgestrel-estradiol contraceptive vaginal rings II:subjective and objective measures of effects. Contraception 1981; 24:359-76.

71. Sulak PJ (1999) Oral contraceptives. Therapeutic uses quality-of-life benefits case presentations. Contraception 59, 355-385.

72. The Royal College of Obstetricians and Gynaecologists (2000) The investigation and management of endometriosis. Guideline no. 24, July 2000.

73. Timmer С J. Mulder TM. Pharmacokinetics of etonogestrel and ethiylestradiol released from a combinedcontraceptive vaginal ring. Clin Pharmacokinet 2000: 39: 233-42.

74. Toivonen J. Intravaginal contraception with the synthetic progestin, R2010. Contraception 1979; 20:511-8.

75. Tuppurainen M., Klimscheffskij R., Venhola M., Dieben TO., The combined contraceptive vaginal ring (NuvaRing) and lipid metabolism: a comparative study. Contraception 2004; 69: 5: 389-94.

76. Tuppurainen M, Klimscheffskij R. Venhola M, Dieben TOM. The combined contraceptive vaginal ring (NuvaRing) and lipid metabolism: a comparative study. Manuscript in preparation; 2003.

77. Verhoeven CHJ, van den Heuvel MW, Mulders TMT, Dieben TOM. The contraceptive . vaginal ring, NuvaRing, and antimycotic co-medication. Manuscript submitted; 2003.

78. Weisberg E, Fraser IS, Lacarra M, Mishell DR Jr, Alvarez F, Brache V, et al. Efficacy, bleeding patterns, and side effects of a 1-year contraceptive vaginal ring. Contraception 1999; 59: 311-8.

79. Weisberg E, Fraser IS, Mishell DR, Lacarra M, Darney P, Jackanicz TM. A contraceptive study of two contraceptive vaginal rings releasing norethindrone acetate and differing doses of ethinyl estradiol. Contraception 1999; 59: 305-10.178

80. Weisberg E, Fraser IS, Baker J, Archer D, Landgren BM, Killick S, et al. A randomized comparison of the effects on vaginal and cervical epithelium of a placebo vaginal ring with non-use of the ring. Contraception 2000; 62: 83-9.

81. Winkler U.H., Ferguson H, Mulders J.A. Cycle control, quality of life and acne with two low-dose oral contraceptives containing 20 micro gram ethinylestradiol. Contraception 2004 Jun; 69(6): 469-76.

82. Winkler UH, Ferguson H and Mulders JAPA (2004) Cycle control, quality of life and acne with two low dose oral contraceptives containing 20 mkg ethinylestradiol. Contraception 69, 469-476.

83. World Health Organization. Microdose intravaginal levonorgestrelcontraception a multicentre clinical trial IV: bleeding patterns. Contraception 1990;41:151-67.

84. World Health Organization. Microdose intravaginal levonorgestrel contraception a multicentre clinical trial 1: contraceptive efficacy and side effects. Contraception 1990; 41: 105-24.

85. Yuzpe A. Oral contraception: over time// J. Reprod. Med.- 2002.-Vol.47/- p. 967-973.

86. Wong FA. Abrams LS. Skee DM. Natarajan J. Lasseter КС. Multipledose pharmacokinetics of a contraceptive patches in healthy women participants. Contraception 2001: 64: 287-94