Доклиническое изучение фармакологической активности энтеросорбента на основе монтмориллонита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Тишин Антон Николаевич

• Тишин Антон Николаевич
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Тишин Антон Николаевич

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Энтеросорбция, механизмы адсорбции, требования к энтеросорбентам

1.2 Структура, физико-химические свойства монтмориллонита

1.3 Способы повышения сорбционной активности глинистых

минералов

1.4 Медицинское применение монтмориллонитовых глин

1.5 Фармакологическое действие смектитовых глин при пероральном применении. Свойства обогащенного ионами серебра монтмориллонита

1.6 Клиническая эффективность энтеросорбентов, основанных на смектитовых минералах

1.7 Актуальность разработки энтеросорбента на основе

монтмориллонита отечественного производства

Глава 2. Материалы и методы

2.1 Материалы исследования

2.1.1 Соответствие работы правилам и рекомендациям к проведению экспериментальных исследований

2.1.2 Экспериментальные животные

2.1.3 Объект исследования

2.1.4 Сведения о препаратах сравнения

2.2 Методы исследования

2.2.1 Исследование острой токсичности

2.2.2 Моделирование острых диарей

2.2.3 Исследование сорбционной активности на модели изолированных петель тонкой кишки

2.2.4 Моделирование острого и хронического токсического повреждения печени

2.2.5 Моделирование острого панкреатита

2.2.6 Изучение гистоморфометрических изменений в органах при моделировании патологических процессов. Определение биохимических и иммунологических показателей в плазме крови

2.2.7 Дизайн исследования

2.2.8 Статистическая обработка полученных результатов

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1 Определение острой токсичности энтеросорбента под лабораторным шифром Спт_04 на основе монтмориллонита

3.2 Экспериментальное изучение противодиарейного действия энтеросорбента под лабораторным шифром Спт_04

3.2.1 Изучение дозозависимого противодиарейного эффекта энтеросорбента под лабораторным шифром Спт_04 на модели серотонин -индуцированной диареи

3.2.2 Изучение дозозависимого противодиарейного эффекта энтеросорбента под лабораторным шифром Спт_04 на модели острой диареи, индуцированной касторовым маслом

3.2.3 Изучение дозозависимого противодиарейного эффекта энтеросорбента под лабораторным шифром Спт_04 на модели острой М^304-индуцированной диареи

3.3 Изучение сорбционной активности энтеросорбента под лабораторным шифром Спт_04 на модели изолированных петель тонкой кишки

3.4 Экспериментальное изучение эффективности энтеросорбента под лабораторным шифром Спт_04 при моделировании острого и хронического токсического повреждения печени

3.4.1 Исследование дозозависимого эффекта энтеросорбента под лабораторным шифром Спт_04 при экспериментальном остром токсическом повреждении печени

3.4.2 Исследование дозозависимого эффекта энтеросорбента под лабораторным шифром Спт_04 при экспериментальном хроническом

токсическом повреждении печени

3.5 Экспериментальное изучение эффективности применения энтеросорбента под лабораторным шифром Спт_04 при остром

панкреатите

Обсуждение результатов

Заключение

Выводы

Перечень сокращений и условных обозначений

Список литературы

Приложения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Доклиническое изучение фармакологической активности энтеросорбента на основе монтмориллонита»

Введение

Актуальность темы исследования. Патологические состояния, ассоциированные с синдромом эндогенной интоксикации, а также экзогенные интоксикации солями тяжелых металлов, токсинами грибов и бактерий чрезвычайно распространены на сегодняшний день. Это связано главным образом с ростом атмосферных и водных поллютантов, загрязнением пищи и питьевой воды бактериальными и токсическими агентами [36, 78, 143]. Только в России ежегодно регистрируется порядка 90 тыс. отравлений [21]. Одним из самых распространенных заболеваний, имеющее водное или пищевое происхождение, является острая диарея. Ежегодно регистрируется более 1,7 млрд. случаев диареи в мире. По данным Всемирной организации здравоохранения диарея является одной из ведущих причин смертности в мире, занимая 8 место. В 2015 году в мире от острых диарей погибло 1,39 млн. человек, большинство из которых дети. В 2013 году диарея была второй по частоте причиной смертности детей [1, 18]. Синдромом эндогенной интоксикации сопровождаются также заболевания внутренних органов, например гепатит, острый панкреатит, заболевания почек [12, 27, 28, 53, 59].

Одним из наиболее распространенных, эффективных и доступных методов дезинтоксикации организма является метод энтеросорбции [60, 68, 71, 95, 139, 187]. Особый интерес в этом отношении представляет минеральное сырье, в частности группа смектитовых глин. Смектиты, в том числе монтмориллонит, благодаря своим свойствам [20, 37, 38, 102, 106, 136], при пероральном применении обладают антацидным [94, 95], противодиарейным [23, 34, 113, 114, 141, 164, 181, 187], цитомукопротективным [64, 67, 205], противовоспалительным и антицитокиновым [85, 148] действием; имеют высокую сорбционную активность в отношении токсинов бактерий [3, 67, 188, 197, 198, 206], солей тяжелых металлов [129], афлатоксинов [127, 142, 160, 161, 167, 182, 188], гербицидов [194]. Обогащенный наночастицами серебра монтмориллонит обладает бактерицидным эффектом [3, 188]. Достаточно полно изучены

структура, физико-химические свойства, механизмы сорбции на поверхности монтмориллонита токсинов и ксенобиотиков [45, 93, 198].

Энтеросорбционные препараты на основе минерального сырья, главным образом смектит диоктаэдрический, пользуется повышенным спросом у населения России, значительно опережая другие энтеросорбенты [7]. В настоящий момент на российском фармацевтическом рынке представлены 4 лекарственных средства, обладающих энтеросорбционной активностью на основе минералов смектитовой группы. Однако все они производятся из субстанций зарубежного производства. Разработка лекарственных препаратов на основе отечественных субстанций является актуальной задачей для здравоохранения и фармацевтической промышленности и согласуется со стратегией развития фармакологической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года [37, 61].

Степень разработанности темы исследования. Сорбционные свойства глинистых минералов привлекают внимание ученых на протяжении последнего полувека [89, 92]. За последнее десятилетие опубликовано множество работ, касающихся структуры, физико-химических свойств, экспериментальных и клинических исследований эффективности смектитов, в том числе монтмориллонита [98, 102, 104, 113, 114, 135, 160, 161, 194, 200]. На сегодняшний день существует несколько лекарственных препаратов на основе смектитовых глинистых минералов. Это главным образом препараты на основе смектита диоктаэдрического. Вместе с тем достаточно полно изучена клиническая эффективность препарата на основе кальция монтмориллонита при лечении афлатоксикоза («NovaSil®», производитель «Engelhard Chemical Corporation», США). Однако на российском фармацевтическом рынке нет энтеросорбента на основе слоистых алюмосиликатов, произведенного из отечественного сырья. Для решения данной задачи необходимо исследовать монтмориллонит российского происхождения с высокой сорбционной активностью на доклиническом уровне.

Цель исследования: изучить фармакологическую активность энтеросорбента на основе монтмориллонита в экспериментальных условиях.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи исследования:

1. Исследовать острую токсичность энтеросорбента на основе монтмориллонита под лабораторным шифром Crim_04.

2. Изучить фармакологическую активность энтеросорбента на основе монтмориллонита под лабораторным шифром Crim_04 в широком диапазоне доз на различных моделях острой диареи.

3. Изучить сорбционную активность энтеросорбента на основе монтмориллонита под лабораторным шифром Crim_04 в отношении энтеротоксина E. coli на модели изолированных петель тонкой кишки.

4. Изучить фармакологическую активность энтеросорбента на основе монтмориллонита под лабораторным шифром Crim_04 в широком диапазоне доз на моделях острого и хронического токсического повреждения печени.

5. Исследовать фармакологическую активность энтеросорбента на основе монтмориллонита под лабораторным шифром Crim_04 в широком диапазоне доз на модели острого L-аргинин-индуцированного панкреатита.

Научная новизна исследования. Впервые установлено, что энтеросорбент на основе монтмориллонита Crim_04 является нетоксичной субстанцией при однократном внутрижелудочном введении животным в максимальной дозе.

Впервые выявлена противодиарейная и цитомукопротективная активность энтеросорбента на основе монтмориллонита под лабораторным шифром Crim_04 на моделях серотонин-индуцированной, MgSO4-индуцированной диареи и диареи, индуцированной касторовым маслом, при этом установлен четкий дозозависимый эффект энтеросорбента на основе монтмориллонита Crim_04, наиболее выраженный в дозе 3320 мг/кг в пересчете на монтмориллонит. Противодиарейный эффект энтеросорбента под шифром Crim_04 заключается в увеличении времени начала диареи, сокращения количества дефекаций и повышении плотности каловых масс. Цитомукопротективный эффект проявляется в предотвращении развития отека ворсинок и гипертрофии крипт слизистой кишки.

Впервые установлена высокая сорбционная активность энтеросорбента на основе монтмориллонита под лабораторным шифром Crim_04 по отношению к термолабильному холероподобному энтеротоксину E. coli.

Впервые установлена терапевтическая эффективность энтеросорбента на основе монтмориллонита под лабораторным шифром Crim_04 при моделировании острого и хронического повреждения печени, которая проявлялась в улучшении биохимических показателей, уменьшении относительной массы печени, уменьшении выраженности некротических изменений печени, а так же уменьшении выраженности патологических изменений почек и легких. При этом установлено положительное влияние применения энтеросорбента Crim_04 на показатели иммунной системы крыс. Этот эффект носил дозозависимый характер.

Впервые показана высокая эффективность применения энтеросорбента на основе монтмориллонита под лабораторным шифром Crim_04 на модели острого L-аргинин-индуцированного панкреатита. Этот эффект проявляется в повышении суточной выживаемости животных после индукции острого панкреатита, улучшении биохимических показателей, уменьшении выраженности отека и повреждения поджелудочной железы. При этом так же установлен дозозависимый эффект, наиболее выраженный в дозе 1500 мг/кг.

Теоретическая и практическая значимость работы. В ходе исследования было показано, что энтеросорбент на основе монтмориллонита под лабораторным шифром Crim_04 обладает противодиарейной активностью, терапевтической эффективностью при экспериментальных остром и хроническом токсических гепатитах, остром панкреатите. При этом выявлен четкий дозозависимый эффект. Выраженность фармакологической активности по совокупности эффектов энтеросорбента на основе монтмориллонита Crim_04 сопоставима с таковой у препарата «Смекта®» в эквивалентных дозах.

Полученные в ходе исследования данные по фармакологической активности энтеросорбента под лабораторным шифром Crim_04 дают широкие перспективы для дальнейшего изучения данного фармакологического агента. Энтеросорбент на

основе монтмориллонита Crim_04 можно рекомендовать для дальнейшего изучения клинической эффективности и безопасности в целях терапии острых диарей различной этиологии, заболеваний, сопровождающихся эндотоксикозом, экзогенных интоксикаций.

Методология и методы исследования. В проведенном научном исследовании был использован комплексный подход для доклинического изучения фармакологической активности энтеросорбента на основе монтмориллонита под лабораторным шифром Crim_04 на различных моделях патологии. Исследование было проведено в соответствии с этическими нормами по работе с лабораторными животными с выбором адекватных моделей и методов, с использованием современного оборудования, позволяющих получить достоверные и репрезентативные результаты. Работа выполнена на кафедре фармакологии и клинической фармакологии ФГАОУ ВО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» на белых лабораторных крысах линии Wistar и лабораторных мышах.

Положения, выносимые на защиту:

1. Энтеросорбент на основе монтмориллонита под лабораторным шифром Crim_04 являясь нетоксичным фармакологическим агентом (IV класс токсичности) обладает дозозависимой противодиарейной активностью на различных моделях острой диареи.

2. Энтеросорбент на основе монтмориллонита под лабораторным шифром Crim_04 обладает высокой сорбционной активностью в отношении термолабильного холероподобного токсина E. coli.

3. Энтеросорбент на основе монтмориллонита под лабораторным шифром Crim_04 обладает дозозависимой терапевтической активностью при моделировании острого и хронического токсического повреждения печени, а также острого L-аргинин-индуцированного панкреатита.

Внедрение результатов научной квалификационной работы. Данные, полученные в ходе исследования, использованы при разработке лекарственного препарата в рамках государственного контракта № 14.N08.11.0109 от 19.09.2016

«Доклинические исследования лекарственного средства - бактерицидного энтеросорбента на основе минерала монтмориллонита», проводимого в рамках ФЦП «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу» (приложение 1).

Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность результатов, полученных в ходе исследования, основывается на адекватном выборе экспериментальных моделей, методологии научной работы, использовании современного оборудования, достаточном объеме проведенных экспериментов, достаточной для проведения исследования выборке, правильной математической и статистической обработке.

Основные положения научной квалификационной работы были представлены на: VIII Международной научной конференции #SCIENCE4HEALTH2017, Москва, 2017; 82-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием, посвящённой 82-летию КГМУ «Молодежная наука и современность», Курск, 2017; Общеуниверситетской конференции по итогам научно-исследовательской работы студентов, аспирантов и молодых ученых в 2016 году в рамках Недели науки НИУ «БелГУ», тематическая секция «Фармакология живых систем», Белгород, 2017. Апробация диссертации проведена на совместном заседании кафедры фармакологии и клинической фармакологии, НИИ Фармакологии живых систем НИУ «БелГУ».

Номер государственной регистрации темы - АААА-А16-1161012110015-3.

Публикации. Положения диссертации опубликованы в 12 работах в центральной и местной печати, в том числе 3 - в изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации. По результатам диссертационного исследования подана 1 заявка на получение патента на изобретение РФ (приложение 2).

Личный вклад автора. Автором, под руководством научного руководителя, составлен дизайн и план исследования, проанализированы отечественные и зарубежные источники литературы. Автором лично проведена

рандомизация животных, весь комплекс экспериментальных исследований с введение фармакологических агентов, выведением животных с дальнейшими биохимическими, иммунологическими и морфологическими исследованиями, последующей математической и статистической обработкой результатов. Морфологические, биохимические и иммунологические исследования проведены при непосредственном участии автора при методологической помощи научного руководителя и консультантов. Автором лично подготовлены тексты печатных работ, написан текст диссертационной работы и автореферата. Вклад автора является основным, заключается на всех этапах исследования.

Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 190 страницах машинописного текста, иллюстрирована 18 таблицами, 56 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы (глава 1), описания материалов и методов (глава 2), результатов собственных исследований (глава 3), заключения, выводов и списка литературы, содержащего 206 источников литературы, из них 73 отечественных и 133 зарубежных.

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Энтеросорбция, механизмы адсорбции, требования к энтеросорбентам

Эфферентная терапия как метод элиминации токсических продуктов из сред организма набирает всё большую популярность в различных отраслях клинической медицины. Среди всех методов эфферентной терапии пристальное внимание привлекает такой метод неинвазивной детоксикации как энтеросорбция, которая при адекватном использовании позволяет достичь локального и системного положительного эффекта.

Удаление соединений, негативно влияющих на организм, таких как аллергены, активные перекисные соединения, вирусы, микроорганизмы, токсины, медиаторы воспаления, а также предупреждение их перемещения в системный кровоток, стимулирует механизмы резистентности организма, препятствует развитию чрезмерных воспалительных реакций, улучшает метаболизм [16, 60].

На сегодняшний день метод энтеросорбции является основным методом терапии экзо- и эндогенной интоксикации, основанный на способности лекарственных средств, обладающих энтеросорбционным действием, связывать и элиминировать токсические вещества из организма. В сравнении с инвазивными методами детоксикации организма, энтеросорбционная терапия является наименее затратной и в то же время эффективной и безопасной [139, 187].

Адсорбцией называют процесс, который происходит на разделе двух фаз, при этом газ или жидкое вещество накапливаются на поверхности твердого тела или жидкости (адсорбент) с образованием молекулярной или атомарной пленки (адсорбат) [165]. Как правило, адсорбент имеет фиксированную величину общего поглощения, при этом конкретное растворенное вещество заменяется другим путем процессов ионного обмена. При контакте адсорбента с жидкостью, которая содержит поглощаемое вещество, адсорбция протекает до достижения равновесия или полного насыщения адсорбатом поверхности адсорбента [131].

Существуют два основных типа адсорбции, а именно химическая и физическая, которые так же называют хемосорбцией и физиосорбцией соответственно. Эти два типа адсорбции отличаются тем, что при физиосорбции адсорбат прикрепляется к поверхности адсорбента путем слабых межмолекулярных взаимодействий, такие как сила Ван-дер-Ваальса, гидрофобность, водородные связи, полярность, статические взаимодействия и диполь-дипольные взаимодействия [105]. При хемосорбции молекулы прикрепляются к поверхности, образуя химическую связь посредством обмена электронов [86].

Энтеросорбенты имеют ряд основных характеристик, а именно: сорбционная ёмкость - количество вещества, которое способен связать сорбент на единицу своей массы (мг/г); активная поверхность - общая площадь адсорбирующей поверхности на единицу массы (м /г); способность сорбента связывать различные по массе и размеру молекулы сорбата, в том числе бактериальные агенты [41, 130].

Как правило, чем больше сорбционная поверхность сорбента, тем выше его сорбционная ёмкость [176, 203]. Однако следует отметить, что сорбционная ёмкость сорбента, определяемая «in vitro», может значительно отличаться от таковой в условиях клинической практики. В этом отношении показательным является исследование, проведенное П.Л. Щербаковым и В.А. Петуховым в 2005 году. При анализе сорбционной активности энтеросорбентов по отношению к эндотоксину Salmonella abortus максимальная скорость поглощения была зафиксирована у смектита диоктаэдрического («Смекта®»), имеющего меньшую сорбционную поверхность (100 м /г), чем метилкремниевой кислоты гидрогель (150 м2/г), известный под торговым названием «Энтеросгель®», показавшего меньшую скорость сорбции эндотоксина [67]. Это позволяет задуматься о соответствии технических лабораторных характеристик сорбентов и их сорбционной эффективности в отношении биологических объектов. Кроме того, в некоторых работах указывается, что в ряде случаев глинистые сорбенты с более низкой активной площадью показывают значительно более выраженную

сорбционную емкость. Это касается главным образом монтмориллонита, имеющего активную площадь 173 м2/г и сорбционную емкость 370 мг/г, что гораздо выше, чем у всех изученных нативных глин [177].

Основные механизмы действия средств, применяемых для энтеросорбции, включают следующие четыре группы. Первая группа механизмов касается непосредственного взаимодействия и сорбции в просвете желудочно-кишечного тракта токсических продуктов, экзо- и эндотоксинов, патогенных и условно-патогенных микроорганизмов, возможных аллергенов. Это относится к ксенобиотикам и метаболитам как попавшим в просвет желудочно-кишечного тракта извне, так и образовавшихся в просвете кишки. Вторая группа относится к контактному влиянию на структуры желудочно-кишечного тракта, включая воздействие на ферментный состав слизистой желудочно-кишечного тракта, содержание в тканях кишечника различных веществ, имеющих биологическую активность, и, как следствие, изменение функционального состояния желудочно -кишечного тракта. Третья группа - стимулирование выхода эндотоксинов из системного кровотока и внутренних сред в просвет желудочно-кишечного тракта путём непосредственной диффузии из крови и/или в увеличении степени выделения с пищеварительными соками. Четвёртая группа механизмов включает опосредованное усиление обмена и экскреции токсинов органами детоксикации, а также фиксацию и перенос на поверхности энтеросорбента биологически активных веществ, таких как ферменты и желчные кислоты [12, 33, 41, 75].

На сегодняшний день к препаратам энтеросорбционного действия предъявляется ряд требований. Они должны быть нетоксичными для человека, не оказывать травматическое действие на слизистую оболочку желудочно -кишечного тракта, легко и полностью эвакуироваться из кишечника, иметь высокие сорбционные свойства, не иметь активности в отношении полезных нутриентов, витаминов, аминокислот и полезной микрофлоры желудочно-кишечного тракта и, как следствие, не вызывать дисбиоз кишечника, иметь удобную лекарственную форму [10].

1.2 Структура, физико-химические свойства монтмориллонита

На сегодняшний день большой интерес вызывают энтеросорбенты на основе глинистых минералов, относящихся к подклассу смектитов [5, 9, 11, 19, 65, 161, 168]. Почти 90% мирового производства смектитов сосредоточено в 22 странах, в том числе в Австралии, Мексике, России, Южной Африке, США. Глины с высоким содержанием монтмориллонита называют бентонитами [199].

Энтеросорбенты на основе смектитовых глин характеризуются способностью оказывать мягкое воздействие на слизистый барьер, не связывать клетки нормальной микрофлоры желудочно-кишечного тракта и физиологически ценные питательные вещества, не нарушать процессы секреции, улучшать реологические свойства слизи и показатели иммунитета [4, 16, 148].

Монтмориллонит относится к глинистым минералам слоистой структуры группы смектита с высоким содержанием SiO2 и А1203 со структурой 2:1. Это означает, что элементарная ячейка этого глинистого минерала состоит из трех листов кристаллических решеток с тетраэдрическим и октаэдрическим строением (рисунок 1.1, рисунок 1.2).

Кристаллическая решетка включает алюминиево-кислородный- и/или алюминиево-гидроксил-октаэдрический лист, расположенный между двумя кремнекислородными тетраэдрическими листами. Структура, состоящая из трех листов, расположена слоями, которые связывают силы Ван-дер-Ваальса [90, 134, 151, 168].

Рисунок 1.1 - Модель структуры слоев монтмориллонита [83]

Примечания: О а — апикальные атомы кислорода, граничащие с тетраэдрами, Оосл - анионный участок между соседними октаэдрами, а и Ь - границы элементарной ячейки. Рисунок 1.2 - Строение октаэдрического слоя монтмориллонита [83]

Толщина одного слоя составляет около 1 нм, а поперечные размеры слоев в структуре монтмориллонита находятся в пределах от 100 нм до 1000 нм (рисунок 1.3, рисунок 1.4) [8, 78, 89, 92,162, 168].

Рисунок 1.3 - Микрофотография частиц монтмориллонита[8]

■к г*

*

Ь 4

Рисунок 1.4 - Микрофотография частиц смектита диоктаэдрического [8]

В элементарную ячейку монтмориллонита входят четыре октаэдрических участков и восемь тетраэдрических участков, то есть монтмориллонит относится к подклассу диоктаэдрических смектитов. Это обусловлено тем, что в его структуре в октаэдрическом слое преобладают трехвалентные катионы, как то катионы алюминия и железа [91, 123, 156, 173, 192]. Идеальная теоретическая формула монтмориллонита выглядит так: (814)1У(Л12.3,М§у)У1Ою(ОН)2, уМ+.пН2О,

однако в реальности состав монтмориллонита отличается от теоретической формулы за счет замещения ряда катионов [92, 118].

На внешней поверхности монтмориллонита имеются как межслоевые, так и ионизируемые гидроксильные центры [159]. Катионы в тетраэдрическом листе обычно представляют собой и А1 , в октаэдрическом листе - А1, Бе3+, Mg2+. Из-за изоморфного замещения катионов в обоих тетраэдрических (Б14+) и/или октаэдрических (А13+, Бе3+, Mg2+) листах низшими валентными катионами слоистая структура приобретает постоянный общий отрицательный заряд, который является сбалансированным за счет обмена катионов в пределах межслойного пространства [89, 92, 163]. Известно, что наличие отрицательного заряда способствует возможности глины адсорбировать положительно заряженные ионы. Кроме того, адсорбционные способности глин объясняются крупными размерами пор и большой площадью поверхности. Эти факторы оказывают влияние на физические свойства монтмориллонитовых глин, такие как сорбционная поверхность и сорбционная ёмкость [79, 80, 106]. Явления, которые происходит на поверхности глины, позволяют им иметь высокую гибкость в процессах адсорбции. Физика поверхности глинистых адсорбентов включает в себя структуру, ионную обменную емкость, удельную площадь поверхности, механико-химическую стабильность, водоудерживающую способность и реакционную способность поверхности, влияющие на химические и физические свойства глин [116, 158]. Как правило, глины имеют сменные ионы на своей поверхности [116]. Межпакетное пространство монтмориллонита содержит обменные катионы щелочных и щелочноземельных металлов и молекулы воды. Эта характеристика приводит к тому, что глины играют важнейшую роль в окружающей среде, являясь природными адсорбентами поллютантов. Катионный обмен происходит легко, не затрагивая структуру глинистого минерала [115].

В зависимости от преобладания обменного катиона в структуре кристаллической решетки; монтмориллониты могут быть натриевого или кальциевого типа [91]. Кальциевый монтмориллонит является наиболее распространенным из смектитов и встречается во многих географических точках

мира. Натриевый монтмориллонит относительно редок по сравнению с монтмориллонитом кальция, и он набухает в воде больше, чем кальциевый монтмориллонит [121, 153]. Присутствие таких обменных катионов, как натрий и кальций, способствует увеличению расстояния между слоями в структуре монтмориллонита, и как следствие, обеспечивает проникновение между ними молекул воды [88].

Монтмориллонит обладает высокими сорбционными свойствами благодаря своим структурным характеристикам [20, 38]. Основными характеристиками этого материала являются высокая внутренняя площадь поверхности, высокая адсорбционная способность, высокая катионообменная способность, набухаемость, низкая гидравлическая проводимость и низкая токсичность [81, 102, 106, 136, 172].

1.3 Способы повышения сорбционной активности глинистых минералов

Как правило, глинистые материалы используются в нативном, то есть в неизмененном, виде. Тем не менее, химическая модификация может улучшить адсорбционную способность глины, что приводит к ее широкому использованию в новых технологиях [79, 124, 188].

Химическая обработка глины может изменять её структуру, текстуру и/или другие свойства [112]. Действительно, глинистые минералы обычно классифицируются на природные глины, глины, подвергнутые активации (щелочной или кислотной обработке) и органические глины (обработка органическими веществами) [122].

Щелочную активацию обычно проводят путем обработки карбонатом натрия (содой). Активация 2-4% соды традиционно используется для обработки низкокачественных смектитов в промышленности [77].

Кислотная активация смектитовых глин с помощью соляной и серной кислот приводит к изменению их состава, площади поверхности и пористости, а также к усилению их поглощающих свойств [133, 135, 196]. Кроме того,

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Тишин Антон Николаевич, 2018 год

Список литературы

1. 10 ведущих причин смерти в мире [Электронный ресурс] // Бюллетень Всемирной организации здравоохранения. - Женева, 2017. - Режим доступа: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/ru.

2. Антибактериальные свойства монтмориллонит содержащих сорбентов [Текст] / В.Д. Буханов, А.И. Везенцев Н.Ф. Пономарева и др. // Научные Ведомости БелГУ. Серия Естественные науки. - 2011. - Т. 17, № 21 (116). - С. 5767.

3. Антибактериальные свойства серебряной формы монтмориллонит содержащей глины [Текст] / В.Д. Буханов, А.И. Везенцев, П.В. Соколовский, Т.А. Савицкая // Научные Ведомости БелГУ. Серия Естественные науки. - 2014. - Т 26, № 3 (174). - С. 98-102.

4. Артеменко, П.Д. Современные медико-биологические проблемы использования минеральных и органических энтеросорбентов в качестве компонентов биологически активных добавок к пище [Текст] / П.Д. Артеменко, А.В. Посохова, Г.А. Тарасенко // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2009. -№ 1. - С. 29-32.

5. Бабаян, М.Л. Применение Смекты в лечении заболеваний желудочно-кишечного тракта [Текст] / М. Л. Бабаян // Русский медицинский журнал. - 2004. - Т. 12, № 16. - С. 972-976.

6. Бондарев, А.В. Анализ российского фармацевтического рынка энтеросорбционных лекарственных препаратов [Текст] / А.В. Бондарев // Актуальные проблемы гуманитарных и естественных наук. - 2013. - № 10-2. - С. 256-261.

7. Бондарев, А.В. Анализ спроса на адсорбционные кишечные препараты при помощи индекса Вышковского [Текст] / А.В. Бондарев, Е.Т. Жилякова // Фармация и фармакология. - 2014. - № 6 (7). - С. 114-116.

8. Бондарев, А.В. Изучение физических и химических свойств медицинских глин для косметики [Текст] / А.В. Бондарев, Е.Т. Жилякова // Фармация и фармакология. - 2014. - № 2. - С. 6-9.

9. Бондарев, А.В. Разработка состава и технологии гранулированной лекарственной формы с адсорбционным действием на основе монтмориллонитовой глины [Текст]: дис. канд. мед. наук: 14.04.01 / А.В. Бондарев. - НИУ «Белгу», 2015. - 138 с.

10. Бондарев, Е.В. Применение энтеросорбентов в медицинской практике [Электронный ресурс] / Е.В. Бондарев, С.Ю. Штрыголь, С.Б. Дырявый // Провизор. - 2008. - №13. - Режим доступа:

http://www.provisor.com.ua/archive/2008/N13/enters_138.php?part_codc=62&art_co

de=6692.

11. Везенцев, А.И. Разработка энтеросорбента на основе глин Белгородской области [Текст] / А.И. Везенцев, С.Н. Дудина, А.А. Везенцев // Научные Ведомости БелГУ. Серия Естественные науки. - 2006. - Т.23, № 3. - С. 55-59.

12. Вершинин, А.С. Применение энтеросорбента Полисорб МП (кремния диоксида коллоидного) в комплексной терапии различных патологических состояний, сопровождающихся эндотоксикозом (обзор литературы) [Текст] / А.С. Вершинин, В.А. Бычковских, Д.М. Смирнов // Вестник ЮУрГУ. Серия Образование, здравоохранение, физическая культура. - 2013. - Т.13, №3. - С. 125129.

13. Влияние концентрации монтмориллонит содержащего сорбента и pH среды на чувствительность Escherichia coli к антибактериальным препаратам [Текст] / Н.П. Зуев, В.Д. Буханов, А.И. Везенцев [и др.] // Ветеринарная патология. - 2014. - № 2 (48). - С. 88-97.

14. Вялов, С.С Применение энтеросорбционной терапии пищевых отравлений [Текст] / С.С. Вялов // Медицинский совет. - 2012. - № 3. - С. 38-40.

15. Гастроэнтерология. Национальное руководство [Текст] / под ред.: В.Т. Ивашкина, Т.Л. Лапиной. - Москва: ГЭОТАР - Медиа, 2015. - 480 с.

16. Голубев, Н.Н. Аспекты клинического применения энтеросорбента Неосмектин [Текст] / Н.Н. Голубев, И.В. Маев, А.А. Самсонов // Русский медицинский журнал. Приложение. Болезни органов пищеварения. - 2008. - № 2 (10). - С. 62-65.

17. ГОСТ 12.1.007-76. Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности (с Изменениями № 1,2) [Электронный ресурс]. -Москва: Издательство стандартов, 1976. - 4 с. - Режим доступа: http://npopris.ru/wp-content/uploads/2015/03/ГОСТ-12.1.007-76.pdf.

18. Диарея [Электронный ресурс] // Бюллетень Всемирной организации здравоохранения. - Женева, 2013. - № 330. - Режим доступа: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs330/ru.

19. Дюбук, Ж.П. Терапевтическое применение медицинских глин в гастроэнтерологии [Текст] / Ж.П. Дюбук, Ж.М. Триа, М.С. Жером // Русский медицинский журнал. Приложение. Болезни органов пищеварения. - 2006. - № 1.

- С. 35-38.

20. Жилякова, Е.Т. Изучение морфологии и пористой структуры медицинских глин [Текст] / Е.Т. Жилякова, А.В. Бондарев // Фармация и фармакология. - 2014. - № 2. - С. 3-6.

21. Здравоохранение в России. 2015 [Электронный ресурс]: статистический сборник / ред. кол.: М.А. Дианов [и др.]. - Москва: Росстат, 2015.

- 174 с. - Режим доступа: http://www.gks.ru/free_doc/doc_2015/zdrav15.pdf.

22. Зинкин, В.Ю. Способ количественной оценки кислородзависимого метаболизма нейтрофильных гранулоцитов человека [Текст] / В.Ю. Зинкин, М.А. Годков // Клиническая лабораторная диагностика - 2004. - № 8. - С. 26-29.

23. Клиническое применение энтеросорбента при острых кишечных инфекциях [Текст] / Е.А. Иоанниди, И.В. Макарова, М.С. Тимонова // Материалы

III Ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням (28-30 марта 2011, г. Москва). - Москва, 2011. - С. 152-153.

24. Королькова, С.В. Коллоидно-химические свойства монтмориллонит-иллитовых глин, активированных солевыми растворами [Текст]: автореф. дис. канд. технических наук: 02.00.11 / С.В. Королькова. - Белгород, 2012. - 17 с.

25. Коршунов, В.М. Характеристика биологических препаратов и пищевых добавок для функционального питания и коррекции микрофлоры кишечника [Текст] / В.М. Коршунов, Б.А. Ефимов, А.П. Пикина // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2000. - № 3. - С. 86-91.

26. Косенко, Е.А. Клеточные механизмы токсичности аммиака [Текст] / Е.А. Косенко, Ю.Г. Каминский. - Москва: Изд-во ЛКИ, 2008. - 288 с.

27. Левченко, С.А. Синдром кишечной недостаточности в патогенезе эндотоксикоза при остром панкреатите (экспериментально-клиническое исследование) [Текст]: дис. канд. мед. наук: 14.01.17 / С.А. Левченко. -Волгоград: ВолГМУ, 2015. - 232 с.

28. Марупов, А.М. Эндотоксикоз при острых экзогенных отравлениях: обзор литературы [Текст] / А.М. Марупов, Е.А. Лужников, Ю.С. Гольдфарб // Токсикологический вестник. - 2004. - № 5. - С. 2-8.

29. Маянский, А.Н. Способ оценки функциональной активности нейтрофилов человека по реакции восстановления нитросинего тетразолия: методические рекомендации [Текст] / А.Н. Маянский, М.К. Виксман. - Казань, 1979. - 11 с.

30. Медведев, А.Н. Способ исследования поглотительной фазы фагоцитоза [Текст] / А.Н. Медведев // Лабораторное дело. - 1991. - № 2. - С. 1920.

31. Методы морфологических исследований: методическое пособие [Текст] / С.М. Сулейманов [и др.]. - 3-е изд., доп. и перераб. - Воронеж: ВГАУ, 2012. - 103 с.

32. Молчанов, Д.В. Почечные механизмы элиминации аммиака при резекции печени (экспериментальное исследование) [Текст] / Д.В. Молчанов, П.Н. Савилов // Российский вестник детской хирургии, анестезиологии и реаниматологии. - 2013. - Т. 3, № 3. - С. 64-68.

33. Николаев, В.Г. Современные энтеросорбенты и механизмы их действия [Текст] / В.Г. Николаев, С.В. Михаловский, Н.М. Гурина // Эфферентная терапия. - 2005. - Т. 11, № 4. - С. 3-17.

34. Новокшонов, А.А. Клиническая эффективность этиопатогенетической терапии энтеросорбентами острых кишечных инфекций у детей [Текст] / А.А. Новокшонов, Н.В. Соколова // СошШит Мedicum. Педиатрия. - 2009. - № 1. - С. 4-8.

35. Новочадов, В.В. Эндотоксикоз. Моделирование и органопатология [Текст]: монография. - Волгоград: Изд-во ВолГМУ, 2005. - 240 с.

36. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2016 году [Текст]: государственный доклад / Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. - Москва, 2017. - 220 с.

37. Обзор российских энтеросорбционных лекарственных средств [Текст] / Е.Т. Жилякова, А.А. Самсонов, Н.Н. Голубев, А.В. Бондарев // Ремедиум. - 2014. - № 10. - С. 40-47.

38. Определение технологических и адсорбционных показателей медицинских глин [Текст] / Е.Т. Жилякова, О.О. Новиков, А.В. Бондарев, Г.В. Фролов // Научные ведомости БелГУ. Серия Медицина. Фармация. - 2013. - Т. 23, № 18 (161). - С. 229-234.

39. Основы гистологии и гистологической техники [Текст] / под ред. В.Г. Елисеева [и др.]. - 2-е изд., исп. и доп. - Москва: Медицина, 1967. - 268 с.

40. Острые кишечные инфекции [Текст] / Н.Д. Ющук, Ю.В. Мартынов, М.Г. Кулагина, Л.Е. Бродов. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 400 с.

41. Панфилова, В.Н. Применение энтеросорбентов в клинической практике [Текст] / В.Н. Панфилова, Т.Е. Таранушенко // Педиатрическая фармакология. - 2012. - Т. 9, № 6. - С. 34-39.

42. Парфенов, А.И. Диагностика и лечение энтеропатий [Текст] / А.И. Парфенов // Русский медицинский журнал. - 2013. - Т. 21, № 13. - С. 731-736.

43. Парфенов, А.И. Острая диарея [Текст] / А.И. Парфенов // Современная фармакотерапия. - 2015. - № 35. - С. 16-22.

44. Парфенов, А.И. Четыре варианта патогенеза и терапии диареи [Текст] / А.И. Парфенов // Терапевтический архив. - 2015. - Т. 87, № 12. - С. 5-12.

45. Полевая, Е.В. Механизмы действия псиллиума при кишечных инфекциях [Текст] / Е.В. Полевая, Т.Я. Вахитов, С.И. Ситкин // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2012. - № 2-3. - С. 10-13.

46. Прозоровский, В.Б. Статистическая обработка результатов фармакологических исследований [Текст] / В.Б. Прозоровский // Психофармакология и биологическая наркология. - 2007. - Т.7, № 3-4. - С. 20902120.

47. Разработка состава и технологии гранул с адсорбционным действием [Текст] / А.В. Бондарев, Е.Т. Жилякова, О.О. Новиков, А.Ю. Малютина // Научный результат. Медицина и фармация. - 2016. - Т.4, №4. - С. 101-107.

48. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению функциональной диспепсии [Текст] / В.Т. Ивашкин, А.А. Шептулин, Т.Л. Лапина [и др.]. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2012. - № 3. - С. 80-92.

49. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств [Текст]. Ч. 1 / ред. кол. А.Н. Миронов [и др.]. - Москва: Гриф и К, 2012. - 944 с.

50. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ [Текст]: учеб. пособие для системы послевузовского профессионального образования врачей / Федеральная служба по

надзору в сфере здравоохранения и социального развития; Научный центр экспертизы средств медицинского применения; под общ. ред. Р.У. Хабриева. - 2-изд., перераб. и доп. - Москва: Медицина, 2005. - 832 с.:ил.

51. Савилов, П.Н. Азотистый метаболизм селезёнки при резекции печени и гипербарической оксигенации [Текст] / П.Н. Савилов // Биологический журнал Армении. - 2014. - Т. 66, № 2. - С. 6-17.

52. Савилов, П.Н. Метаболизм азота при резекции печени и гипербарической оксигенации (экспериментальное исследование) [Текст] / П.Н. Савилов // Общая реаниматология. - 2007. - Т.3, № 1. - С. 37-41.

53. Самсонов, К.В. Бактериальный эндотоксикоз, роль лимфатической системы в развитии эндотоксикоза (обзор литературы) [Текст] / К.В. Самсонов // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. - 2009. - № 33. - С. 44-48.

54. Степанов, Ю.М. L-аргинин: свойства, применение в медицине, токсичность и аргинин-индуцированное поражение поджелудочной железы [Текст] / Ю.М. Степанов, И.В. Твердохлеб, О.Ю. Сиренко // Современная гастроэнтерология. - 2012. - № 3(65). - С. 63-70.

55. Тарасова, Л.В. Болезни кишечника. Клиника, диагностика и лечение [Текст] / Л.В. Тарасова, Д.И. Трухан. - Санкт-Петербург: СпецЛит, 2013. - 144 с.

56. Транслокация бактерий из желудочно-кишечного тракта -естественный защитный механизм [Текст] / В.И. Никитенко, Е.И. Ткаченко, А.А. Стадников [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2004. - № 1. - С. 48.

57. Трухан, Д.И. Внутренние болезни. Гастроэнтерология [Текст] / Д.И. Трухан, И.А. Викторова. - Санкт-Петербург: СпецЛит, 2013. - 367 с.

58. Трухан, Д.И. Диарея: актуальные вопросы дифференциальной диагностики [Текст] / Д.И. Трухан, Д.С. Киселева, Л.В. Тарасова // Consilium Medicum. Приложение Гастроэнтерология. - 2014. - № 01. - С. 51-54.

59. Урсова, Н.И. Место энтеросорбентов в терапии синдрома эндогенной интоксикации [Текст] / Н.И. Урсова // Вопросы современной педиатрии. - 2012. -№ 11 (6). - С. 26-31.

60. Учайкин, В.Ф. Энтеросорбция - эффективный метод этиопатогенетической терапии острых кишечных инфекций [Текст] / В.Ф. Учайкин, А.А. Новокшонов, Н.В. Соколова // Детские инфекции. - 2005. - № 3. -С. 39-43.

61. Фарма-2020 - экспертная площадка открытого обсуждения. Стратегия развития фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 г. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http ://www.pharma2020.ru/download/1594 .html?pharma2020=0223e3cc41acc42e5.

62. Функциональная диспепсия: современное состояние проблемы [Текст] / И.В. Маев, Д.Н. Андреев, Д.Т. Дичева [и др.] // Медицинский вестник МВД. -2013. - № 4 (65). - С. 38-45.

63. Циммерман, Я.С. Синдром диареи: современное состояние проблемы [Текст] / Я.С. Циммерман // Клиническая медицина. - 2009. - № 3. - C. 18-25.

64. Черненко, В.В. Влияние смекты на цитопротективные свойства слизистой оболочки пищеварительного канала [Текст] / В.В. Черненко, Н.В. Харченко // Лечебное дело. - 2001. - № 5-6. - С. 164-166.

65. Широбоков, В.П. Перспективы использования бентонита при создании нового вида мультипробиотиков [Текст] / В.П. Широбоков, Д.С. Янковский, Г.С. Дымент // Современная педиатрия. - 2008. - №4 (21). - С. 143154.

66. Щербаков, В.И. Применение НСТ-теста для оценки чувствительности нейтрофилов к стимуляторам [Текст] / Лабораторное дело. - 1989. - № 1. - С. 3033.

67. Щербаков, П.Л. Сравнительная эффективность энтеросорбентов при диарее у детей [Текст] / П.Л. Щербаков, В.А. Петухов // Вопросы современной педиатрии. - 2005. - Т. 4, №4. - С. 86-90.

68. Энтеросорбция - роль энтеросорбентов в комплексной терапии острой и хронической гастроэнтерологической патологии [Текст]: пособие для врачей / В.Ф. Учайкин [и др.]. - Москва, 2008. - 24 с.

69. Эффективные подходы к лечению острых гастроэнтеритов у детей [Текст] / М.К. Бехтерева, В.В. Иванова, А.М. Комарова, С.Г. Семенова // Медицинский совет. - 2015. - № 6. - С. 43- 46.

70. Юлиш, Е.И. Антисекреторная терапия диарей у детей [Текст] / Е.И. Юлиш // Здоровье ребенка. - 2014. - № 3 (54). - С. 103-109.

71. Юлиш, Е.И. Метод энтеросорбции в лечении синдрома интоксикации [Текст] / Е.И. Юлиш, Б.И. Кривущев // Здоровье ребенка. - 2011. - № 4 (31). - С. 76-81.

72. Ющук, Н.Д. Современные принципы лечения диареи [Текст] / Н.Д. Ющук, И.В. Маев, К.Г. Гуревич, Л.Е. Бродов // Терапевтический архив. - 2002. -№ 74 (2). - С. 73-78.

73. Яковенко, Э.П. Неалкогольные стеатогепатиты как результат нарушения процессов пищеварения и баланса кишечной микрофлоры [Текст] / Э.П. Яковенко // Consilium Medicum. - 2005. - Т. 7, № 1. - С. 2-6.

74. A better model of acute pancreatitis for evaluating therapy [Тех^ / J. Schmidt, D.W. Rattner, K. Lewandrowski [et al.] // Annals of Surgery. - 1992. - Vol. 215, № 1. - Р. 44-56.

75. A Method for production of phytomineralsorbent, physical and chemical properties of it, effect on the living systems and the quality of the livestock industry products ^ext] / I.N. Yakovleva, A.A. Shaposhnikov, A.I. Vesenzev [et al.] // Research result: pharmacology and clinical pharmacology. - 2016. - Vol. 2, №2. - P. 119-124.

76. A study of purified montmorillonite intercalated with 5-fluorouracil as drug carrier ^ext] / F.H. Lin, Y.H. Lee, C.H. Jian [et al.] // Biomaterials. - 2002. - Vol. 23, № 9. - P. 1983-1987.

77. Activation of (Na, Ca)-bentonites with soda and MgO and their utilization as drilling mud [Text] / C. Karagüzel, T. Qetinel, F. Boylu [et al.] // Applied Clay Science. - 2010. - Vol. 48, № 3. - P. 398-404.

78. Adsorbents based on montmorillonite for contaminant removal from water: a review [Text] / R.L. Zhu, Q.Z. Chen, Q. Zhou [et al.] // Applied Clay Science. - 2016.

- Vol. 123. - P. 239-258.

79. Adsorption of acid dyes from aqueous solution by CTMAB modified bentonite: kinetic and isotherm modeling [Text] / L. Yan, L. Qin, H. Yu [et al.] // Journal of Molecular Liquids. - 2015. - Vol. 211. - P. 1074-1081.

80. Adsorption of textile dyes on raw and decanted Moroccan clays: kinetics, equilibrium and thermodynamics [Text] / R. Elmoubarki, F.Z. Mahjoubi, H. Tounsadi [et al.] // Water Resources and Industry. - 2015. - Vol. 9. - P. 16-29.

81. Allo, W.A. Mineralogy, chemistry and potential applications of a white bentonite in San Juan province, Argentina [Text] / W.A. Allo, H.H. Murray // Applied Clay Science. - 2004. - Vol. 25, № 3-4. - P. 237-243.

82. Analgesic and antidiarrheal properties of Ocimum selloi essential oil in mice [Text] / C.S. Franca, F.S. Menezes, L.C.B. Costa [et al.] // Fitoterapia. - 2008. -Vol. 79, № 7-8. - P. 569-573.

83. Animal models of gastrointestinal and liver diseases. Animal models of acute and chronic pancreatitis [Text] / X. Zhan, F. Wang, Y. Bi [et al.] // American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology. - 2016. - Vol. 311, № 3.

- P. 343-355.

84. Antidiarrheal activities of isovanillin, iso-acetovanillon and Pycnocycla spinosa Decne ex.Boiss extract in mice [Text] / H. Sadraei, M. Ghanadian, G. Asghari [et al.] // Research in pharmaceutical sciences. - 2014. - Vol. 9, № 2. - P. 83-89.

85. Anti-inflammatory effect of diosmectite in hapten-induced colitis in the rat [Text] / R. González, F.S. de Medina, O. Martínez-Augustin [et al.] // British Journal of Pharmacology. - 2004. - Vol. 141, № 6. - P. 951-960.

86. Artioli, Y. Adsorption [Text] / Y. Artioli // Encyclopedia of Ecology. S.E. Jorgensen, B. Fath (Eds.). - Oxford: Elsevier, 2008. - P. 60-65.

87. Ateyya, H. Effect of tiron on remote organ injury in rats with severe acute pancreatitis induced by L-arginine [Text] / H. Ateyya, H.M. Wagih, N.A. El-Sherbeeny [et al.] // Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology. - 2016. - Vol. 389, № 8. - P. 873-885.

88. Barbanti, D. Study on some sorption properties of bentonites for their potential use in food technology [Text] / D. Barbanti, M. D'Orazio, A. Versari // Journal of Food Engineering. - 1997. - Vol. 33. - P. 193-206.

89. Bergaya, F. General introduction: clays, clay minerals, and clay science. [Text] / F. Bergaya, G. Lagaly // Handbook of Clay Science. - Amsterdam: Elsevier, 2013. - P. 1-19.

90. Bio-organoclays based on phospholipids as immobilization hosts for biological species [Text] / B. Wicklein, M. Darder, P. Aranda [et al.] // Langmuir. -2010. - Vol. 26, № 7. - P. 5217-5225.

91. Borrelli, R.A. Parametric studies on confinement of radionuclide sin the excavated damaged zone due to bentonite type and temperature change [ Text] / R.A. Borrelli, O. Thivent, J. Ahn // Physics and Chemistry of the Earth. - 2013. - Vol. 65. -P. 32-41.

92. Brigatti, M.F. Structure and mineralogy of clay minerals [Text] / M.F. Brigatti, E. Galah, B.K.G. Theng // Handbook of Clay Science. Vol. 5. Part A. In: Bergaya F., Theng B.K.G., Lagaly G. (Eds.). - Amsterdam: Elsevier, 2013. - P. 21-81.

93. Brouillard, M.Y. Adsorption potency of 2 clays, smectite and kaolin on bacterial enterotoxins. In vitro study in cell culture and in the intestine of newborn mice [Text] / M.Y. Brouillard, J.G. Rateau // Gastroenterologie Clinique Et Biologique. -1989. - Vol. 13, № 1. - P. 18-24.

94. Carretero, M. I. Clay and non-clay minerals in the pharmaceutical industry: Part I. Excipients and medical applications [Text] / M.I. Carretero, M. Pozo // Applied Clay Science. - 2009. - Vol. 46, №1. - P. 73-80.

95. Carretero, M.I. Clay and non-clay minerals in the pharmaceutical and cosmetic industries: Part II. Active ingredients [Text] / M.I. Carretero, M. Pozo // Applied Clay Science. - 2010. - Vol. 47, № 3-4. - P. 171-181.

96. Carretero, M.I. Clay minerals and their beneficial effects upon human health: a review [Text] / M.I. Carretero // Applied Clay Science. - 2002. - Vol. 21, № 3-4. - P. 155-163.

97. Carretero, M.I. Clays and health: An introduction [ Text] / M.I. Carretero, G. Lagaly // Applied Clay Science. - 2007. - Vol. 36, № 1-3. - P.1-3.

98. Carretero, M.I. Clays and human health [Text] / M.I. Carretero, C.S.F. Gomes, F. Tateo // Handbook of Clay Science. In: Bergaya F., Theng B.K.G., Lagaly G. (Eds.). - Amsterdam: Elsevier, 2006. - P. 717-741.

99. Characterization and evaluation of nanoencapsulated diethylcarbamazine in model of acute hepatic inflammation [Text] / G.B. Rodrigues, E.E. Oliveira, F.J.B. Mendon5a Junior [et al.] // International Immunopharmacology. - 2017. - № 50. - P. 330-337.

100. Chronic stress-induced alterations in mouse colonic 5-HT and defecation responses are strain dependent [Text] / M. Julio-Pieper, C.M. O'Mahony, G. Clarke [et al.] // Stress. The International Journal on the Biology of Stress. - 2012. - Vol. 15, № 2. - P. 218-226.

101. Clay minerals and layered double hydroxides for novel biological applications [Text] / J.H. Choy, S.J. Choi, J.M. Oh [et al.] // Applied Clay Science. -2007. - Vol. 36, № 1-3. - P. 122-132.

102. Clays and clay minerals for pollution control [Text] / G.D. Yuan, B.K.G. Theng, G.J. Churchman [et al.] // Handbook of Clay Science. Vol. 5. Developments in Clay Science. In: Bergaya F., Lagaly G. (Eds.). - Amsterdam: Elsevier, 2013. - P. 587644.

103. Current challenges in clay minerals for drug delivery [Text] / C. Viseras, P. Cerezo, R. Sanchez [et al.] // Applied Clay Science. - 2010. - Vol. 48, № 3. - P. 291295.

104. Das, R.R. Efficacy and safety of diosmectite in acute childhood diarrhea: a meta-analysis [Text] / R.R. Das, J. Sankar, S.S. Naik // Archives of Disease in Childhood. - 2015. - Vol. 100, № 7. - P. 704-712.

105. Dawood, S. Review on dye removal from its aqueous solution into alternative cost effective and non-conventional adsorbents [Text] / S. Dawood, T. Sen // Journal of Chemical and Process Engineering. - 2014. - Vol. 1, № 104. - P. 1-7.

106. Determination of pore water composition during long term interaction of bentonite substrates with water media: comparative study [Text] / D. Hanulakova, J. Zeman, R. Vasicek [et al.] // Applied Clay Science. - 2013. - Vol. 80-81. - P. 69-75.

107. Dominy, N. J. Adaptive function of soil consumption: an in vitro study modeling the human stomach and small intestine [ Text] / N.J. Dominy, E. Davoust, M. J. Minekus // Journal of Experimental Biology. - 2004. - Vol. 207. - P. 319-324.

108. Dong, Y. Poly(D,L-lactide-co-glycolide)/montmorillonite nanoparticles for oral delivery of anticancer drugs [Text] / Y. Dong, S. Feng // Biomaterials. - 2005. -Vol. 26, № 30. - P. 6068-6076.

109. Dupont, C. Anti-diarrheal effects of diosmectite in the treatment of acute diarrhea in children: a review [Text] / C. Dupont, B. Vernisse // Pediatric Drugs. -2009. - Vol. 11, № 2. - P. 89-99.

110. Effect of bentonite on skin wound healing: experimental study in the rat model [Text] / S.H. Emami-Razavi, N. Esmaeili, S.K. Forouzannia [et al.] // Acta Medica Iranica. - 2006. - Vol. 44. - P. 235-240.

111. Effect of FK1052, a potent 5-hydroxytryptamine 3- and 5-hydroxytryptamine 4 receptor dual antagonist, on colonic function in vivo [Text] / M. Kadowaki, Y. Nagakura, M. Tomoi [et al.] // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 1993. - Vol. 266, № 1. - P. 74-80.

112. Effects of exchanged ammonium cation son structure characteristics and CO2 adsorption capacities of bentonite clay [Text] / A.E.I. Elkhalifah, S. Maitra, M.A. Bustam [et al.] // Applied Clay Science. - 2013. - Vol. 83-84. - P. 391-398.

113. Efficacy of dioctahedral smectite in acute watery diarrhea in Indian children: a randomized clinical trial [Text] / Q.M. Mujawar, R. Naganoor, M.D. Ali [et al.] // Journal of Tropical Pediatrics. - 2012. - Vol. 58, № 1. - P. 63-67.

114. Efficacy of diosmectite (smecta) in the treatment of acute watery diarrhea in adults: a multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel group study [Text] / F. Khediri, A.I. Mrad, M. Azzouz [et al.] // Gastroenterology Research and Practice. - 2011. - Vol. 2011. - P. 721-736.

115. Equilibrium, kinetic and thermodynamic studies of adsorption of Cd(II) from aqueous solution onto HACC-bentonite [Text] / R. Huang, B. Wang, B. Yang [et al.] // Desalination. - 2011. - Vol. 280, № 1-3. - P. 297-304.

116. Eren, E. Adsorption performance and mechanism in binding of azo dye by raw bentonite [Text] / E. Eren // Clean: Soil, Air, Water. - 2010. - Vol. 38, № 8. - P. 758-763.

117. Evaluation of antioxidant and hepatoprotective effects of white cabbage essential oil [Text] / J. Morales-Lopez, M. Centeno-Alvarez, A. Nieto-Camacho [et al.] // Pharmaceutical Biology. - 2017. - Vol. 55, № 1. - P. 233-241.

118. Facile synthesis of nitrogen and sulfur co-doped graphene-like carbon materials using methyl blue/montmorillonite composites [ Text] / Q.Z. Chen, H.M. Liu, R.L. Zhu [et al.] // Microporous and Mesoporous Materials. - 2016. - Vol. 225. - P. 137-143.

119. Ferrell, R.E. Medicinal clay and spiritual healing [Text] / R.E. Ferrell // Clays and Clay Minerals. - 2008. - Vol. 56, № 6. - P. 751-760.

120. Flavonoid constituents of Dobera glabra leaves: amelioration impact against CCl4-induced changes in the genetic materials in male rats [Text] / A. Elkhateeb, R. Rasha, L. Abdel [et al.] // Pharmaceutical Biology. - 2017. - Vol. 55, № 1. - P. 139-145.

121. Fu, Y. Coagulation of oil in water using sawdust, bentonite and calcium hydroxide to form floating sheets [Text] / Y. Fu, D.D.L. Chung // Applied Clay Science. - 2011. - Vol. 53, № 4. - P. 634-641.

122. Genetic damage and lipid peroxidation in workers occupationally exposed to organic bentonite particles [Text] / Y. Huang, M. Zhang, H. Zou [et al.] // Mutation Research/Genetic Toxicology and Environmental - 2013. - Vol. 751, № 1. - P. 40-44.

123. Ghadge, A.N. Development of low cost ceramic separator using mineral cation exchanger to enhance performance of microbial fuel cells [Text] / A.N. Ghadge, M.M. Ghangrekar // Electrochimica Acta. - 2015. - Vol. 166. - P. 320-328.

124. Heavy metal adsorbents mercapto and amino functionalized palygorskite: preparation and characterization [Text] / X. Liang, Y. Xu, X.Tan [et al.] // Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects. - 2013. - V. 426. - P. 98-105.

125. Hepatoprotective effect of Stachys pilifera ethanol extract in carbon tetrachloride-induce hepatotoxicity in rats [Text] / E.P. Kokhdan, K. Ahmadi, H. Sadeghi [et al.] // Pharmaceutical Biology. - 2017. - Vol. 55, №1. - P. 1389-1393.

126. Hesperidin, a citrus bioflavonoid, decreases the oxidative stress produced by carbon tetrachloride in rat liver and kidney [Text] / N. Tirkey, S. Pilkhwal, A. Kuhad [et al.] // BMC Pharmacology. - 2005. - Vol. 5, № 2. - P. 2-9.

127. In vitro and in vivo characterization of mycotoxin-binding additives used for animal feeds in Mexico [Text] / A.G. Marroquin-Cardona, Y. Deng, J.F. Taylor [et al.] // Journal Food Additives and Contaminants: Part A. - 2009. - Vol. 26, № 5. - P. 733-743.

128. In vivo antidiarrheal and cytotoxic potential of different fractions of Pandanus Foetidus leaves [Text] / T.I. Abu Mohammed, E.U. Muhammad, U.C. Asharf [et al.] // American Journal of Biomedical Sciences. - 2013. - Vol. 5, № 3. - P. 208216.

129. Inactivation of cadmium induced immunotoxicological alterations in rats by Tunisian montmorillonite clay [Text] / S. Abbès, J. Ben Salah-Abbès, K. Nahdi [et al.] // International Immunopharmacology. - 2007. - № 7. - P. 750-760.

130. Influence of the enterosorbent on quality of eggs [Text] / V.D. Buhanov, A.I. Vesentsev, L.I. Naumenko [et al.] // Research result: pharmacology and clinical pharmacology. - 2016. - Vol. 2, № 2. - P. 107-112.

131. Kalibantonga, P.D. Adsorption of Heavy Metals from Solution by South African Industrial Clay [Text]. - Tshwane University of Technology, 2004. - 304 p.

132. Karaku§, A. Protective effect of Silybum marianum and Taraxacum officinale extracts against oxidative kidney injuries induced by carbon tetrachloride in rats [Text] / A. Karaku§, Y. Deger, S. Yildirim // Renal Failure. - 2017. - Vol. 39, № 1.

- P. 1-6.

133. Karimi, L. The role of bentonite particle size distribution on kinetic of cationexchange capacity [Text] / L. Karimi, A. Salem // Journal of Industrial and Engineering Chemistry. - 2011. - Vol. 17, № 1. - P. 90-95.

134. Kevadiya, B. D. The Layered silicate, Montmorillonite (MMT) as a drug delivery carrier [Text] / B.D. Kevadiya, H.C. Bajaj // Key Engineering Materials. -2013. - Vol. 571. - P. 111-132.

135. Komadel, P. Acid activation of clay minerals [Text] / P. Komadel, J. Madejova // Handbook of Clay Science. In: Bergaya, F., Lagaly, G.(Eds.). -Amsterdam: Elsevier, 2013. - P. 385-409.

136. Komine, H. Simplified evaluation for swelling characteristics of bentonites [Text] / H. Komine // Engineering Geology. - 2004. - Vol. 71, № 3-4. - P. 265-279.

137. L-arginine-induced experimental pancreatitis [Text] / P. Hegyri, Z.Jr. Rakonczay, R. Sari [et al.] // World Journal of Gastroenterology. - 2004. - Vol. 10, №14. - P. 2003-2009.

138. Lee, K.J. Hepatoprotective and antioxidant effects of the coffee diterpenes kahweol and cafestol on carbon tetrachloride-induced liver damage in mice [Text] / K.J. Lee, J.H. Choi, H.G. Jeong // Food and Chemical Toxicology. - 2007. - Vol. 45, № 18.

- P. 2118-2125.

139. Liashenko, N. V. Peculiarities of enterosorption via nasointestinal probe using sorbent diosmectite [Text] / N. V. Liashenko // Klinicheskaia Khirurgiia. - 2014.

- Vol. 12. - P. 16-18.

140. Magalhaes, J.G. The intestinal epithelial barrier: how to distinguish between the microbial flora and pathogens [Text] / J.G. Magalhaes, I. Tattoli, S.E. Girardin // Seminars in Immunology. - 2007. - Vol. 19, № 2. - P. 106-115.

141. Management of Lithuanian children's acute diarrhoea with Gastrolit solution and dioctahedral smectite [Text] / I. Narkeviciute, O. Rudzeviciene, G. Leviniene [et al.] // European Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2002. -Vol. 14, № 4. - P. 419-424.

142. Marroquín-Cardona, A. Characterization and Safety of Uniform Particle Size NovaSil Clay as a Potential Aflatoxin Enterosorbent [Text] / A.G. Marroquín-Cardona, Y. Deng, J.F. Garcia-Mazcorro [et al.] // Applied Clay Science. - 2011. - Vol. 54, № 3-4. - P. 248-257.

143. Masindi, V. Defluoridation of drinking water using Al3-modified bentonite clay: optimization of fluoride adsorption conditions [ Text] / V. Masindi, W.M. Gitari, T. Ngulube // Journal Toxicological and Environmental Chemistry. - 2014. Vol. 96, № 9. - P. 1294-1309.

144. Masindi, V. Kinetics and equilibrium studies for removal of fluoride from underground water using cryptocrystalline magnesite [ Text] / V. Masindi, W.M. Gitari, T. Ngulube // Journal of Water Reuse and Desalination. - 2015. - Vol. 5, № 3. - P. 282292.

145. Mechanism of adsorption of anionic dye from aqueous solutions onto organobentonite [Text] / J. Ma, B. Cui, J. Dai [et al.] // Journal of Hazardous Materials. - 2011. - Vol. 186, № 2-3. - P. 1758-1765.

146. Metges, C.C. Contribution of microbial amino acids to amino acids homeostasis of the host [Text] / C.C. Metges // Journal of Nutrition. - 2000. - Vol. 130, № 7. - P. 1857-1864.

147. Mineralogical variables that control the antibacterial effectiveness of a natural clay deposit [Text] / K.D. Morrison, J.C. Underwood, D.W. Metge [et al.] // Environmental Geochemistry and Health. - 2014. - Vol. 36, № 4. - P. 613-631.

148. Mitigation of colitis with NovaSil clay therapy [Text] / K.E. Zychowski, S.E. Elmore, K.A. Rychlik [et al.] // Digestive Diseases and Sciences- 2015. - Vol. 60, № 2. - P. 382-392.

149. Miyata, K. Involvement of the 5-HT3 receptor in CRH-induced defecation in rats [Text] / K. Miyata, I. Hiroyuki, F. Shin // The American Journal of Physiology. -1998. - Vol. 274, №. 5. - P. 827-831.

150. Mizunuma, T. Effects of injecting excess arginine on rat pancreas [Text] / T. Mizunuma, S. Kawamura, Y. Kishino // The Journal of Nutrition. - 1984. - Vol. 114, № 3. - P. 467-471.

151. Montmorillonite/poly-(e-caprolactone) composites as versatile layered material: reservoirs for anticancer drug and controlled release property [Text] / B.D. Kevadiya, R.P. Thumbar, M.M. Rajput [et al.] // European Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2012. - Vol. 47, № 1. - P. 265-272.

152. Muriel, P. Role of free radicals in liver diseases [Text] / P. Muriel // Hepatology International. - 2009. - Vol. 3, № 4. - P. 526-536.

153. Murray, H.H. Bentonite applications [Text] / H.H. Murray // Developments in Clay Science. Vol. 2. Applied Clay Mineralogy. - Amsterdam: Elsevier, 2006. - P. 111-130.

154. Murray, H.H. Traditional and new applications for kaolin, smectite, and palygorskite: a general overview [Text] / H.H. Murray // Applied Clay Science. - 2000.

- Vol. 17, № 5-6. - P. 207-221.

+ 2+

155. Na /Ca exchanger contributes to stool transport in mice with experimental diarrhea [Text] / K. Nishiyama, K. Tanioka, Y.T. Azyma [et al.] // The Journal of veterinary medical science. - 2017. - Vol.79, № 2. - P. 403-411.

156. Nagy, N.M. Interfacial Chemistry of Rocks and Soils [Text] / N.M. Nagy, J. Konya. - New York: CRC Press Taylor&Francis, 2009. - 244 p.

157. New drag Ftorazol for the treatment of acute diarrheas, caused by bacterial toxins [Text] / S.G. Pak, V.A. Malov, E.I. Astashkin // The 18th International Congress of Chemotherapy (June 27 - July 2, 1993, Stockholm). - Stockholm, 1993. - P. 376.

158. Ngulube, T. An update on synthetic dyes adsorption onto clay based minerals: A state-of-art review [Text] / T. Ngulube, J. R. Gumbo, V. Masindi [et al.] // Journal of Environmental Management. - 2017. - Vol. 191. - P. 35-57.

159. Nien, Y.T. Antibacterial activity of poloxamer-modified montmorillonite clay against E. coli [Text] / Y.T. Nien, Y.H. Liao, P.C. Liao // Materials Letters. - 2011.

- Vol. 65, № 19-20. - P. 3092-3094.

160. NovaSil clay intervention in Ghanaians at high risk for aflatoxicosis. I. Study design and clinical outcomes [Text] / E. Afriyie-Gyawu, N.A. Ankrah, H.J. Huebner [et al.] // Food Additives and Contaminants: Part A. - 2008. - Vol. 25 №1. - P. 76-87.

161. NovaSil clay intervention in Ghanaians at high risk for aflatoxicosis: II. Reduction in biomarkers of aflatoxin exposure in blood and urine [Text] / P. Wang, E. Afriyie-Gyawu, Y. Tang [et al.] // Food Additives and Contaminants - Part A Chemistry, Analysis, Control, Exposure and Risk Assessment. - 2008. - Vol. 25, № 5.

- P. 622-634.

162. Noyan, H. The effect of sulphuric acid activation on the crystallinity, surface area, porosity, surface acidity, and bleaching power of a bentonite [ Text] / H. Noyan, M. Onal, Y. Sankaya // Food Chemistry. - 2007. - Vol. 105, № 1. - P. 156-163.

163. Oh, J.M. Layered nanomaterials for green materials [Text] / J. M. Oh, T.T. Biswick, J. H. Choy // Journal of Materials Chemistry. - 2009. - № 19. - P. 2553-2563.

164. Oral diosmectite reduces stool output and diarrhea duration in children with acute watery diarrhea [Text] / C. Dupont, J.L. Foo, P. Garnier [et al.] // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2009. - Vol. 7, № 4. - P. 456-462.

165. Oremusova, J. Manual for laboratory practice in physical chemistry for students of pharmacy [Text]. - Bratislava: Comenius University, 2007. - 94 p.

166. Pharmaceutical and cosmetic applications of clays [Text] / A. Lopez-Galindo, C. Viseras // Clay Surfaces: Fundamentals and Applications. Vol. 1. In: Wypych F., Satyanarayana K.G. (Eds.). - Amsterdam: Elsevier, 2004. - P. 267-289.

167. Phillips, T.D. Dietary clay in the chemoprevention of aflatoxin-induced disease [Text] / T.D. Phillips // Toxicological Sciences. - 1999. - Vol. 52, № suppl. 1. -P. 118-126.

168. Poly(lactide)-vitamin E derivative/montmorillonite nanoparticle formulations for the oral delivery of Docetaxel [ Text] / S.S. Feng, L. Mei, P. Anitha [et al.] // Biomaterials. - 2009. - Vol. 30, № 19. - P. 3297-3306.

169. Preventive obesity agent montmorillonite adsorbs dietary lipids and enhances lipid excretion from the digestive tract [ Text] / P. Xu, S. Dai, J. Wang [et al.] // Scientific Reports. - 2016. - Vol. 6. - P. 1-12.

170. Protective effect of Panax ginseng on carbon tetrachloride induced liver, heart and kidney injury in rats [Text] / A. Karadeniz, A. Yildirim, A. Karakoc [et al.] // Revue de Médecine Vétérinaire. - 2009. - Vol. 160, № 5. - P. 237-243.

171. Quantitative analysis of NRF2 pathway reveals key elements of the regulatory circuits underlying antioxidant response and proliferation of ovarian cancer cells [Text] / H.S. Khalil, A. Goltsov, S.P. Langdon [et al.] // Journal of Biotechnology. - 2015. - Vol. 202. - P. 12-30.

172. Removal of paraquat from water by an Algerian bentonite [Text] / D.A. Sidhoum, M.M. Socias-Viciana, M.D. Urena-Amate [et al.] // Applied Clay Science. -2013. - Vol. 83-84. - P. 441-448.

173. Respiratory disease related mortality and morbidity on an island of Greece exposed to perlite and bentonite mining dust [Text] / S. Sampatakakis, A. Linos, E. Papadimitriou [et al.] // International Journal of Environmental Research and Public Health. - 2013. - Vol. 10, № 10. - P. 4982-4995.

174. Rhubarb Tannins Extract Inhibits the Expression of Aquaporins 2 and 3 in Magnesium Sulphate-Induced Diarrhoea Model [Text] / C. Liu, Y. Zheng, W. Xu [et al.] // BioMed Research International - 2014. - Vol. 2014. - P. 14-28.

175. Role of the serotonin3 receptor in stress-induced defecation [Text] / K. Miyata, T. Kamato, A. Nishida [et al.] // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 1992. - Vol. 261, № 1. - P. 297-303.

176. Santos, S.C.R. Bentonitic clay as adsorbent for the decolourisation of dye house effluents [Text] / S.C.R. Santos, A.F.M. Oliveira, R.A.R. Boaventura // Journal of Cleaner Production. - 2016. - Vol. 126. - P. 667-676.

177. Sarma, G. K. Adsorption of Crystal violet on raw and acid-treated montmorillonite, K10, in aqueous suspension [Text] / G. K. Sarma, S. S. Gupta, K. G. Bhattacharyya // Journal of Environmental Management. - 2016. - Vol. 171. - P. 1-10.

178. Shcherbakov, P. Serotonin and Acetylcholine associated damage to microcirculation in gastric mucosa and cytokine changes in rats [Text] / P. Shcherbakov, I. Trubitsyna, M.V. Kirova // Gastroenterology. - 2011. - Vol. 140, № 5, suppl. 1. - P. 318-319.

179. Shoba, F.G. Study of antidiarrhoeal activity of four medicinal plants in castor-oil induced diarrhea [Text] / F.G. Shoba, M.J. Thomas // Journal of Ethnopharmacology. - 2001. - Vol. 76, № 1. - P. 73-76.

180. Short-Term Safety and Efficacy of Calcium Montmorillonite Clay (UPSN) in Children [Text] / N.J. Mitchell, J. Kumi, M. Aleser [et al.] // The American journal of tropical medicine and hygiene. - 2014. - Vol. 91, № 4. - P. 777-785.

181. SMECTA, powder for oral solution in sachets (Transparency Committee, Opinion 24 July 2013) [Electronic resource] // Haute Autorité de Santé. - 9 p. - Mode of access: https:// www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2014-01/smecta_ct12417.pdf.

182. Smectite clays as adsorbents of aflatoxin B1: Initial steps [Text] / I. Kannewischer, M.G. Tenorio-Arvide, G.N. White, J.B. Dixon // Clay Science. - 2006. -Vol. 12, № 2 suppl. - P. 199-204.

183. Smectite for acute infectious diarrhoea in children (Protocol) [Electronic resource] / G. Pérez-Gaxiola, C.A. Cuello-García, V. Pérez-Pico. - Cochrane Database of Systematic Reviews, 2015. - Issue 2. - 9 p. - Mode of access: http ://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858. CD011526/pdf.

184. Sorption and desorption of carbamazepine from water by smectite clays [Text] / W. Zhang, Y. Ding, S.A. Boyd [et al.] // Chemosphere. - 2010. - Vol. 81, № 7. - P. 954-960.

185. Structural characterization of Arquad® 2HT-75 organobentonites: surface charge characteristics and environmental application [Text] / B. Sarkar, M. Megharaj, Y. Xi [et al.] // Journal of Hazardous Materials. - 2011. - Vol. 195. - P. 155-161.

186. Study of antidiarrhoeal activity of two medicinal plants of Bangladesh in castor-oil induced diarrhea [Text] / P.R. Dash, M. Nasrin, S.Z. Raihan, M.S. Ali // International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research. - 2014. - Vol. 5, № 9. -P. 3864-68.

187. Szajewska, H. Meta-analysis: smectite in the treatment of acute infectious diarrhea in children [Text] / H. Szajewska, P. Dziechciarz, J. Mrukowicz // Alimentary Pharmacology and Therapeutics. - 2006. - Vol. 23, № 2.- P. 217-227.

188. The antibacterial properties of modified bentonite deposit tam bo [Text] / Bui Quang Cu, Nguen Hoai Chao, A.I. Vesentsev [et al.] // Research result: pharmacology and clinical pharmacology. - 2016. - Vol. 2, № 3. - P.63-74.

189. The etiological structure of mass diseases with young gastro and respiratory syndrome [Text] / N.P. Zuev, V.D. Bukhanov, A.I. Vezentsev [et al. ] // Research result: pharmacology and clinical pharmacology. - 2016. - Vol. 2, № 3. - P. 75-85.

190. The influence of the concentration of montmorillonite containing sorbent and pH of the culture medium on the antibiotic sensitivity of Escherichia coli, as well as the effect of ground on growth of Escherichia [ Text] / V.D. Bukhanov, A.I. Vezentsev, O.V. Filippova [et al.] // Research result: pharmacology and clinical pharmacology. -2017. - Vol. 3, № 1. - P. 97-104.

191. The injury of serotonin on intestinal epithelium cell renewal of weaned diarrhea mice [Text] / Y. Dong, C. Yang, Z. Wang [et al.] // European Journal of Histochemistry. - 2016. - Vol. 60, № 4. - P. 253-261.

192. The separation efficiency of Na-bentonite by hydrocyclone and characterization of hydrocyclone products [Text] / F. Boylu, K. Qinku, F. Esenli [et al.] // International Journal of Mineral Processing. - 2010. - Vol. 94, № 3-4. - P. 196-202.

193. The systems containing clays and clay minerals from modified drug release: a review [Text] / L.A.S. Rodrigues, A. Figueiras, F. Veiga [et al.] // Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. - 2013. - Vol. 103. - P. 642-651.

194. Therapeutic effects of smecta or smectite powder on rats with paraquat toxication [Text] / Y. Jiang, Y. Ma, Z. Wang, G. Li // World Journal of Emergency Medicine. - 2013. - Vol. 4, № 2. - P. 144-150.

195. Use of probiotics for management of acute gastroenteritis: a position paper by the ESPGHAN Working Group for Probiotics and Prebiotics [ Text] / H. Szajewska, A. Guarino, I. Hojsak [et al.] // Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. -2014. - Vol. 58, № 4. - P. 531-539.

196. Wallis, P. J. Assessing and improving the catalytic activity of K-10 montmorillonite [Text] / P.J. Wallis, W.P. Gates, A.F. Patti [et al.] // Green Chemistry. - 2007. - Vol. 9, № 9. - P.1-8.

197. Weese, J.S. Evaluation of in vitro properties of di-tri-octahedral smectite on clostridial toxins and growth [Text] / J.S. Weese, N.M. Cote, R.V. de Gannes // Equine Veterinary Journal. - 2003. - Vol. 35, № 7. - P. 638-641.

198. Weese, J.S. Evaluation of the ability of Di-tri-octahedral smectite to adhere to Clostridium difficile toxins and Clostridium perfringens enterotoxin in vitro [Text] / J.S. Weese, N.M. Cote, R.V. de Gannes // American Association of Equine Practitioners Proceedings. - 2002. - Vol. 48. - P. 127-130.

199. WHO (World Health Organization). Bentonite, kaolin, and selected clay minerals [Electronic resource] / World health organization, international programme on chemical safety. Vol. 231. - Geneva: World Health Organization, 2005. - 196 p. -Mode of access: http:// www.who.int/ipcs/publications/ehc/ehc_231.pdf.

200. WHO/UNICEF. Ending preventable child deaths from pneumonia and diarrhoea by 2025: the integrated Global Action Plan for Pneumonia and Diarrhoea

(GAPPD) [Electronic resource] / WHO/UNICEF. - Geneva: World Health Organization, 2013. - Mode of access: http://

apps.who.int/iris/bitstream/10665/79200/1/9789241505239_eng.pdf.

201. Williams, L.B. Evaluation of the medicinal use of clay minerals as antibacterial agents [Text] / L.B. Williams, S.E. Haydel // International Geology Review. - 2010. - Vol. 52, № 7-8. - P. 745-770.

202. Wilson, M.J. Clay mineralogical and related characteristics of geophagic materials [Text] / M.J. Wilson // Journal of Chemical Ecology. - 2003. - Vol. 29, № 7. - P. 1525-1547.

203. Worch, E. Adsorption Technology in Water Treatment: Fundamentals, Processes and Modelling [Text] / E. Worch. - Berlin, Boston: Walter de Gruyter GmbH&Co. KG, 2012. - 345 p.

204. Woywodt, A. Geophagia: the history of earth-eating [Text] / A. Woywodt, A. Kiss // Journal of the Royal Society of Medicine. - 2002. - Vol. 95, № 3. - P. 143146.

205. Zinc oxide-montmorillonite hybrid influences diarrhea, intestinal mucosal integrity, and digestive enzyme activity in weaned pigs [ Text] / C. Hu, J. Song, Z. You [et al.] // Biological trace element research. - 2012. - Vol. 149, № 2. - P. 190-196.

206. Zissis, G. Evaluation of the therapeutic effect of smectite rotavirus caused gastroenteritis [Text] / G. Zissis. - Bruxelles: Saint Peter's Hospital, 1985. - 27 p.

Приложение 1

940

ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОМ СОБСТВЕННОСТИ, ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ (РОСПАТЕНТ)

ФЕДЕРАЛЬНЫЙ ИНСТИТУТ ПРОМЫШЛЕННОЙ СОБСТВЕННОСТИ

Бережковская наб., д. 30, корп. 1, Москва, Г-59, ГСП-3, )2.''99.i. 1\к'сийск;|я Фс.к'р.щин

Телефон [phone] Телекс 114818 ПДЧ _Факс [phone]

УВЕДОМЛЕНИЕ О ПОСТУПЛЕНИИ И РЕГИСТРАЦИИ ЗАЯВКИ

30.01.2018 005028 2018103464 ТМА180026988

Дата поступления Входящий № Регистрационный № Исходящий №

ДАТА ПОСТУПЛЕНИЯ

(дата регистрации) оригиналов документов затки

(21) РЕГИСТРАЦИОННЫЙ №

ВХОДЯЩИИ №

(85) ДАТА ПЕРЕВОДА международной заявки на национальную фазу

□ (86)

(регистрационный номер международной заявки и дата международной подачи, установленные получающим ведомством)

□ (87)

(номер и дата международной публикации международной заявки)

□ (96)

(номер евразийской заявки и дата ее подачи)

□ (97)

(номер и дата публикации евразийской заявки)

АДРЕС ДЛЯ ПЕРЕПИСКИ

(полный почтовый адрес, имя или наименование адресата) Российская Федерация, 308015 , Белгородская обл., г. Белгород, ул. Победы, 85, ПИУ "БелГУ, Цуриковой Н.Д. (308015, Belgorodskaya obi., g. Belgorod, ul. Pobedv, 85, NIU "BelGU, Tsurikovoj N.D.)

Телефон: [phone] Факс:

E-mail: ntsurikova(2)bsu.cdu.ru

ЗАЯВЛЕНИЕ о выдаче патента Российской Федерации на изобретение

В Федеральную службу по интеллектуальной собственности, патентам н товарным знакам Бережковская наб., д. 30, корп. 1, Москва, Г-59, ГСП-3, 125993, Российская Федерация

(5-1) НАЗВАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Способ коррекции острого панкреатита у крыс с использованием энтеросорбента на основе монтмориллонита

(71) ЗАЯВИТЕЛЬ (фамилия, имя, отчество (последнее - при наличии) физического лица или наименование юридического лица (согласно учредительному документу), место жительства или место нахождения, название страны и почтовый индекс)

федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") (federalnoe gosudarstvennoe avtonomnoe obrazovatelnoe uchrezhdenie vysshego obrazovaniya "Belgorodskij gosudarstveimyj natsionalnyj issledovalelskij universitet" (NIU "BelGU")) Российская Федерация , 308015 , Белгородская обл., г. Белгород, ул. Победы, 85

(308015, Belgorodskaya obi., g. Belgorod, ul. Pobedy, 85) □изобретение создано за счет средств федерального бюджета Заявитель является:

□ государственным заказчиком □ муниципальным заказчиком исполнитель работ (Указать наименование)

И Исполнителем работ по: И государственному контракту □ муниципальному контракту Заказчик работ Минобрнаутси РФ

Контракг от 19.09.2016г. № 14.N08.11.0109

ИДЕНТИФИКАТОРБ1 ЗАЯВИТЕЛЯ

ОГРН: 1023101664519

КПП: 312301001

ИНН: 3123035312

СНИЛС:

ДОКУМЕНТ:

КОД СТРАНЫ: RU

(7-1) ПРЕДСТАВИТЕЛИ) ЗАЯВИТЕЛЯ (указываются фамилия, имя.

0 патентный поверенный

стр. 1 из 3

ООО «Крымфармамед»

УТВЕРЖДАЮ:

Генеральный директор ^Ю «Крымфармамед»

^Тарыкип Д.Н.

к 11 »ноября 2016 г

ПРОТОКОЛЫ контроля камее I на образцов лекарственного средства

в рамках ПНИЭР

«ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА -БАКТЕРИЦИДНОГО ЭНТЕРОСОРБЕНТА НА ОСНОВЕ МИНЕРАЛА МОНТМОРИЛЛОНИТА»

Государственный контракт от «19» сентября 2016 г. № 14.Ы08.11.0109 в рамках ФЦП «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу»

Крым -2016

АКТ № 1

о наработке опытного образца лекарственного средства

в рамках государственного контракта № 14.N08.11.0109

Комиссия в составе Председатель

Ведущий научный сотрудник Научный сотрудник Начальник ОТК

Шашкин Александр Викторович Казакова Валентина Сергеевна Бекетова Зинаида Егоровна

Члены комиссии

1. Комиссии предъявлены:

1.1. Опытный образец лекарственного средства Спт_04 от 01.11.16 г. в количестве 960 гр. расфасованный во флаконы темного стекла по 20 гр.

1.2. Лабораторный регламент получения лекарственного средства № 16-1016.

1.3. Протоколы контроля качества образцов лекарственного средства.

2. В результате проверки у становлено:

2.1. Опытный образец лекарственного средства Спт_04 изготовлен в соответствии с лабораторным регламентом № 16-1016.

2.2. Опытный образец лекарственного средства соответствует всем предъявляемым требованиям.

3. Вывод

Опытный образец лекарственного средства Сгнп_04 в количестве 960 гр пригоден для проведения дальнейших исследований.

Председатель

Шашкин Александр Викторович

Члены комиссии

Казакова Валентина Сергеевна Бекетова Зинаида Егоровна

Наименование исследуемого объекта: Лекарственное средство «Бактерицидный энтсросорбснт на основе минерала монтмориллонит», опытный образец Сгип 04. Акт о наработке от 01.11.16г

Наименование документов: ГФ XIII изд., т. 11 ОФС. 1.4.1.0010.15 и Методики анализа (контроля качества) лекарственного средства, разработанные на этапе 1 выполнения ГК № 14.N08.11.0109 от «19» сентября 2016 г

1. Состав Результаты анализа

анализируемого объекта Показатели Норма Факт

Бактерицидный энтеросорбент на основе минерала монтмориллонит Описание Порошок от желтовато- или серовато-белого цвета до серовато-или коричневато-желтого цвета Порошок от желтовато-или серовато-белого цвета до серовато- или коричневато-желтого цвета

2. Показатели, по которым необходимо провести анализ Подлинность Интенсивности рентгеновских пиков и межплоскостные расстояний на рентгеновской порошковой дифрактограмме Выдерживает испытание

рН суспензии От 6,0 до 10,0 8.76

Кислотно- нейтрализующая способность Значение pH полученной суспензии должно быть не более 6,0 6,0

Седиментационная устойчивость не более 1 мин 58 сек

Адсорбционная способность Не менее 300 мг метиленового голубого/г лекарственного средства 318 мг/г (333)

Микробиологическая чистота Категория ЗБ - общее число аэробных микроорганизмов - не более 104 КОЕ в 1 г; - общее число дрожжевых и плесневых грибов - не более 10" КОЕ в 1 г; - энтеробактерий, устойчивых к желчи, - не более 102 КОЕ в 1 г; - отсутствие Escherichiacoli в 1 г; -отсутствие Salmonellaspp. В 10 г; - отсутствие Staphvlococcusaurcus в 1 г. " 28±4 4±0,2 Отсутствуют Отсутствуют Отсутствуют Отсутствуют

Количественное определение 20,0 г ±5% *При любой другой фасовке диапазон допуска составляет ±5% Выдерживает испытание.

Содержание серебра От 0,10 до 0,20 %. Выполняется методом атомно-абсорбционной спектрофотометрии. 0,14%

Размер частиц не более 160 мкм 57,8 мкм

Потери массы при высушивании 3,76 г±нс более 6,5 % 6%

Заключение: Бактерицидный энтеросорбент на основе минерала монтмориллонит, субстанция-порошок, опытный образец лекарственного средства Спт_04 соответствует требованиям проекта ФСП.

Выражаю искреннюю благодарность глубокоуважаемому моему научному руководителю, академику РАЕН, доктору медицинских наук, профессору Михаилу Владимировичу Покровскому, а также доктору медицинских наук, профессору Татьяне Григорьевне Покровской - за чуткое руководство и постоянную помощь в ходе выполнения исследований.

Выражаю безмерную благодарность профессорско-преподавательскому коллективу Курского государственного медицинского университета, который принимал участие в моем образовании и формировании моих личности и мировоззрения врача.

Благодарю руководство НИУ «БелГУ» за предоставление материально -технической, научной и информационной базы для выполнения диссертации. Кроме того, хочется выразить благодарность Андрею Владимировичу Пирогову за техническую и консультативную помощь в ходе выполнения морфологических исследований, а также Татьяне Васильевне Дралкиной за помощь в выполнении биохимических и иммунологических исследований.

Отдельную благодарность выражаю научному сотруднику НИИ Фармакологии живых систем НИУ «БелГУ», кандидату медицинских наук, моему другу Владимиру Ивановичу Якушеву за постоянную консультативную помощь на протяжении всего исследования и при оформлении результатов научной работы.

Отдельную благодарность также выражаю своим близким и друзьям за любовь, терпение и понимание.