Разработка экспериментальной технологии получения антитоксического энтеросорбента для интраинтестинальной нейтрализации экзотоксина холерного вибриона тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.06, кандидат наук Овчинникова, Мария Владимировна

• Овчинникова, Мария Владимировна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Овчинникова, Мария Владимировна

Содержание

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННЫЕ ЭНТЕРОСОРБЕНТЫ И ИХ МЕСТО В

ЛЕЧЕНИИ И ПРОФИЛАКТИКЕ ОСТРЫХ КИШЕЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

1.1 Энтеросорбенты в медицинской практике

1.2 Механизмы действия энтеросорбентов

ГЛАВА 2 БИОТЕХНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ КОНСТРУИРОВАНИЯ

СЕЛЕКТИВНЫХ ЭНТЕРОСОРБЦИОННЫХ ПРЕПАРАТОВ

2.1 Методы получения селективных энтеросорбентов

2.2 Матрицы-носители в сорбционных системах

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3 ОБЪЕКТЫ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

3.1 Объекты исследования

3.1.1 Бактериальный штамм

3.1.2 Бактериальный антиген

3.1.3 Лабораторные животные

3.1.4 Сыворотки и иммуноглобулины

3.1.5 Сорбционные матрицы

3.2 Материалы и методы исследований

3.2.1 Реактивы и растворы

3.2.2 Питательные среды

3.2.3 Приборы и оборудование

3.2.4 Проведение осадительной коацервации

3.2.5 Определение концентрации белка

3.2.6 Определение емкости сорбционной матрицы и степени извлечения

белка

3.2.7 Реакция диффузной преципитации по Оухтерлони

3.2.8 Определение токсиннейтрализующей активности

3.2.8.1 Постановка кожной пробы по Крейгу

3.2.8.2 Постановка теста отека задней конечности

3.2.8.3 Определение токсиннейтрализующей активности в тонком

кишечнике кроликов-сосунков

3.2.9 Дот-иммуноанализ

3.2.10 Определение адсорбционной способности по метиленовому синему

3.2.11 Определение белок-связывающей способности

3.2.12 Определение сыпучести лиофилизированного специфического энтеросорбента

3.2.13 Определение насыпного объема и угла откоса порошка и гранулята специфического энтеросорбента

3.2.14 Определение потери в массе при высушивании

3.2.15 Определение прочности таблеток

3.2.16 Испытания на истираемость таблеток

3.2.17 Определение распадаемости таблеток специфического энтеросорбента

3.2.18 Статистическая обработка результатов исследований

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

ГЛАВА 4 РАЗРАБОТКА БИОТЕХНОЛОГИЧЕСКОЙ СХЕМЫ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОТИВОХОЛЕРНОГО АНТИТОКСИЧЕСКОГО

ЭНТЕРОСОРБЕНТА

4.1 Получение высокоактивных антитоксических сывороток и иммуноглобулинов

4.1.1 Обоснование выбора адъюванта для получения высокоактивных антитоксических сывороток

4.1.2 Выделение иммуноглобулиновой фракции

4.2 Обоснование выбора и подготовка сорбционных матриц

4.3 Изучение эффективности иммобилизации антитоксических иммуноглобулинов на сорбционных матрицах

4.4 Изучение процесса десорбции иммуноглобулинов с сорбционных

матриц

4.5 Конструирование антитоксического противохолерного энтеросорбента

5.1 Изучение токсиннейтрализующей активности специфического энтеросорбента в тестах на лабораторных животных

5.1.1 Исследование токсиннейтрализующей активности специфического энтеросорбента в кожной пробе по Крейгу

5.1.2 Изучение токсиннейтрализующей активности в тесте отека задней конечности

5.1.3 Изучение токсиннейтрализующей активности в тонком кишечнике кроликов-сосунков

5.2 Определение общей адсорбционной способности специфического энтеросорбента по фармакологическим маркерам

5.3 Определение специфической активности антитоксического энтеросорбента in vitro в дот-иммуноанализе

5.4 Выявление корреляции результатов дот-иммуноанализа in vitro и теста по

Крейгу in vivo

ГЛАВА 6 РАЗРАБОТКА ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ ВЫПУСКА СПЕЦИФИЧЕСКОГО ЭНТЕРОСОРБЕНТА

6.1 Лиофилизация специфического энтеросорбента и изучение технологических характеристик порошка-лиофилизата

6.2 Гранулирование специфического энтеросорбента

6.3 Таблетирование специфического энтеросорбента

6.4 Изучение лечебно-профилактической эффективности специфического энтеросорбента при внутрикишечном заражении биомоделей вирулентным

штаммом Vibrio cholerae OI

ГЛАВА 7 ИССЛЕДОВАНИЕ СТАБИЛЬНОСТИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО

СПЕЦИФИЧЕСКОГО ЭНТЕРОСОРБЕНТА

7.1 Изучение стабильности антитоксического энтеросорбента в условиях, моделирующих желудочно-кишечный тракт

7.2 Изучение стабильности антитоксического энтеросорбента в процессе

хранения

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка экспериментальной технологии получения антитоксического энтеросорбента для интраинтестинальной нейтрализации экзотоксина холерного вибриона»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Холера остается одной из серьезных проблем мирового здравоохранения в связи с эпидемиями на различных континентах и появлением измененных вариантов Vibrio cholerae OI [158, 216, 234, 248]. По мнению специалистов, именно такие штаммы вызвали широкомасштабную эпидемию на Гаити, продолжающуюся по сей день [215, 225, 249], и явились причиной возникновения вспышки холеры в Мексике в сентябре 2013 г. [226]. По оценкам экспертов, ежегодно в мире от холеры погибает до 140 ООО человек [52, 195]. Соблюдение необходимых правил личной гигиены, безопасность источников воды, продуктов питания и наличие соответствующих санитарных условий являются основой в деле борьбы с холерой, однако добиться за короткий период времени значительного улучшения в этом направлении в эндемичных странах очень сложно [132, 258].

Известно, что в основе клинических проявлений холеры лежит синдром электролитной диареи, развитие которой заключается в гиперсекреторных процессах, обусловленных активацией фермента аденилатциклазы в эпителиальных клетках тонкого кишечника под действием холерного экзотоксина и накоплением цАМФ [3, 7]. Доказано, что холерная диарея обусловлена усилением секреции кишечного сока, ускорением физиологической десквамации энтероцитов, повышением проницаемости мембран, а также замедлением обратного всасывания ионов натрия, хлора и воды, приводящим к изотоническому обезвоживанию [212, 214]. При прогрессировании обезвоживания наблюдаются выраженные нарушения белкового и липоуглеводного обмена с накоплением токсичных промежуточных метаболитов. Одновременно с доминирующей в клинике холеры секреторной диареей возникают резкие нарушения коагуляционного потенциала, реологических свойств и клеточного состава периферической крови [127]. Нарастание эндогенной интоксикации приводит к полиорганной недостаточности и развитию критических состояний [31, 79, 137, 210].

Первоочередным и самым эффективным методом лечения больных холерой является патогенетическая терапия [124, 211]. Она охватывает лечебные мероприятия, направленные, прежде всего, на борьбу с обезвоживанием и потерей организмом больного минеральных солей, с ацидозом, а также на нейтрализацию и выведение токсинов из организма, уничтожение возбудителя [95, 212]. Поскольку тяжесть течения холеры обусловливается острым обезвоживанием, то самым существенным следует считать своевременную и качественную регидратацию путем парентерального и (или) орального введения изотонических солевых растворов (стандартный пакет ОРС ВОЗЛОНИСЕФ) [86, 214, 258].

Этиотропная терапия при холере не является решающей, но повышает эффективность регидратационной терапии: уменьшает длительность и объемы диареи, сокращает сроки вибриононосительства [194]. Однако применение антибиотиков и химиопрепаратов может быть ограничено ростом резистентности возбудителя к традиционно применяемым этиотропным препаратам, утяжелением клинического течения болезни, связанного с неблагоприятным преморбидным фоном, наличием противопоказаний к применению. Широкое и нередко бесконтрольное использование антибактериальных средств часто оказывается не только малоэффективным, но и сопровождается нежелательными побочными эффектами и может иметь неблагоприятные последствия для организма больного [92].

В связи с этим на данном этапе седьмой пандемии холеры ВОЗ и ее партнеры активно проводят оценку предлагаемых новых методов в лечении и профилактике данного конвенционного заболевания в дополнение к существующим традиционным мерам [132,143]. В 2007 г. I.M. Longini обосновал необходимость массовой вакцинации населения пероральными холерными вакцинами на эндемичных территориях в системе контроля за холерой [229].

Однако специфическая профилактика играет вспомогательную роль в общей системе противохолерных мероприятий [115, 183, 203]. Вакцинация не предотвращает формирования носительства и не может предупредить распространения холеры из-за миграции населения при установлении регулярных

международных туристических и экономических связей со странами, неблагополучными по данному заболеванию. Массовая иммунизация населения оправдана как дополнительная мера, направленная на уменьшение распространения инфекции, а эффект от вакцинации проявляется только в случае проведения её за месяц до ожидаемого подъема заболеваемости. В чрезвычайных же ситуациях применение пероральных противохолерных вакцин признается, но остается малоэффективным и проблематичным (соблюдение холодовой цепи, доставка необходимого количества питьевой воды, необходимость двукратной иммунизации, значительный вес и объемы нужного количества вакцины).

В последнее время для лечения и профилактики ряда инфекционных заболеваний желудочно-кишечного тракта стали широко применяться энтеросорбенты, которые, по мнению многих авторов, являются перспективным лекарственным средством [74, 109, 110, 184]. Лечебный эффект энтеросорбентов осуществляется в результате их прямого и опосредованного действия на патогенетические механизмы. Вследствие этого энтеросорбция при кишечных заболеваниях является патогенетически обоснованным способом терапии. Кроме того, энтеросорбенты устраняют и (или) ослабляют токсико-аллергические реакции, снижают метаболическую нагрузку на органы экскреции и детоксикации, корректируют процессы обмена веществ, восстанавливают целостность и проницаемость слизистых оболочек [78, 112]. Однако энтеросорбция не лишена недостатков: во-первых, имеет место неселективность применяемых препаратов, осложняющая обоснованное прогнозируемое применение энтеросорбентов и приводящая к развитию побочных эффектов. Во-вторых, как показывает практика, недостатками всех предлагаемых энтеросорбционных препаратов является ограниченная способность сорбировать токсины и микробные клетки. В-третьих — отсутствие возможности специфического обезвреживания и нейтрализации токсических веществ. В связи с этим ключевым моментом при разработке энтеросорбентов является создание специфических стабильных препаратов, не только выполняющих свои «очищающие» функции, но и способных осуществлять функции носителя для

доставки, дозированного выделения и пролонгации действия биологически активных целевых продуктов. Важно, чтобы энтеросорбент обладал способностью дополнительно защищать иммобилизованные составляющие от инактивирующих факторов внешней среды при длительном хранении и воздействия внутренней среды организма, например, ферментов желудочно-кишечного тракта.

На основании вышеизложенного разработка технологии получения специфических противохолерных энтеросорбционных препаратов, характеризующихся избирательной сорбцией холерного токсина в кишечнике, с перспективой их применения при проведении экстренных лечебно-профилактических мероприятий в очаге холеры является актуальной и имеет большое научно-практическое значение.

Цель и задачи исследований. Целью работы явилась разработка экспериментальной биотехнологии получения противохолерного антитоксического энтеросорбционного препарата, характеризующегося направленной сорбцией холерного токсина в кишечнике.

Для достижения цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Оптимизировать схему иммунизации кроликов-продуцентов и получить активные антитоксические сыворотки для выделения специфических иммуноглобулинов как структурного компонента иммуноэнтеросорбента.

2. Экспериментально обосновать выбор наиболее эффективной и технологичной сорбционной матрицы. Определить оптимальные условия иммобилизации антитоксических иммуноглобулинов на выбранных сорбционных носителях.

3. В тестах in vivo и in vitro провести анализ сорбционных свойств полученного противохолерного иммуноэнтеросорбента.

4. Оценить возможность применения дот-иммуноанализа с использованием диагностикума на основе белка А, меченного наночастицами коллоидного золота, для определения специфической активности антитоксического иммуноэнтеросорбента.

5. Разработать стабильную лекарственную форму антитоксического иммуноэнтеросорбента. В долгосрочных испытаниях изучить стабильность препарата ан-

титоксического иммуноэнтеросорбента при хранении и установить его срок годности.

Научная новизна и теоретическая значимость работы.

Впервые сконструирован специфический противохолерный антитоксический энтеросорбент для интраинтестинальной нейтрализации холерного экзотоксина и охарактеризованы его физико-химические и биологические свойства.

Теоретически обоснована и экспериментально подтверждена целесообразность применения полисахарида хитозана в качестве сорбционной матрицы для антитоксических иммуноглобулинов.

Разработан комплекс методов оценки токсиннейтрализующих свойств и общей адсорбционной способности сконструированного иммуноэнтеросорбента.

В тестах in vivo показана способность специфического энтеросорбента нейтрализовать холерный токсин.

Разработан методический подход для оценки специфической активности противохолерного энтеросорбента in vitro в дот-иммуноанализе с использованием диагностикума на основе белка А, меченного наночастицами коллоидного золота.

Научно обоснована технология получения стабильной лекарственной формы противохолерного иммуноэнтеросорбента — таблетки, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, обеспечивающей направленность доставки активного компонента к месту локализации патологического процесса. Получены данные о стабильности противохолерного энтеросорбента в процессе хранения и установлен срок годности.

Практическая значимость. Разработана стабильная лекарственная форма антитоксического имуноэнтеросорбента для применения при экстренных лечебно-профилактических мероприятиях в очагах холеры.

По результатам исследований разработаны методические рекомендации «Получение специфических противохолерных энтеросорбентов на основе хитозана и полисорба» и «Определение функциональной активности специфического противохолерного энтеросорбента» (утверждены директором института 20.05.2014, протокол № 3 и 28.04.2015, протокол № 3).

Подана заявка на изобретение № 2015131239, приоритет 27.07.2015 «Энтеросорбент для направленной сорбции холерного экзотоксина, лекарственная форма энтеросорбента для направленной сорбции холерного токсина».

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Разработанная экспериментальная технология позволяет получать противохолерный иммуноэнтеросорбент, обладающий нейтрализующей активностью в отношении холерного экзотоксина.

2. Оптимизированная схема иммунизации продуцентов с использованием в качестве адъюванта низкомолекулярного хитозана позволяет получать высокоактивные антитоксические сыворотки для выделения специфических иммуноглобулинов - активного компонента противохолерного иммуноэнтеросорбента.

3. Высокомолекулярный хитозан является эффективной матрицей для обратимой сорбции антитоксических иммуноглобулинов, сохраняя после иммобилизации белкового компонента собственную адсорбционную активность.

4. Антитоксический иммуноэнтеросорбент в дозе 1000 мг защищает опытных животных от заболевания холерой при внутрикишечном заражении вирулентным штаммом Vibrio cholerae 569В 01 серогруппы в заражающей дозе 1 х 105 м.к./мл.

5. Разработанная лекарственная форма противохолерного иммуноэнтеросорбента - таблетка, покрытая кишечнорастворимой оболочкой, обеспечивает стабильность препарата при хранении (срок наблюдения - 2 года).

Методология и методы исследования. Методологической базой послужили труды отечественных и зарубежных исследователей по вопросам получения антитоксического иммуноглобулина - специфического компонента противохолерного препарата, подбора эффективных сорбционных матриц; оценки антитоксической и общей сорбционной активности специфического энтеросорбента; методам получения стабильной лекарственной формы энтеросорбента и оценки качества конечного препарата. Основу данного исследования составляют комплексный анализ и системный подход в изучении рассматриваемой темы. При проведении исследования и изложения материала автором были применены общенаучные методы: теоретико-методологический анализ литературных источников, эмпирические

методы исследования в форме наблюдения, эксперимента, описания, измерения и сравнительно-сопоставительного анализа. Применение указанных методов, а также анализ фактического материала позволил обеспечить объективность полученных выводов и результатов.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Диссертация соответствует п. 9 паспорта специальности 03.01.06 Биотехнология (в том числе бионанотехнологии).

Связь работы с научными программами. Диссертационное исследование выполнено в рамках отраслевых научно-исследовательских тем: 40-2-09 «Оптимизация технологических этапов производства МИБП и разработка новых препаратов для диагностики ООИ» (номер госрегистрации 0120.0853923); 48-2-14 «Разработка и внедрение в производство МИБП новых решений, направленных на повышение качества препаратов и эффективности технологических процессов» (номер госрегистрации 01201457722).

Апробация работы.

Материалы исследования были представлены на: научно-практической конференции Роспотребнадзора «Научное обеспечение противоэпидемической защиты населения» (Нижний Новгород, 2012); X съезде Всероссийского научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов «Итоги и перспективы обеспечения эпидемиологического благополучия населения Российской Федерации» (Москва, 2012); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы болезней, общих для человека и животных» (Ставрополь, 2012); Совещании проблемной комиссии 48.04 «Холера и патогенные для человека вибрионы» (Ростов-на-Дону, 2014); Проблемной комиссии (48.04) Координационного научного совета по санитарно-эпидемиологической охране территории Российской Федерации (Ростов-на-Дону, 2012, 2013, 2015); научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Новые достижения молодых ученых в эпидемиологии, клинике, диагностике, лечении и профилактике инфекционных болезней» (Москва, 2012); Всероссийской школе-конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с между-

народным участием «Химия биологически активных веществ» (Саратов, 2012); IX Межгосударственной научно-практической конференции «Современные технологии в совершенствовании мер предупреждения и ответных действий на чрезвычайные ситуации в области санитарно-эпидемиологического благополучия населения» (Саратов, 2012); ежегодных научно-практических конференциях «Итоги и перспективы фундаментальных и прикладных исследований в институте «Микроб» (Саратов, 2012, 2013, 2014, 2015).

Публикации научных трудов. По теме диссертационной работы опубликовано 13 научных работ, включая 4 статьи в рецензируемых журналах из списка ВАК РФ.

Личный вклад автора состоит в непосредственном участии в проведении анализа научной литературы, планировании экспериментов, получении и обработке экспериментальных данных. Лично автором выполнены исследования по получению антитоксических сывороток и выделению из них специфического иммуноглобулина; исследованию сорбционных матриц-носителей; получению микрочастиц хитозана; конструированию противохолерного энтеросорбента; исследованию его функциональных свойств в опытах на животных и т уШ'о; изучению стабильности сконструированного антитоксического

энтеросорбционного препарата и определению его срока годности в долгосрочных испытаниях.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов и списка цитируемой литературы, состоящего из 260 источников, 46 из которых зарубежные. Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста и включает 21 таблицу, 12 рисунков.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННЫЕ ЭНТЕРОСОРБЕНТЫ И ИХ МЕСТО В ЛЕЧЕНИИ И ПРОФИЛАКТИКЕ ОСТРЫХ КИШЕЧНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

1.1 Энтеросорбенты в медицинской практике

Острые кишечные инфекции (ОКИ) являются одной из серьезных проблем в мировом и отечественном здравоохранении, занимая в структуре инфекционной заболеваемости населения второе место после острых респираторно-вирусных инфекций [113]. Уровень заболеваемости ОКИ остается достаточно высоким без тенденции к отчетливому снижению, более того, зарегистрировано появление новых сероваров патогенных бактерий, таких как энтерогеморрагическая Escherichia coli 0157, Shigella flexneri 2a, обусловливающих тяжелое течение болезней, вплоть до летальных исходов [161, 214]. Отмечено выделение нетипичных штаммов V.cholerae 01, обладающих высоким пандемическим потенциалом, что обеспечивается высокой адаптацией к условиям внешней среды и повышенной вирулентностью, которая выражается в более тяжелом течении заболевания с высоким показателем летальности [7, 161, 195].

Вопросы этиопатогенетической терапии ОКИ сохраняют актуальность в связи с их повсеместным распространением [115, 212], утяжелением клинического течения отдельных нозологических форм, развитием резистентности возбудителей к традиционно применяемым этиотропным препаратам [173]. Широкое и бесконтрольное применение антибактериальных средств часто оказывается не только малоэффективным, но и сопровождается отрицательными побочными эффектами с неблагоприятными последствиями для организма больного [170].

В настоящее время все больше внимания уделяется созданию средств, позволяющих отказаться в ряде случаев от традиционно применяемых в лечении антибактериальных препаратов за счет усиления патогенетической терапии, исходя из принципа минимального неблагоприятного воздействия на организм больного. С

этой точки зрения несомненный интерес представляют энтеросорбенты, которые сегодня являются обязательным компонентом комплексной терапии различных патологических состояний, сопровождающихся эндо— и экзотоксикозами. В практике инфекциониста при ОКИ наиболее часто энтеросорбцию используют как этиопатогенетический способ терапии [14, 184]. Это основано на способности сорбентов поглощать из многокомпонентных растворов эндо- и экзотоксины макро- и мезопорами, а так же фиксировать на своей поверхности возбудителей бактериальной и вирусной природы, таким образом оказывая этиотропный эффект. Практически не изменяя состав нормальной кишечной микрофлоры, энтеросорбенты связывают токсические продукты, образующиеся в кишечнике [13, 14, 166]. По мнению ряда исследователей [91, 92, 109, 213], в патогенетической терапии наиболее важен детоксикационный эффект энтеросорбции, связанный с поглощением токсических продуктов, не только образующихся в кишечнике, но и секре-тируемых в кишечник. Термин «энтеросорбция» был предложен В.Г. Николаевым (ИЭПОР) в 1983 г. для обозначения нового метода сорбционной терапии, состоявшего в ежедневном пероральном приеме значительных доз (20—50 г.) высокоактивных синтетических углей сферической грануляции, полученных путем пиролитической обработки различных полимерных смол [108, 243, 244]. При использовании именно этого высококачественного и довольно дорогостоящего сорбционного материала были получены все первоначальные клинические результаты. Этот препарат стал своего рода золотым стандартом для проведения дальнейших исследований в области энтеросорбции [243]. Ранее название «энтеросорбенты» применялось для обозначения строго определенной группы углеродных сорбентов со свойственными им механизмами лечебного действия и схемами применения, в дальнейшем оно стало использоваться в отношении большего числа препаратов и пищевых добавок, способных связывать в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) токсические вещества и метаболиты [108, 243].

Сегодня метод энтеросорбции в широком его понимании - это применение с лечебной или профилактической целью препаратов, способных связывать в пищеварительном тракте и выводить из организма различные экзогенные вещества,

микроорганизмы и их токсины, антигены, эндогенные промежуточные и конечные продукты метаболизма, накапливающиеся или проникающие в полость ЖКТ в ходе течения патологического процесса, что позволяет использовать энтеросор-бенты как при острых, так и хронических заболеваниях, сопровождающихся интоксикацией, нарушением пищеварения, метаболическими расстройствами [116, 121, 183, 191,208].

При острых кишечных инфекционных болезнях основные клинические проявления определяет синдром поражения ЖКТ [212]. Параллельно с ним могут наблюдаться разной степени выраженности интоксикации, являющейся реакцией макроорганизма на возбудителя инфекционного заболевания.

Для большинства ОКИ характерна диарея, тип которой определяют факторы патогенности и однотипный для групп возбудителей ОКИ пусковой механизм ее развития и инфекционного процесса в целом [260]. На этом основании выделяют четыре типа диарей: инвазивные, секреторные, осмотические и смешанного типа. Данная классификация, предложенная ВОЗ [258], имеет важное значение для проведения рациональной этиопатогенетически обоснованной терапии ОКИ еще до получения результатов лабораторных исследований [14, 210, 218].

Особенности клинического течения заболевания и тяжесть состояния пациентов с ОКИ в значительной степени обусловлены интоксикационным синдромом [212]. Спектр клинических проявлений интоксикации достаточно широк и зависит от причинного фактора, количества токсина, его вида, тропности токсического агента к определенным органам и тканям, состояния иммунной системы организма и специфики ответа [121, 160, 202]. Все это обусловливает нарушения функционально-адаптационных процессов во многих органах и системах, которые сопровождаются изменениями гемодинамики, гемостаза, ферментативным и гормональным сдвигом, гомеостатическим расстройством [64, 214]. В связи с этим применение энтеросорбентов при лечении ОКИ является необходимым [120, 202].

Обязательным условием терапевтической эффективности энтеросорбентов является их назначение как можно в более ранние сроки болезни [38, 63, 93, 209].

Применение их с первого дня болезни значительно улучшает исход заболевания, особенно у детей раннего возраста [80, 184]. Предполагают, что использование энтеросорбентов в терапии ОКИ в ранние сроки за счет сорбции экзотоксинов патогенных бактерий, например, некротоксина клостридий, шига-токсина энтероге-моррагических эшерихий и др. может предупредить развитие тяжелых осложнений язвенно-некротического характера в кишечнике или гемолитико-уремического синдрома [137, 211]. Кроме того, по мнению А.А. Новокшонова с соавт. [110], монотерапия энтеросорбентом Фильтрум-СТИ является более эффективной, чем классическое лечение антибиотическими препаратами. Авторы отмечают, что «высокая антибактериальная активность энтеросорбента не только способствует санации желудочно-кишечного тракта, но и может оказывать опосредованное иммуномодулирующее действие за счет детоксикации и предупреждения антигенной перегрузки иммунной системы...». Таким образом, при совместном использовании энтеросорбентов и этиотропных препаратов в комбинированной терапии среднетяжелых форм ОКИ можно существенно повысить лечебный эффект [58, 137,185].

По наблюдениям И.А. Зайцевой с соавт. [55] и Л.Н. Мазанковой с соавт. [92], энтеросорбенты Фильтрум-СТИ на основе гидролизного лигнина и Смекта (смектит диэктаэдрический), в отличие от антибактериальных препаратов, проявляют быстрый и выраженный дезинтоксикационный и антидиарейный эффекты, не оказывая деструктивного влияния на нормофлору кишечника. Авторы отмечают положительное влияние препарата на общетоксический и местный синдромы в виде купирования лихорадки, уменьшения частоты либо полного прекращения эметического синдрома (рвоты) и кратности дефекаций, устранения болей в животе и метеоризма, улучшения аппетита и общего состояния больных. Препараты этих групп активно внедрены в медицинскую практику, особенно в педиатрии, т. к. их можно назначать детям с грудного возраста [179].

По данным В.Ф. Учайкина с соавт. [99, 116, 207], Е.А. Иоанниди с соавт. [69], при применении препарата Неосмектин (смектит диэктаэдрический) происходит дополнительная сорбция токсических продуктов воспаления и нарушенного

пищеварения, которая существенно уменьшает проявления эндотоксикоза и, соответственно, клинических синдромов интоксикации и диарейного синдрома в случае ОКИ бактериальной и бактериально-вирусной этиологии у детей. Авторы объясняют это тем, что ряд энтеросорбентов могут оказывать заметное этиотроп-ное действие, обусловленное способностью этой группы препаратов к сорбции и элиминации из кишечника вирусов и условно-патогенных бактерий.

В патогенезе ОКИ большое значение имеет состояние слизистого (муцинового) слоя кишечника как первой линии защиты от агрессивного воздействия патогенов. Так как при осмотическом типе диареи в просвете кишечника происходит накопление невсосавшихся Сахаров, токсинов, продуктов метаболизма и размножение условно-патогенной флоры - этиологических факторов ОКИ, усугубляются повреждения кишечного муцинового барьера, нарушаются его защитная, пищеварительная и другие функции. Использование цитопротекторов-энтеросорбентов Смекта, Неосмектин в лечении такого типа диареи обеспечивает связывание антигенов, в частности, ротавирусов, экзогенных и эндогенных токсических продуктов; приводя к снижению иммуносупрессивного эффекта последних и сохранению целостности кишечного слизистого барьера, что значительно улучшает результаты лечения [39, 254]. Исследуя эффективность использования Смекты в комплексной терапии детей с персистирующей диареей при ротавирусной инфекции, М.С. Григорович [43] установила, что данный препарат способствует повышению сопротивляемости комплекса слизь-IgA, сохраняя его барьерные функции.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Овчинникова, Мария Владимировна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авдошенкова, О.Г. Применение препарата энтеродез в терапии интоксикационного синдрома инфекционной этиологии / О.Г. Авдошенкова, Р.В. Иванов, Р.Й. Максвитис // Главный врач. - 2010. - № 2 (21). - С. 50-53.

2. Адамов, А.К. Антитела, адсорбированные на твердых веществах и применение их в микробиологии : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.03.00 / Адамов Алексей Константинович. - Саратов, 1969. — 34 с.

3. Адамов, А.К. Иммунология холеры : монография / А.К. Адамов; под ред. Н.П. Жукова-Вережникова. - Саратов : Изд-во Саратовского университета, 1981.- 320 с.

4. Адамов, А.К. Конструирование комплексных препаратов, обеспечивающих пассивный антивибриоцидный иммунитет / А.К. Адамов, Ю.П. Павлова, Н.Г. Тихонов // Специфическая профилактика холеры. Тезисы докладов на Всесоюзном симпозиуме. — Саратов, 1975. — С. 91-93.

5. Адамов, А.К. Суспензионные антигены, антитела и иммуносорбенты : монография / А.К. Адамов, В.Н. Агафонов. -М. : Медицина, 1969. - 175 с.

6. Адамов, А.К. Теоретические основы создания искусственноклеточных вакцин / под ред. Н.Г. Пономарева. - Саратов : Изд-во Саратовского университета, 1981.-66 с.

7. Адамов, А.К. Холерные вибрионы : монография / А.К. Адамов; под ред. Н.Г. Пономарева. - Саратов : Изд-во Саратовского университета, 1984. - 328 с.

8. Ашмарин, И.П. Статистические методы в микробиологических исследованиях / И.П. Ашмарин, A.A. Воробьев. - Л. : Медгиз, 1962. - 180 с.

9. Бакалинская, О.Н. Получение углеродных сорбентов с биоспецифической активностью / О.Н. Бакалинская, Н.М. Коваль, Н.Т. Картель // Эфферентная терапия. - 2003. - Т. 9, № 2. - С. 16-22.

10. Башкирова, Ю.В. Показатели функциональной активности печени под влиянием энтеросорбентов при хроническом токсическом гепатите : автореф. дис.

... канд. мед. наук : 14.00.16 / Башкирова Юлия Валерьевна. - Новосибирск, 1999.-18 с.

11. Белик, Е.В. Получение высокоэффективных композиционных сорбентов для применения в биотехнологии / Е.В. Белик, Д.А. Грядских, A.B. Брыкалов // Фундаментальные исследования. - 2008. - № 2. — С. 104-105.

12. Беляева, O.A. Применение энтеросорбции в комплексной терапии заболеваний печени / O.A. Беляева, В.Г. Семенов // Аптека. - 2003. - № 30. - С. 7.

13. Беляков, H.A. Энтеросорбция / H.A. Беляков. - JI. : Центр сорбционных технологий, 1991. —336 с.

14. Беляков, H.A. Энтеросорбция — механизм лечебного действия / H.A. Беляков, A.B. Соломенников // Эфферентная терапия. - 1990. -№ 2. - С. 20-26.

15. Биологические свойства энтеросорбента специфической направленности в условиях ожоговой травмы / В.И. Коненков [и др.] // Оздоровительная, лечебная и восстановительная медицина. - Новосибирск. — 2006. - № 1. - С. 16-22.

16. Биотехнология: курс лекций / под ред. В.И. Кефели, Г.А. Дмитриева. - Пу-щино, 1989.-96 с.

17. Большаков, И.Н. Композиция для лечения ран / И.Н. Большаков, А.Н. Сапожников, С.Н. Клавдеев // Патент 2370270, РФ; МПКА61 КЗ 1/722, А61К38/39, А61Р17/00; 20.10.2009.

18. Большаков, И.Н. Хитозановая энтеросорбция при воспалительном инфильтрате в брюшной полости / И.Н. Большаков // Современные наукоемкие технологии. - 2004. - № 3. - С. 50-52.

19. Большаков, И.Н. Хитозановая энтеросорбция при остром уремическом синдроме / И.Н. Большаков // Современные наукоемкие технологии. - 2004. - № 3.-С. 41-46.

20. Большаков, И.Н. Хитозановый энтеродиализ при деструктивной форме панкреатита / И.Н. Большаков, Е.А. Приходько // Современные наукоемкие технологии. - 2004. - № 3. - С. 46-49.

21. Бородин, Ю.И. Использование серебросодержащих композиций в лечебной

косметологии, медицине / Ю.И. Бородин, В.А. Бурмистров, JI.H. Рачковская // Материалы научно-практ. конференции «Новые химические системы и процессы в медицине». - Новосибирск, 2002. - С. 219-223.

22. Бородин, Ю.И. Энтеросорбция и энтеросорбенты / Ю.И. Бородин, JI.H. Рачковская // Консилиум. - 2000. - № 3 (13). - С. 10-14.

23. Брыкалов, A.B. Новые композиционные носители для иммобилизации ферментов / A.B. Брыкалов, О.В. Воробьева // Современные достижения биотехнологии : Материалы Всерос. конф. - Ставрополь, 1996. - С. 279.

24. Вершинин, A.C. Применение энтеросорбента Полисорб МП в педиатрической практике / A.C. Вершинин, А.Н. Попилов // Врач. - 2007. -№ 11.-С. 30-31.

25. Вивчення фармаколопчноТ активност1 та безпечност1 препарату «Ентеросгель» / Н.О. Горчакова [и др.] // Мистецтво лжування. - 2005. - № 6. - С. 76-77.

26. Влияние молекулярной массы хитозана на его противовирусную активность в растениях / С.Н. Куликов [и др.] // Прикладная биохимия и микробиология. - 2006. - Т. 42, № 2. - С. 224-228.

27. Влияние Энтеросгеля на метаболизм ксенобиотиков при экспериментальном хроническом токсическом гепатите / М.А. Колпаков [и др.] // Проблемы лимфологии и эндоэкологии. Труды НИИКиЭЛ СО РАМН. - Новосибирск, 1998.-Ч. 7.-С. 148-149.

28. Влияние энтеросорбции препаратом Энтеросгель на показатели иммунологической реактивности и антитоксической резистентности у детей с пиелонефритом / О.И. Осадчая [и др.] // Нова медицина. - 2003. - № 3. -С. 68-69.

29. Возможности использования углеродминерального энтеросорбента СУМС-1 в пульмонологии и фтизиатрии. Библиотека практического врача / М.А. Колпаков [и др.]; под ред. М.С. Люмбарского. - Новосибирск : Манускрипт, 2003.-32 с.

30. Волосивец, А.И. Эффект пассивной иммунизации животных сыворотками

против возбудителей кишечных инфекций, фиксированных на угольных частицах / А.И. Волосивец, А.К. Адамов, И.И. Щуркина // Проблемы особо опасных инфекций. - 1987. -№ 4. - С. 89-94.

31. Воротынцева, Н.В. Острые кишечные инфекции у детей / Н.В. Воротынцева, JLH. Мазанкова. - М.: Медицина. - 2001. - 480 с.

32. Габрук, Н.Г. Способ получения модифицированного энтеросорбента / Н.Г. Габрук, И.И. Олейникова, В.А. Рюшина // Патент 2467760, РФ; МПК А61К36/886, А61КЗЗ/00, А61Р17/18, А61Р1/00; 27.11.12.

33. Гаврилов, A.B. Технология получения таблеток угля активированного / A.B. Гаврилов, Е.В. Гусельникова, А.Ю. Петров // Химико-фармацевтический журнал. - 2004.-№ 38.-С.58-60. .

34. Гендон, Ю.З. Живая холодоадаптированная гриппозная вакцина : современное состояние / Ю.З. Гендон // Вопросы вирусологии. - 2010. - № 1. - С. 417.

35. Генералова, Р.В. Дезинтоксикационная терапия с использованием Энтероде-за пациентов с туберкулезом мочевыделительной системы / Р.В. Генералова, И.Е. Невенгловский, В.А. Стрельникова // Проблемы туберкулеза. - 1990. -№5.-С. 68-70.

36. Гипериммунные сыворотки / С.П. Карпов [и др.]. - Томск : Изд-во Томского университета. - 1976. - 377 с.

37. Глинка, H.JI. Общая химия : учебное пособие для вузов / H.JI. Глинка. - М. : КНОРУС, 2003. - 728 с.

38. Горелов, A.B. Клинические рекомендации по диагностике и лечению острых кишечных инфекций у детей : пособие для врачей / A.B. Горелов, JI.H. Милютина, Д.В. Усенко. -М., 2005. - 106 с.

39. Горелов, A.B. Смекта - препарат выбора при лечении ротавирусной инфекции у детей / A.B. Горелов, И.Ш. Трефилова, Н.В. Белова // Журнал эпидемиология и инфекционные болезни. - 1997. - № 6. - С. 35-38.

40. Государственная Фармакопея Российской Федерации, 12 изд. - Ч. II. - М. : Научный центр экспертизы средств медицинского применения. 2010. - 700 с.

41. Гранулирование компонентов холерной химической вакцины [Электронный ресурс] / A.B. Комиссаров [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2014. — № 3. Режим доступа: http://www.science-education.ru/117-13326.

42. Грег, С. Адсорбция, удельная поверхность, пористость / С. Грег, К. Синг. Пер. с англ. - М.: Мир, 1984. - 306 с.

43. Григорович, М.С. Клинико-лабораторная эффективность применения смек-ты у детей с затяжной диареей при ротавирусной инфекции / М.С. Григорович // Русский медицинский журнал. - 2006. - Т. 14, № 3. — С. 166-168.

44. Губайдуллина, A.A. Получение модифицированных форм интерферона, обладающих пролонгированным действием : автореф. дис. ... канд. биол. наук : 03.01.06 / Губайдуллина Альфия Азаматовна. - Уфа, 2010. — 22 с.

45. Гусева, С.Н. Эффективность применения Рекицена-РД в комплексной терапии аллергодерматозов / С.Н. Гусева, С.И. Данилов, JI.A. Корякина // Питание здорового и больного человека : Материалы 2-й Межрегиональной научно-практической конференции. - СПб., 2004. - С. 44-45.46. Дертева, И.И. Получение холерной RO-сыворотки от кроликов // Специфическая профилактика особо опасных инфекций. Сборник работ противочумных учреждений. - М. : Медицина, 1964. - С. 307-321.

47. Доставка белков в клетки наночастицами хитозана / Е.В. Свирщевская [и др.] // Материалы конференции «Bionano'09. Химическая биология, фундаментальные проблемы бионанотехнологии». - Новосибирск, 2009. - С. 123— 125.

48. Дурихин, К.В. Количественная оценка биологической активности фильтратов культуры холерного вибриона (холерогена) на белых мышах / К.В. Дурихин, А.Е. Попова // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 1974. - № 9. - С.52-56.

49. Дыкман, JI.A. Применение дот-анализа и иммунозолотых маркеров для экспресс-диагностики острых кишечных инфекций / Л.А. Дыкман, В.А. Богаты-

рев // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунобиол. - 1999. - № 4. - С. 9394.

50. Егорова, Т.А. Основы биотехнологии / Т.А. Егорова, С.М. Клунова, Е.А. Жи-вухина. - М. : Изд. центр «Академия». - 2005. - 208 с.

51. Едунов, A.B. Особенности ацилирования и комплексообразования а- и ß-циклодекстринов : автореф. дис. ... канд. хим. наук : 02.00.03 / Едунов Андрей Валерьевич. - М., 2012. - 19 с.

52. Еженедельный эпидемиологический отчет (Weekly epidemiological record, 2009); Oral cholera vaccines in mass immunization campaigns : guidance for planning and use. WHO 2010; Документ ЕВ 127/6 [Электронный ресурс]. Режим доступа http://whqlibdoc.who.int/publications/2010/9789241500432 _eng. pdf.

53. Ефременко, В.И. Магносорбенты в микробиологических исследованиях : монография /В.И. Ефременко. - Ставрополь : Ставрополье, 1996. - 131 с.

54. Жоголев, К.Д. Препараты на основе хитина, хитозана в медицине и рациональном питании / К.Д. Жоголев, В.Ю. Никитин, В.Н. Цыган // Медицинская иммунология. -2001. -№ 2. - С. 316-317.

55. Зайцева, И.А. Применение энтеросорбента «Фильтрум» в комплексной терапии острых кишечных инфекций у детей / И.А. Зайцева, А.П. Кошкин, Д.Ю. Левин // Детские инфекции. - 2005. - № 1. — С. 61-66.

56. Захаренко, С.М. Энтеросорбция в практике инфекциониста // Русский медицинский журнал. - 2010. - Т. 18, № 30. - С. 1829-1834.

57. Земсков, B.C. О возможном механизме лечебного эффекта энтеросорбции / B.C. Земсков, М.Е. Шор-Чудновский, Н.Т. Картель // Клиническая хирургия. - 1988.-№3.-С. 61-62.

58. Знаменский, В.А. Применение лечебно-профилактических препаратов, изготовленных на основе кремнийорганических сорбентов : методические рекомендации / В.А. Знаменский, А.Ф. Возианов, Ж.В. Возианова. - Киев, 1996.- 14 с.

59. Золотые наночастицы : синтез, свойства и биомедицинские применения / Л.А. Дыкман [и др.]. - М. : Наука, 2008. - 318 с.

60. Зубарева, A.A. Разработка систем доставки активных веществ на основе на-ночастиц хитозана и его производных : автореф. дис. ... канд. биол. наук : 03.01.06 / Зубарева Анастасия Александровна. — М., 2013. — 24 с.

61. Иммобилизованные ферменты : учебное пособие; под ред. И.В. Березина, В.К. Антонова, К. Мартинека. - М. : Изд-во МГУ, 1976. - Т. 1. - 296 с.

62. Иммобилизованные ферменты : учебное пособие; под ред. И.В. Березина, В.К. Антонова, К. Мартинека. - М. : Изд-во МГУ, 1976. - Т. 2. - 356 с.

63. Интенсивная терапия. Реанимация. Первая помощь : учебное пособие; под ред. В.Д. Малышева. -М. : Медицина, 2000. - 464 с.

64. Инфекционные болезни и эпидемиология : учебник / В.И. Покровский [и др.]. - 2-е изд. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 816 с.

65. Исмаилов, М.Г., Высокоэффективный углеродный сорбент медицинского назначения из хлопкового лигнина / М.Г. Исмаилов, Х.М. Махкамов, П.Л. Исмаилов // Химико-фармацевтический журнал. - 2000. - Т. 34. № 12. - С. 38-40.

66. Использование Полисорба в хирургической практике / М.Ф. Заривчацкий [и др.] // Материалы научно-практич. конференции «Применение полисорба в медицине». - Пермь, 1997. - С. 8-9.

67. Использование рекомбинантных штаммов для одновременного получения нескольких очищенных основных протективных антигенов холерного вибриона / Захарова Т.Л. [и др.] // Проблемы особо опасных инфекций. -2009. - № 2 (100). - С.68-72.

68. Использование хитозана и его продуктов при воспалительных заболеваниях желудочно-кишечного тракта / И.Н. Большаков [и др.] // В кн. Хитин и хитозан : получение, свойства и применение; под ред. К.Г. Скрябина, Г.А. Вихоревой, В.П. Варламова. - М. : Наука. - 2002. - С. 280-301.

69. Иоаниди Е.А. Клиническое применение энтеросорбента при острых кишечных инфекциях / Е.А. Иоанниди, И.П. Макарова, М.С. Тимонова //

Матер. III Ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням. - Москва, 2011.-С. 152-153.

70. Каркищенко, H.H. Руководство по лабораторным животным и альтернативным моделям в биомедицинских целях / H.H. Каркищенко, C.B. Грачев. — М. : 2010.- 173 с.

71. Карпун, H.A. Опыт ранней послеоперационной сорбции энтеросорбентом Полисорб МП у больных с острым разлитым перитонитом. [Электронный ресурс] / H.A. Карпун, П.А. Гаев. - Режим доступа http://www.diarea.ru/polv 08.html.

72. Картель, Н.Т. Возможности терапевтического действия медицинских сорбентов на основе активированных углей / Н.Т. Картель // Эфферентная терапия. - 1995.-Т. 1,№ 4.-С. 11-18.

73. Картель, Н.Т. Углеродные гемосорбенты на основе синтетических активных углей : автореф. дис. ... д-ра хим. наук : 02.00.04 / Картель Николай Тимофеевич. - Киев, 1989. - 37 с.

74. Клиническая эффективность нового энтеросорбента в комплексной терапии инфекций вирусной этиологии у детей / A.A. Новокшонов [и др.] // Лечащий врач. - 2009. - № 7. - С. 78-80.

75. Кожевникова, Г.М. Патогенетическая терапия острых кишечных инфекций / Г.М. Кожевникова, Н.Д. Ющук, Ю.А. Бахтина // Медицина критических состояний. Инфекции. - 2004. — № 6. - С. 3-6.

76. Комплексный бактериальный препарат / Ю.И. Бородин [и др.] // Патент 218535, РФ, МПК А61К35/74, C12N11/14; 10.09.1998.

77. Комплексный препарат для профилактики и лечения кишечных инфекций / В.А. Бурмистров [и др.] // Патент 2519659, РФ; МПК A61K33/38, В82ВЗ/00, А61К47/38, А61Р31/04; 20.06.2014.

78. Коннова, Ю.А. Патогенетические механизмы интоксикационного синдрома при острых кишечных инфекциях и методы его коррекции : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.10 / Коннова Юлия Александровна. - М., 2007. - 10 с.

79. Котлярова, С.И. Тромбоэмболические осложнения у больных дизентерией /

С.И. Котлярова, B.B. Ямщикова, И.Л. Кожевникова // Материалы 6 Российского съезда врачей-инфекционистов. - СПб., 2003. - С; 187-188.

80. Крамарь, Л.В. Современные подходы к терапии острых кишечных инфекций у детей / Л.В. Крамарь, Н.В. Родионова, A.A. Арова // Научно-информационный журнал. -2010. — № 6 (38). - С. 29-35.

81. Кручинский, Н.Г. Комбинация методов эфферентной терапии в комплексном лечении детей, подвергшихся радиоактивному заражению в результате катастрофы на ЧАЭС : методические рекомендации / Н.Г. Кручинский, В.Ф. Остапенко, С.М. Остапенко. — Минск, 2001. - 51 с.

82. Кузнецов, C.B. Эффективность энтеросорбента Белый уголь в комплексной терапии гельминтозов у детей /C.B. Кузнецов // Здоровье ребенка. — 2010. — №4 (25).-С. 30-33.

83. Кулемин, Л.М. Рекицен-РД (состав, некоторые механизмы действия и клинические аспекты использования) / Л.М. Кулемин, В.Ф. Кузнецов, Г.С. Уланова // Иммунология Урала. - 2003. - № 1 (3). - С. 94-95.

84. Кулемин, Л.М. Фармацевтическое средство для нормализации кишечного биоценоза / Л.М. Кулемин // Патент 2351344, РФ; МПК А61КЗ1/733, А61 КЗ6/064, А61Р1/00; 03.12.2007.

85. Левит, М.Л. Функциональные водорастворимые полимеры-носители гидрофобных биологически активных веществ : автореф. дис. ... канд. хим. наук : 02.00.06 / Левит Мария Леонидовна. - СПб., 2013. - 21 с.

86. Лечение диареи : учебное пособие для врачей и других категорий медработников старшего звена. ВОЗ, Женева, 2006. [Электронный ресурс]. Режим доступа: http://seluk.ru/zdorove/401951 -1 -uchebnoe-posobie-dlya-vrach ey-drugih-kategoriy-medrabotnikov-starshego-zvena-uchebnoe-posobie-dlya-vra chey-drugih.php.

87. Лобан, К.М Эффективность препарата «Энтеродез» при острых кишечных инфекциях / K.M. Лобан, Ю.Г. Митерев, Л.А. Жеребцов // Гематология и трансфузиология. - 1983. - № 7. - С. 33-39.

88. Лосева, М.И. Отдаленные последствия противоопухолевой терапии

гемобластозов / М.И. Лосева, Т.И. Поспелова, Г.С. Солдатова. - Новосибирск : ИПП «Art-Avenue», 2005. - 364 с.

89. Любарский, М.С. Местная сорбционная терапия перитонита / М.С. Любарский, В.П. Плешаков, А.И. Шевела. - Новосибирск : РИПЭЛ, 1992. -С. 56-79.

90. Любарский, М.С. Сорбционная коррекция активности монооксигеназ печени при экспериментальном токсическом хроническом гепатите / М.С. Любарский, М.А. Колпаков, O.P. Грек // Тез. докл. Международ, конф. «Адаптация организма к природным и экосоциальным условиям среды», посвященной памяти профессора А.Д. Слонима. - Магадан, 1998. - Ч. II. - С. 55-56.

91. Мазанкова, Л.Н. Вторичный синдром лактазной недостаточности у детей : методы диетотерапии и лечения : методические рекомендации / Л.Н. Мазанкова. -М., 2004. - С. 19-20.

92. Мазанкова, Л.Н. Совершенствование патогенетической терапии острых кишечных инфекций у детей / Л.Н. Мазанкова, A.A. Павлова // Детские инфекции. - 2006. - № 4. - С. 67-69.

93. Мазанкова, Л.Н. Энтеросорбция и энтеросорбенты: позиции в лечении острых кишечных инфекций у детей / Л.Н. Мазанкова, Л.А. Павлова, М.А. Куликова // Лечащий врач. - 2003. - № 9. - С. 51.

94. Малахова, М.Я. Эндогенная интоксикация как отражение компенсаторной перестройки обменных процессов в организме / М.Я. Малахова // Эфферентная терапия. - 2000. - Т. 6. - № 4. - С. 25-29.

95. Малеев, В.В. Нарушение водно-солевого обмена и его коррекция у больных холерой и пищевыми токсикоинфекциями : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.01.09/Малеев Виктор Васильевич.-М., 1988.-35 с.

96. Медведева, С.А. Гельпроникающая хроматография арабиногалактана / С.А. Медведева, Г.П. Александрова, А.П. Танцырев // ИВУЗ «Лесной журнал». — 2002.-№6.-С. 108-114.

97. Медицинская химия и клиническое применение диоксида кремния :

монография / A.A. Чуйко [и др.]; под ред. А.А.Чуйко. - Киев : Наукова думка, 2003.-416 с.

98. Меньшикова, Е.Б. Биохимия окислительного стресса. Оксиданты и антиоксиданты / Е.Б. Меньшикова, Н.К. Зенков, С.М. Шергин. -Новосибирск : Изд-во СО РАМН. - 1994. - 203 с.

99. Место и значение энтеросорбции в этиопатогенетической терапии острых кишечных инфекций у детей / В.Ф. Учайкин [и др.] // Педиатрия. — 2007. - № 2. - С. 44-50.

100. Методы контроля медицинских иммунобиологических препаратов, вводимых людям : Методические указания МУК 4.1/4.2.588-96. - М.: Информационно-издательский центр Минздрава России, 1998. - 128 с.

101. Методы очистки антител для иммунофлюоресцентной диагностики гриппа / В.Б. Матюшичев [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. - 2002. -№4.-С. 3-5.

102.Муйдинов, М.Р. Синтез и исследование композиционных материалов, модифицированных поверхностно привитым политетрафторэтиленом : автореф. дис. ... д-ра хим. наук : 02.00.06 / Муйдинов Махмуд Рахматович. -М., 2006.-44 с.

103. Мурзина, Э.А. Обоснование применения энтеросорбентов в комплексной терапии хронических аллергодерматозов / Э.А. Мурзина // Сучасш препарат! та технологи. - 2013. - № 2. - С. 98- 99.

104. Нагорная, Н.В. Использование энтеросорбции в лечении атопического дерматита / Н.В. Нагорная, Е.В. Бордюгова, A.B. Дубовая // Современная педиатрия. - 2005. - № 4 (9). - С. 67-70.

105. Нагорная, Н.В. Энтеросорбция в педиатрической практике : выбор оптимального сорбента / Н.В. Нагорная, М.П. Лимаренко // Здоровье ребенка. -2010,-№2.-С. 28-31.

106. Наумышева, Е.Б. Синтез химически модифицированных кремнеземов для получения, иммобилизации, адресной доставки биологически активных веществ : автореф. дис. ... канд. хим. наук : 02.00.21 / Наумышева Елена

Борисовна. - СПб., 2013. - 21 с.

107. Научные основы производства диагностических препаратов / В.В. Смирнов [и др.]. - Киев : Наукова думка, 1980. - 195 с.

108. Николаев, В.Г. Теоретические основы и практическое применение метода энтеросорбции / В.Г. Николаев, В.В. Стрелко, Ю.Ф. Коровин // Сорбционные методы детоксикации и иммунокоррекции в медицине : тезисы докладов. - Харьков, 1982.-С. 112-114.

109. Николаев, В.Г. Энтеросорбция : состояние вопроса и перспективы на будущее / В.Г. Николаев [и др.] // Вестник проблем биологии и медицины. -2007.-№4.-С. 71-77.

110. Новокшонов, A.A. Изучение клинической эффективности орального сорбента «Фильтрум» при ОКИ у детей / A.A. Новокшонов, О.Ю. Портных, Н.В. Соколова // Сборник трудов «Применение метода энтеросорбции в практической медицине». - М., 2002. - С. 24-31.

111. Новые подходы в технологии получения таблетки вакцины холерной бивалентной химической / A.B. Комиссаров [и др.] // Биофармацевтический журнал. - 2015. - Т. 7(1). - С. 30-39. .

112. Никонов, В.В. «Фортране - Энтеросгель - эубиотик» - лечебный комплекс для детоксикации организма /В.В. Никонов, А.Н. Нудьга, Е.А. Ковалева // Медицина неотложных состояний. - 2006. - № 1. - С. 34-35.

113. Онищенко, Г.Г. Актуальные проблемы профилактики инфекционных болезней на современном этапе / Г.Г. Онищенко // Журнал микробиологии, эпидемиологии, иммунобиологии. - 2010. - № 4. - С. 13-23.

114. Определение активности антирабических сывороток и препарата гетерологичного антирабического иммуноглобулина in vitro в дот-иммуноанализе / H.A. Шарапова [и др.] // Проблемы особо опасных инфекций.- 2010. —№ 1(103). - С. 63-65.

115. Организация и проведение дезинфекционных мероприятий в очаге холеры. [Электронный ресурс] / Г.Г. Онищенко [и др.]. - Казанский мед. журн. 2002. - Т. 83, № 6. - Режим доступа: http://cyberleninka.ru/article/n7organiza tsiya-i-

provedenie-dezinfektsionnyh-meropriyatiy-v-ochage-holery.

116. Острые кишечные инфекции у детей : диагностика, классификация, лечение : пособие для врачей / В.Ф. Учайкин [и др.]. - М., 2003. - 48 с.

117. Оценка клинической эффективности энтеросорбента Полисорб-МП при острых кишечных инфекциях у детей [Электронный ресурс] / А.И. Грекова [и др.] // Пресс-релизы / Педиатрия и неонатология. — 2009. - Режим доступа : www./medlinks. ru.

118. Палий, И.Г. Применение детоксиканта Энтеросгель для лечения заболеваний органов желудочно-кишечного тракта : краткий обзор данных научных исследований / И.Г. Палий, И.Г. Резниченко // Новая медицина. - 2004. - № 4. - С. 43-34.

119. Палий, И.Г. Современный взгляд на проблему энтеросорбции : выбор оптимального препарата / И.Г. Палий, И.Г. Резниченко // Препарати i технолопУ. - 2008. - № 6 (52). - С. 46-49.

120. Панфилова, В.Н. Применение энтеросорбентов в клинической практике / В.Н. Панфилова, Т.Е. Таранушенко // Педиатрическая фармакология. — 2012. - Т. 9, №6.-С. 34-39.

121. Парфенов, А.И. Принципы лечения различных типов диареи / А.И. Парфенов // Consilium provisorum. - 2007. - Т. 5, № 2. - С. 24-27.

122. Петухов, В.Г. Определение стабильности Отраслевых Стандартных Образцов (ОСО) и других МИБП ускоренным методом : Методические рекомендации / В.Г. Петухов. - М.: ГИСК им. Л.А. Тарасевича, 2003. - 8 с.

123. Пирузян, A.B. Адсорбция белка на природных сорбентах [Электронный ресурс] / A.B. Пирузян, Т.Н. Боковикова, Ю.В. Найденов // Электронный научно-технический журнал «Физико-химический анализ свойств многокомпонентных систем». - Краснодар, выпуск № 6. - 2008. - Режим доступа http://fh.kubstu.ru/fams/issues/issue06/st0630.pdf.

124. Покровский, В.И. Холера / В.И. Покровский, В.В. Малеев. - М.: Медицина, 1978.-231 с.

125. Получение и исследование моносахаридных производных

низкомолекулярного хитозана / А.В. Ильина [и др.] // Прикладная Биохимия и Микробиология. - 2008. - Т. 44, № 5. - С. 606-614.

126. Помогайло, А.Д. Полимерные иммобилизованные металлокомплексные катализаторы / А.Д. Помогайло; под ред. В.А. Кабанова. -М. : Наука, 1988. — 304 с.

127. Понукалина, Е.В. Биоантиоксидант / Е.В. Понукалина // Материалы международного симпозиума «Медицина и охрана здоровья». - Тюмень, 1997.-С. 28.

128. Попов, В.Д. Эффективность полиметилсилоксана как гемосорбента при обтурационной желтухе в эксперименте / В.Д. Попов, И.В. Собко, И.М. Самодумова // Клиническая хирургия. - 1997. - № 78. - С. 78-79.

129. Пористый сорбент на основе оксида алюминия / Л.Н. Рачковская [и др.] // Патент 2094116, РФ; МПК ВО 1120/08; 27.10.1997.

130. Пористый сорбент с гепатопротекторными свойствами / В.И. Коненков [и др.] // Патент 2329864, РФ; МПК В0Ш0/08, В01120/20, В0Ш0/24; 09.03.06.

131. Практическая химия белка / под ред. Дарбре А. Пер. с англ. - М. : Мир, 1989. - 623 с.

132. Предотвращение вспышек холеры и борьба с ними: политика и рекомендации ВОЗ [Электронный ресурс]. — Режим доступа http://www.who. т!У Шрю8/сЬо1ега/соп1го1/т/тбех8.Ыт1.

133. Препарат Биосорб-Бифидум для нормализации экологии внутренней среды организма / Ю.И. Бородин [и др.] // Материалы межд. симпозиума «Проблемы лимфологии и эндоэкологии». - Новосибирск, 1998. — С. 58-59.

134. Применение карбонизированного растительного угля в качестве носителя биологически активных средств и биологически активная добавка к пище / Р.В. Латыпов [и др.] //Патент 2277353, РФ; МПКА23Ы/30; 18.03.2004.

135. Применение специфических иммуносорбентов в качестве лечебных и профилактических средств при парвовирусном энтерите / В.А. Бурмистров [и др.] // Материалы 1-й Региональной конференции по болезням мелких домашних животных. - Новосибирск. 1996. - С. 48-51.

136. Ратникова, JI.И. Энтеросорбция в лечении интоксикационного синдрома / Л.И. Ратникова, М.И. Пермитина // Материалы III Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. — Москва, 2011. — С. 306-307.

137. Рациональная фармакотерапия детских заболеваний : руководство для практикующих врачей; под ред. A.A. Баранова, H.H. Володина, Г.А. Самыгиной. -М. : ЛитТерра, 2007. - Т 1. - 1088 с.

138. Рачковская, Л.Н. Пористый сорбент на основе оксида алюминия / Л.Н. Рачковская, С.Ю. Бурылин, И.Г. Фролова // Патент 2026733, РФ; МПК B01J20/08, B01J20/20; 20.01.1995.

139. Рачковская, Л.Н. Пористый сорбент на основе оксида алюминия ноолит / Л.Н. Рачковская, Ю.И. Бородин // Патент 2142846, РФ; МПК B01J20/08, B01J20/00; 20.12.1999.

140. Рачковская, Л.Н. Способ получения углеродминерального сорбента СУМС-1 / Л.Н. Рачковская // Патент 2143946, РФ; МПК B01J20/08, B01J20/30; 10.01.2000.

141. Рачковская, Л.Н. Углеродминеральные сорбенты для медицины / Л.Н. Рачковская. - Новосибирск : Изд-во РАСХ. - 1996. - 234 с.

142. Рачковская, Л.Н. Физико-химические свойства энтеросорбента Ноолит и эффективность его использования в условиях стресса / Л.Н. Рачковская // Бюллетень СО РАМН. - №1 (115). - 2005. - С. 105-110.

143. Реализация новых рекомендаций по ведению диареи. Руководство для лиц, ответственных за принятие решений, и программных менеджеров / ВОЗ; Женева, 2006. — 36 с. [Электронный ресурс]. - Режим доступа http:// w.euro.who.int/data/assets/pdf_file/0007/127618/9244594218R.pdf.

144. Решетников, В.И. Методология разработки лекарственных форм с иммунологической и адсорбционной активностью : дис. ... д-ра фарм. наук : 15.00.01 / Решетников Виктор Иванович. - Пермь, 2005. - 403 с.

145. Решетников, В.И. Оценка адсорбционной способности энтеросорбентов и их лекарственных форм / В.И. Решетников // Химико-фармацевтический

журнал. - 2003. - № 5. - С. 28-32.

146. Рытченкова, О.В. Получение биологически активных продуктов белковой природы при комплексной переработке молочной сыворотки : автореф. дис. ... канд. техн. наук : 03.01.06 / Рытченкова Ольга Владимировна. - М., 2012. - 18 с.

147. Самылина И.А., Баландина И.А. Пути использования лекарственного растительного сырья и его стандартизация // Фармация. — 2004. - № 2. - С. 39-41.

148. Санитарные правила СП 3.3.2.1248-03 «Условия транспортирования и хранения медицинских иммунобиологических препаратов». - М. : 2003. - 7 с.

149. Санитарно-эпидемиологические правила СП 1.3.3118-13 «Безопасность работы с микроорганизмами I-II групп патогенности (опасности)». - М. : 2013.-22 с.

150. Сафронова, Н.Г. Коррекция микробиоценоза кишечника, функционального состояния печени композиционными смесями сорбентов и эфирных масел у крыс при остром ССЬ4-гепатите : дис ... канд. биол. наук : 14.00.16 / Сафронова Нина Георгиевна. - Новосибирск, 2002. - 12 с.

151. Седанова, A.B. Модифицированные углеродные гемосорбенты для избирательной сорбции соединений белковой природы : автореф. дис. ... канд. хим. наук : 02.00.04 / Седанова Анна Викторовна. - Омск, 2012. - 22 с.

152. Селективные наносорбенты для медицины / В.И. Коненков [и др.] // Труды науч.-практ. конф. с междунар. участием «Нанотехнологии и наноматериалы для биологии и медицины». - Новосибирск, 2007. — С. 88-94.

153. Семенов, В.М. Использование препарата Энтеросгель для лечения больных с ОКИ : методические рекомендации по клиническому применению препарата Энтеросгель /В.М.Семенов. - М., 2007.- 64с.

154. Сироко, A.JI. Реакция агломерации угольной сыворотки / A.JI. Сироко, Р.Х. Яфаев, А.К. Адамов // Вестник Акад. мед. наук. - 1960. - № 5. - С. 23-33.

155. Скворцов, А.Э. Технология получения таблетированной формы препарата "биоспорин" для энтерального применения : дисс. ... канд. биол наук :

03.00.23 / Скворцов Андрей Эдуардович. - М., 2002. - 154 с.

156. Скоупс, Р. Методы очистки белков / Р. Скоупс. - М. : Мир, 1985. - 358 с.

157. Скрябин, К.Г. Хитин и хитозан : Получение, свойства и применение : монография / К.Г. Скрябин, Г.А. Вихорева, В.П. Варламов. - М. : Наука. - 2002.-360 с.

158. Смирнова, Н.И. Эволюция генома возбудителя холеры в современный период / Н.И. Смирнова, A.A. Горяев, В.В. Кутырев // Молекул, генетика, микробиология и вирусология. - 2010. -№ 4. - С. 11-19.

159. Состав, обладающий противомикробным действием / A.B. Мелихова [и др.] //Патент 2247578, РФ; МПК А61К39/395, А61К38/19, А61К9/14, А61Р31/00; 10.03.2005.

160. Состояние свободнорадикальных процессов в острый период бактериальной дизентерии у детей и подходы к направленной патогенетической терапии / О.И. Ныркова [и др.] // Вестник Санкт-Петербургской государственной академии им. И. И. Мечникова. - 2005. - № 4. - С. 35-38.

161. Специфическая профилактика холеры в современных условиях / Г.Г. Онищенко [и др.] // Проблемы особо опасных инфекций. - 2011. - №1 (107). -С. 5-12.

162. Специфические сорбенты для профилактики и лечения различных заболеваний / В.А. Бурмистров [и др.] // Труды науч.-практ. конф. с междунар. участием «Нанотехнологии и наноматериалы для биологии и медицины». - Новосибирск, 2007. - С. 23-36.

163. Способ модификации углеродных сорбентов / Э.А. Петросян [и др.] // Патент 2161987, РФ; МПКА61М1/00, С01ВЗ1/08 20.01.2001.

164. Способ получения иммунных поливалентных сывороток против гистамина и серотонина / В.А. Молокаев [и др.] // Патент 2129012 РФ; МПК А61К39/00; 20.04.1999.

165. Способ получения иммуноглобулинового препарата / A.B. Зорик [и др.] // Патент 2189833, РФ; МПК А61К39/395, А61К35/16; 27.09.2002.

166. Способ получения микрокристаллической целлюлозы / Г.А. Авдонин [и др.]

// AC № 1479455.C08B15/02; 15.05.1989.

167. Способ получения носителей для иммобилизации органических соединений / Т.Т. Колотуша [и др.] // АС №1153975. В 011 20/10; 1985.

168. Степанов, В.М. Молекулярная биология. Структура и функции белков / В.М. Степанов. -М. : Высшая школа, 1996. — 335 с.

169. Стехин, И.А. Имидированный биополимерный адгезив и гидрогель / И.А. Стехин, Д.Х. Елиссеефф // Патент 248690, РФ; МПК А61КЗ1/737, С08В37/08, A61F2/00, А61К31/74; 10.07.2013.

170. Страчунский, JI.C. Антибиотики : клиническая фармакология / Л.С. Страчунский, С.Н. Козлов. - Смоленск : Амипресс, 1994. — 208 с.

171. Суздалева, В.В. Особый статус проблемы детоксикации / В.В. Суздалева // Гематология и трансфузиология. - 1987. - № 32 (7). - С. 3-5.

172. Сула, Р. Декстран, функционализированный гидрофобными аминокислотами / Р. Сула, Ж. Сула, О. Сула // Патент 2476437, РФ; МПК С07НЗ/00, А61К31/ 721, А61КЗ1/715, А61К47/36, С08В37/02; 26.09.2007.

173. Супотницкий, М.В. Механизмы развития резистентности к антибиотикам у бактерий / М.В. Супотницкий // Биопрепараты. - 2011. - № 2. - С. 34-44.

174. Сухотерина, Н.В. Разработка и стандартизация иммобилизованных лекарственных форм на основе биологически активных веществ побегов и коры облепихи крушиновидной и энтеросорбента СУМС-1: автореф. дис. ... канд. биол. наук : 03.01.06 / Сухотерина Надежда Витальевна. - Барнаул, 2007.-26 с.

175. Терновой, К.С. Пористая структура активных углей как критерий анализа молекулярных механизмов гемосорбции и целенаправленного выбора гемосорбентов / К.С. Терновой, Н.Т. Картель, Н.К. Стрелко // Докл. АН УССР, сер. Б. - 1983. - № 9. - С. 80-84.

176. Тертон, М. Новые методы иммуноанализа / М. Тертон, Д.Р. Бангхем, К.А. Колкотт. Пер. с англ. -М. : Мир, 1991. - 280 с.

177. Тесленко, А.Я. Использование хитинсодержащих сорбентов для решения экологических задач / А.Я. Тесленко, И.Н. Воеводина, C.B. Николаева //

Совершенствование производства хитина и хитозана из панцирьсодержащих отходов криля и пути их использования. -М. : ВНИРО, 1992. - С. 99-104.

178. Титова, JI.B. Острые кишечные инфекции у детей первого года жизни : монография / Л.В. Титова, Л.В. Феклисова. - Архангельск, 2004. - 150 с.

179. Токмалаев, А.К. Применение энтеросорбентов в лечении острых кишечных заболеваний / А.К. Токмалаев // Лечащий врач. — 2005. - № 5. - С. 1-6.

180. Топчий, Н.В. Применение Энтеродеза в медицинской практике [Электронный ресурс] / Н.В. Топчий, Ю.М. Девятаева // Русский медицинский журнал. - 2012. - № 5. - Режим доступа : http://www.rmj.ru/ numbers_574.htm.

181. Тривен, М. Иммобилизованные ферменты. Вводный курс и применение в биотехнологии : монография / М. Тривен; под общ. ред. Л.В. Козлова. - М., 1983.-216 с.

182. Урсова, Н.И. Дисбактериозы кишечника у детей. Руководство для практикующих врачей / Н.И. Урсова. - М., 2006. — 240 с.

183. Учайкин, В.Ф. Инфекционные болезни и вакцинопрофилактика: учебник / В.Ф. Учайкин, Н.И. Нисевич, О.В. Шамшева. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2006. -688 с.

184. Учайкин, В.Ф. Энтеросорбция - эффективный метод этиопатогенетической терапии острых кишечных инфекций / В.Ф. Учайкин, A.A. Новокшонов, Н.В. Соколова // Дет. инфекции. - 2005. - № 3. - С. 39^13.

185. Фармакология некрахмальных полисахаридов / Ю.С. Хотимченко [и др.] // Вестник ДВО РАН. - 2005. - № 1. - С. 72-82.

186. Филь, A.A. Биотехнология получения сорбционных материалов (энтеросорбентов) с заданными свойствами : автореф. дис. ... канд. биол. наук. 03.01.06 / Филь Аревик Аркадиевна. - Ставрополь, 2006. - 20 с.

187. Фролов, Ю.Г. Курс коллоидной химии. Поверхностные явления и дисперсные системы / Ю.Г. Фролов. -М. : Химия, 1989. - 464 с.

188. Фролькис, A.B. Полифепан (лигнин) как гипохолестеринемическое средство / В.В. Фролькис, М.А. Абрамзон, Г.Д. Кислова // Клиническая медицина. -

1987.-№7.-С. 48-52.

189. Фролькис, A.B. Современная фармакотерапия в гастроэнтерологии / A.B. Фролькис. - СПб. : СпецЛит, 2000. - 190 с.

190. Фролькис, A.B. Энтеросорбент полифепан в лечении заболеваний органов пищеварительной системы / A.B. Фролькис // Терапевт, архив. - 1997. — № 2. -С. 76-80.

191. Харченко, Г.А. Кишечные инфекции у детей раннего возраста / Г.А. Харченко, A.B. Буркин. - М. : Феникс, 2007. - 286 с.

192. Хитозан для фармации и медицины / A.B. Ильина [и др.] // Вестник ВГУ, серия : Химия. Биология. Фармация. - 2011. - № 2. - С. 214-232.

193.Хишова, О.М. Таблетирование лекарственного растительного сырья : монография / О.М. Хишова. — Витебск, 2005. - 164 с.

194. Холера [Электронный ресурс] / A.B. Сундуков [и др.] // Лечащий врач. — 2010. -№10. Режим доступа : ЛВЬйр://ш™.1угасЬ.ги/2011/11/15435309.

195. Холера: эпидемиологическая обстановка в мире в 2005-2014 гг., прогноз на 2015 г. / Э.А. Москвитина [и др.] // Проблемы особо опасных инфекций. -2015.-№1.-С. 18-25.

196. Хотимченко, Ю.С. Полисорбовит / Ю.С. Хотимченко, М.В. Одинцова, В.В. Ковалев — Томск : Изд-во НТЛ, 2001. — 132 с.

197. Хотимченко, Ю.С. Применение энтеросорбентов в медицине / Ю.С. Хотимченко, A.B. Кропотов // Тихоокеанский мед. журнал. - 1999. - № 2. -С. 84-89.

198. Хотимченко, М.Ю. Сорбционные свойства и фармакологическая активность некрахмальных полисахаридов : автореф. дис. ... д-ра мед. наук. 14.03.06 / Хотимченко Максим Юрьевич. - Владивосток, 2011. - 47 с.

199. Чард, Т. Радиоиммунологические методы / Т. Чард. Пер. с англ. - М. : Мир, 1981.-246 с.

200. Чучалин, B.C. Фармакологические и технологические аспекты разработки новых гепатопротективных препаратов природного происхождения : автореф. дис. ... д-ра фарм. наук. 14.00.25, 15.00.01 / Чучалин Владимр

Сергеевич. - Пятигорск, 2003. - 43 с.

201. Шарапова, H.A. Конструирование диагностикума с использованием наночастиц золота для определения активности антирабических сывороток и иммуноглобулина в дот-иммуноанализе : автореф. дис. ... канд. биол. наук. 03.01.06 / Шарапова Наталия Анатольевна. - Саратов, 2013. - 22 с.

202. Щекина, М.И. Аспекты применения энтеросорбентов при интоксикациях различного генеза в амбулаторной практике / М.И. Щекина, М.С. Панчук // Медицинский Совет. -2013. — № 3. - С. 67- 70.

203. Щуковская, Т.Н. Вакцинопрофилактика холеры : современное состояние вопроса / Т.Н. Щуковская, JI.B. Саяпина, В.В. Кутырев // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2009. - № 2 (45). - С. 62-67.

204. Щуркина, И.И. Усовершенствование серологической идентификации энтеропатогенных вибрионов : дис. ... д-ра мед. наук: 03.02.03 / Щуркина Ираида Ивановна. - Саратов, 1981.-381 с.

205. Экспериментальное обоснование и клиническая эффективность применения Рекицена-РД при сальмонеллезе у детей : методические рекомендации для врачей и студентов старших курсов педиатрического факультета медицинских вузов. - Киров : Минздрав РФ, 2000. - 18 с.

206. Экспериментальное обоснование внедрения пленочного покрытия на водной основе для готовой лекарственной формы холерной химической вакцины [Электронный ресурс] / A.B. Комиссаров [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2013. - № 6. Режим доступа: http://www.science-education.ru/113-11114.

207. Энтеросорбция — роль энтеросорбентов в комплексной терапии острой и хронической гастроэнтерологической патологии : пособие для врачей / В.Ф. Учайкин. - М., 2008. - 24 с.

208. Энтеросорбция — эффективный метод эфферентной этиопатогенетической терапии острых кишечных инфекций у детей / A.A. Новокшонов [и др.] // Лечащий врач. - 2011. - № 3. - С. 52-54.

209. Юлиш, Е.И. Метод энтеросорбции в лечении синдрома интоксикации / Е.И.

Юлиш, Б.И. Кривущев // Здоровье ребенка. - 2011. - № 4 (32). - С. 24-29.

210. Ющук, Н.Д. Инфекционные болезни / Н.Д. Ющук, Ю.Я. Венгеров. - 2-е изд.

- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 692 с.

211. Ющук, Н.Д. Инфекционные болезни : национальное руководство / Н.Д. Ющук, Ю.Я. Венгеров. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 1056 с.

212. Ющук, Н.Д. Лекции по инфекционным болезням / Н.Д. Ющук, Ю.Я. Венгеров // 3-е изд., перераб. и доп. - М. : ОАО «Издательство медицина». -2007.-1032 с.

213. Ющук, Н.Д. Основные принципы лечения острых кишечных инфекций / Н.Д. Ющук, Я.М. Еремушкина // Медицинская помощь. - 2005. - № 1 (16). - С. 19.

214. Ющук, Н.Д. Острые кишечные инфекции : диагностика и лечение / Н.Д. Ющук, Л.Е. Бродов. - М. : Медицина, 2001. - 304 с.

215. A large cholera outbreak due to a new cholera toxin variant of the Vibrio cholerae 01 El Tor biotype in Orissa, Eastern India / P. Kumar [et al.] // J. Med. Microbiol.

- 2009. - V. 58. - P. 234-238.

216. A new variant of Vibrio cholerae 01 El Tor causing cholera in India / A.K. Goel [et al.] // J. Infect. - 2008. - V. 57. - P. 280-281.

217. A study on a chitosan gelatin-hyaluronic acid scaffold as artificial skin in vitro and its tissue engineering applications / H. Liu [et al.] // J. Biomater. Sci. Polym. Ed. -2003. - V. 14, № 1. - P. 25-40.

218. Alam, N.H. Randomized double blind clinical trial to evaluate the efficacy and safety of a reduced osmolarity oral rehydration solution in adults with cholera / N.H. Alam, R.N. Majumder, G.J. Fuchs // Lancet. - 1999. - V. 354. - P. 296299.

219. Aluminium hydroxide adjuvant initiates strong antigen-specific Th2 responses in the absence of IL-4- or IL-13-mediated signaling / Brewer J.M. [et al.] // J. Immunol. - 1999. -V. 163, № 12. - P. 6448-6454.

220. Bierbaum, G. Autolytic system of Staphylococcus simulans 22: influence of cationic peptides on activity of N-acetylmuramoil-L-alanine amidase / G. Bierbaum, H.G. Sahl // J. Bacteriol. - 1987. - V. 169. - P. 5452-5458.

221. Burrows, W. Cholera infection and toxin in the rabbit ileal loop / W. Burrows, G. Musteikis // J. Infect. Dis. - 1966. - V. 116, № 2. - P. 183-190.

222. Chitosan disrupts the barrier properties of the outer membrane of gram-negative bacteria / I.M. Helander [et al.] // Int. J. Food Microbiol. - 2001. - V. 71. - P. 235-244.

223. Chitosan kills bacteria through cell membrane damage / H. Liu [et al.] // Int. J. Food Microbiol. - 2004. - V. 95. - P. 147-155.

224. Chitosan solution enhances both humoral and cell-mediated immune responses to subcutaneous vaccination / D.A. Zaharoff [et al.] // BUTTERWORTIi SCIENTIFIC. GUILDFORD, GB. - 2007. - V. 25, № 11. - P. 2085-2094.

225. Choi, S.Y. Multilocus variable-number tandem repeat analysis of Vibrio cholerae 01 El Tor strains harbouring classical toxin B / S.Y. Choi, J.H. Lee, Y.S. Jeon // J. Med. Microbiol. -2010. - Vol. 59. - P. 763-769.

226. 23 December 2013 Epidemiological Update - Cholera 2013-12-25. www.paho.org/hq/index. phpoption.

227. Comparative Lead-removing Activity of the Non-starch polysaccharides / M. Khotimchenko [et al.] // J. Med. Sci. - 2013. - V. 13 (8). - P. 647-656.

228. Condie, R. Pure intravenous human and anumal gamma-globulins / R. Condie // USA Pat. 1981. - № 4296027.

229. Controlling endemic cholera with oral vaccines / I.M. Longini [et al.] // PLOS Medicine. - 2007. - V. 4. - P. 1776 -1783.

230. Craig, J.P. A permeability Factor (Toxin) found in Cholera stools and Culture Filtrates and its neutralization by convalescent cholera sera / J.P. Craig // Nature. - 1965.-V. 207. -P. 614-616.

231. Dutta, N.K. Experimental cholera in infant rabbits: a method for chemotherapeutic investigation / N.K. Dutta, M.K. Habbu // Brit. J. Pharmacol. - 1955. - V. 256, № 23.-P. 12252-12256.

232. Effect of chitosan on a periodontal pathogen Porphyromonas gingivalis II Int. / G. Ikinci [et al.] // J. Pharm. - 2007.-V. 253.-№ 1.-P. 121-127.

233. European Pharmacopoeia 8.0 / European Directorate for the Quality of Medicines

& Healthcare.-2014. - P. 1063-1123.

234. Genome sequence of hybrid Vibrio cholerae Ol MJ-1236, B-33, abd CIRS101 and comparative genomics with V.cholerae / C.J. Grim [et al.] / J. Bacteriol. - 2010. -V. 192.-P. 3524-3533.

235. Interaction of fucoidan with the proteins of the complement classical pathway / B. Tissot [et al.] // Biochim. Biophys. Acta. - 2003. - V. 1651. - P. 5-16.

236. Intranasal immunization with genetically detoxified diphtheria toxin induces T cell responses in humans: enhancement of Th2 responses and toxin-neutralizing antibodies by formulation with chitosan / E.A. McNeela [et al.] // Vaccine. -2004. -V. 22 (8). - P. 909-914.

237. Kato, Y. Application of chitin and chitosan derivatives in the pharmaceutical field / Y. Kato, H. Onishi, Y. Machida // Curr. Pharm. Biotechnol. - 2003. - V. 4, № 5. -P. 303-309.

238. Kim, L.S. Immunological Activity of Larch Arabinogalactan and Echinacea: A Preliminary, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Trial / L.S. Kim, R.F Waters., P.M. Burkholder // Alternative Medicine Review. - 2002. - V. 7, № 2. -P. 71-74.

239. Laminin-1 peptide-conjugated chitosan membranes as a novel approach for cell engineering / M. Mochizuki [et al.] // Faseb J. 2003. - V. 17. - P. 875-877.

240. Lee, D.W. Physicochemical properties and blood compatibility of acylated chitosan nanoparticles / D.W. Lee, K. Powers, R. Baney // Carbohydrate Polymers. - 2004. - V. 586. - P. 371- 377.

241.Mekalanos J.J., Purification of cholera Toxin and its Subunits / J.J. Mekalanos, R.J. Collier, W.R. Romig New Methods of Preparation and the Use of Hypertoxinogenic Mutants. Infect.Immun. // 1978. - V. 20, № 2. - P. 552-558.

242. Moller, W. Unmodified intravenously administered immunoglobulin preparations containing immunoglobulin M and/or A / W. Moller, D. Piechaczek // US patent 1995.-№5,410.025.

243. Nikolaev, V.G. Enterosorption // Proceedings of the Fifth Int. Symp. on Hemoperfusion and Artificial Organs / V.G. Nikolaev; eds. T. M. S. Chang, H.

Bing-Lin. - Tianjin : China Academic Publishers, 1984. - P. 87-99.

244. Nikolaev, V.G. Peroral Application of synthetic activated charcoal in USSR / V.G. Nikolaev // Biomat., Art. Cells, Art. Org. - 1990. - V.18, № 4. - P. 555-568.

245. Nishimura, K. Immunological activity of chitin and its derivatives / K. Nishimura, S. Nishimura, N. Nishi // Vaccine. - 1984. - № 1. - P. 93-99.

246. Nguyen, T.H. Application of the unified compaction curve to link wet granulation and tablet compaction behavior / T.H. Nguyen, D.A.V. Morton, K.P. Hapgood // Powder Technolog. -2013. -Vol. 240(May).-P. 103-115.

247. Novel method of preparing microporous membrane by selective dissolution of chitosan/polyethylene glycol blend membrane / Z. Minfeng [et al.] // J. Appl. Polym. Sci. - 2004. - V. 91, № 5. - P. 2840-2847.

248. Occurrence of the Vibrio cholerae seventh pandemic VSP-I island and a new variant / C.J. Grim [et al.] // OMICS. - 2010a. - V. 14, № l. _ p. 1-7.

249. Origin of the Haitian cholera outbreak strain / C.S. Chin [et al.] // N. Engl. J. Med. -2011.-V. 364, № l.-P. 33-42.

250. Ouchterlony, 0. Antigen antibody reactions in gels // Acta Pathol. Microbiol. Scand. - 1949. -V. 25. - P.507-515.

251. Pathogenesis of experimental cholera: biologic activities of purified procholeragen A / R.A. Finkelstein [et al.] // J. Immunol. - 1966. -V. 96, № 3. - P. 440-449.

252. Preparation of water-soluble chitosan derivatives and their antibacterial activity / W. Xie [et al.] //J. Appl. Polym. Sci. - 2002.-V. 85, № 8.-P. 1357-1361.

253. Relationship between the physical shape and the efficiency of oligomeric chitosan as a gene delivery system in vitro and in vivo / M. Koping-Hoggard [et al.] // J. Gene Med.-2003.-V. 5, №2.-P. 130-141.

254. Rey, C. Rotavirus viral diarrhoea. The advantages of Smectite / C. Rey // International Review of Paediatric. - 1989. - № 196. - P. 26-30.

255. Spray-dried chitosan / ethylcellulose microspheres for nasal drug delivery : swelling study and evaluation of in vitro drug release properties / A. Martinac [et al.] // J. Microencapsul. - 2005. - V. 22, № 5. - P. 549-561.

256. Vilahur, G. Antiplatelet properties of natural products / G. Vilahur, L. Badimon //

Vascul. Pharmacol. - 2013. - V. 59, № 3. - P. 67-75.

257. Water-soluble chitin as a wound healing accelerator / Y-W. Cho [et al.] // Biomaterials. - 1999. - V. 20, № 22. - P. 2139-2145.

258. WHO/UNICEF. Joint Statement - Clinical Management of Acute Diarrhoea. WHO/FCH/CAH/04.7 May 2004. http://www.who.int/topics/cholera/ru/.

259. Wong, M. Alginates in tissue engineering / M. Wong // In: Biopolymer Methods in Tissue Engineering; Edited by: A.P. Hollander, P.V. Hatton. - New Jersey : Humana Press. - 2004. - P. 77-87.

260. Zinc with oral rehydration therapy reduces stool output and duration of diarrhea in hospitalized children: a randomized controlled trial / S.K. Bhatnagar [et al.] // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. - 2004. - V. 38 (1). - P. 3440.