Коррекция ишемических и реперфузионных повреждений почек при сочетанном применении инфликсимаба и пептида, имитирующего α-спираль B эритропоэтина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Нетребенко Александр Сергеевич

• Нетребенко Александр Сергеевич
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Нетребенко Александр Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Развитие острого повреждения почек при органосохранной хирургии в условиях тепловой ишемии

1.2 Прекондиционирующая роль эритропоэтина и пути её реализации

1.3 Пептид, имитирующий а-спираль В эритропоэтина, - перспективное средство цитопротекции

1.4 Роль воспаления в ишемически-реперфузионном повреждении почек, возможные пути его коррекции

1.5 Участие К+атф каналов в патогенезе повреждения почек, вызванного ишемией-

реперфузией

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Соблюдение этических и нормативных требований при выполнении диссертационного исследования

2.2 Экспериментальные животные

2.3 Моделирование ишемически-реперфузионного повреждения почек

2.4 Биохимические показатели при моделировании патологии

2.5 Расчет клиренса эндогенного креатинина (скорости клубочковой фильтрации) и фракционной экскреции натрия

2.6 Методика морфологической и морфометрической оценки изменений в почечной паренхиме при моделировании ишемии-реперфузии почек в эксперименте

2.7 Дизайн исследования

2.8 Иммуногистохимическое исследование

2.9 Статистическая обработка результатов исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Оценка морфофункциональных нарушений при ишемически-реперфузионном повреждении почек

3.2 Ренопротективные свойства пептида, имитирующего а-спираль B эритропоэтина, при ишемически-реперфузионном повреждении почек

3.3 Ренопротективные свойства инфликсимаба при ишемически-реперфузионном повреждении почек

3.4 Ренопротективные свойства комбинации пептида, имитирующего а-спираль B эритропоэтина, и инфликсимаба при ишемически-реперфузионном повреждении почек

3.5 Определение значения K+атф каналов при реализации нефропротективного влияния пептида, имитирующего а-спираль B эритропоэтина, и инфликсимаба при

моделировании ишемии-реперфузии почечной ткани

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Коррекция ишемических и реперфузионных повреждений почек при сочетанном применении инфликсимаба и пептида, имитирующего α-спираль B эритропоэтина»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность научного исследования

Заболеваемость населения онкоурологической патологией в России остается крайне высокой: согласно данным Росстата в период с 2010 г. по 2018 г. отмечен рост частоты случаев рака почки с 18,7 до 24,3 тысяч в год [4]. Согласно современным рекомендациям оптимальным методом лечения на ранних стадиях является выполнение органосохраняющей операции (резекции почки) [36, 40, 91].

В целях предотвращения значительной интраоперационной кровопотери, резекция почки наиболее часто проводится в условиях тепловой ишемии, обусловленной пережатием почечных сосудов. Наиболее грозным осложнением, возникающим при остановке почечного кровотока, является развитие острого повреждения почек (ОПП) [22]. Главным патогенетическим звеном ОПП является ишемическая и реперфузионная травма почек [13].

Клинический исход при остром повреждении почек во многих случаях также остаётся неудовлетворительным. В смешанной популяции пациентов, находящихся на лечении в стационаре, она может достигать 72,6% [24], что превышает суммарную смертность от рака молочной железы, сердечной недостаточности, рака простаты и сахарного диабета 2 типа [25].

Следует отдельно выделить увеличение случаев острого повреждения почек, при которых потребовалось проведение заместительной почечной терапии: их количество увеличилось в период с 1996 по 2003 год с 19,5 до 29,6 на 100 000 населения [35]. А в 2013 году направление на заместительную почечную терапию было проведено в 21,4% случаев ОПП [18].

Одним из перспективных механизмов предупреждения ишемических и реперфузионных повреждений является фармакологическое

прекондиционирование [30, 93].

Учитывая вышеизложенное, актуальность произведенного научного исследования является очевидной.

Степень разработанности темы

В ряде масштабных исследований было доказано, что прекондиционирующими свойствами обладает гликопротеиновый гормон эритропоэтин.

Биологические эффекты эритропоэтина реализуются при связывании со специфическими рецепторами, которые экспрессируются в костном мозге, эндотелии сосудов, почках, нервной системе, плаценте, слизистой оболочке желудка, скелетной мускулатуре [5].

Существуют рецепторы двух видов: гомодимерные(EPOR) и гетеродимерные(EPOR/ßcR). Приоритетная локализация экспрессии EPOR в процессе роста и созревания плода, а так же после рождения динамично меняется, что отражает важную роль эритропоэтина в эмбриогенезе [49, 54]. У взрослого человека при связывании EPO с гомодимерным рецептором происходит торможение апоптоза и активация эритропоэза [115]. Цитопротективные эффекты эритропоэтина обусловлены активацией гетеродимерного рецептора [20]. Реализация этих эффектов опосредуется JAK-2, STAT5, PI3-K, NFrB [108].

Будучи экспрессированным в нескольких негемопоэтических тканях, эритропоэтин играет роль в защите от апоптоза и воспаления вследствие гипоксии, токсичности или повреждения клеток и тканей, а также обладает защитной и пролиферативной активностью. EPO значительно уменьшает ишемическое повреждение при инсульте, предотвращает потери нейронов и способствует сохранению нормальной функции гематоэнцефалического барьера [109], а также снижает оксидативный стресс, ослабляя воспалительные нарушения в нервной ткани [50].

Отмечен положительный протективный эффект эритропоэтина и в кардиологической практике. EPO способен значительно уменьшать зону инфаркта, увеличивая устойчивость кардиомиоцитов к ишемии [54].

Эритропоэтин способен так же влиять на уровень провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, ингибирую экспрессию NF-kB в тканях

легких, тем самым уменьшая патологические изменения и производя защитные эффекты в отношении тканей легких [128].

Эритропоэтин в экспериментах также показал нефропротективную активность при ишемически-реперфузионной травме почек [125].

Однако практикующие врачи должны учитывать некоторые важные побочные эффекты использования эритропоэтина, такие как: артериальная гипертензия, тромбоз и стимуляция роста и прогрессии злокачественных новообразований [5, 81]. Также необходимо отметить, что ЕРО значительно увеличивал количество миофибробластов и отложение коллагена в почках через 28 дней после ишемически-реперфузионной травмы [63]. Остается под вопросом эффективность использования эритропоэтина в клинической практике с целью предупреждения развития острого повреждения почек [42].

Разработка производных эритропоэтина, способных инициировать цитопротективные процессы в клетках, не влияя при этом на процесс кроветворения в костном мозге, стал следующим важным шагом в развитии фармакологии.

Так учеными были синтезированы асиалированный ЕРО, карбамилированный ЕРО (СЕРО) и глутаральдегидный ЕРО. Однако у этих производных эритропоэтина выявлены различные недостатки, включая короткий период полураспада, иммунную стимуляцию, либо ограничение применения их в связи с низкой степенью проникновения и концентрации в различных органах и тканях [29, 55].

Тем не менее, был разработан и синтезирован небольшой пептид, имитирующий а-спираль В эритропоэтина (рHBSP), способный селективно связываться с EPOR/pcR [67, 127]. Идентифицированы три доминирующих пути, за которыми следует фосфорилирование JAK2. Во-первых, путь фосфатидилинозитол-3-киназы (Р13К)/Ак (также известный как протеинкиназа В) был задействован через EPOR/pcR в почках, печени и сердце [15, 33]. Второй основной молекулярный путь включает в себя активацию STAT3, экспрессия которого в почках и сердце мышей повышается при моделировании ишемически-

реперфузионной травмы, наряду со снижением активности апоптоза и воспаления [15, 58]. Третий путь относится к митоген-активируемым протеинкиназам (МАРК), идентифицируемым в сердце, печени, а также почках посредством передачи сигналов EPOR/pcR [16, 17, 52].

Повреждение клеток эпителия канальцев нефрона было наиболее важным патологическим изменением при ишемически-реперфузионной травме почек. Эти клетки требуют большого количества кислорода и АТФ и, следовательно, наиболее подвержены ишемическому повреждению, что приводит к различным вариантам клеточной гибели, включая апоптоз [28]. Ингибирование апоптотических путей продемонстрировало существенные преимущества для восстановления функции почек после ишемии-реперфузии [56, 87, 95]. Данные также свидетельствуют о том, что антиапоптотический эффект активации EPOR/pcR также будет способствовать снижению оксидативной активности [99].

В ходе экспериментов пептид, имитирующий а-спираль В эритропоэтина, уже продемонстрировал ряд положительных эффектов при моделировании ишемически-реперфузионного повреждения печени, главным образом - путем регулирования аутофагии при взаимодействии с mTOR [21].

Пептид, имитирующий а-спираль В эритропоэтина, проявил высокую активность в качестве эффективного нейропротектора при моделировании повреждения седалищного нерва, сопоставимую с защитными эффектами асиалированного ЕРО и карбамилированного ЕРО [51].

В ряде клинических исследований изучено положительное влияние pHBSP на течение заболеваний соединительной ткани [88], купирование преэклампсии [51], острого повреждение легких [57].

В ходе дальнейшего исследования протективных свойств pHBSP, выявлено, что он способен положительно влиять на выживаемость кожного лоскута [38].

Не менее важную роль в патофизиологии повреждения при ишемии-реперфузии почек играют провоспалительные цитокины, включая фактор некроза опухоли альфа (ТОТ-а) [20, 84, 116].

Фактор некроза опухоли альфа - это биоактивный цитокин, синтезирующийся в основном моноцитами и макрофагами, является важным компонентом воспалительных и болевых путей [120]. Свободные радикалы вызывают накопление лейкоцитов в тканях. Активированные нейтрофилы секретируют ферменты, такие как миелопероксидаза, и высвобождают больше свободных радикалов [20, 113].

В фармакологии известны препараты, снижающие активности фактора некроза опухоли альфа.

Одним из них является инфликсимаб. Он обладает высокой аффинностью к фактору некроза опухоли альфа, а также понижает концентрацию (связывает и ингибирует синтез) IL1, IL-6, IL-8, моноцитарного хемоатрактантного белка-1, оксида азота, металлопротеиназ (коллагеназа, стромелизин), и других индукторов воспаления и тканевой деструкции [6]. Инфликсимаб используется в качестве основной линии терапии у пациентов с болезнью Крона [60, 77], в том числе - и у детей [65, 86]. В эксперименте доказана протективная роль инфликсимаба в отношении развития метаболического синдрома у крыс [44].

Инфликсимаб доказал свою эффективность в лечении различных форм саркоидоза: язвенного саркоидоза [31], рефрактерного сердечного саркоидоза [43].

Также инфликсимаб продемонстрировал положительный эффект при лечении рецидива индуцированного ингибиторами checkpoint ОПП, не достигших полного ответа после первичной терапии ГКС [64].

В современной науке предпринимались шаги по изучению нефропротективных свойств инфликсимаба при ишемически-реперфузионном повреждении почек. Так группа исследователей под руководством Cemal Tasdemir провела эксперимент, в ходе которого двадцать восемь самцов белых крыс линии Вистар были разделены на четыре группы: ложнооперированные, группа ишемии-реперфузии, группа ишемии-реперфузии + инфликсимаб перед ишемией (И/Р + инфликсимаб (bi), и И/Р + инфликсимаб перед реперфузией (И/Р + инфликсимаб (br) [98]. После нефрэктомии справа для моделирования ишемически-реперфузионного повреждения левые почечные сосуды пережимались на 60 мин с

последующей 24 часовой реперфузией. Изменения в почках крыс наблюдали путем измерения уровней малонового диальдегида (MDA), миелопероксидазы (MPO), глутатиона (GSH) и супероксиддисмутазы (SOD) в тканях, а также путем оценки окрашенных гематоксилин-эозином (HE) и периодических срезов по кислоте Шиффа. Уровни MDA и MPO в группе И/Р были значительно выше, чем в других группах (p<0,05), а уровни SOD и GSH в группах И/Р + инфликсимаб (bi) и И/Р + инфликсимаб (br) были значительно выше, чем в И/Р группе (р<0,05). Однако гистологическое исследование показало, что в группе И/Р + инфликсимаб (bi) и в группе И/Р + инфликсимаб (br) было значительно меньше изменений канальцев и инфильтрации интерстициальных воспалительных клеток, чем в группе И/Р.

В другом исследовании изучалось влияние спленэктомии на воспалительные реакции и повреждение тканей при ишемически-реперфузионном повреждении почек путем изучения экспрессии основных воспалительных цитокинов и белка теплового шока 70 (HSP70). В ходе эксперимента выявлено, что инфликсимаб ингибировал индукцию воспалительных цитокинов и HSP70 во время ишемически-реперфузионного повреждения почек. Профили, зависящие от времени, показали, что экспрессия воспалительных цитокинов была повышена сразу после ишемии-реперфузии, в то время как уровни HSP70, сывороточного креатинина и азота мочевины крови начали повышаться через 3 часа после реперфузии. Результаты спленэктомии были сопоставимы с эффектами инфликсимаба. Соответственно, спленэктомия и ингибирование фактора некроза опухоли альфа защищают почку от ишемически-реперфузионного повреждения за счет уменьшения накопления почечных макрофагов и моноцитов и блока основных провоспалительных цитокинов [19].

Таким образом, несмотря на выраженный запрос со стороны клинической медицины в современных средствах нефропротекции при ишемии-реперфузии почечной ткани, на сегодняшний день не разработан алгоритм использования лекарственных средств, гарантированно предотвращающий данную патологию. Поэтому поиск новых лекарственных средств для защиты почечной паренхимы от острого повреждения остается актуальной задачей современной фармакологии.

Основываясь на особенностях патогенетических процессов, развивающихся при ишемии-реперфузии почечной ткани, совокупности рецепторных механизмов и каскадах патологических воспалительных реакций, можно вынести предположение, что одним из перспективных направлений нефропротекции может быть совместное применение пептида, имитирующего а-спираль В эритропоэтина, и инфликсимаба. Данное утверждение основано на большой доказательной базе положительных цитопротективных эффектов при острых повреждениях различных органов и тканей (головного мозга, печени, легких, соединительной ткани и кожи, сетчатки) в современных экспериментальных исследованиях как непосредственно рекомбинантного эритропоэтина, так и пептида, имитирующего а-спираль В эритропоэтина. Инфликсимаб, в свою очередь, воздействуя на фактор некроза опухоли и нейтрализуя его разрушительные провоспалительные эффекты, должен в теории потенцировать нефропротективные свойства pHBSP. Однако, имеющиеся литературные сведения требуют проверки вышеуказанной комбинации с целью подтверждения достоверного потенцирования нефропротективного эффекта сочетанного применения пептида, имитирующего а-спираль В эритропоэтина и инфликсимаба при экспериментальном ишемически-реперфузионном повреждении почек.

Учитывая вышеизложенные данные, мною была определена основная цель выполненной работы.

Цель исследования

Произвести экспериментальное обоснование перспективности коррекции ишемических и реперфузионных повреждений почек при сочетанном применении инфликсимаба и пептида, имитирующего а-спираль В эритропоэтина.

Задачи исследования

1. Изучить адекватность экспериментальной модели воспроизведения острого повреждения почек, учитывая совокупность изменений биохимических, функциональных, морфологических и иммуногистохимических показателей.

2. Исследовать ренопротективные свойства пептида, имитирующего а-спираль В эритропоэтина (5 мкг/кг и 25 мкг/кг), в сравнении с эффектами рекомбинантного человеческого эритропоэтина.

3. Оценить наличие у инфликсимаба (2 мг/кг и 10 мг/кг) нефропротективных свойств с учетом уровня биохимических маркеров нарушения функции почек, скорости клубочковой фильтрации и фракционной экскреции натрия, показателя почечной микроциркуляции, данных иммуногистохимии и динамики при патоморфологическом исследовании с морфометрией.

4. Провести исследование эффективности сочетанного применения пептида, имитирующего а-спираль В эритропоэтина (25 мкг/кг), и инфликсимаба (10 мг/кг) с целью нефропротекции при моделировании ишемически-реперфузионной травмы почек в сравнении с их использовании в монорежиме.

5. Определить значения К+атф каналов при реализации нефропротективного влияния пептида, имитирующего а-спираль В эритропоэтина, и инфликсимаба при моделировании ишемии-реперфузии почечной ткани.

Научная новизна исследования

В данном исследовании впервые были изучены преимущества нефропротективных эффектов пептида, имитирующего а-спираль В эритропоэтина, в дозировке 25 мкг/кг в сравнении с применением пептида, имитирующего а-спираль В эритропоэтина, в дозировке 5 мкг/кг при моделировании ишемически-реперфузионного повреждения почек на основании положительной динамики биохимических и функциональных показателей, уровня почечной микроциркуляции и данных патоморфологического исследования с морфометрией, также данных иммуногистохимического исследования.

В данном диссертационном исследовании впервые были изучены нефропротективные эффекты инфликсимаба, изучен градиент изменения защитных эффектов при селективном введении дозировок 2 мг/кг и 10 мг/кг при моделировании ишемически-реперфузионного повреждения почек на основании динамики биохимических и функциональных показателей, уровня почечной

микроциркуляции и данных патоморфологического исследования с морфометрией, а также данных иммуногистохимического исследования.

На основании полученных данных впервые была доказана эффективность коррекции микроциркуляторных нарушений в почке при введении комбинации инфликсимаба в дозировке 10 мг/кг и пептида, имитирующего а-спираль В эритропоэтина, в дозировке 25 мкг/кг при моделировании ишемически-реперфузионной травмы почек.

В диссертационной работе впервые изучено нефропротективное влияние комбинированного применения пептида, имитирующего а-спираль В эритропоэтина, в дозировке 25 мкг/кг и инфликсимаба в дозировке 10 мг/кг на почечную ткань, подвергнутую ишемии-реперфузии. Достоверно продемонстрировано значительное преимущество совместного применения данных веществ на основании положительной динамики биохимических и функциональных показателей, уровня почечной микроциркуляции и данных патоморфологического исследования с морфометрией, а также данных иммуногистохимического анализа в сравнении с их использованием в монорежиме.

Новизна научных исследований подтверждена двумя патентами РФ на изобретения.

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты, полученные при выполнении данного исследования, на экспериментальном уровне обосновывают эффективность использования пептида, имитирующего а-спираль В эритропоэтина, и инфликсимаба.

В ходе работы достоверно доказано усиление положительных эффектов при совместном использовании данных препаратов с целью коррекции ишемически-реперфузионных повреждений почек.

Нижеизложенные данные являются теоритической основой для разработки новой методики защиты почечной паренхимы от ишемически-реперфузионного повреждения. Высокая эффективность нефропротективного действия комбинации вышеуказанных препаратов достигается благодаря активации процессов фармакологического прекондиционирования с одной стороны и ослаблением

каскада патологических воспалительных реакций, связанным с блокировкой эффектов фактора некроза опухоли с другой.

Методология и методы диссертационного исследования

В диссертационной работе использована методология, обусловленная наиболее значимыми звеньями патологического процесса при ишемически-реперфузионном повреждении почек, с учетом данных и методологических подходов, ранее опубликованных в зарубежных и отечественных научных изданиях.

Изучаемый пептид, имитирующий а-спираль В эритропоэтина, и инфликсимаб были применены в дозировках, которые использовались ранее в ходе исследований мной и другими авторами, либо были рассчитаны с учетом доз, рекомендованных для человека с применением межвидового коэффициента.

Дизайн, цели и задачи диссертационного исследования были разработаны на основании ныне действующих рекомендаций и были одобрены на заседании Биоэтической комиссии НИИ фармакологии живых систем НИУ «БелГУ».

Эксперимент проводился на 230 белых лабораторных крысах-самцах линии Wistar массой 280-320г. Исследование проводилось в НИИ Фармакологии живых систем НИУ «БелГУ». С учетом поставленной цели и сформированных задач, в работе применены самые современные технологии и высокоточные критерии, позволяющие достоверно подтвердить эффективность выбранных для изучение веществ.

Положения, выносимые на защиту

1. Введение пептида, имитирующего а-спираль В эритропоэтина, в дозах 5 мкг/кг и 25 мкг/кг оказывает дозозависимое нефропротективное действие при ишемически-реперфузионной травме почек.

2. Введение инфликсимаба в дозах 2 мг/кг и 10 мг/кг сопровождается дозозависимыми ренопротективными эффектами при ишемически-реперфузионном повреждении почек.

3. При моделировании ишемически-реперфузионного повреждения почек наибольшую нефропротективную активность продемонстрировало

комбинированное применение пептида, имитирующего а-спираль В эритропоэтина, в дозировке 25 мкг/кг и инфликсимаба в дозировке 10 мг/кг.

4. К+атф каналы играют важную роль в реализации ренопротективных свойств пептида, имитирующего а-спираль В эритропоэтина, при моделировании ишемически-реперфузионной травмы почек, и практически не влияют на реализацию данных свойств инфликсимаба.

Степень достоверности и апробация результатов Основываясь на дизайне исследования, который базировался на достижении поставленных задач, использовании в эксперименте количества наблюдений, необходимого для достижения статистически значимого результата, применении современного высокоточного оборудования, прошедшего необходимые метрологические проверки и стандартизации, высокая степень достоверности представленной диссертационной работы не вызывает сомнений.

Результаты работы доложены и обсуждены на следующих конференциях: 5-й Российской конференции по медицинской химии с международным участием «МедХим-Россия 2021» (Волгоград, 16-19 мая 2021); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной 86-летию Курского государственного медицинского университета, 80-летию со дня рождения профессора Н.Г. Филиппенко, 80-летию со дня рождения профессора В.В. Пичугина «Клиническая и экспериментальная фармакология: достижения в науке, практике, образовании» (Курск, 29 сентября 2021).

Внедрение результатов научных исследований С учетом результатов данной научной работы будет разработано комплексное представление фармакологической защите почечной паренхимы и снижении действия повреждающих факторов при ишемически-реперфузионной травме почек при помощи пептида, имитирующего а-спираль В эритропоэтина, и инфликсимаба.

Базируясь на данных этой работы, запланирован ряд экспериментальных исследований инфликсимаба, как защитного агента при ишемически-реперфузионной травме.

Материалы диссертации используются в учебно-методической и научно-исследовательской деятельности кафедры фармакологии и клинической фармакологии и НИИ Фармакологии живых систем НИУ «БелГУ».

Личный вклад автора

Основная роль автора выражена в том, что он лично определил идею предстоящего клинического исследования, обозначил его цели и разработал совокупность действий для их достижения. Автором самостоятельно выполнен поиск, обработка и анализ ранее опубликованных исследований отечественных и иностранных ученых, работавших над данной темой. По результатам литературного обзора была предположена вероятная прекондиционирующая нефропротективная активность пептида, имитирующего а-спираль В эритропоэтина, при моделировании ишемически-реперфузионного повреждения почек. Выдвинута идея о благоприятном ренопротективном влиянии инфликсимаба на процесс защиты почечной паренхимы от ишемически-реперфузионной травмы.

Автором самостоятельно выполнены все этапы диссертационного исследования, что неоспоримо свидетельствует о главной роли автора в презентуемой работе.

Во всех опубликованных работах автору принадлежит ведущая роль в формировании протокола и дизайна исследований, проверена адекватность и соответствие избранной модели ишемически-реперфузионного повреждения почек, а также достоверность и презентативность критериев, отражающих эффективность нефропротективного действия веществ, выбранных для изучения, а так же веществ группы сравнения. Все практические этапы эксперимента: введение животным лекарственных средств и изучаемых препаратов, распределение, скрининг животных после нахождения их на карантине, выполнение необходимой оперативной активности (моделирование патологии), выполнение функциональных проб, изъятие биологического материала (крови, мочи, образцов ткани) для проведения лабораторных и морфологического исследований, статистическая обработка результатов, а также их анализ и интерпретация, с

формированием окончательных выводов осуществлялась при непосредственном участии автора.

Публикации

По теме диссертационного исследования опубликовано 8 научных работ, в том числе 6 - в рецензируемых изданиях и журналах, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России, из них 2 патента на изобретения РФ и 2 статьи в международной реферативной базе данных и системе цитирования Scopus.

Структура и объем работы Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследования, заключения, выводов, списка сокращений и условных обозначений, списка литературы, включающего 128 источников, из них 12 отечественных и 116 зарубежных авторов. Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста, содержит 22 таблицы, 74 рисунка.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Развитие острого повреждения почек при органосохранной хирургии в

условиях тепловой ишемии

Почка (греч. №рЫш) - парный орган, расположенный в забрюшинном пространстве, основной функцией которого является выработка мочи. Анатомически почки находятся на уровне от двенадцатого грудного и до первого -второго поясничных позвонков [12].

На сегодняшний день заболеваемость населения России онкоурологической патологией остается крайне высокой: согласно данным Росстата в период с 2010 г. по 2018 г. отмечен рост частоты случаев рака почки с 18,7 до 24,3 тысяч в год [4], что, от части, является следствием широкой доступности для населения современных методов обследования, в частности - ультразвуковой диагностики органов забрюшинного пространства и спиральной компьютерной томографии, ранней обращаемости пациентов в первичное поликлиническое звено и восстановления института диспансеризации.

Согласно международным и российским клиническим рекомендациям, учитывая персонифицированный подход в рассмотрении каждой уникальной клинической ситуации, существует ряд показаний, при которых оптимальным методом лечения является выполнение органосохраняющей операции (резекции почки) [14, 80].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Нетребенко Александр Сергеевич, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Елагин, В.В. Динамика фракционной экскреции натрия на фоне коррекции ишемически-реперфузионных повреждений почек комбинацией асиалированного эритропоэтина и ингибитора аргиназы II KUD-975 / В.В. Елагин,

0.И. Братчиков // Рациональная фармакотерапия : XIII междунар. науч. конгресс, Санкт-Петербург, 11-13 окт. 2018 г. : сборник науч. материалов / Комитет по здравоохранению Санкт-Петербурга, Проф. ассоциация клинич. фармакологов Санкт-Петербурга ; под общ. ред. А.К. Хаджидиса. - Санкт-Петербург, 2018. - С. 43-44.

2. Елагин, В.В. Коррекция микроциркуляторных нарушений при ишемических и реперфузионных повреждениях почек в эксперименте / В.В. Елагин, О.И. Братчиков // Смоленский медицинский альманах. - 2018. - № 4. - С. 95-97.

3. Елагин, В.В. Подходы к коррекции ишемических и реперфузионных повреждений почек в эксперименте / В.В. Елагин, О.И. Братчиков, А.А. Ульянова // Научные результаты биомедицинских исследований. - 2018. - Т. 4, № 3. - С. 6369.

4. Здравоохранение в России И.Н. 2019 : стат. сборник / Федер. служба гос. статистики ; ред. кол.: С.Ю. Шаповал, С.Ю. Никитина. - Москва : Росстат, 2019. - 180 с. - ISBN 978-5-89476-470-2.

5. Изучение принципов стандартизации фармакологической активности препаратов рекомбинантных эритропоэтинов / А.К. Яковлев, Л.А. Гайдерова, Н.А. Алпатова [и др.] // Стандартные образцы. - 2016. - № 1. - С. 8-20.

6. Изучение ренопротективного влияния комбинации пептида, имитирующего а-спираль B эритропоэтина, и инфликсимаба в условиях моделирования острого ишемически-реперфузионного повреждения почек в эксперименте / А.С. Нетребенко, В.В. Гуреев, М.В. Покровский [и др.] // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2022. - Т. 19, №

1. - С. 167-172.

7. Коррекция ишемически-реперфузионных повреждений почек производными эритропоэтина в эксперименте / О.И. Братчиков, В.В. Елагин, Д.А. Костина, Т.Г. Покровская // XVIII Конгресс Российского общества урологов и Российско-Китайский форум по урологии, Екатеринбург, 8-10 нояб. 2018 г. : материалы конгресса / Рос. общество урологов. - Екатеринбург, 2018. - С. 197-198.

8. Коррекция нарушений функции эндотелия в почке дистантным ишемическим и фармакологическим прекондиционированием при тепловой ишемии / О.И. Братчиков, М.В. Покровский, В.В. Елагин, Д.А. Костина // Вестник урологии. - 2018. - Т. 6, № 2. - С. 4-12.

9. Костина, Д.А. Динамика фракционной экскреции натрия на фоне коррекции ишемически-реперфузионных карбамилированным дарбэпоэтином / Д.А. Костина, Т.Г. Покровская // Рациональная фармакотерапия : XIII междунар. науч. конгресс, Санкт-Петербург, 11-13 окт. 2018 г. : сборник науч. материалов / Комитет по здравоохранению Санкт-Петербурга, Проф. мед. Ассоциация клинических фармакологов Санкт-Петербурга ; под ред. А.К. Хаджидиса. - Санкт-Петербург, 2018. - С. 86-87.

10. Острое повреждение почек / А.В. Смирнов, В.А. Добронравов, А.Ш. Румянцев, И.Г. Каюков. - Москва : Мед. информ. агентство (МИА), 2015. - 488 с. : ил., табл. - ISBN 978-5-9986-0228-3.

11. Проблемы диагностики и стратификации тяжести острого повреждения почек / А.В. Смирнов, И.Г. Каюков, О.А. Дегтерева [и др.] // Нефрология. - 2009. - Т. 13, № 3. - С. 9-18.

12. Синельников, Р.Д. Атлас анатомии человека : учеб. пособие для студентов мед. ин-тов : в 4 т. / Р.Д. Синельников, Я.Р. Синельников. - 2-е изд., стереотип.. - Москва : Медицина, 1996. - Т. 2 : Учение о внутренностях и эндокринных железах. - 263 с. : ил. - ISBN 5-225-02724-5.

13. Хван, М.А. Медиаторы воспаления при остром повреждении почек : обзор литературы / М.А. Хван // Нефрология и диализ. - 2013. - Т. 15, № 2. - С. 106-115.

14. A literature review of renal surgical anatomy and surgical strategies for partial nephrectomy / T. Klatte, V. Ficarra, C. Gratzke [et al.] // Eur. Urol. - 2015. - Vol. 68, № 6. - P. 980-992.

15. A novel proteolysis-resistant cyclic helix B peptide ameliorates kidney ischemia reperfusion injury / C. Yang, Z. Xu, Z. Zhao [et al.] // Biochim. Biophys. Acta. - 2014. - Vol. 1842, № 11. - P. 2306-2317.

16. A small nonerythropoietic helix B surface peptide based upon erythropoietin structure is cardioprotective against ischemic myocardial damage / I. Ahmet, H.J. Tae, M. Juhaszova [et al.] // Mol. Med. - 2011. - Vol. 17, № 3-4. - C. 194-200.

17. Activation of ERK accelerates repair of renal tubular epithelial cells, whereas it inhibits progression of fibrosis following ischemia/reperfusion injury / H.S. Jang, S.J. Han, J.I. Kim [et al.] // Biochim. Biophys. Acta. - 2013. - Vol. 1832, № 12. -P. 1998-2008.

18. Acute kidney injury in China: a cross-sectional survey / L. Yang, G. Xing, L Wang [et al.] ; ISN AKF 0by25 China Consortiums // Lancet. - 2015. - Vol. 386, № 10002. - P. 1465-1471.

19. Anti-TNF-a agent infliximab and splenectomy are protective against renal ischemia-reperfusion injury / Y. Nagata, M. Fujimoto, K. Nakamura [et al.] // Transplantation. - 2016. - Vol. 100, № 8. - P. 1675-1682.

20. Assessment of the nephroprotective properties of the erythropoietin mimetic peptide and infliximab in kidney ischemia-reperfusion injury in rats / A.S. Netrebenko, V.V. Gureev, M.V. Pokrovskii [et al.] // Arch. Razi. Inst. - 2021. - Vol. 76, № 4. - P. 995-1004.

21. Autophagy and Akt in the protective effect of erythropoietin helix B surface peptide against hepatic ischaemia/reperfusion injury in mice / R. Tan, H. Tian, B. Yang [et al.]. - DOI: 10.1038/s41598-018-33028-3 // Sci. Rep. - 2018. - Vol. 8, № 1. - Art. 14703.

22. Basile, D.P. Renal endothelial dysfunction in acute kidney ischemia reperfusion injury / D.P. Basile, M.C. Yoder // Cardiovasc. Hematol. Disord. Drug. Targets. - 2014. - Vol. 14, № 1. - P. 3-14.

23. Bilateral Wilms tumors: treatment results from a single center / B. Aydin, C. Akyüz, B. Yal?m [et al.] // Turk. J. Pediatr. - 2019. - Vol. 61, № 1. - P. 44-51. (D4)

24. Biomarkers of drug-induced acute kidney injury in the adult / G.C. Gobe, J.S. Coombes, R.G. Fassett, Z.H. Endre // Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. - 2015. -Vol. 11, № 11. - P. 1683-1694.

25. Blood kidney injury molecule-1 is a biomarker of acute and chronic kidney injury and predicts progression to ESRD in type I diabetes / V.S. Sabbisetti, S.S. Waikar, D.J. Antoine [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. - 2014. - Vol. 25, № 10. - P. 2177-2186.

26. Bone marrow-derived mononuclear cell therapy accelerates renal ischemia-reperfusion injury recovery by modulating inflammatory, antioxidant and apoptotic related molecules / F.M. Ornellas, D.S. Ornellas, S.V. Martini [et al.] // Cell Physiol. Biochem. - 2017. - Vol. 41, № 5. - P. 1736-1752.

27. Bonventre, J.V. Kidney injury molecule-1 / J.V. Bonventre, L. Yang // Curr. Opin. Crit. Care. - 2010. - Vol. 16, № 6. - P. 556-561.

28. Bonventre, J.V. Recent advances in the pathophysiology of ischemic acute renal failure / J.V. Bonventre, J.M. Weinberg // J. Am. Soc. Nephrol. - 2003. - Vol. 14, № 8. - P. 2199-2210.

29. Both darbepoetin alfa and carbamylated erythropoietin prevent kidney graft dysfunction due to ischemia/reperfusion in rats / P. Cassis, N. Azzollini, S. Solini [et al.] // Transplantation. - 2011. - Vol. 92, № 3. - P. 271-279.

30. Brooks, C.R. KIM-1/TIM-1 in proximal tubular cell immune response / C.R. Brooks, J.V. Bonventre // Oncotarget. - 2015. - Vol. 6, № 42. - P. 44059-44060.

31. Bukiej, A. Ulcerative cutaneous sarcoidosis successfully treated with infliximab / A. Bukiej, J. Wu, W. Sequeira // Clin. Rheumatol. - 2021. - Vol. 40, № 10. - p. 4349-4354.

32. Carbamylated erythropoietin protects the myocardium from acute ischemia/reperfusion injury through a PI3K/Akt-dependent mechanism / X. Xu, Z. Cao, B. Cao [et al.] // Surgery. - 2009. - Vol. 146, № 3. - P. 506-514.

33. Cardioprotection by a nonerythropoietic, tissue-protective peptide mimicking the 3D structure of erythropoietin / H. Ueba, M. Brines, M. Yamin [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2010. - Vol. 107, № 32. - P. 14357-14362.

34. Clinical significance of NGAL and KIM-1 for acute kidney injury in patients with scrub typhus / I.O. Sun, S.H. Shin, A.Y. Cho [et al.]. - DOI: 10.1371/journal.pone.0175890 // PLoS One. - 2017. - Vol. 12, № 4. - Art. e0175890.

35. Community-based incidence of acute renal failure / C.-Y. Hsu, C.E. McCulloch, D. Fan [et al.] // Kidney Int. - 2007. - Vol. 72, № 2. - P. 208-212.

36. Comparison of the long-term follow-up and perioperative outcomes of partial nephrectomy and radical nephrectomy for 4 cm to 7 cm renal cell carcinoma: a systematic review and meta-analysis / Y.L. Jiang, C.X. Peng, H.Z. Wang, L.J. Qian. -DOI: 10.1186/s12894-019-0480-6 // BMC Urol. - 2019. - Vol. 19, № 1. - Art. 48.

37. Cyclic helix B peptide inhibits ischemia reperfusion-induced renal fibrosis via the PI3K/Akt/FoxO3a pathway / C. Yang, Y. Cao, Y. Zhang [et al.]. - DOI: 10.1186/s12967-015-0699-2 // J. Transl. Med. - 2015. - Vol. 13. - Art. 355.

38. Cyclic helix B peptide promotes random-pattern skin flap survival via TFE3-mediated enhancement of autophagy and reduction of ROS levels / J. Lou, H. Zhang, J. Qi [et al.] // Br. J. Pharmacol. - 2022. - Vol. 179, № 2. - P. 301-321.

39. Diagnostic value of urinary kidney injury molecule 1 for acute kidney injury: a meta-analysis / X. Shao, L. Tian, W. Xu [et al.]. - DOI: 10.1371/journal.pone.0084131 // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, № 1. - Art. e84131.

40. Disease progression and kidney function after partial vs. radical nephrectomy for T1 renal cancer / C.M. Forbes, R.A. Rendon, A. Finelli [et al.] // Urol. Oncol. - 2016. - Vol. 34, № 11. - P. 486.e17-486.e23.

41. Drug-induced acute kidney injury in children / L.N. Faught, M.J. Greff, M.J. Rieder, G. Koren // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2015. - Vol. 80, № 4. - P. 901-909.

42. Early intervention with erythropoietin does not affect the outcome of acute kidney injury (the EARLYARF trial) / Z.H. Endre, R.J. Walker, J.W. Pickering [et al.] // Kidney Int. - 2010. - Vol. 77, № 11. - P. 1020-1030.

43. Effectiveness and safety of infliximab in cardiac Sarcoidosis / A.L.M. Bakker, H. Mathijssen, J. Azzahhafi [et al.] // Int. J. Cardiol. - 2021. - Vol. 330. - P. 179185.

44. Effects of TNF-a antagonist infliximab on fructose-induced metabolic syndrome in rats / Y.A. Abdelhamid, M.F. Elyamany, M.Y. Al-Shorbagy, O.A. Badary // Hum. Exp. Toxicol. - 2021. - Vol. 40, № 5. - P. 801-811.

45. Ellis, R.J. Chronic kidney disease after nephrectomy: a clinically-significant entity? / R.J. Ellis // Transl. Androl. Urol. - 2019. - Vol. 8, suppl. 2. - P. S166-S174.

46. Epidemiology of acute kidney injury in the intensive care unit / J. Case, S. Khan, R. Khalid, A. Khan. - DOI: 10.1155/2013/479730 // Crit. Care Res. Pract. - 2013.

- Vol. 2013. - Art. 479730.

47. EPO and EPO-receptor system as potential actionable mechanism for the protection of brain and heart in refractory epilepsy and SUDEP / J. Auzmendi, M.B. Puchulu, J.C.G. Rodriguez [et al.] // Curr. Pharm. Des. - 2020. - Vol. 26, № 12. - P. 1356-1364.

48. Epo/EpoR signaling in osteoprogenitor cells is essential for bone homeostasis and Epo-induced bone loss / M. Rauner, M. Murray, S. Thiele [et al.]. - DOI: 10.1038/s41413-021-00157-x // Bone Res. - 2021. - Vol. 9, № 1. - Art. 42.

49. Erythroid-specific expression of the erythropoietin receptor rescued its null mutant mice from lethality / N. Suzuki, O. Ohneda, S. Takahashi [et al.] // Blood. - 2002.

- Vol. 100, № 7. - P. 2279-2288.

50. Erythropoietin attenuates the memory deficits in aging rats by rescuing the oxidative stress and inflammation and promoting BDNF releasing / Z. Jia, R. Xue, S. Ma [et al.] // Mol. Neurobiol. - 2016. - Vol. 53, № 8. - P. 5664-5670.

51. Erythropoietin mimetic peptide (pHBSP) corrects endothelial dysfunction in a rat model of preeclampsia / M. Korokin, V. Gureev, O. Gudyrev [et al.]. - DOI: 10.3390/ijms21186759 // Int. J. Mol. Sci. - 2020. - Vol. 21, № 18. - Art. 6759.

52. Erythropoietin Receptor Activation Protects the kidney from ischemia/reperfusion-induced apoptosis by activating ERK/p53 signal pathway / Y-R. Zou, J. Zhang, J. Wang [et al.] // Transplant. Proc. - 2016. - Vol. 48, №1. - P. 217-221.

53. Erythropoietin responsive cardiomyogenic cells contribute to heart repair post myocardial infarction / M.P. Zafiriou, C. Noack, B. Unsold [et al.] // Stem. Cells. -2014. - Vol. 32, № 9. - P. 2480-2491.

54. Evaluation of 32 urine biomarkers to predict the progression of acute kidney injury after cardiac surgery / J.M. Arthur, E.G. Hill, J.L Alge [et al.] ; SAKInet Investigators // Kidney Int. - 2014. - Vol. 85, № 2. - P.431-438.

55. Glutaraldehyde erythropoietin protects kidney in ischaemia/reperfusion injury without increasing red blood cell production / S. Chattong, J. Tanamai, P. Kiatsomchai [et al.] // Br. J. Pharmacol. - 2013. - Vol. 168, № 1. - P. 189-199.

56. Helix B surface peptide administered after insult of ischemia reperfusion improved renal function, structure and apoptosis through beta common receptor/erythropoietin receptor and PI3K/Akt pathway in a murine model / C. Yang, T. Zhao, M. Lin [et al.] // Exp. Biol. Med. (Maywood). - 2013. - Vol. 238, № 1. - P. 111119.

57. Helix B surface peptide protects against acute lung injury through reducing oxidative stress and endoplasmic reticulum stress via activation of Nrf2/HO-1 signaling pathway / X.G. Bi, M.L. Li, W. Xu [et al.] // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. - 2020. -Vol. 24, № 12. - P. 6919-6930.

58. Helix B surface peptide protects against acute myocardial ischemia-reperfusion injury via the risk and SAFE pathways in a mouse model / P. Liu, W. You, L. Lin [et al.] // Cardiology. - 2016. - Vol. 134, № 2. - P. 109-117.

59. Higher efficacy of infliximab than immunoglobulin on Kawasaki disease, a meta-analysis / X. Li, Y. Tang, Y. Ding [et al.]. - DOI: 10.1016/j.ejphar.2021.173985 // Eur. J. Pharmacol. - 2021. - Vol. 899. - Art. 173985.

60. Higher postinduction infliximab concentrations are associated with improved clinical outcomes in fistulizing crohn's disease: an ACCENT-II post hoc analysis / K. Papamichael, N. Vande Casteele, J. Jeyarajah [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2021. - Vol. 116, № 5. - P. 1007-1014.

61. Ichimura, T. Kim-1/Tim-1 and immune cells: shifting sands / T. Ichimura, C.R. Brooks, J.V. Bonventre // Kidney Int. - 2012. - Vol. 81, № 9. - P. 809-811. (KK11)

62. Incidence, outcomes, and comparisons across definitions of AKI in hospitalized individuals / X. Zeng, G.M. McMahon, S.M. Brunelli [et al.] // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. - 2014. - Vol. 9, № 1. - P. 12-20.

63. Increased progression to kidney fibrosis after erythropoietin is used as a treatment for acute kidney injury / G.C. Gobe, N.C. Bennett, M. West [et al.] // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. - 2014. - Vol. 306, № 6. - P. F681-F692.

64. Infliximab for the treatment of patients with checkpoint inhibitor-associated acute tubular interstitial nephritis / J.S. Lin, O. Mamlouk, U. Selamet [et al.]. - DOI: 10.1080/2162402X.2021.1877415 // Oncoimmunology. - 2021. - Vol. 10, № 1. - Art. 1877415.

65. Infliximab in young paediatric IBD patients: it is all about the dosing / M.M.E. Jongsma, D.A. Winter, H.Q. Huynh ; Paediatric IBD // Eur. J. Pediatr. - 2020. -Vol. 179, № 12. - P. 1935-1944.

66. Infliximab therapy and outcomes in patients with polyarticular juvenile idiopathic arthritis: a single-center study in China / D.W. Liu, J.J. Chen, X.M. Tang [et al.] // World J. Pediatr. - 2020. - Vol. 16, № 1. - P. 68-73.

67. Jak2 FERM domain interaction with the erythropoietin receptor regulates Jak2 kinase activity / M. Funakoshi-Tago, S. Pelletier, H. Moritake [et al.] // Mol. Cell. Biol. - 2008. - Vol. 28, № 5. - P. 1792-1801.

68. Jelliffe, R. Estimation of creatinine clearance in patients with unstable renal function, with-out a urine specimen / R. Jelliffe // Am. J. Nephrol. - 2002. - Vol. 22, № 4. - P. 320-324.

69. KDIGO clinical practice guideline for acute kidney injury // Kidney Int. Suppl. - 2012. - Vol. 2, № 1. - P. 1-138.

70. Kidney injury molecule-1 (KIM-1), a putative epithelial cell adhesion molecule containing a novel immunoglobulin domain, is up-regulated in renal cells after injury / T. Ichimura, J.V. Bonventre, V. Bailly [et al.] // J. Biol. Chem. - 1998. - Vol. 273, № 7. - P. 4135-4142.

71. Kidney Injury Molecule-1 (KIM-1): a novel biomarker for human renal proximal tubule injury / W.K. Han, V. Bailly, R. Abichandani [et al.] // Kidney Int. -2002. - Vol. 62, № 1. - P. 237-244.

72. Kidney injury molecule-1 and cardiovascular diseases: from basic science to clinical practice / B. Medic, B. Rovcanin, G. Basta Jovanovic [et al.]. - DOI: 10.1155/2015/854070 // Biomed. Res. Int. - 2015. - Vol. 2015. - Art. 854070.

73. Kidney injury molecule-1 expression in rat proximal tubule after treatment with segment-specific nephrotoxicants: a tool for early screening of potential kidney toxicity / A. Chiusolo, R. Defazio, E. Zanetti [et al.] // Toxicol. Pathol. - 2010. - Vol. 38, № 3. - P. 338-345.

74. Kidney injury molecule-1 outperforms traditional biomarkers of kidney injury in preclinical biomarker qualification studies / V.S. Vaidya, J.S. Ozer, F. Dieterle [et al.] // Nat. Biotechnol. - 2010. - Vol. 28, № 5. - P. 478-485.

75. Kidney injury molecule-1: more than just an injury marker of tubular epithelial cells? / A.I. Lim, S.C. Tang, K.N. Lai, J.C. Leung // J. Cell. Physiol. - 2013. -Vol. 228, № 5. - P. 917-924.

76. Kostina, D.A. Renoprotective effect of carbamylated darbepoetin and udenafil in ischemia-reperfusion of rat kidney due to the effect of preconditioning and inhibition of nuclear factor kappa B / D.A. Kostina, T.G. Pokrovskaya, V.Y. Poltev // Research Results in Pharmacology. - 2021. - Vol. 7, № 1. - P. 1-19.

77. Laparoscopic ileocaecal resection versus infliximab for terminal ileitis in Crohn's disease: a randomised controlled, open-label, multicentre trial / C.Y. Ponsioen, E.J. de Groof, E.J. Eshuis [et al.] // Lancet Gastroenterol. Hepatol. - 2017. - Vol. 2, № 11. - P. 785-792.

78. Lewington, A.J.P. Raising awareness of acute kidney injury: a global perspective of a silent killer / A.J.P. Lewington, J. Cerda, R.L. Mehta // Kidney Int. -2013. - Vol. 84, № 3. - P. 457-467.

79. Li, G.Q. Cardioprotective effect of erythropoietin in rats with acute myocardial infarction through JNK pathway / G.Q. Li, M. Chen // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. - 2019. - Vol. 23, № 3, suppl. - P. 153-160.

80. Long-term oncologic outcomes of laparoscopic radical nephrectomy for kidney cancer resection: dundee cohort and metaanalysis of observational studies / C. Tait, S. Tandon, L. Baker [et al.] // Surg. Endosc. - 2011. - Vol. 25, № 10. - P. 31543161.

81. Lund, A. High-dose erythropoietin for tissue protection / A. Lund, C. Lundby, N.V. Olsen // Eur. J. Clin. Invest. - 2014. - Vol. 44, № 12. - P. 1230-1238.

82. Maiese, K. Erythropoietin and mTOR: a «One-Two Punch» for aging-related disorders accompanied by enhanced life expectancy / K. Maiese // Curr. Neurovasc. Res. - 2016. - Vol. 13, № 4. - P. 329-340.

83. Nakamura, K. Effects of cytokines on potassium channels in renal tubular epithelia / K. Nakamura, Y. Komagiri, M. Kubokawa // Clin. Exp. Nephrol. - 2012. -Vol. 16, № 1. - P. 55-60.

84. Necrostatin-1 attenuates renal ischemia and reperfusion injury via meditation of HIF-1 a/mir-26a/TRPC6/PARP1 Signaling / B. Shen, M. Mei, Y. Pu [et al.] // Mol. Ther. Nucleic. Acids. - 2019. - Vol. 17. - P. 701-713.

85. Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin (NGAL) and Kidney Injury Molecule 1 (KIM1) in patients with diabetic nephropathy: a cross-sectional study and the effects of lisinopril / S.E. Nielsen, K.J. Schjoedt, A.S. Astrup [et al.] // Diabet Med. -2010. - Vol. 27, № 10. - P. 1144-1150.

86. Nikkonen, A. Infliximab and its biosimilar produced similar first-year therapy outcomes in patients with inflammatory bowel disease / A. Nikkonen, K.L. Kolho // Acta Paediatr. - 2020. - Vol. 109, № 4. - P. 836-841.

87. Nonerythropoietic derivative of erythropoietin protects against tubulointerstitial injury in a unilateral ureteral obstruction model / H. Kitamura, Y. Isaka, Y. Takabatake [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. - 2008. - Vol. 23, № 5. - P. 15211528.

88. Non-erythropoietic erythropoietin-derived peptide protects mice from systemic lupus erythematosus / B. Huang, J. Jiang, B. Luo [et al.] // J. Cell. Mol. Med. -2018. - Vol. 22, № 7. - P. 3330-3339.

89. Nonerythropoietic, tissue-protective peptides derived from the tertiary structure of erythropoietin / M. Brines, N.S. Patel, P. Villa [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2008. - Vol. 105, № 31. - P. 10925-10930.

90. Nuclear factor kappa B as a potential target for pharmacological correction endothelium-associated pathology / V.A. Ragulina, D.A. Kostina, A.P. Dovgan [et al.] // Research Result: Pharmacology and Clinical Pharmacology. - 2017. - Vol. 3, № 1. - P. 114-124.

91. Partial nephrectomy versus radical nephrectomy for clinical T1b and T2 renal tumors: a systematic review and meta-analysis of comparative studies / M.C. Mir, I. Derweesh, F. Porpiglia [et al.] // Eur. Urol. - 2017. - Vol. 71, № 4. - P. 606-617.

92. Perco, P. Kidney injury molecule-1 as a biomarker of acute kidney injury in renal transplant recipients / P. Perco, R. Oberbauer // Nat. Clin. Pract. Nephrol. - 2008. -Vol. 4, № 7. - P. 362-363.

93. Pharmacological protection of the ischemic myocardium by derivatives of 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate and evaluation of their antioxidant activity / S.Y. Skachilova, L.M. Danilenko, O.G. Kesarev, I.S. Kochkarova // Research Result: Pharmacology and Clinical Pharmacology. - 2015. - Vol. 1, № 1 (1). - P. 23-27.

94. Plasma kidney injury molecule-1 (p-KIM-1) levels and deterioration of kidney function over 16 years / C.A. Schulz, G. Engstrom, J. Nilsson [et al.] // Nephrol. Dial. Transplant. - 2020. - Vol. 35, № 2. - P. 265-273.

95. Potent therapy and transcriptional profile of combined erythropoietin-derived peptide cyclic helix B surface peptide and Caspase-3 siRNA against kidney ischemia/reperfusion injury in mice / Y. Wu, W. Chen, Y. Zhang [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2020. - Vol. 375, № 1. - P. 92-103.

96. Promising biological therapies for ulcerative colitis: a review of the literature / H. Akiho, A. Yokoyama, S. Abe [et al.] // World J. Gastrointest. Pathophysiol. - 2015. - Vol. 6, № 4. - P. 219-227.

97. Protective effect of erythropoietin against myocardial injury in rats with sepsis and its underlying mechanisms / X. Zhang, S. Dong, Y. Qin [et al.] // Mol. Med. Rep. - 2015. - Vol. 11, № 5. - P. 3317-3329.

98. Protective effect of infliximab on ischemia/reperfusion-induced damage in rat kidney / C. Tasdemir, S. Tasdemir, N. Vardi [et al.] // Ren. Fail. - 2012. - Vol. 34, № 9. - p. 1144-1149.

99. Proteome analysis of renoprotection mediated by a novel cyclic helix B peptide in acute kidney injury / C. Yang, J. Liu, L. Li [et al.]. - DOI: 10.1038/srep18045 // Sci. Rep. - 2015. - Vol. 5. - Art. 18045.

100. Quast, U. ATP-sensitive K+ channels in the kidney / U. Quast // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. - 1996. - Vol. 354, № 3. - P. 213-225.

101. Randomized trial of short-course high-dose erythropoietin in donation after cardiac death kidney transplant recipients / Z. Aydin, M.J. Mallat, A.F. Schaapherder [et al.] // Am. J. Transplant. - 2012. - Vol. 12, № 7. - P. 1793-1800.

102. Renal biomarker qualification submission: a dialog between the FDA-EMEA and Predictive Safety Testing Consortium / F. Dieterle, F. Sistare, F. Goodsaid [et al.] // Nat. Biotechnol. - 2010. - Vol. 28, № 5. - P. 455-462.

103. Robot-assisted renal tumor enucleo-resection in patients with a solitary kidney / A.C. Calaway, G.N. Gupta, A. Bhandar [et al.] // Can. J. Urol. - 2015. - Vol. 22, № 4. - P. 7907-7913.

104. Role of ATP-dependent K channels in the effects of erythropoietin in renal ischaemia injury / T.U. Yilmaz, N. Yazihan, A. Dalgic [et al.] // Indian J. Med. Res. -2015. - Vol. 141, № 6. - P. 807-815.

105. Role of new biomarkers: functional and structural damage / E. Tsigou, V. Psallida, C. Demponeras [et al.]. - DOI: 10.1155/2013/361078 // Crit. Care Res. Pract. -2013. - Vol. 2013. - Art. 361078.

106. Sex differences in the excretion levels of traditional and novel urinary biomarkers of nephrotoxicity in rats / S. Tsuji, M. Sugiura, S. Tsutsumi, H. Yamada // J. Toxicol. Sci. - 2017. - Vol. 42, № 5. - P. 615-627.

107. Slocum, J.L. Marking renal injury: can we move beyond serum creatinine? / J.L. Slocum, M. Heung, S. Pennathur // Transl. Res. - 2012. - Vol. 159, № 4. - P. 277289.

108. Stat5 activation enables erythropoiesis in the absence of EpoR and Jak2 / F. Grebien, M.A. Kerenyi, B. Kovacic [et al.] // Blood. - 2008. - Vol. 111, № 9. - P. 45114522.

109. Sub-acute systemic erythropoietin administration reduces ischemic brain injury in an age-dependent manner / P. Theriault, A. Le Behot, A, ElAli, S. Rivest // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7, № 24. - P. 35552-35561.

110. Suresh, S. The many facets of erythropoietin physiologic and metabolic response / S. Suresh, P.K. Rajvanshi, C.T. Noguchi. - DOI: 10.3389/fphys.2019.01534 // Front. Physiol. - 2020. - Vol. 10. - Art. 1534.

111. Temporal relationship and predictive value of urinary acute kidney injury biomarkers after pediatric cardiopulmonary bypass / C.D. Krawczeski, S.L. Goldstein, J.G. Woo [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2011. - Vol. 58, № 22. - P. 2301-2309.

112. The effect of K-ATP channel blockage during erythropoietin treatment in renal ischemia-reperfusion injury / N. Yazihan, H. Ataoglu, G.O. Kavas [et al.] // J. Invest. Surg. - 2008. - Vol. 21, № 6. - P. 340-347.

113. The effects of HIF-1 a overexpression on renal injury, immune disorders and mitochondrial apoptotic pathways in renal ischemia/reperfusion rats / X. Li, W. Chen, J. Feng, B. Zhao // Transl. Androl. Urol. - 2020. - Vol. 9, № 5. - P. 2157-2165.

114. The erythropoietin receptor in normal and cancer tissues / W. Jelkmann, J. Bohlius, M. Hallek, A.J. Sytkowski // Crit. Rev. Oncol. Hematol. - 2008. - Vol. 67, № 1. - P. 39-61.

115. The expression of EPOR in renal cortex during postnatal development / L. Xiao, Z. Li, P. Xu [et al.]. - DOI: 10.1371/journal.pone.0041993 // PLoS One. - 2012. -Vol. 7, № 7. - Art. e41993.

116. The renal injury and inflammation caused by ischemia-reperfusion are reduced by genetic inhibition of TNF-aR1: a comparison with infliximab treatment R. Di Paola, T. Genovese, D. Impellizzeri [et al.] // Eur. J. Pharmacol. - 2013. - Vol. 700, № 1-3. - P. 134-146.

117. The role of KATP channels on propofol preconditioning in a cellular model of renal ischemia-reperfusion / A.R. Assad, J.M. Delou, L.M. Fonseca [et al.] // Anesth. Analg. - 2009. - Vol. 109, № 5. - P. 1486-1492.

118. Tsiftsoglou, A.S. Erythropoietin (EPO) as a key regulator of erythropoiesis, bone remodeling and endothelial transdifferentiation of multipotent mesenchymal stem cells (MSCs): implications in regenerative medicine / A.S. Tsiftsoglou. - DOI: 10.3390/cells10082140 // Cells. - 2021. - Vol. 10, № 8. - Art. 2140.

119. Tubular kidney injury molecule-1 (KIM-1) in human renal disease / M.M. van Timmeren, M.C. van den Heuvel, V. Bailly [et al.] // J. Pathol. - 2007. - Vol. 212, № 2. - P. 209-217.

120. Tumor necrosis factor antagonists // LiverTox: clinical and research information on drug-induced liver injury / National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. - Bethesda (MD), 2017.

121. Urinary expression of kidney injury markers in renal transplant recipients / C.C. Szeto, B.C. Kwan, K.B. Lai [et al.] // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. - 2010. - Vol. 5, № 12. - P. 2329-2337.

122. Urinary kidney injury molecule-1 levels as a marker of early kidney injury in hypertensive patients / T. Kadioglu, M. Uzunlulu, S. Yigit Kaya [et al.] // Minerva Urol. Nefrol. - 2016. - Vol. 68, № 5. - P. 456-461.

123. Urine kidney injury molecule-1: a potential non-invasive biomarker for patients with renal cell carcinoma / P.L. Zhang, J.W. Mashni, V.S. Sabbisetti [et al.] // Int. Urol. Nephrol. - 2014. - Vol. 46, № 2. - P. 379-388.

124. Visnagri, A. Renoprotective effect of berberine via intonation on apoptosis and mitochondrial-dependent pathway in renal ischemia reperfusion-induced mutilation / A. Visnagri, A.D. Kandhare, S.L. Bodhankar // Ren. Fail. - 2015. - Vol. 37, № 3. - P. 482-493.

125. Vitamin D3 and erythropoietin protect against renal ischemia-reperfusion injury via heat shock protein 70 and microRNA-21 expression / M.G. Golmohammadi, S. Banaei, K. Nejati, M.M. Chinifroush-Asl. - DOI: 10.1038/s41598-020-78045-3 // Sci. Rep. - 2020. - Vol. 10, № 1. - Art. 20906.

126. Wang, W. Renal potassium channels: recent developments / W. Wang // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. - 2004. - Vol. 13, № 5. - P. 549-555.

127. Zhang, C. From erythropoietin to its peptide derivatives: smaller but stronger / C. Zhang, C. Yang, T. Zhu // Curr. Protein Pept. Sci. - 2017. - Vol. 18, № 12. - P. 11911194.

128. Zhang, X. Protective effects of erythropoietin towards acute lung injuries in rats with sepsis and its related mechanisms / X. Zhang, S. Dong // Ann. Clin. Lab. Sci. -2019. - Vol. 49, № 2. - P. 257-264.