ДНК-повреждения в формировании этанол-индуцированных пре- и постнатальных нарушений у потомства крыс и их коррекция афобазолом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Шредер, Екатерина Дмитриевна

• Шредер, Екатерина Дмитриевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Шредер, Екатерина Дмитриевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

1. ВВЕДЕНИЕ

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. Генотоксичность и ее медицинская значимость

2.2. Механизмы тератогенеза и их связь с генотоксичностью

2.3. Этанол как тератогенный фактор

2.3.1 Потребление алкоголя и последствия влияния этанола на развивающийся плод

2.3.2. Экспериментальные наблюдения

2.3.2.1. Нейротоксичность этанола

2.3.2.2. Этанол-индуцированные поведенческие нарушения у потомства

2.4. Исследования генотоксичности этанола

2.5. Современные принципы исследования и профилактики нарушений пренатального и постнатального развития

2.5.1 Профилактика и лечение этанол-индуцированных нарушений пре- и постнатального развития и современные представления о профилактике нарушений развития

2.5.2. Антигенотоксические свойства афобазола

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Экспериментальные животные

3.2. Модель пренатальной алкоголизации, препараты и режимы введения

3.2.1. Экспериментальные группы и схемы введения

3.2.1.1. Генотоксические исследования

3.2.1.2. Эмбриотоксические исследования

3.2.1.3. Исследование поведения у потомства

3.3. Оценка генотоксических эффектов этанола в эмбриональных и плацентарных тканях крыс

3.3.1. Метод «ДНК-комет»

3.4. Исследование репродуктивной токсичности этанола

3.4.1. Оценка эмбриотоксического действия

3.4.1.1. Метод Вильсона

3.4.1.2. Метод Доусона-Петерса

3.4.2. Наблюдение за постнатальным развитием потомства

3.4.2.1. Формирование сенсорно-двигательных рефлексов

3.4.2.2. Тест «Горизонтальная веревочка»

3.4.2.3. Тест «Открытое поле»

3.4.2.4. Тест «Приподнятый крестообразный лабиринт»

I

3.4.2.5. Т-образный лабиринт

3.4.2.6. Тест экстраполяционного избавления

3.5. Статистическая обработка результатов исследования

4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

4.1. Разработка модели пренатальной алкоголизации крыс

4.2. Генотоксические эффекты этанола в эмбриональной и плацентарной ткани крыс и их коррекция афобазолом

4.2.1. Этанол-индуцированные ДНК- повреждения в плацентарных клетках при 3-х и 6-часовой экспозициии и их коррекция афобазолом

4.2.2.Этанол-индуцированные «апоптотические кометы» в плацентарных клетках при 3-х и 6-часовой экспозиции и их коррекция афобазолом

4.2.3. Этанол-индуцированные ДНК- повреждения в эмбриональных клетках при 3-х и 6-часовой экспозиции и их коррекция афобазолом

4.2.4. Этанол-индуцированные «апоптотические кометы» в эмбриональных клетках при 3-х и 6-часовой экспозиции и их коррекция афобазолом

4.3. Влияние афобазола на эмбриотоксические эффекты этанола

4.3.1. Исследование костной системы плодов

4.3.2. Исследование внутренних органов плодов

4.4. Физиологическое развитие потомства крыс, подвергнутых воздействию этанола в период беременности

4.4.1. Динамика массы крысят контрольной и экспериментальных групп

4.4.2. Динамика прорезывания глаз у крысят контрольной и экспериментальных групп

4.4.3. Исследование сроков покрытия шерстью у крысят контрольной и экспериментальных групп

4.4.4. Исследование сенсорно-моторных рефлексов у крысят контрольной и экспериментальных групп

4.4.4.1. Тест «Горизонтальная веревочка»

4.4.4.2.Тест «Переворачивание на плоскости» и «избегание края»

4.5. Влияние афобазола на ориентационно-исследовательское поведение потомства крыс, подвергнутых воздействию этанола в период беременности

4.5.1. Оценка ориентационно-исследовательской деятельности в тесте «Открытое поле» на 30 день развития потомства

4.5.2. Оценка ориентационно-исследовательской деятельности в тесте «Открытое поле» на 60 день развития потомства

4.6. Влияние афобазола на уровень тревожности потомства крыс, подвергнутых воздействию этанола в период беременности

4.7. Влияние афобазола на когнитивное поведение потомства крыс, подвергнутых воздействию этанола в период беременности

4.7.1. Исследование влияния афобазола на формирование пищедобывательного навыка у крыс, подвергнутых действию этанола в период пренатального

развития

4.8. Влияние афобазола на этанол-индуцированные нарушения у потомства крыс, выявляемые в условиях повышенного стресса

5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

6. ВЫВОДЫ

7. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

8. БЛАГОДАРНОСТИ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ДНК-повреждения в формировании этанол-индуцированных пре- и постнатальных нарушений у потомства крыс и их коррекция афобазолом»

1. ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Употребление алкоголя во время беременности часто приводит к невынашиванию беременности и к появлению у потомства морфологических аномалий и поведенческих расстройств [80, 81,82].

Хорошо известен фетальный алкогольный синдром новорожденных (ФАС), который характеризуется фенотипическими отклонениями (сглаженный носогуб-ный желобок, тонкая кайма верхней губы, микрофтальмия), наличием дефицита веса и роста, структурно-функциональными нарушениями центральной нервной системы, снижением когнитивных и социальных возможностей у потомства [93,98,153]

По данным TERIS (Teratogen Information System) величина тератогенного риска, связанного со злоупотреблением алкоголем во время беременности, достаточно высока [202]. В России 60% женщин во время беременности потребляет алкоголь минимум однократно, из которых 35% опрошенных многократно [149]. В зависимости от региона, частота рождения детей с различными врожденными нарушениями, возникающими в связи с пренатальным воздействием алкоголя на плод, колеблется от 3,5% до 45% новорожденных [7, 117, 174].

Таким образом, не вызывает сомнения негативное влияние потребления алкоголя на вынашивание беременности и постнатальное развитие потомства.

Возникновение пре- и постнатальных нарушений под действием этанола в основном объясняется его нейротоксическим/цитотоксическим действием [125, 128, 178].

Одновременно с этим, существуют данные о сопряженности цитотоксическо-го, нейротоксического и ДНК-повреждающего действия отдельных химических соединений [150] и свидетельства о мутагенах/генотоксикантах как потенциальных тератогенах [23,115], что предполагает существование генотоксического механизма индукции пре- и постнатальных нарушений.

Свидетельства в пользу генотоксичности этанола, полученные в экспериментальных тест-системах с использованием соматических клеток in vitro и in vivo, единичны, а данные, отрицающие подобную активность, многочисленны [116,143]. Вопрос о ДНК-повреждающем влиянии этанола или его метаболитов на эмбрио-

дений об оценке ДНК-повреждающей активности этанола в клетках эмбрионов, внимание фокусировалось исключительно на цитогенетических повреждениях.

В НИИ фармакологии имени В.В. Закусова был разработан вариант методики «ДНК-комет», позволяющий регистрировать повреждения ДНК в эмбриональных клетках, и получены данные, свидетельствующие о корреляциях между предмута-ционными поражениями ДНК эмбриональных клеток и нарушениями пре- и пост-натального развития при действии ряда агентов [20, 24, 26, 48].

В рамках настоящей работы была сформулирована рабочая гипотеза о способности этанола индуцировать повреждения ДНК в эмбриональных клетках, вовлеченности повреждений ДНК в формирование пре- и постнатальных нарушений развития потомства, получавшего этанол в период внутриутробного развития, и проведена ее экспериментальная проверка. В том числе, через оценку влияния афо-базола, обладающего антимутагенными свойствами [31], на проявление ДНК-повреждающих эффектов этанола, пре- и постнатальных нарушений, возникающих под его воздействием.

Цель исследования. Оценка роли повреждений ДНК эмбриональных клеток в формировании нарушений пре- и постнатального развития потомства крыс, подвергнутого внутриутробному воздействию этанола, и исследование влияния антимутагена афобазола на проявления генотоксических, тератогенных эффектов и поведенческих нарушений постнатального развития.

Основные задачи исследования.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Оценить этанол-индуцированные ДНК-повреждения в плацентарных и эмбриональных клетках в период активного органогенеза крыс.

2. Оценить влияние афобазола в дозах 1 и 10 мг/кг на генотоксические эффекты этанола в плаценте и эмбриональной ткани в связи с пренатальными отклонениями в развитии потомства крыс.

3. Оценить влияние афобазола в дозах 1 и 10 мг/кг на генотоксические эффекты этанола в плаценте и эмбриональной ткани в связи с постнатальными отклонения в развитии у потомства.

4. Выявить связь генотоксических эффектов этанола в плаценте и эмбриональной ткани с пренатальными отклонениями в развитии потомства крыс

на основе использования метода «ДНК-комет» и классических методов оценки репродуктивной токсичности лекарственных средств.

5. Выявить связь генотоксических эффектов этанола в плаценте и эмбриональной ткани с поведенческими нарушениями у потомства экспериментальных крыс в постнатальный период развития.

Научная новизна. Выявлены ранее неизвестные генотоксические эффекты этанола в эмбриональных клетках эмбрионов крыс, впервые установлена и подтверждена в экспериментах с антимутагенным модификатором вовлеченность повреждений ДНК в формировании пре- и постнатальных нарушений у потомства крыс.

Впервые установлено, что афобазол в дозах 1 и 10 мг/кг при введении во внутриутробный период снижает генотоксические эффекты в клетках эмбрионов и плацент и корригирует поведенческие нарушения у потомства крыс, подвергнутых действию этанола в период беременности.

Полученные данные обосновывают представления о значимости повреждений ДНК в формировании нарушений пре- и постнатального развития и подкрепляют сведения, указывающие на генотоксиканты/мутагены как потенциальные эмбрио-токсиканты/тератогены.

Научно-практическая значимость. Выявление способности афобазола предупреждать этанол-индуцированные генотоксические эффекты и связанные с ними фетальные нейротоксические, поведенческие отклонения в развитии потомства крыс в совокупности с ранее достигнутыми данными, указывающими на сходные эффекты афобазола в отношении других генотоксических эмбриотоксикантов, создают основу для разработки афобазола в качестве возможного средства профилактики и коррекции отдаленных последствий пренатальных нарушений, индуцированных этанолом и другими эмбрионально-тропными генотоксикантами.

Выявление корреляционных зависимостей между повреждением ДНК эмбриональных и плацентарных тканей и пре- и постнатальными нарушениями у потомства на разных патологических моделях дает основания для разработки подходов к применению метода ДНК-комет в области пренатальной диагностики.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Этанол в дозе 1,6 г/кг с 10 по 13 день беременности индуцирует ДНК-повреждения в эмбриональных и плацентарных клетках крыс. Афобазол в дозах 1 и 10 мг/кг, при пероральном введении в те же сроки, снижает уровень этанол-индуцированных ДНК-повреждений в этих клетках.

2. Этанол в дозе 1,6 г/кг с 10 по 19 день беременности вызывает нейротоксические поражения головного мозга и замедление оссификации у эмбрионов крыс. Афобазол, при пероральном введении в дозах 1 и 10 мг/кг в те же сроки, корригирует эти нарушения.

3. Этанол в дозе 1,6 г/кг с 10 по 19 день беременности вызывает нарушения формирования сенсорно-двигательных рефлексов, снижение ориентационно-исследовательской, когнитивной функций, уменьшает способность избегать стресс-ситуацию и повышает тревожность у потомства, пренатальное введение афобазола перорально в дозе 1 и 10 мг/кг корригирует эти этанол-индуцированные нарушения у потомства крыс.

4. Установлена корреляция между повышением уровня поврежденности ДНК в тканях эмбрионов и плацент и формированием пре- и постнатальных нарушений у потомства. Коррекция этанол-индуцированных ДНК-повреждений афобазолом приводит к уменьшению количества нарушений, что подтверждает неформальный характер выявленных корреляций.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы были доложены на 4-ом Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2010), конференции молодых ученых «Татьянин день» в ПМГМУ им.И.М. Сеченова (Москва, 2010), 5-й Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Москва, 2010), 17-ом Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010), Пленуме Научного совета по экологии человека и гигиене окружающей среды «Актуализированные проблемы здоровья человека и среды его обитания и пути их решения» (Москва, 2011), IV съезде фармакологов России «Инновации в современной фармакологии» (Казань, 2012), Первой всероссийской конференции молодых ученых «Проблемы разработки новых лекарственных средств» (Москва,

2013), а также представлены на внутрилабораторной конференции с привлечением заинтересованных лиц 18 июня 2014 года.

Личный вклад соискателя состоит в непосредственном участии в получении исходных данных, их систематизации и апробации результатов исследования. Автором лично выполнена экспериментальная и аналитическая часть диссертации, сформулированы положения и выводы. При активном участии автора подготовлены публикации по результатам диссертационного исследования.

Публикации.

Результаты исследования опубликованы в 5 статьях в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, 1 главе в книге, изданной за рубежом, 10 тезисах докладов в материалах российских и международных конференций.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 136 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов экспериментов, их обсуждения, выводов и списка литературы. Иллюстрирована 19 таблицами и 41 рисунком. Библиографический указатель включает 86 отечественных и 116 иностранных источника.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. Генотоксичность и ее медицинская значимость

Первоначально под генотоксичностью подразумевали способность различных агентов к индукции повреждений ДНК в противовес мутагенности, т.е. способности вызывать различные мутации. Сегодня этот термин приобрел более широкое звучание, он используется для обозначения способности вызывать повреждения генетического аппарата на разных уровнях его организации (генные, хромосомные и геномные мутации, а также повреждения ДНК) [23].

Известно, что генотоксические поражения мутационного характера в половых и эмбриональных клетках приводят к невынашиванию беременности, формированию ВПР, поддержанию уровней наследственных заболеваний, канцерогенезу и повышению общего уровня инвалидизации населения [25, 39, 103, 106,110, 133, 187].

Одновременно с этим в последние 30 лет в России было зарегистрировано увеличение частоты врожденных аномалий развития в 2,5-3 раза [4, 5, 6]. Показано, что в 1980 году врожденные пороки развития выявлялись у 1,2% родившихся живых детей, а в 2011 году это количество возросло до 3-5%. В количественном выражении по данным Росстата, врожденные аномалии, деформации и хромосомные нарушения фиксируются у четверти миллиона новорожденных. Около 10% врожденных пороков развития выявляются в возрасте 5-10 лет, а часть только в пубертатном периоде или у взрослого человека [36]. По существующим оценкам 25-30% случаев ВПР возникают вследствие различного рода генотоксических нарушений [36, 98, 166].

По совокупности данных многолетних исследований были определены возможные отдаленные медицинские последствия генотоксических поражений, основные закономерности их проявления, сформированы представления о «генетическом грузе» популяции (рисунок 1). Роль первичных повреждений ДНК в эмбриональных клетках и их влияние на дальнейший эмбриогенез остаются недостаточно изученными.

»

В последнее время уделяется особое внимание значимости предмутационных поражений ДНК не только как к событиям, потенциально реализующимся в мутации, но и как самостоятельному патогенетическому фактору [23].

По оценкам разных авторов в каждой клетке происходит от 10 ООО до 30 ООО окислительных генотоксических воздействий, от 55 ООО до 100 ООО однонитиевых и 9 ООО двунитиевых разрывов, а также около 8 ООО межнитиевых сшивок в день [23, 45, 100].

ГЕНОТОКСИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ

АПОПТОЭ

ас х Ч ос х 3г

с

ПЕРВИЧНЫЕ ПОВРЕЖДЕНИЯ ДНК

\ Я-К,

гъс

- н а

Т^ И А1:

\ ПС /—т Л0*0 л-«.

\ р -ч

е»м( р -

¿-»ГЬ

ДИМЕРИЗАЦИЯ ОСНОВАНИЙ

КАНЦЕРОГЕНЕЗ

3 <

С

ОДНОНИТИЕ8ЫЕ И ДВУНИТИЕВЫЕ РАЗРЫВЫ

ПОПЕРЕЧНЫЕ СШИВКИ

X

X

о ш X

3

О

МУТАЦИИ

ХРОМОСОМНЫЕ

НЕВЫНАШИВАНИЕ ' БЕРЕМЕННОСТИ

ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ ГАЛАКТОЗЕМИНЯ ВОЛЕЗНЬ НИМАННА-ПИКА СИНДРОМ ЛЕША-НАЙХАНА СИНДРОМ МАРФАНА

1-2% в популяции

СИНДРОМ ЛАНГЕРА-ГИДИОНА СИНДРОМ ВИДЕМАНА-БЕКВИТА СИНДРОМ ПРАДЕРА-ВИЛЛИ

СИНДРОМ Д АУНА СИНДРОМ ПАТАУ

СИНДРОМ ШЕРЕШЕВСКОГО-ТЕРНЕРА СИНДРОМ КЛАЙНФЕЛЬТЕРА

До 1% в популяции 50% выкидышей 7% мертворождений

До 0,1% в популяции

До 100% выкидышей

Рисунок 1. Генотоксические поражения в формировании «генетического груза»

Вопрос о биологическом смысле высокой частоты первичных повреждений ДНК был поставлен еще академиком Н. П. Бочковым в его последних работах [12]. Достоверно известно, что только малая часть первичных повреждений ДНК реализуется в мутации, основная же часть восстанавливается в процессе репарации. Предполагается, что преходящие генотоксические повреждения могут привести к сбою генетической программы и сказаться на дальнейшем функционировании клетки. В пользу этого предположения свидетельствуют несколько фактов, перечень которых приведен в работе А.Д. Дурнева и соавторов [23]:

1. Вследствие возникновения первичных повреждений ДНК, даже кратковременных, возникают сбои в генетической программе, которые могут вызвать нарушения процессов транскрипции и процессинга РНК на этапе биосинтеза белка.

2. Возникновение одно- и двунитиевых разрывов ДНК приводит к сбою эпигенетической регуляции клеточной дифференцировки.

3. Накоплено большое количество сведений об увеличении количества ДНК повреждений при заболеваниях различной этиологии, таких как диабет, бронхиальная астма, гепатит, шизофрения, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, атеросклероз и детский церебральный паралич. В этот же список можно добавить такие состояния как курение, стресс, авитаминозы, наркомании, алкоголизм и некоторые виды вакцинации.

4. Экспериментальным путем выявлено увеличение количества повреждений ДНК в сперматозоидах у мужчин, страдающих бесплодием.

5. В ряде исследований были получены данные, свидетельствующие о сопряженности генотоксической и тератогенной активности отдельных факторов.

Таким образом, очевидно, что ДНК-повреждающие эффекты средовых факторов могут реализовываться в неблагоприятные медицинские последствия.

Сегодня имеются литературные данные об основных механизмах генотокси-ческих поражений, наблюдаемых в биологических системах [9,18], а также данные пилотных исследований, проведенных на экспериментальных моделях тератогенеза [21,87], указывающих на то, что первичные повреждения ДНК могут играть роль в инициации и/или формировании морфологических и/или функциональных аномалий развития плода.

2.2. Механизмы тератогенеза и их связь с генотоксичностью

Тератогены - экзогенные и эндогенные факторы, вызывающие нарушение процессов эмбриогенеза с образованием врожденных пороков развития у плода.

Основную группу тератогенов составляют химические соединения, среди которых особенно много лекарственных препаратов. Скорее всего, это связано с тем, что эти ксенобиотики изучены наиболее подробно, так как оценка репро-ду5ктивной токсичности является обязательным этапом доклинических исследований безопасности лекарственных средств. Наиболее известны такие лекарственные

тератогены как талидомид, аминоптерин, варфарин, эстрогены, стрептомицин, хинин, тетрациклины и пр.

Тератогенез также наблюдается при ряде различных заболевания беременных, таких как сахарный диабет, гепатит, бронхиальная астма, некоторые вирусы, а также как следствие вредных привычек, таких как употребление алкоголя, курение, наркомания [2, 3, 19, 49, 55, 69, 118, 148, 167, 175, 182]. Принципиально, что при бронхиальной астме, сахарном диабете, вирусных заболеваниях и указанных вредных привычках у наблюдаемых выявляются генотоксические эффекты [23]

Существуют общие принципы, известные как закономерности тератогенеза, сформулированные Wilson в 1973 году и расширены другими современными авторами, которые получили название «шесть главных принципов тератогенеза» [41, 64, 65, 66, 67, 196]:

1. Результатом аномального развития эмбриона являются смерть, уродства, задержка роста и функциональные нарушения плода.

2. Существуют критические периоды развития - наиболее чувствительные к повреждению периоды беременности, во время которых происходит закладка органов и систем в процессе эмбриогенеза (таблица 2). Во время этих периодов происходят сложные последовательные процессы пролиферации, дифференциации, миграции и органогенеза клеток эмбриона. Разобщение данных процессов приводит к формированию аномалий и нарушений развития плода.

Таблица 2. Закономерности проявления репродуктивной токсичности в периоды

внутриутробного развития некоторых млекопитающих (по Куценко [41])

Вид Период беременности, дни

Имплантации Эмбриональный Фетальный

Человек 6-14 14-56 56-280

Кролик 6-8 8-16 17-34

Крыса 6-8 9-17 18-22

Мышь 5-7 7-16 17-20

Последствия Пренатальная гибель Грубые морфологические дефекты Физиологические и функциональные нарушения

Разделяют три основных периода внутриутробного развития: имплантацион-ный, эмбриональный и фетальный. За оплодотворением яйцеклетки следует пре-димплантационный период и имплантация, которые начинаются со стадии бласто-циты - интенсивной клеточной пролиферации. Далее происходит гаструляция - период активного деления и дифференциации клеток, в результате которого происходит закладка трех зародышевых листков. Воздействие эмбриотоксиканта в эти периоды приводит тяжелым нарушениям, появлению грубых пороков развития, вплоть до гибели зародыша, а также к внематочной имплантации или неправильному формированию плаценты [41].

Воздействие в периоды органо- и фетогенеза может привести к значительным морфологическим нарушениям. В период органогенеза происходит закладка основных органов и систем эмбриона. За периодом органогенеза следует период фетогенеза - функционального созревания органов и тканей плода. Нарушения, возникающие в этот период, характеризуются низкими показателями массы и длины тела плода, задержкой в развитии ЦНС, легких, почек, органов кроветворения, незрелость органов и ферментных систем, функциональные нарушения.

Уязвимость органов и тканей к тератогенному воздействию эмбриотоксикан-тов зависит, в том числе, и от продолжительности периода развития органа или ткани. Органы или системы, имеющие долгий период внутриутробного формирования, больше подвержены продолжительному эмбриотоксическому воздействию (рисунок 2, таблица 2) [41, 66].

Кранио-фасциальная область Сердце Глаза

Нервная система Периоды развития плода

День беременности 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 ■ Период формирования органа ■ Критический период формирования органа

Рисунок 2. Критические периоды формирования органов эмбриона крысы [41].

3. Тератогенный эффект реализуется посредством следующих механизмов тератогенеза (рисунок 3):

Механизмы тератогенеза (Wilson, 1973)

•Мутационные изменения в последовательности цепи ДНК •Хромосомные аномалии, ведущие к структурным или количественным изменениям ДНК

•Изменение или подавление внутриклеточного метаболизма, например, метаболический блок и недостаток Ко-ферментов, предшественников или субстратов биосинтеза •Прерывание синтеза ДНК или РНК •Вмешательство в процесс митоза •Вмешательство в клеточную дифференцировку •Недостаточность межклеточных взаимодействий • Недостаточность миграций клеток

•Смерть клетки вследствие прямого щгготоксическогоэффекта •Воздействие на проницаемость клеточных мембран и осмолярные изменения •Физическое разрушение клеток или тканей.

Рисунок 3. Механизмы тератогенеза [119, 120, 121] 4. При воздействии тератогена существует зависимость «доза-эффект» [94,

5. Механизмы действия тератогенов разнообразны, однако, действуя на эмбрион в один и тот же период развития, они могут вызывать одинаковый каскад патологических процессов, приводящих к формированию аномалий.

6. Чувствительность к тератогену зависит от генетической предрасположенности организма и от способа его взаимодействия со средой.

Тератогенные агенты способны вызывать у плода генотоксические повреждения, последствием которых могут быть генные мутации, хромосомные аберрации, ферментативные нарушения, гибель клеток, снижение клеточной пролиферации, аномалии внутриклеточной активности и возникновение диспропорций клеточной миграции [23].

Особый интерес вызывают химические тератогены, сочетающие генотоксические и тератогенные эффекты (таблица 1) [23,201].

Таблица 1. Некоторые часто используемые человеком химические факторы, сочетающие генотоксические и тератогенные эффекты (обобщенные литературные данные) [23,200,201]

Препарат Генотоксические эффекты, обнаруженные в стандартных тестах Тератогенные свойства

ТЭ гм ВС ДНК ХрА in vitro ХрА in vivo ДЛМ мя схо Другие

Азидотимидин + + + + Включен в список тератогенов**

Амифостин + + Летальность, пороки развития

Аспирин - - +/- Расщепление верхнего неба, торможение родовой деятельности (ингибирование синтеза про-стагландинов), преждевременное закрытие артериального протока у плода, гиперплазию легочных сосудов и гипертензию в "малом" круге кровообращения

Ацикловир + + + Нет

Бусульфан + + + + + + + +РСПЛМ Формирование пороков развития у плода, рождение детей с низкой массой тела (в III триместре беременности), умеренно выраженной анемией и нейтропенией (при лечении бусульфаном за 8 недель до родов)

Вальпроевая кислота - + +/- Расщелины позвоночника (spina bifida), пороки сердца, дефекты невральной трубки, расщелины губы и неба, гипоспадия, редукционные пороки конечностей, задержка внутриутробного развития плода, микрогнатия, микроцефалия и уроге-нитальные аномалии. После рождения могут проявиться эпилепсия или задержка умственного развития.

Галоперидол* - +/- + Пре- и постимплантационная гибель, гибель плода, уменьшение численности потомства в помете, измененный индекс жизнеспособности и в некоторых случаях - нарушение развития плода, включая продолжительно присутствующее нарушение поведения

Гикантон + + + + + + +/- + + Включен в список тератогенов

Гризеовульфин - + + + Сросшиеся близнецы, аномалии развития центральной нервной системы, скелета, мочеполовой системы

Диоксидин + + + Эмбриотоксическое и мутагенное действие у животных

Диэтилстильбэсттрол + + + + + У потомства, у женщин повышается риск развития аденокарциномы шейки матки и влагалища, а у мужчин — болезней репродуктивной сферы.

Ибупрофен - + Применение в третьем триместре может вызвать преждевременное закрытие артериального протока у плода и, как результат, - стойкую легочную гипертензию у новорожденного, кроме того, снижают возбудимость и сократимость матки и могут вызвать перенашивание беременности или остановку родовой деятельности

Изониазид* + - + - - + (ДНКп) Возникновение миеломенингоцеле и гипоспа-дии, геморрагий (вследствие гиповитаминоза К), задержка психомоторного развития плода

Индометацин + + + + + (ДНКп) Маловодие, преждевременное закрытие артериального протока у плода, легочная гипертензия у новорожденного

Карбамазепин - + - + +/- Краниофациальные дефекты, гипоплазия ногтевых фаланг и задержка развития плода

Клофибрат + + + Задержка развития у плода

Кломифен + + + Многоплодная беременность, внематочная беременность, врожденные уродства, самопроизвольный выкидыш, смерть плода

Кокаин + + Дефекты глаз, нарушения почек, половых органов, скелета, инсульты в первые месяцы жизни, респираторные заболевания, гидроцефалия, нервные расстройства

Кумарин - - - + -РСПЛМ Аномалии скелета, гипоплазия средней части лица, нос с западениями между кончиком и крыльями носа, запавшая переносица, отсутствие закладки носовой перегородки, микрогна-тия, выступающий лоб, плоское лицо, точечные участки кальцификации в эпифизах длинных трубчатых костей, задержка внутриутробного развития, а также укорочение конечностей, нарушения развития глаз и ушей, пороки сердца, аспления, агенезия почек, расщелины губ/челюсти/неба и гипоплазия легких

Метронидазол* + + + + + (ДНКк) Нет

Метотрексат - - + + + + Поражения конечностей (укорочение конечностей, отсутствие пальцев), выкидыш, аборт

Норэтистерон - + + + + Врожденные пороки и маскулинизирующие эффекты

Парацетамол - + + + + + Нет

Пеницилламин + - + - + Аллергические реакции

Перметрин* - - +/- - + + Нет

Пиретамин* - + + + Включен в список тератогенов

Празиквантель + +/- - + + (ДНКк) Нет

Примидон +/- - - +/- - - Поведенческие отклонения у потомства

Ретиноиды - - - - - - - - Выраженные врожденные пороки развития, затрагивающие в основном сердечно-сосудистую систему, черепно-лицевой отдел и ЦНС.

Рифампицин + + + (ДНКп) Кровотечение у новорожденного, расщелина верхней губы и неба, расщелина позвоночника

Ставудин* + + Лактацидоз, повышение смертности новорожденных крысят, и незначительная задержка окостенения скелета

Талидомид - - - - - - - - Дефекты или отсутствие верхних или нижних конечностей (фокомелия и амелия), отсутствие ушных раковин, дефекты глаз и мимической мускулатуры, влияет на формирование внутренних органов, разрушительным образом действуя на сердце, печень, почки, пищеварительную и мочеполовую системы, а также может приводить в отдельных случаях к рождению детей с отклонениями в умственном развитии, эпилепсией, аутизмом.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шредер, Екатерина Дмитриевна, 2014 год

8. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Отечественные источники литературы:

1. Аведисова А.С. Эффективность и переносимость терапии афобазолом/ Аве-дисова А.С., Ахапкин Р.В.// CONSILIUM MEDICUM - 2007 - 2 - С. 122-129.

2. Андриевская И.А. Оценка дыхательной активности крови у матерей и новорожденных в условиях герпес-вирусной инфекции/ Андриевская И.А.// Бюллетень физиологии и патологии дыхания. - 2007. - Вып. 24. - С. 63-66.

3. Анкирская А.С. Внутриутробная бактериальная инфекция плода и новорожденного/ Анкирская А.С., Гуртова Б.Л., Елизарова И.П.// Акушерство и гинекология. -1989. - 5.-С. 70-77.

4. Баранов А.А. Физическое развитие детей и подростков на рубеже тысячелетий/ Баранов А.А., Кучма В.Р., Скоблина Н.А.// М.: Издатель Научный центр здоровья детей РАМН. - 2008. - 216 е.: ил.

5. Баранов А.А. Физическое развитие детей и подростков Российской Федерации. Сборник материалов (выпуск VI)/ Баранова А.А., Кучма В.Р.// М.: Издательство «ПедиатрЪ» - 2013. - 192 с.

6. Баранов А.А. Экологические и гигиенические проблемы здоровья детей и подростков/ Баранов А.А., Буянкин В.М., Гильденскиольд С.Р., Кучма В:Р./ Под ред. А.А.Баранова, Л.А.Щеплягиной// М.: Информатик. - 1998. — 333 с.

7. Баринская Т.О. Кинетика этанола в биологических средах/ Баринская Т.О., Смирнов А.В., Саломатин Е.М., Шаев А.И., Морозов Ю.Е.// Наркология. - 2007. -Т.6.- 5.-С. 50-57.

8. Бастрыгин Д.В. Экспериментальное изучение биотрансформации и фармако-кинетики основного метаболита афобазола - соединения м-11/ Бастрыгин Д.В.// Диссертация на соискание степени кандидата биологических наук - 2012.

9. Белицкий, Г. А. Химический канцерогенез/ Белицкий Г.АЛ Проблемы клинической медицины. - 2006. - 1. - С. 10-15. - Библиогр.: с. 15.

10. Белоусов Л. В. Основы общей эмбриологии/ Белоусов Л. В.// М: МГУ - 2005.

- 368 с.

11. Бицадзе В.О. Принципы профилактики развития дефектов нервной трубки плода / Бицадзе В.О., Макацария А.Д.// Фарматека.- 2007. - 1 (136).

12. Бочков Н.П. Очевидное и невероятное в представлениях о мутационном процессе у человека/ Бочков Н.П., Дурнев А.Д.// Гигиена и санитария, - 2011. - 5.

- С. 9-10.

13. Валькович Э.И. Тератогенез и тератогенность/ Валькович Э.И.// Педиатр. -2010.- 10.-С. 13-15.

14. Вардина JI.P. Системы обмена этанола в механизмах формирования толерантности к этанолу/ Вардина Л.Р.// Автореферат диссертации на соискание степени кандидата биологических наук. - Минск. - 1994. - 22 с.

15. Виглинская А.О. Экспериментальное изучение фармакокинетики и метаболизма оригинального селективного анксиолитика афобазола/ Виглинская А.О.// Диссертация на соискание степени кандидата медицинских наук - 2007.

16. Воронцов И.М. Питание беременных и кормящих женщин/ Воронцов И.М.// Вопросы детской диетологии. - 2004. - 1. - С. 11-13.

17. Гайдуков С.Н. Распространенность употребления женщинами алкоголя до и во время беременности и ее социально-демографические детерминанты/ Гайдуков С.Н., Некрасов К.В., Атласов В.О.// Журнал акушерства и женских болезней. -2008.- 2-С. 11-16.

18. Гусева Н.В. Изучение зависимости кластогенного действия циклофосфана и диоксидина от фенотипа антиоксидантных систем/ Гусева Н.В.// Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук - 1995.

19. Доброхотова, Ю.Э. Роль гемостазиологических нарушений в генезе невна-шивания беременности (обзор литературы) / Доброхотова Ю.Э., Сухих Г.Т., Очан Т.Б., Файзуллин JI.3., Джобава Э.М.//Проблемы репродукции. - 2004. - 2. - С. 5258.

20. Дурнев А.Д. Антимутагенные и антитератогенные свойства афобазола/ Дурнев А.Д., Жанатаев А.К., Шредер О.В., Середенин С.Б.// Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2009. - Т. 72. - 1.- С. 46-51.

21. Дурнев А.Д. Влияние афобазола на генотоксические эффекты табачного дыма в плаценте и в тканях эмбрионов крыс/ Дурнев А.Д., Соломина A.C., Жанатаев А.К., Жуков В.Н., Середенин С.Б.// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, - 2010.- 3.- С. 286-289.

22. Дурнев А.Д. Генетическая токсикология./ Дурнев А.Д.// Вестник РАМН. -2011.- 9. С. 35-44.

23. Дурнев А.Д. Генотоксические поражения и болезни/ Дурнев А.Д., Жанатаев А.К., Шредер О.В., Середенина B.C.// Молекулярная медицина - 2013. - 3. - С. 319.

24. Дурнев А.Д. Методологические аспекты исследований по модификации химического мутагенеза/ Дурнев А.Д.// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2008. - 9. - С. 281-287.

25. Дурнев А.Д. Мутагены: скрининг и фармакологическая профилактика воздействий/ Дурнев А.Д., Середенин С.Б.// - М.: Медицина - 1998. - 328 с.

26. Дурнев А.Д. Оценка генотоксических свойств методом ДНК-комет in vitro/ Дурнев А.Д., Жанатаев А.К., Сирота Н.П., Тихонов В.П., Шевченко Т.В., Родина И.А., Плигина К.Л.// Методические рекомендации.- М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, - 2010. - 15 с.

27. Дурнев А.Д. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая./ Дурнев А.Д., Смольникова Н.М., Скосырева A.M., Немова Е.П., Соломина A.C., Гуськова Т.А., Верстакова О.Л.,Сюбаев Р.Д. , Шредер О.В..// М.: ГрифиК, 2012. - 944 с.

28. Дыбан А.П. Некоторые актуальные задачи экспериментальной тератологии/ Дыбан А.П.// Вестник АМН СССР. - 1967. - 1. - С. 18-30.

29. Дыбан А.П. Очерки патологической эмбриологии человека/ Дыбан А.П.// М: Государственное издательство медицинской литературы - 1959.

30. Жанатаев А.К. Методические аспекты оценки ДНК-повреждений методом ДНК-комет/ Жанатаев А.К., Никитина В.А., Воронина Е.С., Дурнев А.Д.// Прикл. токсикология. - 2011. - . 2(4). - С. 28-37.

31. Жанатаев А.К. Сравнительное изучение антимутагенной активности афоба-зола при различных режимах введения/ Жанатаев А.К., Дурнев А.Д., Середенин С.Б.// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2000. - Т. 130.- 11.-С. 539-542.

32. Заблудовский А.П. Последствия алкогольной интоксикации для потомства/ Заблудовский А.П., Майзелис М.Я., Шихов С.Н.// — М.: Наука, 1989. — С. 90.

33. Иванец H.H. Актуальные проблемы алкоголизма/ Иванец H.H., Анохина И.П.// Психиатрия и психофармакотерапия. - 2004. - Т. 6. - 3. - С. 100-105.

34. Кадников И.А. Влияние афобазола на активность хинонредуктазы 2/ Кадни-ков И.А., Воронин М.В., Середенин С.Б.// Химико-фармацевтический журнал. -2013.- 10.-С. 9-11.

35. Кнорре А. Краткий очерк эмбриологии человека/ Кнорре А.// М: Государственное издательство медицинской литературы - 1959. - 222 с.

36. Козлова С.И. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование (2-е издание)/ Козлова С.И., Демикова Н.С., Семанова Е., Блинникова O.E.// - М.: Практика, 1996. - 410 с.

37. Кошкина Е.А. Распространенность алкоголизма и наркомании среди населения России/ Кошкина Е.А.// Гинекология. - 2003. - Т. 4. - 3. http://demoscope.rU/weekly/2003/0117/analit02.php

38. Кругликов Р.И. Алкоголизм и потомство/ Кругликов Р.И., Майзелис М.Я.//Отв. ред. М. Г. Айрапетянц; АН СССР. - 1987. - 400 с.

39. Кулешов И.П. Роль хромосомных мутаций в смертности при врожденных аномалиях// Кулешов И.П., Понева М., Волкова Г.// Современная Медицина. -1979.- 5 (6). - С. 258-262.

40. Курьянова H.H. Клинико-социальная характеристика женщин, потреблявших во время беременности алкоголь/ Курьянова H.H., Болотникова Н.И., Удодова JI.B.// Успехи современного естествознания. - 2006. - 2. - С. 36.

41. Куценко С.А. Основы токсикологии/ Куценко С. А.// Санкт-Петербург. -2002. - 395 с.

42. Ледина A.B. Беременность и фолиевая кислота/ Ледина A.B., Абакарова П.Р., Тагиева A.B.// Фарматека. - 2010. - 14. - С. 51-53.

43. Львова Ю.А. Профилактика алкогольных фетопатий с помощью натриевой соли [поли-(2,5-дигидроксифенилен)]-4-тиосульфокислоты/ Львова Ю.А., Нужный В.П.// Реф. сб. ВИНИТИ: «Новости науки и техники». - Сер. «Медицина». - Вып. «Алкогольная болезнь». - М. - 2001. - .3 - С. 1-7.

44. Львова Ю.А. Алкогольный синдром плода: современное состояние проблемы (обзор литературы)/ Львова Ю.А., Суркова Л.А., Демешина И.В., Нужный В.П.// Реф. сб. ВИНИТИ: «Новости науки и техники». - Сер. «Медицина». - Вып. «Алкогольная болезнь». - М. - 2002. - 9-10. - С. 1-10.

45. Макконки Э. Геном человека/ Макконки Э.// - М., Техносфера, 2008. - 288 с.

46. Миронов А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / Под ред. А.Н. Миронова. — М.: Гриф и К, 2012.—944 с.

47. Мусеридзе Д.П. Влияние этанола на нейроны коры большого мозга белых крыс и возможность коррекции вызванных изменений/ Мусеридзе Д.П., Сванидзе И.К.// Морфология. - 2006. - Т. 129. - 2. - С. 64.

48. Никитина В.А. Оценка ДНК-повреждений в клетках костного мозга и муль-типотентных мезенхимных стромальных клетках человека/ Никитина В.А., Чауше-

ва А.И., Жанатаев А.К., Осипова Е.Ю., Дурнев А.Д., Бочков Н.П.// Клеточные технологии в биологии и медицине, - 2011. - 2. - С. 118 120.

49. Островская О. В. Эндогенные инфекции матери как биологический тератогенный фактор/ Островская О.В., Ивахнишина Н.М., Бутко Т.М., Наговицына Е.Б., Власова М.А., Морозова О.И., Кожарская О.В., Иванова М.Г.// Бюллетень физиологии и патологии дыхания. - 2007. - Вып. 24. - С. 10-15.

50. Отеллин В., Пренатальные стрессорные воздействия и развивающийся головной мозг. Адаптивные механизмы, непосредственные и отсроченные эффек-ты./Отеллин В. и др.// СПб, - 2007. - 237 с.

51. Пальчик А.Б. «Фетальный алкогольный синдром»: методические рекомендации/ Пальчик А.Б., Федорова Л.А., Легонькова C.B.// СПб, 2006. - 24 с.

52. Письмо Минздравсоцразвития России 17 - 3/80 - 04 от 31.01.2006 года «Об опыте Московской области в профилактике врожденных пороков развития у детей».

53. Разыграев И.И. Возрастной аспект влияния алкоголизма на межполушарные отношения и вегетативную регуляцию/ Разыграев И.И., Клопов В.И., Овсянников

B.А., Галкина Н.С., Пономарева Н.В.// Асимметрия. - 2013. - Т. 7. - 1. - С. 30-36.

54. Ряскина Е. В. Взаимодействие производных 2-меркаптобензимидазола с ol рецепторами/ Ряскина Е.В., Воронин М.В., Середенин С.Б.// Химико-фармацевтический журнал. - 2012. - 6. - С. 12-13.

55. Семенов Б.Ф. Краснуха. Синдром врожденной краснухи. Информ. сборник/ Семенов Б.Ф., Зеленская Д.И.// - М.: Пастер-Мерье - Коннот, 1998. - 53 с.

56. Сванидзе И. К. Нарушение нейрогенеза корковых и подкорковых структур лимбической системы головного мозга крыс при формировании плодного алкогольного синдрома/ Сванидзе И.К., Мусеридзе Д.П., Дидимова Е.В., Саникидзе Т.В., Гегенава Л.Г., Гвинадзе H.H.// Морфология: науч.-теор. мед. журн./ Рос. акад. мед. наук, Междунар. ассоциация морфологов. - СПб.: Эскулап, 2012. - Т. 141. - 2. -С. 18-22.

57. Середенин С.Б. Взаимодействие афобазола с al-рецепторами/ Середенин

C.Б., Антипова Т.А., Воронин М.В., Курчашова С.Ю., Куимов А.Н.// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2009. - 7. - С. 53-55.

58. Середенин С.Б. Нейрорецепторные механизмы действия афобазола/ Середенин С.Б., Воронин М.В.// Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2009. - 1.-С.З-11.

59. Середенин С.Б. Фармакологическая защита генома/ Середенин С.Б., Дурнев А.Д.//М: ВИНИТИ, 1992. - 161 с.

60. Середенин С.Б. Фармакокинетика афобазола у крыс/ Середенин С.Б., Виг-линская А.О., Колыванов Г.Б., Литвин A.A., Кравцова О.Ю., Жердев В.П.// Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2007. - 2. - С. 59-64.

61. Скакун Н.П. Алкогольный синдром, плода: обзор литературы/ Скакун Н.П., Воронцов A.A., Скакун Г.К., Шендевицкий В.И.// Вопр. охраны материнства и детства. - 1980.- Т. 25. - 4. - С. 58-62.

62. Скосырева A.M. Влияние этилового спирта на развитие эмбрионов стадии органогенеза/ Скосырева A.M.// Акушерство и гинекология. - 1973. - 4. - С. 15-18.

63. Скосырева A.M. Действие этилового спирта в период онтогенеза/ Скосырева A.M. // Акушерство и гинекология. - 1980. - 12. - С. 7-9.

64. Слотник, Р. Пороки развития и тератогенные факторы [Электронный ре-сурс]/Р. Слотник. - Уролог.кг. - http://www.urolog.kz/

65. Смольникова Н.М. Изучение эмбриотоксических свойств лекарственных веществ/ Смольникова Н.М., Голованова И.В., Пройнова В.А., Скосырева A.M., Стрекалова С.Н.//Фармакология и токсикология. - 1982. - 4. - С. 115-119.

66. Смольникова, Н.М. Методические указания по изучению репродуктивной токсичности фармакологических веществ. Руководство по экспериментальному доклиническому изучению новых фармакологических веществ/ Смольникова Н.М., Любимов Б.И., Дурнев А.Д., Скосырева A.M., Чиркова Е.М., Гуськова Т.А., Голованова И.В., Сюбаев Р.Д., Верстакова О.Л.// - М., 2005. - С. 87-100.

67. Смольникова Н.М. Роль фармакокинетики в реализации эмбриотоксического действия лекарственных средств/ Смольникова Н.М., Бойко С.С., Любимов Б.И.// Фармакология и токсикология. - 1986 - 2. - С. 106-111.

68. Соломина A.C. Влияние афобазола на генетическую и репродуктивную токсичность табачного дыма у крыс/ Соломина A.C.// Диссертация на соискание степени кандидата биологических наук, - НИИ фармакологии РАМН, - Москва., -2011.

69. Сорокина, С.Э. Ценность клинических методов обследования в прогнозировании внутриутробного инфицирования плода/ Сорокина С.Э.// Акушерство и гинекология. - 2003. - 5.- С. 50-53.

70. Софронова Г.И. Фетальный алкогольный синдром/ Софронова Г.И., Пальчик А.Б., Легонькова C.B.// Якутский медицинский журнал. - 2012. - 1. - С. 85-88.

I

71. Таболин В.А. Алкогольный синдром плода (Обзор литературы)/ Таболин В.А., Урывчиков Г.А.// Вопросы охраны материнства. - 1986. - 5. - С. 48-52.

72. Оковитый, С. В. Клиническая фармакология антиоксидантов [Текст]/ С. В. Оковитый//ФАРМиндекс-Практик. - 2003. - Вып. 5. - С. 85 -111.

73. Удалова Г.П. Об участии полушарий в формировании пространственно-моторной асимметрии при зрительном распознавании у крыс/ Удалова Г .П., Михеев В.В.// ЖВНД. - 1988. - Т. 38. - Вып. 3. - С. 467-474.

74. Ульяновская Т.Н. Социально-психологические особенности беременных женщин, употребляющих алкоголь/ Ульяновская Т.Н., Соловьев AI~.II Экология человека. - 2010. - 4. - С. 42-45.

75. ФЕТАЛЬНЫЙ АЛКОГОЛЬНЫЙ СИНДРОМ: структура учебного плана и учебное руководство для образовательной и практической деятельности медиков и специалистов смежных отраслей здравоохранения/ интернет-ресурс http://www.netfas.net/pro/curriculum.pdf

76. Цейцель Э.И. Первичная профилактика врожденных дефектов: поливитамины или фолиевая кислота?/ Цейцель Э.И.// Медицинский совет. - 2012. - 7. - С. 62-67.

77. Чуян E.H. Изменение коэффициента моторной асимметрии у крыс при адаптации к гипогенетическому стрессу/ Чуян E.H., Горная О.И.// Физика живого. -2009. - Т. 17. - 1.-С. 165-168.

78. Чуян Е. Н. Особенности поведения у крыс с разным профилем моторной асимметрии в условиях комбинированного действия хронического гипокинетического и болевого стрессов/ Чуян E.H., Горная О.И.// Биология, химия. - 2010. - Т. 23.- 1.-С. 128-141.

79. Шабалов Н.П. Детские болезни: Учебник для вузов (том 1)/ Шабалов Н.П.// М: Питер-2013.-928 с.

80. Шилко В.И. Клинико-экспериментальные сопоставления при фетальном алкогольном синдроме/ Шилко В.И., Малахова Ж.Л., Бубнов A.A., Исайкин А.И., Женыспаев К.С.// Уральский мед. журнал: Педиатрия. - 2009. - 7(61). - С. 25-28.

81. Шилко В.И. Фетальный алкогольный синдром: клинико-экспериментальные сопоставления/ Шилко В.И., Малахова Ж.Л., Бубнов A.A., Базарный В.В., Клейн A.B.//Наркология. - 2009. - 8. - С. 38-40.

82. Шилко В.И. Фетальный алкогольный спектр нарушений среди воспитанников домов ребенка/ Шилко В.И., Малахова Ж.Л., Бубнов A.A., Сергеева JiM.ll

Наркология. - 2008. - 11. - С. 53-56.

> ' 1

■ 1 1 1 ' !

' ' ' - 124 »)

83. Шредер Е.Д. Влияние афобазола на генотоксические и нейротоксические эффекты в модели пренатальной алкоголизации крыс [Текст]/ Шредер Е.Д., Шредер О.В., Забродина В.В., Дурнев А.Д., Середенин С.Б.// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины - 2014 - №4 - с.492-495Шредер О.В. Влияние афобазола на тератогенный и генотоксический эффект циклофосфамида в эмбриональных тканях и плаценте крыс/ Шредер О.В.// Диссертация на соискание степени кандидата биологических наук, - НИИ фармакологии РАМН, - Москва., - 2009.

84. Шредер О.В. Влияние афобазола на тератогенные эффекты циклофосфамида у крыс/ Шредер О.В., Смольникова Н.М., Дурнев А.Д., Середенин С.Б.// Бюллетень эксперим. биол. и мед. - 2008. - 4. - С. 414 - 417.

85. Шредер О.В. Модельное исследование распределения афобазола у беременных и кормящих самок крыс и новорожденных крысят/ Шредер О.В., Колыванов Г.Б., Литвин А.А.,Бастрыгин Д.В., Шредер Е.Д., Соломина А.С., Виглинская А.О., Забродина В.В., Жердев В.П., Дурнев А.Д., Середенин С.Б.// Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2010. - 8. - С. 17-20.

86. Шредер О.В. Сопряженность генотоксических и тератогенных эффектов, вызываемых циклофосфамидом, и их модификация афобазолом/ Шредер О.В., Шредер Е.Д., Дурнев А.Д., С.Б. Середенин// Гигиена и санитария. - 2011. - 5. - С. 6468.

Иностранные источники литературы:

87. Abel E.L. Fetal alcohol syndrome: same old, same old/ Abel E.L.//Addiction. -2009. - 8. - P. 1274-1275.

88. Abel E.L. Maternal risk factor in fetal alcohol syndrome: provocative and permissive influences/ Abel E.L., Hannigan J.H. //Neurotox. Terat. - 1995. - V. 17. - P. 445-462.

89. Abel E.L. Prenatal effects of alcohol/ Abel E.L.// Drug Alcohol Depend. - 1984. -l.-P. 1-10.

90. Acevedo M.B. Relationship between ethanol-induced activity and anxiolysis in the open field, elevated plus maze, light-dark box, and ethanol intake in adolescent rats/ Acevedo M.B., Nizhnikov M.E., Molina J.C., Pautassi R.M.// Behav. Brain Res. - 2014. -V. 265(15).-P. 203-215.

91. Acquaah-Mensah G.K. In utero ethanol suppresses cerebellar activator protein-1 and nuclear factor-kappa В transcriptional activation in a rat fetal alcohol syndrome model/ Acquaah-Mensah G.K., Kehrer J.P., Leslie S.W.// J. Pharmacol. Experim. Therapeut. - 2002. - V. 301. - P. 277-283.

92. Akers K.G. Fetal alcohol exposure leads to abnormal olfactory bulb development j and impaired odor discrimination in adult mice/ Akers K.G., Kushner S.A., Leslie A.T.,

Ti'Wfil'frb1' i 1 ' i , , 125

Clarke L., Van der Kooy D., Lerch J.P., Frankland P.W.// Molecular Brain. - 2011. - V. 4.- 1.-P. 1-15.

93. Altshuler B. Modeling of Dose-Response Relationships/ Altshuler B.// Environ Health Perspect. - 1981. - V. 42. - P. 23-27.

94. American Academy of Pediatrics, Committee on Substance Abuse and Committee on Children with Disabilities. Fetal alcohol syndrome and alcohol-related neurodevelop-mental disorders.// Pediatrics. - 2000. - 106. - P. 358-361.

95. Astley S.J. Measuring the facial phenotype of individuals with prenatal alcohol exposure: Correlations with brain dysfunction./Astley S.J., Clarren S.K.// Alcohol & Alcoholism. - 2001. - V. 36(2). - P. 147-159.

96. Astley S. J. Diagnosing the full spectrum of fetal alcohol-exposed individuals: Introducing the 4-digit diagnostic code/ Astley S.J., Clarren S.K. //Alcohol and Alcoholism. -2000.-V. 35.-P. 400-410.

97. Basford D.L. State of the Evidence: Fetal Alcohol Spectrum Disorder (FASD) Prevention. Final report/ Basford D.L., Thorpe K., William R., Cardwell K.// Alberta Centre for Child, Family & Community Research/ University of Lethbridge. - 2004. -166 p.

98. Beckman D. A. Mechanisms of teratogenesis/ Beckman D.A., Brent R.L.// Ann. Rev. Pharmakol. Toxicol. - 1984. - V. 24. - P. 483-500.

99. Bernstein C. Aging, sex and DNA Repair/ Bernstein C., Bernstein H.// Aging/ San Diego, Acad. Press, Inc. - 1991. - 382 p.

100. Berryman S.H. Evaluation of the co-mutagenicity of ethanol and delta 9 tetrahydrocannabinol with Trenimon/ Berryman S.H., Anderson R.A.Jr., Weis J., Bartke AM Mutat. Res. - 1992. - V. 278(1). - P. 47-60.

101. Bertrand J. National task force on FAS/FAE. Fetal alcohol syndrome: guidelines for referraland diagnosis./ Bertrand J., Floyd R.L., Weber M.K., O'Connor M., Riley

E.P., Johnson K.A., Cohen D.E.// Atlanta, GA; Centers for Disease Control and Prevention. - 2004.

102. Bodrug S. E. Molecular analysis of a constitutional X-autosome translocation in a female with muscular dystrophy/ Bodrug S.E., Ray P.N., Gonzalez I.L., Schmickel R.D., Sylvester J.E., Worton R.G.// Science. - 1987. - 237. - P. 1620-1624.

103. Brolese G. Moderate prenatal alcohol exposure alters behavior and neuroglial parameters in adolescent rats/ Brolese G., Lunardi P., Cunha N.B., Engelke D.S., Pedroso

F.L., Batassini C., Tramontina A.C., Gon?alves C.A.// Behav. Brain Res. - 2014. - V. 269.-P. 175-184.

104. Cartwright M.M. Ethanol-induced neural crest apoptosis is coincident with their endogenous death, but is mechanistically distinct/ Cartwright M.M., Tessmer L.L., Smith S.M.// Alcohol Clin. Exp. Res. - 1998. - V. 22(1). - P. 142-149.

105. Chandley A. The origin of chromosomal aberriations in man and their potential for survival and reproduction in the adult human population/ Chandley A.// Annals of Human Genetics. - 1981. - 24.-P. 5-11.

106. Cudd T.A. Animal model systems for the study of alcohol teratology/ Cudd T.A.// Exp. Biol. Med. (Maywood). - 2005. - V. 230(6). - P. 389-393.

107. Czeizel A.E. Periconceptional folic acid containing multivitamin supplementation/ Czeizel A.E.// Europ. J. Obstetr. Gynecol. Reproductive Biology. - 1998. - V. 78(2). - P. 151-161.

108. De Flora S. Bacterial mutagenicity of cigarette smoke and its interaction with eth-anol/ De Flora S., Balansky R., Gasparini L., Camoirano A.// Mutagenesis. - 1995. - V. 10(1). - P. 47-52.

109. Dellarco V. L. Genetic Anomalies in Mammalian Germ Cells and Their Significance for Human Reproductive and Developmental Risk/ Dellarco V.L.// Environmental Health Perspectives Suipplemnents - 1993. - V. - 101(suppl. 2). - P. 5-11.

110. Deltour L. Ethanol inhibition of retinoic acid synthesis as a potential mechanism for fetal alcohol syndrome/ Deltour L., Ang H.L., Duester G.// FASEB Journal. - 1996. -V. 10(9).-P. 1050-1057.

111. Demirhan O. Cytogenetic effects of ethanol on chronic alcohol users/ Demirhan O., Tastemir DM Alcohol Alcohol. - 2008. - V. 43(2). - P. 127-136.

112. Derelanko M.J. Developmental toxicology: Handbook of toxicology/ Derelanko M.J., Hollinger M.A.//- 2nd ed. p.cm. - London, New York: CRC PRESS, 2002. - P. 498509.

113. Dick D.M. The genetics of alcohol and other drug dependence/ Dick D.M., Agrawal A.// Alcohol Research & Health. - 2008. - V. 31(2). - P. 111-118.

114. Diehle S.R. Genome scan for teratogen-induced clefting susceptibility loci in themouse - evidence of both allelic and locus heterogeneity distinguishing cleft-lip and cleft-palate/ Diehl S.R., Erickson R.P.// Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1997. - V. 94(10). - P. 5231-5236.

115. Ellahuene M. F. Chronic ethanol consumption in mice does not induce DNA damage in somatic or germ cells, evaluated by the bone marrow micronucleous assay and the dominant lethal mutation assay/ Ellahuene M.F., Perez-Alzola L.P., Olmedo M.I.// Biological Research. -2012. - V. 45(1). - P. 27 31.

f

116. Farag M. Diagnostic issues affecting the epidemiology of fetal alcohol spectrum disorders/ Farag M.// J. Popul. Ther. Clin. Pharmacol. - 2014. - V. 21(1). - P. 153-158.

117. Freinkel N. Diabetic embryopathy and fuel-mediated organ teratogenesis: lessons from animal models/ Freinkel N.// Horm. Metab. Res. - 1988. - V. 20(8). - P. 463-475.

118. Fukui Y. Intrauterine environment-genome interaction and children's development: Ethanol: a teratogen in developing brain/ Fukui Y., Sakata-Haga H.// J Toxicol. Sci. - 2009. - V. 34(suppl 2). - P. SP273-SP278.

119. Gelder M.M. Drugs associated with teratogenic mechanisms. Part I: dispensing rates among pregnant women in the Netherlands/ Gelder M.M., Bos J.H., Roeleveld N., Berg L.T.// Hum. Reprod. - 2014. - V. 29(1). - P. 161-167.

120. Gelder M.M. Drugs associated with teratogenic mechanisms. Part II: dispensing rates among pregnant women in the Netherlands/ Gelder M.M., Bos J.H., Roeleveld N., Berg L.T.// Hum. Reprod. - 2014. - V. 29(1). - P. 168-183.

121. Gelder M.M. Teratogenic mechanisms associated with prenatal medication exposure/ Gelder M.M., Rooij I.A., Berg L.T., Roeleveld N.// Therapie. - 2014. -V. 61(1). - P. 13-24.

122. Gleason C.A. Fetal alcohol exposure: effects on the developing brain/ Gleason C.A.// Neoreviews. - 2001. - V. 2(10). - P. 231-237.

123. Godin E.A. Magnetic resonance microscopy defines ethanol-induced brain abnormalities in prenatal mice: effects of acute insult on gestational day 7/ Godin E.A., O'Leary-Moore S.K., Khan A.A., Parnell S.E., Ament J.J., Dehart D.B., Johnson B.W., Allan Johnson G., Styner M.A., Sulik K.K.// Alcohol Clin. Exp. Res. - 2010. - V. 34(1). -P. 98-111.

124. Goodlett C.R. Alcohol teratogenesis: mechanisms of damage and strategies for intervention/ Goodlett C.R., Horn K.H., Zhou F.C.// Exp. Biol. Med. - 2005. - V. 230(6). -P. 394-406.

125. Grummer M.A. Effect of retinoic acid and ethanol on retinoic acid receptor beta and glial fibrillary acidic protein mRNA expression in human astrocytoma cells/ Grummer M.A., Salih Z.N., Zachman R.D.// Neuroscience Letters. - 2000. - V. 294(2). -P. 73-76.

126. Guerri C. Involvement of free radical mechanism in the toxic effects of alcohol: implications for fetal alcohol syndrome/ Guerri C., Montoliu C., Renau-Piqueras J.// Advances in Experimental Medicine and Biology. - 1994. - V. 366. - P. 291-305.

127. Hamre K.M. The effects of the timing of ethanol exposure during the brain growth spurt on the number of cerebellar Purkinje and granule cell nuclear profiles/ Hamre K.M.,

West, J.R/ Alcoholism: Clinical and Experimental Research. - 1993. - V. 17(3). - P. 610622.

128. Harris S.R. Autistic behaviours in offspring of mothers abusing alcohol and other drugs: A series of case reports/ Harris S. R., MacKay L.L.J., Osborn J.A.// Alcoholism: Clinical and Experimental Research. - 1995. - V. 19(3). - P. 660 665.

129. Hellmer L. An evaluation of the E. coli K-12 uvrB/recA DNA repair hostmediated assay. I. In vitro sensitivity of the bacteria to 61 compounds/ Hellmer L., Bolcsfoldi G.// Mutat. Res. - 1992. - V. 272(2). - P. 145-160.

130. Hellmer L. An evaluation of the E. coli K-12 uvrB/recA DNA repair hostmediated assay. II. In vivo results for 36 compounds tested in the mouse/ Hellmer L., Bolcsfoldi G.// Mutat. Res. - 1992. - V. 272(2). - P. 161-173.

131. Hong M. Rescue of Holoprosencephaly in Fetal Alcohol-Exposed Cdon Mutant Mice by Reduced Gene Dosage of Ptchl/ Hong M., Krauss R.S.// PLOS ONE | www.plosone.org-2013.-V. 8(11). - P. e79269.

132. Hook E.B. The impact of aneuploidy upon public health: mortality and morbidity associated with human chromosome abnormalities. In: Aneuploidy: Etiology and Mechanisms/ Hook E.B., Dellarco V.L., Voytek P.E., Hollaendei A.// Plenum Press, - New York, - 1985. - P. 7-34.

133. Hunt P.S. Postnatal binge ethanol exposure affects habituation of the cardiac orienting response to an olfactory stimulus in preweanling rats/ Hunt P.S., Phillips J.S.// Alcohol Clin. Exp. Res. - 2004. - V. 28(1). P. 123-130.

134. Izzotti A. DNA alterations in rat organs after chronic exposure to cigarette smoke and/or ethanol ingestion/ Izzotti A., Balansky R.M., Blagoeva P.M., Mircheva Z.I., Tulimiero L., Cartiglia C., De Flora S.// FASEB J. - 1998. - V. 12(9). - P. 753-758.

135. Jacobson J.L. Effects of prenatal alcohol exposure on child development/ Jacobson J.L., Jacobson S.W.// Alcohol Research and Health. - 2002. - V. 26(4). - P. 282-286.

136. James D.A. Analysis of results from a collaborative study of the dominant lethal assay/ James D.A., Smith D.M.// Mutat. Res. - 1982. - V. 97(4). - P. 303 314.

137. Johnson V.P. Fetal alcohol syndrome: Craniofacial and central nervous system manifestations/ Johnson V.P., Swayze V.W., Sato Y., Andreasen N.C.// Am. J. Med. Genet. - 1996. - V. 61(4). - P. 329-339.

138. Jones K.L. Pattern of malformation in offspring of chronic alcoholic mothers/ Jones K.L., Smith D.W, Ulleland C.N., Streissguth P.// Lancet. - 1973 - V. 301(7815). -P. 1267-1271.

i

129

139. Jones K.L. Recognition of the fetal alcohol syndrome in early infancy/ Jones K.L., Smith D.W.// Lancet. - 1973. V. 302(7836). - P. 999-1001.

140. Kang G. Effect of the allelic variant of alcohol dehydrogenase ADH1B*2 on etha-nol metabolism/ Kang G., Bae K.Y., Kim S.W., Kim J., Shin H.Y., Kim J.M., Shin I.S., Yoon J.S., Kim J.K.// Alcohol Clin. Exp. Res. - 2014. May 5.

141. Kelce W.R. Effects of fetal alcohol exposure on brain 5 alpha-reductase/aromatase activity/ Kelce W.R., Ganjam V.K., Rudeen P.K.// Journal of Steroid Biochemistry. -1990.-V. 35(1). -P. 103-106.

142. Kenjiro T., The enhancing effect of ethanol on the mutagenic activation of N-nitrosomethylbenzylamine by cytochrome P450 2A in the rat oesophagus/ Kenjiro T., Akihiro K., Keiichirou M., Shoji F., Yukio M.// Mutagenesis. - 2013. - V. 28(2). - P. 161-169.

143. Key T.J. Mortality in vegetarians and nonvegetarians: detailed findings from a collaborative analysis of 5 prospective studies/ Key T.J., Fraser G.E., Thorogood M., Appleby P.N., Beral V., Reeves G., Burr M.L., Chang-Claude J., Frentzel-Beyme R., Kuzma J.W., Mann J., McPherson K.// American Journal of Clinical Nutrition. - 1999. -V. 70. - P. 516S-524S.

144. Kietzman H.W. The teratogenic effects of prenatal ethanol exposure are exacerbated by Sonic Hedgehog or GLI2 haploinsufficiency in the mouse/ Kietzman H.W., Everson J.L., Sulik K.K., Lipinski R.J.// PLoS One. - 2014. - 2.

145. Klassen R.W. Experimental studies on the influence of male alcoholism on pregnancy and progeny/ Klassen R.W., Persaud T.V.// Exp. Pathol. (Jena). -1976. - V. 12(1). -P. 38-45.

146. Klintsova A.Y. Therapeutic effects of complex motor training on motor performance deficits induced by neonatal binge-like alcohol exposure in rats: II. A quantitative stereological study of synaptic plasticity in female rat cerebellum/ Klintsova A.Y., Scamra C., Hoffman M., Napper R.M., Goodlett C.R., Greenough W.T.// Brain Res. -2002. - V. 937(1-2). - P. 83-93.

147. Kousseff B.G. Gestational diabetes mellitus (class A): a human teratogen?/ Kousseff B.G.// Am. J. Med. Genet. - 1999. - V. 83(5). - P. 402-408.

148. Kristjanson A.F. Alcohol use in pregnant and nonpregnant Russian women/ Kristjanson A.F., Wilsnack S.C., Zvartau E., Tsoy M., Novikov B.// Alcohol Clin. Exp. Res. - 2007. - V. 31(2). - P. 299-307.

149. Kruman I.I. DNA damage and neurotoxicity of chronic alcohol abuse/ Kruman I.I., Henderson G.I., Bergeson S.E.// Bulletin of Experimental Biology and Medicine. -2012. - V. 237(7). - P. 740-747.

150. Larroque B. Folate status during pregnancy: relationship with alcohol consumption, other maternal risk factors and pregnancy outcome/ Larroque B., Kaminski M., Lelong N, d'Herbomez M, Dehaene P, Querleu D, Crepin G.// European Journal of Obstetrics and Gynecology and Reproductive Biology. - 1991. - V. 43(1). - P. 19-27.

151. Martin S.A. Development of multi-route physiologically-based pharmacokinetic models for ethanol in the adult, pregnant, and neonatal rat/ Martin S.A., McLanahan E.D., El-Masri H., LeFew W.R., Bushnell P.J., Boyes W.K., Choi K., Clewell H.J., Campbell J.L.// Inhal. Toxicol. - 2012. - V. 24(11). - P. 698-722.

152. Mattson S.N. Teratogenic effects of alcohol on brain and behavior/ Mattson S.N., Schoenfeld A.M., Riley E.P.// Alcohol Research & Health. - 2001. - V. 25(3). - P. 185191.

153. May P.A. Estimating the prevalence of fetal alcohol syndrome. A summary/ May P.A., Gossage J.P.// Alcohol Research & Health. - 2001. - V. 25(3). - P. 159 167.

154. May P.A. Maternal factors predicting cognitive and behavioral characteristics of children with fetal alcohol spectrum disorders/ May P.A., Tabachnick B.G., Gossage J.P., Kalberg W.O., Marais A.S., Robinson L.K., Manning M.A., Blankenship J., Buckley D., Hoyme H.E., Adnams C.M.// J. Dev. Behav. Pediatr. - 2013. - V. 34(5). - P. 314-325.

155. May P.A. Maternal risk factors predicting child physical characteristics and dysmorphology in fetal alcohol syndrome and partial fetal alcohol syndrome/ May P.A., Tabachnick B.G., Gossage J.P., Kalberg W.O., Marais A.S., Robinson L.K., Manning M., Buckley D., Hoyme H.E.// Drug Alcohol Depend. - 2011. - V. 119(1-2). - P. 18-27.

156. Mazzadri F.C. Perinatal abuse. In book «Child abuse. A medical reference»// Edited by Ludwig S. and Kornberg A.E.. Churchill Livingstone. 2-nd ed. New York - 1992.

157. McAlhany R.E. Glial-derived neurotrophic factor (GDNF) prevents ethanol-induced apoptosis and JUN kinase phosphorylation/ McAlhany R.E., West J.R., Miranda R.C.// Brain Research. Developmental Brain Research. - 2000. - V. 119(2). - P. 209-216.

158. McCann J. Detection of carcinogens as mutagens in the Salmonella typhimurium/microsome assay: assay of 300 chemicals/ McCann J., Choi E., Yamasaki E., Ames B.N.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1975. - V. 72. - P. 5135 5139

159. Memon S. Teratogenic effects of diabetic conditions in chick heart in ovo and in micromass culture may be prevented by addition of vitamin C and folic acid/ Memon S., Pratten M.K.// Reprod. Toxicol. - 2013. - V. 35. - P. 117-124.

160. Mitchell M.C. Absorption and peak blood alcohol concentration after drinking beer, wine, or spirits/ Mitchell M.C., Teigen E.L., Ramchandani V.A.// Alcohol Clin.Exp. Res. - 2014. - V. 38(5). - P. 1200-1204.

161. Momeni S. Individual differences in risk-related behaviors and voluntary alcohol intake in outbred Wistar rats/ Momeni S., Sharif M., Agren G., Roman E.// Behav. Pharmacol. - 2014. - V. 25(3). - P. 206-215.

162. Nanson J. L. Autism in fetal alcohol syndrome: A report of six cases/ Nanson, J. L.//Alcoholism: Clinical and Experimental Research. - 1992. - V. 16(3). - P. 558-565.

163. Naseer M.I. Neuroprotective effect of osmotin against ethanol-induced apoptotic neurodegeneration in the developing rat brain/ Naseer M.I., Ullah I., Narasimhan M.L., Lee H.Y., Bressan R.A., Yoon G.H., Yun D.J., Kim M.O.// Cell Death Dis. - 2014. - V. 5(3).-P. el 150.

164. Nash C.M. Effects of maternal administration of vitamins C and E on ethanol neu-robehavioral teratogenicity in the guinea pig/ Nash C.M., Ibram F., Dringenberg H.C., Reynolds J.N., Brien J.F.//Alcohol. - 2007. - V. 41(8). - P. 577-586.

165. Nelson K. Malformations due to presumed spontaneous mutations in newborn infants / Nelson K., Holmes L.B.// N. Engl. J. Med. - 1989. - V. 320. - P. 19-23.

166. Ornoy A. Alcohol and drugs of abuse in pregnant women: effects on the fetus and newborn, mode of action, and maternal treatment/ Ornoy A., Yacobi S.// Addiction Medicine. - 2011.-P. 1413-1433.

167. Ozburn A.R. The role of clock in ethanol-related behaviors/ Ozburn A.R., Falcon E., Mukherjee S., Gillman A., Arey R., Spencer S., McClung C.A.// Neuropsychopharmacology. - 2013. - V. 38(12). - P. 2393-2400.

168. Pennington S.N. The molecular mechanism of fetal alcohol syndrome (FAS). I. Ethanol-induced growth suppression/ Pennington S.N., Boyd J.W., Kalmus G.W., Wilson R.W.// Neurobehav. Toxicol. Teratol. - 1983. - V. 5(2). - P. 259-262.

169. Peters P. Method in prenatal toxicology/ Peters P. - G. Tr. Publ.-Stuttgart, 1977. -P. 153.

170. Phillips B.J. Is ethanol genotoxic? A review of the published data/ Phillips B.J., Jenkinson P.// Mutagenesis. -2001.- V. 16(2). P. 91-101.

171. Pierog S. The fetal alcohol syndrome: some maternal characteristics/ Pierog S., Chandavasu O., Wexler I.// Int. J. Gynaecol. Obstet. - 1979. - V. 16(5). - P. 412-415.

172. Poggi S.H. Differential expression of c-fos in a mouse model of fetal alcohol syndrome/ Poggi S.H., Goodwin K.M., Hill J.M., Brenneman D.E., Tendi E., Schninelli S., Spong C.Y.// American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2003. - V. 189. - P. 786789.

11 132 ' ''<

173. Popova S. Fetal alcohol spectrum disorder prevalence estimates in correctional systems: a systematic literature review/ Popova S., Lange S., Bekmuradov D., Mihic A., Rehm J.// Can. J. Public. Health. - 2011. - V. 102(5). - P. 336-340.

174. Powell H. Psychosocial outcomes are related to asthma control and quality of life in pregnant women with asthma/ Powell H., McCaffery K., Murphy V.E., Hensley M.J., Clifton V.L., Giles W., Gibson P.G.// J. Asthma. - 2011. - V. 48(10). - P. 1032-1040.

175. Pruett D. Fetal alcohol exposure: consequences, diagnosis, and treatment/ Pruett D., Waterman E.H., Caughey A.B.// Obstet. Gynecol. Surv. - 2013. - V. 68(1). - P. 62-69.

176. Randall C.L. The effect of paternal alcohol consumption on fetal development in mice/ Randall C.L., Burling T.A,. Lochry E.A., Sutker P.B.// Drug Alcohol Depend. -1982. - V. 9(1). - P. 89-95.

177. Riley E.P. Fetal alcohol spectrum disorders: An overview with emphasis on changes in brain and behavior/ Riley E.P., Mcgee C.L. //Experimental Biology and Medicine (Maywood). - 2005. - V. 230(6). - P. 357-365.

178. Robinson L.K. Physician screenings of FAS in Moscow, Russia/ Robinson L.K., Jones K.L., Marintcheva G., Matveeva A., Riley E.P.// Paper presented at Research Society on Alcoholism. - 2001. - Montreal, Canada.

179. Romero A.M. Chronic alcohol alters dendritic spine development in neurons in primary culture/ Romero A.M., Renau-Piqueras J., Pilar M.M., Timoneda J., Berciano M.T., Lafarga M., Esteban-Pretel G.// Neurotox. Res. - 2013. - V. 24(4). - P. 532-548.

180. Rudeen P.K. Melatonin effects on ethanol-induced growth retardation and death in chick embryos. Alcoholism: Clinical Experimental Medicine 20:71A, 1996.

181. Salou M., Drugs, alcohol, and pregnant women: anesthetic implications for mother and newborn/ Salou M., Epstein J.N.// Perioperative Addiction: Clinical Management of the Addicted Patient, chapter 11, Springer Science+Business Media, LLC - 2012. - P. 191-212.

182. Scott H.C. Prenatal ethanol exposure selectively reduces the mRNA encoding alpha-1 thyroid hormone receptor in fetal rat brain/ Scott H.C., Sun G.Y., Zoeller R.T.// Alcoholism: Clinical and Experimental Research. - 1998. - V. 22(9). - P. 2111-2117.

183. Scott H.C. Acute prenatal ethanol exposure and luteinizing hormone-releasing hormone messenger RNA expression in the fetal mouse brain/ Scott H.C., Zoeller R.T., Rudeen P.K.// Alcoholism: Clinical and Experimental Research. - 1995. - V. 19(1). - P. 153-159.

184. Serrano M. Fetal alcohol syndrome: cardiac birth defects in mice and prevention with folate/ Serrano M., Han M., Brinez P., Linask K.K.// Am. J. Obstet. Gynecol. -2010. - V. 203(1). - P. 75.e7-75.el5.

185. Snell G.D. Abnormal development in the mouse caused by chromosome unbalance/ Snell G.D., Picken D.I.// Journal of Genetics. - 1935. - V. 31. - P. 213 235.

186. Shreder O.V. Effects of Afobazole on the Searching Activity and Food-Procuring Skill of the Offspring of Rats Exposed to Hypoxia during Fetal Development/ O.V. Shreder, E.D. Shreder, V.V. Zabrodina, A.D. Durnev// M:Neuroscience Research Progress.-2012.-pp. 117-131

187. Sood B. Prenatal alcohol exposure and childhood behavior at age 6 to 7 years: I. dose-response effect/ Sood B., Delaney-Black V., Covington C., Nordstrom-Klee B., Ag-er J., Templin T., Janisse J., Martier S., Sokol R.J.// Pediatrics. - 2001. - V. 108 (2). - P. e34.

188. Squier C.A. Enhanced penetration of nitrosonornicotine across oral mucosa in the presence of ethanol/ Squier C.A., Cox P., Hall B.K.// J. Oral. Pathol. — 1986. — V. 15. -P. 276-279.

189. Switzer B.R. Effects of dietary protein and ethanol intake on pregnant beagles fed purified diets/ Switzer B.R., Anderson J.J., Pick J.R.// J. Nutr. - 1986. - V. 116(4). - P. 689-697.

190. Tates A.D. Cytogenetic effects in hepatocytes, bone-marrow cells and blood lymphocytes of rats exposed to ethanol in the drinking water/ Tates A.D., de Vogel N., Neuteboom I.// Mutat. Res. - 1980. - V. 79(3). - P. 285-288.

191. Taruscio D. European Recommendations for Primary Prevention of Congenital Anomalies: A Joined Effort of EUROCAT and EUROPLAN Projects to Facilitate Inclusion of This Topic in the National Rare Disease Plans/ Taruscio D., Arrióla L., Baldi F., Barisic I., Bermejo-Sánchez E., Bianchi F., Calzolari E., Carbone P., Curran R., Game E., Gatt M., Latos-Bieleñska A., Khoshnood B., Irgens L., Mantovani A., Martínez-Frías M.L., Neville A., Rifimann A., Ruggeri S., Wellesley D., Dolk H.// Public Health Genomics. - 2014. - V. 17(2). - P. 115-123.

192. Wattendorf D.J. Fetal alcohol spectrum disorders/ Wattendorf D.J., Muenke M.// Am. Fam. Physician. - 2005. - V. 72(2). - P. 279-282, 285.

193. Warren K.R. Alcohol-related birth defects: an update/ Warren K.R., Bast R.J.// Public Health Rep. - 1988. - V. 103(6). - P. 638-642.

194. Wentzel P. Antioxidative treatment diminishes ethanol-induced congenital malformations in the rat/ Wentzel P., Rydberg U., Eriksson U.J.// Alcohol Clin. Exp. Res. -2006 - V. 30(10). - P. 1752-1760.

i < 134

195. Wilson J. G. Environment and Birth Defects (Environmental Science Series)/ Wilson J.G.// London: Academic Pr. - 1973 - 305 p.

196. Wilson S.E. The use of animal models for the study of fetal alcohol spectrum disorders/ Wilson S.E., Cudd T.A.// Alcohol Research & Health. - 2011. - V. 34(1). - P. 9298.

197. Zhou F.C. Alteration of gene expression by alcohol exposure at early neurulation/ Zhou F.C., Zhao Q., Liu Y., Goodlett C.R., Liang T., McClintick J.N., Edenberg HJ., Li L.II BMC Genomics. - 2011. - 12:124.

198. U.S. EPA Benchmark Dose Software (BMDS) Version 2.1 User's Manual Version 2.0, DRAFT. Doc No.: 53-BMDS-RPT-0028. — Washington, DC: Office of Environmental Information., 2009.

Электронные ресурсы:

199. Shepard's Catalog of Teratogenic Agents, on-line version [электронный ресурс] http :// depts .Washington. edu/terisweb/teris/

200. Государственный реестр лекарственных средств [электронный ресурс] http://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx

201. National Institutes of Health (NIH)/ Progress Reports for Fogarty Grantees [электронный ресурс] http://www.fic.nih.gov/News/Examples/Pages/fas-russia.aspx

202. Michigan Coalition for Fetal Alcohol Resources Education and Support/ What are Fetal Alcohol Spectrum Disorders (FASDs)? [электронный ресурс] http://www.mcfares.org/fasds/index.html

8. БЛАГОДАРНОСТИ

Автор выражает глубокую благодарность:

Научному руководителю - руководителю лаборатории лекарственной токсикологии ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» член-корреспонденту РАН, профессору Дурневу Андрею Дмитриевичу за огромную помощь и поддержку на всех этапах выполнения диссертационной работы;

Рецензентам д.б.н. Колик Ларисе Геннадьевне и д.б.н. Цорину Иосифу Борисовичу за подробный анализ и разбор работы, ценные советы и рекомендации; с.н.с. лаборатории лекарственной токсикологии к.б.н. Шредер Ольге Васильевне за неоценимую помощь и постоянную поддержку на всех этапах проведения диссертационной работы;

с.н.с. лаборатории фармакологии мутагенеза, к.б.н. Жанатаеву Алий Курманови-чу за помощь в изучении метода ДНК-комет и в консультировании по вопросам мутагенеза;

к.м.н. Смольниковой Нине Михайловне и с.н.с. лаборатории лекарственной токсикологии к.б.н. Немовой Елене Петровне за помощь в изучении классических методов исследования репродуктивной токсичности;

в.н.с. лаборатории лекарственной токсикологии Алексеевой Светлане Витальевне за постоянную поддержку и помощь;

н.с. лаборатории лекарственной токсикологии Забродиной Виктории Владимировне и заведующему лабораторией тонкого органического синтеза, к.х.н. Мокро-ву Григорию Владимировичу за помощь в проведении экспериментов и товарищеское участие;

а также всем сотрудникам ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова», оказавшим поддержку в выполнении этой работы.

/