Влияние афобазола на тератогенный и генотоксический эффект циклофосфамида в эмбриональных тканях и плаценте крыс тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат биологических наук Шредер, Ольга Васильевна

• Шредер, Ольга Васильевна
• кандидат биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Шредер, Ольга Васильевна

ВВЕДЕНИЕ.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. Современные представления о тератогенезе.

1.1.1. Основные закономерности тератогенеза.

1.1.2. Механизмы тератогенеза.

1.1.2.1. Генотоксические механизмы тератогенеза.

1.2. Современные принципы исследования тератогенеза.

1.2.1. Генотоксикологические подходы к исследованию тератогенеза.

1.2.2. Тератогенный эффект циклофосфамида.

1.3. Профилактика тератогенеза.

1.3.1. Антимутагенная профилактика тератогенеза.

1.3.1.1. Антимутагенные свойства афобазола.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Препараты и режимы введения.

2.2. Экспериментальные животные.

2.3. Методы исследования антитератогенной активности на модельных животных.

2.3.1. Метод Вильсона.

2.3.2. Метод П. Петерса.

2.4. Метод «ДНК-комет».

3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Модель тератогенного действия циклофосфамида.

3.2. Влияние афобазола на эмбриотоксические эффекты циклофосфамида.

3.3. Оценка влияния афобазола на тератогенез индуцированный циклофосфамидом.

3.3.1. Влияние афобазола при однократном введении на тератогенные эффекты циклофосфамида.

3.3.1.1. Макроскопическое исследование плодов.

3.3.1.2. Микроанатомическое исследование внутренних органов эмбрионов.

3.3.1.3. Оценка состояния костной системы.

3.3.2. Влияние афобазола при трехдневном введении па тератогенные эффекты циклофосфамида.

3.3.2. 1. Макроскопическое исследование плодов.

3.3.2. 2. Микроанатомическое исследование внутренних органов эмбрионов.48 3.3.2. 3. Оценка состояния костной системы.

3.4. Оценка влияния афобазола на генотоксические эффекты циклофосфамида.

3.4.1. Влияние афобазола на ДНК-повреждения и апоптотический эффект циклофосфамида в эмбриональной и плацентарной тканях крыс при 20 часовой экспозиции.

3.4.1.1. Плацента.

3.4.1.2. Эмбрион.

3.4.2. Влияние афобазола на ДНК-повреждения и апоптотический эффект циклофосфамида в эмбриональной и плацентарной ткани крыс при 24 часовой экспозиции.

3.4.2.1. Плацента.

3.4.2.2. Эмбрион.

3.5. Количественная оценка ДНК-повреждений в эмбриональной и плацентарной тканях.

3.5.1. Распределение частот клеток с ДНК различной степени фрагментации в группе животных позитивного контроля.

3.5.1.1. 20 часовая экспозиция.

3.5.1.2. 24 часовая экспозиция.

3.5.2. Распределение частот клеток с ДНК различной степени фрагментации в группе животных негативного контроля.

3.5.2.1. 20 часовая экспозиция.

3.5.2.2. 24 часовая экспозиция.

3.5.3. Сравнительная оценка распределения частот клеток с ДНК различной степени фрагментации в экспериментальных группах животных.

3.5.3.1. 20 часовая экспозиция.

3.5.3.2. 24 часовая экспозиция.

3.6. Оценка корреляционной связи между антигенотоксическим и антитератогенным эффектами афобазола.

3.6.1. Анализ взаимосвязи между степенью поврежденности ДНК в клетках плацент и эмбрионов и влиянием афобазола на эти негативные эффекты.

3.6.1.1. 20 часовая экспозиция.

3.6.1.2. 24 часовая экспозиция.

3.6.2. Анализ зависимости выхода поврежденных ДНК в клетках эмбрионов от количества нормальных, поврежденных и апоптотических клеток в плаценте.

3.6.2.1. 20 часовая экспозиция.

3.6.2.2. 24 часовая экспозиция.

3.6.3. Анализ зависимости появления пороков развития у эмбрионов от количества нормальных, поврежденных и апоптотических клеток в ткани плацент и эмбрионов.

3.6.3.1. 20 часовая экспозиция.

3.6.3.1.1 Плацента.

3.6.3.1.2 Эмбрион.

3.6.3.2. 24 часовая экспозиция.

3.6.3.2.1 Плацента.

3.6.3.2.2 Эмбрион.

4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

5. ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние афобазола на тератогенный и генотоксический эффект циклофосфамида в эмбриональных тканях и плаценте крыс»

Актуальность исследования. Тератогенные воздействия имеют серьезные медицинские последствия и являются причиной невынашивания беременности (до 46,6 %), младенческой смертности и инвалидизации населения, которая среди детей и подростков в России составляет 190-210 случаев на 10 ООО человек [15, 85].

Спектр тератогенов весьма обширен - это некоторые лекарства, косметические компоненты, экотоксиканты, производственные и бытовые вредности. В наиболее известном каталоге, известном как «список Шепарда» [215], указывается на возможную опасность со стороны около 1200 распространенных потенциальных тератогенных факторов. Прямо доказанную тератогенную опасность для человека представляет около 50 факторов различной природы [141].

Широкая распространенность тератогенов определяет неизбежность их контакта с человеком и необходимость внедрения мер по профилактике тератогенеза. Поиск фармакологических средств защиты от тератогенных воздействий отвечает поставленной государственной задаче по охране и сохранению репродуктивного здоровья населения России (Постановление общего собрания РАМН, 2008). Ее решение требует изучения механизмов тератогенеза и, на этой основе, возможных путей предупреждения и коррекции тератогенных воздействий.

Особое внимание в области изучения тератогенеза привлекают генотоксиканты - вещества, вызывающие повреждения ДНК и мутагенез [10]. Роль мутагенеза в становлении тератогенных повреждений широко обсуждается, в настоящий момент имеются сведения, указывающие на тесную сопряженность тератогенных и цито-генетических эффектов ряда соединений [167]. В свою очередь, роль повреждений ДНК в тератогенезе практически не исследована из-за методических трудностей. Только с появлением метода «ДНК-комет», в модификациях, позволяющих оценивать ДНК поврежденность клеток различных тканей in vivo [44], открылись новые перспективы исследования генотоксических механизмов тератогенеза.

Возможная роль мутагенных поражений и повреждений ДНК в тератогенезе позволили предположить, что в качестве средств профилактики тератогенеза могут применяться вещества, обладающие антимутагенной активностью. В частности, лекарства, антимутагенная активность которых была установлена и исследована в НИИ фармакологии им. В.В. Закусова НИИ фармакологии РАМН [43].

В этой связи внимание привлекает новый отечественный анксиолитик афобазол, разработанный в ГУ НИИ фармакологии РАМН им. В.В. Закусова под руководством академика РАМН С.Б. Середенина и продемонстрировавший в экспериментах на млекопитающих выраженные антимутагенные свойства [48, 84].

Цель исследования. Целью настоящей работы явилось комплексное исследование влияния афобазола на тератогенез и ДНК-повреждения в эмбриональных тканях и плаценте, индуцированные известным мутагеном и тератогеном циклофос-фамидом.

Основные задачи исследования.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Адаптировать циклофосфамидную модель тератогенного действия к условию получения максимального тератогенного эффекта без увеличения спонтанной гибели эмбрионов в период активного органогенеза.

2. Оценить влияние афобазола в разных дозах при однократном введении на 14 день беременности и трехдневном введении на 13-15 днях беременности, на тератогенез, индуцированный циклофосфамидом.

3. Исследовать временные и дозовые зависимости влияния афобазола на индуцированные циклофосфамидом ДНК-повреждения и апоптоз в эмбриональных тканях и плаценте.

4. Провести анализ взаимосвязи между повреждениями ДНК в эмбриональных тканях и плаценте с возникновением пороков развития эмбрионов.

Научная новизна. Впервые установлено, что анксиолитик афобазол, обладающий антимутагенными свойствами, при различных режимах введения, дозозависи-мо снижает тератогенный эффект циклофосфамида. В частности, под действием афобазола показано уменьшение количества эмбрионов с грубыми аномалиями: менингоэнцефалоцеле, краниошизис, микрогнатия, гипогнатия, протрузия языка, омфалоцеле, тератома, повреждения передних и задних конечностей, расщелина позвоночника (Spina bifida), сколиоз, гидроцефалия, ураношизис. Антигенотокси-ческая активность афобазола впервые выявлена в эмбриональных тканях и плаценте, что дополняет ранее установленные данные об антимутагенных свойствах этого препарата в клетках соматических тканей. Сформулирована рабочая гипотеза о роли предмутационных поражений ДНК в эмбриональных тканях и плаценте в формировании тератогенных эффектов. Установлено, что увеличение и разнообразие аномалий развития эмбрионов коррелирует с уровнями ДНК-повреждения и апоп-тоза не только в эмбриональных тканях, но также в клетках плаценты.

Научно-практическая значимость. Совокупность полученных данных создает научно-обоснованную базу для поиска средств фармакологической профилактики тератогенеза и определяет актуальность изысканий антитератогенов среди соединений с антимутагенными свойствами, расширяет представления о методических возможностях метода «ДНК-комет», впервые апробированного при определении целостности ДНК в эмбриональных и плацентарной тканях.

Практически важным является выявленное совпадение доз, в которых афобазол -проявляет основной анксиолитический эффект, антимутагенное и антитератогенное действие, что открывает перспективы расширения показаний его клинического применения.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Шредер, Ольга Васильевна

выводы

1. Определены условия эксперимента (20 мг/кг, на 14 день беременности у крыс, в/б), при которых циклофосфамид оказывает 100 % тератогенный эффект без увеличения гибели эмбрионов.

2. Афобазол при однократном пероральном введении в дозах 1, 10 и 100 мг/кг на 14 день беременности статистически значимо, дозозависимо уменьшает тератогенный эффект циклофосфамида, в дозах 1 и 100 мг/кг полностью устраняет микроцефалию и микрогнатию, в дозе 100 мг/кг - омфалоцеле и повреждения передних конечностей.

3. Афобазол при трехкратном пероральном введении в дозах 1, 10 и 100 мг/кг на 13-15 дни беременности значимо, дозозависимо уменьшает количество регистрируемых аномалий плодов и в дозе 1 мг/кг полностью устраняет микроцефалию у животных, получавших циклофосфамид.

4. Циклофосфамид, применяемый в дозе 20 мг/кг, на 14 день беременности у крыс, в/б, статистически значимо увеличивает поврежденность ДНК и количество апоптотических клеток в эмбриональных тканях и плаценте.

5. Афобазол в дозах 1, 10 и 100 мг/кг при 24 часовой экспозиции достоверно снижает повреждения ДНК, индуцированные циклофосфамидом, в клетках плацент и эмбрионов

6. Афобазол в дозах 1, 10 и 100 мг/кг при 20 и 24 часовом сроке экспозиции, статистически значимо и дозозависимо снижает количество апоптотических клеток в плаценте животных, получавших циклофосфамид.

7. Выявлена корреляция между поврежденностью ДНК в эмбриональных тканях и плаценте и количеством зарегистрированных пороков развития эмбрионов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Шредер, Ольга Васильевна, 2009 год

1. Андриевская, И.А. Особенности обмена глюкозы по пентозофосфатному пути в эритроцитах матерей и новорожденных с герпесной патологией Текст./ И.А.Андриевская //Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2007. - Вып. 24. -С. 57-61.

2. Андриевская, И.А. Оценка дыхательной активности крови у матерей и новорожденных в условиях герпес-вирусной инфекции Текст./И.А.Андриевская //Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2007. - Вып. 24. - С. 63-66.

3. Анкирская, А. С. Внутриутробная бактериальная инфекция плода и новорожденного Текст./А. С. Анкирская, Б. JL Гуртова, И. П. Елизарова //Акушерство и гинекология. 1989. - № 5. - С. 70 - 77.

4. Афанасьев, И.Б. Кислородные радикалы в биологических процессах Текст./И.Б. Афанасьев //Химико-фармацевтический журнал. 1985. - т. 19, № 1. - С.11-23.

5. Баранов, B.C. Цитогенетический анализ биоптатов хориона в пренатальной диагностике хромосомных болезней Текст./В.С. Баранов, В.М. Лебедев, Е.П. Михайлова, Н.В. Швед, Т.В. Гавриленко//Акушерство и гинекология. 1990. - № 5. - С. 35 - 37.

6. Бицадзе, В.О. Принципы профилактики развития дефектов нервной трубки плода Текст./ В.О. Бицадзе, А.Д. Макацария//Фарматека.- 2007. № 1 (136).

7. Бичевая, Н.К. Модуляция апоптоза в тератогенезе с помощью антифеинов разнопланового действия на синтез РНК Текст./Н.К. Бичевая, Н.А. Чеботарь, Н.С. Клементьев, Сапронов Н.С. и др.//Труды Военно-медицинской академии. -1998. 246 -С. 130-142.

8. Боровкова, Е.И. Риск применения лекарственных средств во время беременности Текст./Е.И. Боровкова. Российские аптеки. - № 10/1.

9. Ю.Бочков, Н.П. «Вклад генетики в медицину» Текст.: Актовая речь, Московская мед. академия им. И.М. Сеченова. М., 2001. - 44 с.

10. Бочков, Н.П. Наследственность человека и мутагены внешней среды Текст./Н.П. Бочков, А.Н. Чеботарев М.: Москва, 1989. - 252 с.

11. Бурлев, В. А. Биохимический мониторинг у беременных с многоводием инфекционного генеза на фоне терапии Текст./В. А. Бурлев, Н. В. Орджоникидзе, Е. К. Ушницкая, Е. Н. Коноводова, И. И. Лапшина, Н. Е. Кан//Проблемы репродукции. -2004. № 2. - С. 62 - 68.

12. Бупггырева, И.О. Некоторые биохимические аспекты патогенеза плацентарной недостаточности Текст. /И.О. Буштырева, М.П. Курочка, Ю.Б. Хоменко, А.В. Шес-топалов, З.И. Микашинович, О.В. Борисенко //Вестник РУДН. 2005. - № 4 (32). -С. 92-98.

13. Васильева, И.Ю. Периконцепционная профилактика врожденной патологии Текст./ И.Ю. Васильева//Гинекология. 2004. - т. 6. - № 5.

14. Вельтищев, Ю. Е. Наследственные болезни Текст./Ю. Е. Вельтищев//СЭ.- М., 1989.

15. Веретенникова, Е.Н. Морфологическое строение плаценты женщин с бронхиаль ной астмой Текст./ Е.Н. Веретенникова//Бюллетень. 2004 - №19.- С. 71-73.

16. Владимцева, Т.В. Окислительный стресс и нарушение морфологии гамет, индуцируемое хлоридом цинка Текст./Т.В. Владимцева, Ю.А. Успенская, В.В. Нефедова, А.Б. Егорова //Гигиена и санитария. 2003. - №1. - С. 58-59.

17. Власов, П.Н. Медикаментозная терапия эпилепсии у беременных Текст./П.Н. Власов, В.А. Карлов, В.А. Петрухин, М.А. Болотнов//Неврология, Психиатрия, Педиатрия. 2008. № 9. С. 104.

18. Всероссийская конференция с международным участием, посвященная 175-летию со дня рождения Ф.В.Овсянникова «О состоянии почечного и мозгового кровотока у беременных с гестозом» Текст.: сб. материалов. СПб., 2003. - 383 с.

19. Губский, Ю.И. Роль активных форм кислорода в патогенезе синдрома пренаталь-ного стресса Текст./Губский, Ю.И., С.В. Павлов, Е.Л. Левицкий, Бухтиярова Н.В.//Механизм интоксикаций. 2006. - № 6.

20. Гуськова, Т. А. Оценка безопасности лекарственных средств на стадии доклинического изучения Текст./Т. А. Гуськова //Химико-фармацевтический журнал. 1990. - № 7. - С. 10-15.

21. Дегтярева, Э.М. Влияние заболеваний почек матери на формирование органов мочевой системы ребенка Текст./Э.М. Дегтярева, А.Н. Карасева, Е.А. Хари-на//Вопросы охраны материнства и детства. 1983. -№11.- С.44-50.

22. Демикова, Н.С. Компьютерная справочно-информационная система по методам исследований при наследственных нарушениях обмена веществ Текст./Н.С. Деми-кова //Рос. вестн. перинат. и педиатр. 2001. - № 6. - С. 47 - 49.

23. Десятая Всероссийская медико-биологическая конференция молодых исследователей «Человек и его здоровье» «Партеногенетические зародыши мыши как модель для коррекции патологий геномного импринтинга» Текст.: сб. материалов. -СПбГУ., 2007. 547 с.

24. Десятая Всероссийская медико-биологическая конференция молодых исследователей «Человек и его здоровье» «Психофизиологические основы прогнозирования риска неврологических расстройств у человеческого плода» Текст.: сб. материалов. СПбГУ., 2007. - 547 с.

25. Доброхотова, Ю.Э. Роль гемостазиологических нарушений в генезе невнашива-ния беременности (обзор литературы) Текст./Ю. Э. Доброхотова, Г. Т. Сухих, Т. Б. Очан, JI. 3. Файзуллин, Э. М. Джобава //Проблемы репродукции. 2004. - № 2. - С. 52 - 58.

26. Довжикова, И.В. Активность обмена 7-дегидрохолестерина в плаценте при беременности, осложненной герпетической инфекцией Текст./ И.В.Довжикова. //Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2007. - Вып. 24. - С. 55-57.

27. Довжикова, И.В. Гистохимическая характеристика 11(3-гидроксистероидцегидрогеназы в плаценте при беременности, осложненной герпетической инфекцией Текст./И.В.Довжикова.//Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2007. - Вып. 24. - С. 61-63.

28. Доклады ВОЗ «Принципы оценки риска для потомства в связи с воздействием химических веществ в период беременности» Текст.: сб. материалов. Женева.-1986.- 156 с.

29. Дорофиенко, Н.Н. Выявление ионизированного кальция в ворсинчатом хорионе у беременных с герпесвирусной инфекцией Текст./Н.Н.Дорофиенко, Н.А.Ишутина//Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2007. - Вып. 24. - С. 20-23.

30. Дурнев, А. Д. Мутагены: скрининг и фармакологическая профилактика воздействий Текст./А. Д. Дурнев, С. Б. Середенин. М.: Медицина, 1998. -328 с.

31. Дурнев, А.Д. Методологические аспекты исследований по модификации химического мутагенеза Текст./А. Д. Дурнев//Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2008.- т. 146. - № 9. - С. 281-287.

32. Дыбан, А. П. Значение внешних воздействий для реализации наследственных заболеваний и пороков развития в ходе онтогенеза/А. П. Дыбан //Вестник АМН СССР. 1974.-№3.

33. Дыбан, А. П. Метод приготовления препаратов мейотических и митотических хромосом из семенников млекопитающих Текст./А. П. Дыбан//Цитология. 1970. -Т. 12. - № 5. - С. 687-689.

34. Дыбан, А. П. Некоторые актуальные задачи экспериментальной тератологии/А. П. Дыбан //Вестник АМН СССР. 1967. - № 1.

35. Жанатаев, А.К. Изучение антимутагенной активности афобазола in vivo Текст./ А.К. Жанатаев, А.Д. Дурнев, С.Б. Середенин//Экспер. и клинич. фармакология.2000.-т. 63.-№2.-С. 57- 59.

36. Жанатаев, А.К. Сравнительное изучение антимутагенной активности афобазола при различных режимах применения Текст./ А.К. Жанатаев, А.Д. Дурнев, С.Б. Се-реденин //Бюлл. эксперим. биол. и мед., 2000. № 11. - С. 539-542.

37. Жанатаев, А.К. Экспериментально-фармакогенетическое изучение антимутагенной активности афобазола Текст.: автореф. дис. канд. биол. Наук /А.К. Жанатаев. М,2001.

38. Жоффруа Сент-Илер, Э. Избранные труды Текст./Э. Жоффруа Сент-Илер. М.: Наука, 1970. - 706 с.

39. Зенина, Т.А. Изучение нейропротекторных свойств афобазола в опытах in vitro Текст./Т.А. Зенина, И.В. Гавриш, Д.С. Мелкумян, Т.С. Середенина, С.Б. Середенин //Бюлл. эксперим. биол. и мед. 2005. - № 8. - С. 161-163.

40. Золотухина, Т. В. Метод получения хромосомных препаратов плода из ткани хориона в целях пренатальной диагностики Текст./Т. В. Золотухина//Лабораторное дело. 1988. - № 5. - С. 35 - 37.

41. Игнатова, М.С. Современное представление о почечном дизэмбриогенезе Текст./ М.С. Игнатова, Э.М. Дегтярева, М.А. Даминов //Мед. журнал Узбекистана. 1990. -№ 6. - С. 68-73. (53)

42. Калмин, О.В. Аннотированный перечень аномалий развития органов и частей тела человека Текст.: Учебно-метод. пособие/О.В. Калмин, О.А. Калмина. Пенза: ПГУ, 2000. - 192 с.

43. Карлов В.А. Терапевтическая тактика при эпилепсии во время беременности Текст./В.А. Карлов, П.Н. Власов, В.И. Краснопольский и др.//Методические указания. 2001. - № 2001/130. - М. - 19 с.

44. Кирющенков, А.П. Основы фармакотерапии при беременности Текст./А.П. Ки-рющенков// Акушерство и гинекология. 1988 - № 1. - С. 68-75.

45. Китель, В.В. Моделирование врожденных аномалий развития нижней челюсти с использованием циклофосфамида Текст./В.В. Китель //БМЖ. 2007. - № 2(20).

46. Кошелева, Н. Г. Санкт-петербургский городской Цеьггр профилактики, диагностики и лечения невынашивания беременности Текст./Н. Г. Кошелева, Т. А. Плужни-кова//Мир медицины. 2000. - № 3-4. - С. 17 - 19.

47. Кошелева, Н.Г. Показания к применению препарата quot: Витрум Пренатал Форте quot; при плацентарной недостаточности и других осложнениях беременности/Н.Г. Кшелева, Т.А. Плужникова// Патология беременности. 2004. - т. 6. - № 1.

48. Кржечковская, В.В. Мембрансвязанный цитохром В5. Роль цитохрома В5 в регуляции активности изоформ цитохрома Р-450 Текст./В.В. Кржечков-ская//Критические технологии. Мембраны. 2005. - №2 (26) - С. 10-22.

49. Кулаков, В.И. Клиническая трансфузиология в акушерстве, гинекологии и неона-тологии Текст./ В.И. Кулаков, В.Н. Серов, A.M. Абубакирова. М.: Триада-Х, 2002. - 326 с.

50. Кулешов, И.П Роль хромосомных мутаций в смертности при врожденных аномалиях Текст./ И.П. Кулешов, М. Понева, Г. Волкова, и др.//Соврем.Мед.-1979.-№ 5(6).- С. 258-262.

51. Культура животных клеток. Текст.: Методы/под ред. Р. Фрешни. М.: Мир, 1989. -332 с.

52. Куринный, А.И. Исследование пестицидов как мутагенов внешней среды Текст./

53. A.И. Куринный, М.А. Пилинская Киев: Наук. Думка, 1976. - 113 с.

54. Кустаров, В.Н. Гестоз: патогенез, симптоматика, лечение Текст./ В.Н. Кустаров,

55. B.А. Линде. СПб.: Гиппократ, 2000. - 160 с.

56. Лисицына, Т.А. Влияние бемитила на продукцию антител к ДНК у больных системной красной волчанкой Текст./Т.А. Лисицына, А.Д. Дурнев, М.М. Иванова, А.И. Сперанский, С.Б. Середенин, В.А. Насонова //Экспер. и клин. Фармакология. 1999.-т. 62.-№5.- С. 38-41.

57. Макаров, О. В. Современные представления о внутриутробной инфекции Текст./ О. В. Макаров // Акушерство и гинекология. 2004. - № 1. - С. 10 - 13.

58. Маркун, Т.А. Влияние на плод физических факторов Электронный ресурс./ Т.А. Маркун. личный сайт «Островок здоровья». -http://hermes.ihep. su8001/blzzard/Vredf/fizfaktor.html,https: //hermes.ihep.su/mailman/listinfo/ostrovok. (6 авг. 2008).

59. Мартынов, А.И. Врожденные дисплазии соединительной ткани Текст./А.И. Мартынов, О.В. Степура, О.Д. Остроумова //Вестник РАМН. 1998. - № 2. - С.47-54.

60. Мартынов, А.И. Синдром дисплазии соединительной ткани Текст./А.И. Мартынов, О.В. Степура, О.Д. Остроумова, Л.С. Бак//Клин. Мед. 1997. - № 9. - С.74-76.

61. Мозговая, Е.В. Полиморфизм генов, участвующих в регуляции функции эндотелия, и его связь с развитием гестоза Текст./Е. В. Мозговая, О. В. Малышева, Т. Э. Иващенко и др. //Медицинская генетика.- 2003.- т. 2.- №7.- С. 324-330.

62. Мусаев, А.Т. Диагностика гипоксии плода по данным показателей перекисного окисления липидов и антиокислительной активности Текст./А.Т. Мусаев и др.// Педиатрия. 1991. - № 12. - С. 88.

63. Нигарова, Э. А. Комплексное изучение влияния на генетический аппарат новых производных 2-меркаптобензимидазола Текст.: дис. канд. мед. наук: 14.00.25/Э. А. Нигарова. М., 1989. - 145 с.

64. Новиков, П. В. Наследственная патология в структуре болезней детского возраста и организация медико-генетической помощи детям в Российской Федерации Текст./ П. В. Новиков //Медицинская генетика. 2008. - т. 7.- № 12(78). - С. 3-8.

65. Отгелин, В.А. Формирование патологий головного мозга в эмбриональный период Текст./ В.А. Оттелин //Природа. 2003. - № 9.

66. Пасенюк, Т.А. Клиническое значение фосфолипидного спектра, перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у новорожденных с перинатальным поражением нервной системы Текст.: Дис. канд. мед. наук/Т.А. Пасешок, Одесса 1988.

67. Плеханов, Л. А. Апоптоз в прогнозировании исходов перинатальной патологии центральной нервной системы и позвоночника у новорожденных Текст./Л. А. Плеханов//Медико-биологические проблемы. 2006. - Вып. 3(33).

68. Полетаев А. Б. Состояние системы естественного аутоиммунитета у женщин фер-тильного возраста и риск нарушений развития эмбриона и плода Текст./А. Б. Полетаев, Н. К. Вабищевич //Вестник Росс. Ассоц. Акуш. Гинекол. 1997. - № 4. - С. 21-24.

69. Попов, В. Б. Изучение действия циклофосфамида в культуре постимплантацион-ных зародышей крыс Текст./В. Б. Попов/Юнтогенез. 1981. - т. 12. - № 3. - С. 251 -256.

70. Радзинский, В. Е. Биохимия плацентарной недостаточности: Монография Текст./ В. Е. Радзинский, П.Я. Смалько. М.: РУДН, 2001. - 273 с.

71. Радзинский, В.Е. Корреляция различных форм гестоза с генотипом по гену GPIIIa Р -цепи интегрина Текст./В.Е. Радзинский, А. В. Иткес, Т. В. Галина и др //Акушерство и гинекология. 2001. - № 6. - С. 53-57.

72. Резников, А.Г. Функциональная тератология нейроэндокринной системы Текст.: этиология, патогенез, профилактика/А.Г. Резников//Медицинская газета «Здоровье Украины». 2007. - № 22/1. - ноябрь.

73. Российская Федерация. Здоровье населения России и деятельности учреждений здравоохранения в 2001 году. Статистические материалы Текст.: офиц. Текст. -Здравоохранение. 2003. - № 6.- С. 41-44.

74. Рыбкин, А.И. Синдром дисплазии соединительной ткани у детей со стенозирую-щими ларинготрахеитами Текст./А.И. Рывкин, С.Н. Орлова, Н.С. Победин-ская//Педиатрия. 2006. - №3.

75. Савельева, Г.М. Плацентарная недостаточность Текст./Г.М. Савельева, М.В. Федорова, П.А. Клименко, Л.Г. Сичинаева. М.: Медицина, 1991. - 276 с.

76. ЮО.Саноцкий, И.В. Отдаленные последствия влияния химических соединений на организм Текст./И.В. Саноцкий. М.: Медицина, 1979. - 218 с.

77. Светлаков, А. В. Особенности раннего эмбриогенеза при различных патогенетических вариантах женского бесплодия Текст./А. В. Светлаков, М. В. Яманова, А. Б. Салмина, О. А. Серебренникова//Бюллетень СО РАМН.- 2003.- № 3(109). С. 6568.

78. Ю2.Семенов, Б.Ф. Краснуха. Синдром врожденной краснухи. Информ. сборник Текст./Б.Ф.Семенов, Д.И.Зеленская. М.: Пастер-Мерье - Коннот, 1998. - 53 с.

79. ЮЗ.Середенин, С. Б. Фармакологическая защита генома Текст./С. Б. Середенин, А. Д. Дурнев. М.: ВИНИТИ, 1992. -162 с.

80. Ю4.Серов, В.Н. Анемия акушерские и перинатальные аспекты Текст./В.Н.Серов//РМЖ.-2004.-№1 .-С. 12-15.

81. Серов, В.Н. Внутриамниотическая инфекция плода/ В.Н. Серов, B.C. Музыканто-ва //Роль инфекции в патологии репродуктивной системы женщины, плода и новорожденного: Сб. тез.-М.: ЗАО МОРАГ ЭКСПО, 2000.- С.268-271.

82. Серов, В.Н. Критические состояния в акушерстве Текст.: Руководство для врачей /В. Н. Серов, С. А. Марков. М.: Медиздат, 2003. - 704 с.

83. Серов, В.Н. Профилактика осложнений беременности и родов Текст./В.Н. Се-ров//Русский медицинский журнал. 2003. - т. 2. - № 16. - С. 889 - 892.

84. Сидельникова, В. М. Тактика ведения женщин с привычным невынашиванием беременности и хронической энтеровирусной инфекцией Текст./В. М. Сидельни-кова, А. В. Ледина //Гинекология. 2000. - № 3. - С. 72-76.

85. Сидорова, И. С. Гестоз Текст./И. С. Сидорова. М.: Медицина, 2003,- 406с.

86. Сидорова, И.С. Выраженность процессов перекисного окисления липидов и состояние механизмов антиоксидантной защиты Текст./И.С. Сидорова, В.А. Бар-сель, А.Б. Эдокова, И.Г. Коган, В.Г. Башкатова, О.С. Данилова/ЯТроблемы репродукции. 2001. -№ 5.

87. Скулачев, В.П. Кислород и явления запрограммированной смерти Текст./В.П. Скулачев.-М.: МГУ, 2000. -248 с.

88. ПЗ.Слотник, Р. Пороки развития и тератогенные факторы Электронный ресурс./Р. СЛОТНИК. Уролог.кг. - http://www.urolog.kz/

89. И.Смольникова, Н.М. Изучение эмбриотоксических свойств лекарственных веществ Текст./Н.М. Смольникова, И.В. Голованова, В.А. Пройнова, A.M. Скосырева, С. Н. Стрекалова //Фармакология и токсикология. 1982. - № 4.

90. Пб.Смольникова, Н.М. Роль фармакокинетики в реализации эмбриотоксического действия лекарственных средств Текст./ Н.М. Смольникова, С.С. Бойко, Б.И. Любимов //Фармакология и токсикология. 1986 - № 2.

91. П.Сорокина, С. Э. Ценность клинических методов обследования в прогнозировании внутриутробного инфицирования плода Текст./С. Э. Сорокина //Акушерство и гинекология. 2003. - № 5.- С. 50 - 53.

92. Стрижаков, А.Н. Патогенез, ранняя диагностика и медикаментозная коррекция нарушений состояния плода у беременных высокого риска Текст./А.Н. Стрижа-нов, И.В. Игнатко, М.В. Рыбин, В.Д. Дуболазов/ТВестник РАМН. 2006. - № 9-10. -С. 104-114.

93. Судакова, Н. М. Влияние плацентарной недостаточности, развившейся у беременных с урогенитальной инфекцией, на состояние здоровья детей первых трех лет жизни Текст./ Н.М.Судакова //Бюллетень физиологии и патологии дыхания. -2004.-Вып. 19.-С. 61-63.

94. Супрун, С.В. Анемические состояния у беременных женщин как фактор проявления гипоксического синдрома Текст./С.В.Супрун, В.К.Козлов//Бюллетень физиологии и патологии дыхания. 2007. - Вып. 24. - С. 34-37.

95. Таварткиладзе, Г. А. Методики эпидемиологического исследования нарушений слуха : Метод, рекомендации Текст./Г. А. Таварткиладзе, М. Е. Загорянская, М. Г. Румянцева и др. М., 2006. - 21 с.

96. Токова, 3. 3. Гестоз, нерешенные вопросы (обзор литературы) Текст./3. 3. Токо-ва//Проблемы репродукции. 2004. - № 2. - С. 46 - 51.

97. Токсикометрия химических веществ, загрязняющих окружающую среду. Текст.: МРПТХВ. М.: Центр международных проектов ГКНТ, 1986. - 428 с.

98. Утешев, Б.С. Иммуномодулирующее действие препаратов витаминов А и Е при глубоком локальном охлаждении Текст./ Б.С. Утешев, И.Л. Бровкина, Н.А. Быст-рова, А.Р. Авакян//Экспериментальная и клиническая фармакология. 2001. -№ 3. -С. 56 - 60.

99. Ушкалова, Е. А. Проблемы безопасности лекарственных средств во время беременности Текст./ Е. А. Ушкалова //Трудный пациент. 2005. - № 2.

100. Фофанова, И.Ю. Современные поливитаминные препараты (обзор литературы) Текст./ И.Ю.Фофанова/ЯТатология беременности. 2004. - т. 6. - № 2.

101. Хесин, Р.В. Непостоянство генома Текст./ Р.В. Хесин. М.: б.и., 1984.

102. Чеботарь, Н.А. Антитератогенные свойства селенита натрия: предотвращение эмбриотоксического действия циклофосфамида Текст./Н.А. Чеботарь, A.M. Котин //Фармакология и токсикология. 1984. - № 3374-84.

103. Черствой, Е.Д. Болезни плода, новорожденного и ребенка Текст./Е.Д. Черствой [и др.].-Минск, 1996.-512 с.

104. Чуйкин, И. А. Механизмы антипролиферативного действия ингибиторов деаце-тилаз гистонов на эмбриональные стволовые клетки мыши Текст.: автореф. дис. канд. биол. наук: 27.10.06/ И. А. Чуйкин. СПб, 2006. - 21 с.

105. Чурилина, А.В. Нарушение метаболизма соединительной ткани при некоторых патологических состояниях у детей Текст./А.В.Чурилина, О.Н. Москалюк //Здоровье ребенка. 2006. - № 1.

106. Шабалов, Н.П. Антибиотики и витамины в лечении новорожденных Текст./Н.П. Шабалов, И.В. Маркова //СПб.: б.и., 1993.

107. Шафигуллин, М.Р. Терапия тревожных нозогенных реакций у больных онкологического стационара (опыт применения афобазола) Текст./М.Р. Шафигуллин, С.В. Иванов/ЯТсихические растройства в общей медицине. 2008. - № 1. - С. 37-40.

108. Шифман, Е. М. Активированный протеин С и преэклампсия Текст./ Е. М. Шифман, Е. Г. Гуменюк, А. А. Ившин//Российский медицинский журнал. 2006. -№3.

109. Щеплягина, Л.А. Клиническое значение дефицита цинка для здоровья детей: новые возможности лечения и профилактики Текст./Л. А. Щеплягина, Т. И. Легонь-кова, Т. Ю. Моисеева//Российский Медицинский Журнал. 2002. - т. 10. - № 16. С. 730-732.

110. Ярилин, А.А. Апоптоз и его роль в целостном организме Текст./А.А. Яри-лин.//Глаукома. 2003. - № 2. - С. 46 - 54.

111. Ahn, E. Iron bioavailability in prenatal multivitamin supplements with separated and combined iron and calcium Text./E. Ahn,. B. Kapur, G. Koren //Journal of obstetrics and gynecology Canada. 2004.- V. 26(9) - P. 809-813.

112. Alvarez, J. G. DNA fragmenation in human spermatozoa: significance in the diagnosis and treatment of infertility Text./Minerva Ginecol. 2003. - V. 55. - № 3. - P. 233-239.

113. Bishop, J. B. Genetic toxicities of human teratogens Text./J. B. Bishop, K. L. Witt, R. A. Sloane // Mutation Research 396. 1997. - P. 9 - 43.

114. Brodie, M.J. Management of epilepsy during pregnancy and lactation/ M.J. Brodie// Lancet. 1990.-Vol. 336.-P. 7 - 426.

115. Brooks, W.A. Zinc for severe pneumonia in very young children: double-blind placebo-controlled trial Text./ W. A. Brooks, M. Yunus, M. Santosham, M. A. Wahed, K. Nahar, S. Yeasmin, R.E. Black // Lancet. 2004.- V. 363 (9422).- P. 1683.

116. Brown, K. DNA strand scission by enzymically generated oxygen radicals Text./ K. Brown, J. Fridovich // Arch. Biochem. 1981. - vol. 206. - № 2. - P. 414-419.

117. Burcham, P. Internal hazards: baseline DNA damage by endogenous products of normal metabolismText./ Burcham P. // Mutat. Res. 1999. V.443. - P. 11-36 .

118. Camera, G. Ear malformation in baby born to mother using tretinoin cream Text./ G. Camera and P. Pregliasco // Lancet. 1992. Vol 339. - P. 687.

119. Cascorbi, I. Genetic basis of toxic reactions to drugs and chemicals Text./ I. Cascorbi// Toxicology Letters. 2005. - Vol. 158. - P. 18-19.

120. Chesters, J. K. Zinc dependent promoters in cell replication and differentiation Text./ J. K. Chesters, R. Boyne et al. // Trace Elements in Man and Animals TEMA-8/Eds M.Anke, D.Meissner, CF.Mills. Dresden., 1996. - P. 136^10.

121. CIOMS. Safety requirements for the first use of new drugs and diagnostic agents in man Text.: Council for International Organizations of Medical Sciences — Geneva, 1983.

122. Cortinas de Nava, C. Principios de mutagenesis у su relacion con carcinogenesis у teratogenesis Text./ C. Cortinas de Nava, P. Ostrosry de Wegman, S. Galvan //Man. met. Identific. mutagenos у carcinog. quim. ambient. Mexico. - 1980. - vol. 1. - 1- 17.

123. Cronise, К. Does maternall urinare tract infection during gestation produce a teratogenic effect in the Long Evans rats? Text./ K. Cronise, S.J. Kelly// Soc.Neurosci Abstr. 1999.-№ 2.-P. 25.

124. Damani, L.A. Species differences in the metabolic C- and N-oxidation, and N-methylation of C14 pyridine "in vivo" Text./ L.A. Damani, P.A. Crooks, M.S. Shaker, J. Caldwell, J. D'Souza, R.L. Smith // Xenobiotica. -1982. V.12. - №8. - P. 527 - 534.

125. De Bllock, C. The thymus: a barometer of malnutrition Text./C. De Bllock // Br J Nutr. 1999. - № 81 (5). - P. 7 - 345.

126. De Jong-van den Berg, L.T.W. Investigating drug use in pregnancy: methodological problems and perspectives/ L.T.W. de Jong-van den Berg, P.B. van den Berg, et al.// Pharmaceutisch Weekblad Scientific Edition. 1991. - Vol 13 - № 1. - P. 8-32.

127. Dejmek, I. Spontanni portaty a mutacni zalez populace Text. //Biol. Listy. 1978. -vol. 43. -№3.- 161-179 p.

128. Delahunt, C.S. Thalidomide syndrome in monkeys Text./ C.S. Delahunt, LJ. Lassen // Science. -1964. №146. - P. 1300 -1305.

129. Derelanko, M.J. Developmental toxicology Text.: Handbook of toxicology [Text]/ M.J. Derelanko, Hollinger M. A.- 2nd ed. p.cm. London, New York: CRC PRESS, 2002.- P. 498-509.

130. Elder, M.G., de Swiet, M., et al. Low-dose aspirin in pregnancy/ M.G. Elder, M. de Swiet, et al.//Lancet. 1988.-№ 8582. - P. 410.

131. Erdodan, Deniz Visualisation of the fetal skeletal szstem by double staining with alizarin red and alcian blue Text./ Deniz Erdodan, Dural Kadiodlu, Tuncay Peker// Turkey, Gazi Medical Journal. 1995. - № 6. - P. 55-58.

132. Generoso, W.M. Developmental response of zygotes exposed to similar mutagens Text./ W.M. Generoso, A.G. Shourbaji, W.W. Piegorsh, J.B. Bishop // Mutation Res. -1991.-V. 250.-P.439-446.

133. Genschow, E. Development of prediction models for three in vitro embryotoxicity test in an ECVAM validation study / E. Genschow, G. Scholz, N. Brown et al. // In Vitro Mol. Toxicol. -2000. Vol.13. - P. 51-56.

134. Hallivel, B. In Free Radicals in the Brain Aging, Neurological and Mental Disordes Text.: B. Hallivel, L. Packer, L. Prilipko. Berlin: Springer-Verlag, 1992. - 40 p.

135. Halliwell, В. Free radicals in biology and medicineText./ B. Halliwell, J.M.C. Gutteridge. Berlin, 1986. - XI1. - 346 p.

136. Herrmann, W. The importance of hyperhomocysteinemia as a risk factor for diseases Text./ W. Herrmann // Clin Chem Lab Med. 2001.-V. 39(8).- P. 666-674.

137. Hirvonen, A. Xenobiotic metabolism genes and the risk of recurrent spontaneous abortions Text./A. Hirvonen, J.A.Taylor, A. Wilcox/ZEpidemiology.- 1996.- Vol.7.- P. 206-208.

138. Hobbms, J.C. Diagnosis and management of neural-tube defects today Text./ J.C. Hobbms// New England Journal of Medicine. 1991. - Vol. 324. - № 10. - P. 1 - 690.

139. Hook, E.B. Human teratogenic and mutagenic markers in monitoring about point sources of pollutions Text./ E.B. Hook //Environ.Res. -1981.- № 25,- 178-203 p.

140. Hronek, M. Deficient intake of nutrients and the resulting health complications in vegetarians in the course of pregnancy and lactation Text./ M. Hronek , Z. Kudlackova //Ceska Gynekol. -2005- mar.- P.47-49.

141. Johnston, J.D. Reproductive and developmental hazards and employment policies. Text./J.D. Johnston, G.G. Jamieson, S. Wright//BritJ.Ind.Med. -1992. № 49. - P. 8594.

142. Kan, Lixin Transgenic Mice Overexpressing BMP4 Develop a Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP)-Like Phenotype Text./ Lixin Kan, Min Hu, William A. Gomes, and John A. Kessler//American Journal of Pathology. 2004. - Vol. 165. - № 4.

143. Kaneko, S. Congenital malformations due to antiepileptic drugs Text./S. Kaneko, D. Battino, E. Andermann, et al. // Epilepsy Res 1999. - P. 145-58.

144. Khazin, A. F. Effects of maternal hyperoxia on the fetus Text./ A. F. Khazin, E. H. Hon, F. W. Hehre //Am. J. Obstet. Gynecol. 1971. - № 109. - P. 628.

145. Kimmel, C.A. Proceedings of the workshop on the acceptability and interpretation of dermal developmental toxicity studies Text./ C.A. Kimmel, E.Z. Francis //Fundamental and Applied Toxicology. -1990. -N14. P. 386 - 398.

146. Lavon, N. Differentiation and genetic manipulation of human embryonic stem cells and the analysis of the cardiovascular system Text./ N. Lavon, N. Bevenisty // Trends Cardiovasc. Med. -2003. Vol. 13. -P. 47-52.

147. Lees, M. H. Maternal and placental myometrial blood flow of the rhesus monkey during uterine contractions Text./ M. H. Lees et al.//Am. J. Obstet. Gynecol. 1971. -№ 110. - P. 68.

148. Lewis, J.H. Drug hepatotoxicity in pregnancy Text./ J.H. Lewis// European Journal of Gastroenterology and Hepatology. 1991. - Vol. 3. - № 12. - P. 91 - 883.

149. Lynch, C.M. Use of antibiotics during pregnancy Text./ C.M. Lynch, J.V. Sinnott, et al. //American Family Physician 1991. - Vol 43. - № 4 - P. 8-1365.

150. Lynnette, R. F. Overlap between mutagens and teratogens Text./ R. F. Lynnette, H. F. Judith // Mutation Research. 396 1997. - P. 1-8.

151. Martinez-Frias, M.L. Megadose vitamin A and teratogenicity Text./ Martinez-Frias, M.L. and Salvador, J.// Lancet. 1988. - № 8579. - p. 236.

152. McIntire, W. E. Integrin alpha 1 beta 1 (VLA-1) mediates adhesion of activated intraepithelial lymphocytes to collagen Text./ W. E. Mclntire //Immunology. 1999. -№ 97 (4). P. 85 - 679.

153. Miao Dengshun Parathyroid hormone is essential for normal fetal bone formation Text./Dengshun Miao, Bin He, Andrew C. Karaplis, and David Goltzman// The Journal of Clinical Investigation. 2002. - V. 109. - № 9.

154. Mirkes, Philip E. Teratogen-induced cell death in postimplantation mouse embryos: differential tissue sensitivity and hallmarks of apoptosis Text./ Philip E. Mirkes, Sally A. Little//Cell Death and Differentiation. 1998. - № 5. - P. 592 -600.

155. Mirkes, Philip E. Cyclophosphamide Teratogenesis: A Review Text./ Philip E. Mirkes // Teratogenesis, Carcinogenesis, and Mutagenesis. 1985 - № 5. - P. 75-88.

156. Mitchell, A.A., Oral retinoids: what should the prescriber know about their teratogenic hazards among women of child-bearing potential/ A.A. Mitchell// Drug Safety. 1992. -Vol 7. - № 2. - P. 85-79.

157. Moallem, S. Adel The role of p53 and cell death by apoptosis and necrosis in 4-hydroperoxycyclophosphamide-induced limb malformations Text./ S. Adel Moallem, Barbara F. Hales//Development. 1998. - V. 125. - P. 3225-3234.

158. Morrow, J.I. Anti-epileptic drugs in pregnancy: current safety and other issues Text./ J.I. Morrow, J.J. Craig //Expert Opin Pharmacother. 2003. - P. 445-56.

159. Murayama, T. Divalent cations stabilise the alpha 1 beta 1 integrin I domain Text./ T. Murayama// Biochemistry. 1999. - № 38 (26). -8 - 8280.

160. Narendra, P. Singh Effects of age on DNA double-strand breaks and apoptosis in human sperm Text./ P. Singh Narendra, H. Muller Charles, E. Berger Richard//Fertility and sterility. 2003. - V. 80. - № 6. - p. 1420 - 1430.

161. Neubert, D. Methods in prenatal toxicology Text./ D. Neubert, H.J. Barrach, R. Hauser. -1977.- 388 p.

162. New, D. A. T. Method for the culture of postimplantation embryos of rodents Text. : Methods in Mammalian Embryology/ D. A. T. New. San-Francisco, 1971. - 305 p.

163. New, D. A. T. Methods for Assessing the Effect of Chemicals on Reproductive Functions Text./ D. A. T. New, V. B. Vouk, F. J. Sheehan 1983. - 277 p.

164. Niebyl, J.R. Drugs and related areas in pregnancy Text./ J.R. Niebyl// Zentbl. Gynakol. 1991. - Vol. 113. - P. 88-375.

165. OECD Guidelines for Testing of ChemicalsText.: Section 4: Health Effects. INo. Subject 416. 1 Two-Generation Reprod. Toxicity Study.-lParis, 1983.- May 26. P. 1-8.

166. Palmer, A.K. Regulatory requirements for reproductive toxicology: theory and practice Text./ A.K. Palmer// In Developmental toxicology. -New York: Raven Press, 1981. -P. 259-287.

167. Palmer, A.K. The design of subprimate animal studies: Handbook of Teratology Text./ A.K. Palmer //New York, London: Plenum Press. 1978. -Vol.4. - P. 215-253.

168. Petsko, G.A. Primes in Biology: Protein Structure and Function Text./ G.A. Petsko, D. Ringe //New Science Press, Ltd. 2004. - P. 195.

169. Piacquadio, K., Effects of in-utero exposure to oral hypoglycaemic drugs Text./ K. Piacquadio, D.R. Hollingsworth, H. Murphy// Lancet. 1991. - Vol. 338. - p. 9 - 866.

170. Peters, P. Method in prenatal toxicology Текст./ P. Peters. G. Tr. Publ.-Stuttgart, 1977.-P. 153.

171. Redman, C. Placenta Текст./ С. Redman. -1991.-V.12.-P. 301-308.

172. Ried, S. Epilepsy, pregnancy and the child Text./ Blackwell Science// S. Ried, G. Beck-Mannagetta 1996.- 82 p.

173. Rogers, M.B. Heller, Induction of altered gene expression in early embryos Text./ M.B. Rogers, M.A. Glozak, L.C. //Mutation Res. 1997. - V. 380. - № 1 (2).

174. Rohwedel, J. Embryonic stem cells as an in vitro model for mutagenecity, cytotoxity and embryotoxicity studies: present state and future prospects/ J. Rohwedel, K. Guan, C. Hegert et al. // Toxicol. In Vitro -2001. Vol. 15. -P. 741-753.

175. Rojas, E. Single cell gel electrophoresis assay: methodology and applications Text./ E. Rojas, M.C. Lopez, M. Valverde//Journal of Chromatography В. V. 722. - 1999. - P. 225-254.

176. Rubin, P.C. Prescribing in Pregnancy/ P.C. Rubin// British Medical Journal. 1987. -p.l.

177. Rutledge, J.C. Developmental toxicity induced during early stages of mammalian embryogenesis Text./J.C.Rutledge //Mutation Res. 1997. - V. 380. - № 1 (2).

178. Sandstead, EH. Zinc deficiency. A public health problem Text./ H. H. Sandstead // Am J Dis Child. 1991. № 145. - P. 9 - 853.

179. Scholz, G. Prevalidation of the embryonic stem cell test (EST) a new in vitro embriotoxicity test/G. Scholz, E. Genschow, I. Pohe et al.//Toxicol. In Vitro. -1999. -Vol.13.-P. 675-681.

180. Sega, GA Measurement of DNA breakage in specific germ-cell stages of male mice exposed to acrylamide, using an alkaline-elution procedure Text./G.A. Sega, E. E. Generoso // Mutat Res. -1990. V. 242. - P. 79-87.

181. Segerer, H. Hypoxie-Ischemie unter der Geburt Text./ H. Segerer, F. Staudt, G.Jorch //Monatsschr Kinder-heilkd. 1999. - № 147. - P. 855-865.

182. Shen, H. Detection of oxidative DNA damage in human sperm and its association with sperm function and male infertility Text./H. Shen, C. Ong //Free Radic Biol Med. -2000. V. 28. - P. 36 - 529.

183. Shepard, Т.Н. Catalog of Teratogenic Agents Text./T.H. Shepard. 8th ed. Johns Hopkins University Press: Baltimore, 1995

184. Spielmann, H. Preliminary results of the ECVAM validation study in three in vitro embryotoxicity test Text./ H. Spielmann, E. Genschow, G. Scholz et al. //ATLA. -2001. -Vol. 29.-P. 301—303.

185. Vanpaiys, P. ECVAM and pharmaceuticals / P. Vanparys //Altern. Lab. Anim. -2002. -Vol.2.-P. 221-223.

186. Wachsman, J.T. DNA methylation and the association between genetic and epigentic changes: Relation to carcinogenesis Text./J.T. Wachsman//Mutation Res. 1997. -V.375. - № 1(8).

187. Werler, M.M. The relation of aspirin use during the first trimester of pregnancy to congenital cardiac defects Text./ M.M. Werler, A.A. Mitchell, S. Shapiro//New England Journal of Medicine. 1989. - Vol. 321. - № 24. P. 42 - 1639.

188. Wright, Paul L. Test Procedures to evaluate effects of chemical exposure on fertility and reproduction Текст./Р. L. Wright //Environmental Health Perspectives. 1978. -Vol. 24. - p. 39 - 43.

189. А. Поперечные срезы головы контрольного эмбриона крысы на 20 день беременности (по Вильсону)

190. Оценка состояния костной и хрящевой ткани конечностей

191. А Контроль, точки осификации костей пястны и плюсны в норме (с левой стороны)

192. Б Аномальное разрастание хрящевой ткани в области пястны и плюсны (с правой стороны)

193. Костная система эмбрионов крысы на 20 день беременности (поДоусону)-л—г»; • . * " ■1 '