Фармакологическая коррекция генотоксических повреждений и нарушений пре- и постнатального развития у потомства крыс в условиях экспериментального диабета тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Забродина Виктория Владимировна

• Забродина Виктория Владимировна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Забродина Виктория Владимировна

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. Сахарный диабет: распространенность и классификация

2.2. Окислительный стресс в патогенезе диабета

2.3. Генотоксические эффекты окислительного стресса

2.3.1. Поврежденность ДНК при диабете

2.4. Тератогенный потенциал генотоксикантов

2.5. Диабет и беременность

2.5.1. Гестационный диабет

2.5.2. Здоровье и развитие потомства у матерей, страдающих диабетом

2.6. Связь между поврежденностью ДНК и пре- и постнатальными нарушениями

2.7. Антигенотоксиканты

2.7.1. Афобазол

2.7.2. Бетаин

2.8. Коррекция пре- и постнатальных нарушений у потомства

2.9. Экспериментальные модели диабета

2.10. Оценка пре- и постнатального развития потомства в эксперименте

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Экспериментальные животные

3.2. Модель стрептозотоцинового диабета и препараты

3.3. Экспериментальные группы и схемы введения

3.3.1. Экспериментальные группы при эмбриотоксических, биохимических и генотоксических исследованиях

3.3.2. Экспериментальные группы при исследовании поведения у потомства

3.4. Оценка генотоксических эффектов стрептозотоцинового диабета в эмбриональных и плацентарных тканях крыс (Метод «ДНК-комет»)

3.5. Исследование репродуктивной токсичности на модели стрептозотоцинового диабета 45 3.5.1. Оценка эмбриотоксического действия

3.6. Биохимические исследования

3.7. Наблюдение за постнатальным развитием потомства

3.7.1. Формирование сенсорно-двигательных рефлексов

3.7.2. Тест «Горизонтальная веревочка»

3.7.3. Тест «Открытое поле»

3.7.4. Тест «Приподнятый крестообразный лабиринт»

3.7.5. Тест «Ж-образный лабиринт»

3.7.6. Тест «Экстраполяционное избавление»

3.8. Статистическая обработка результатов исследования

4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

4.1. Разработка модели стрептозотоцинового диабета у беременных крыс

4.2. Содержание глюкозы в крови и моче беременных крыс со стрептозотоциновым диабетом, влияние афобазола и бетаина

4.3. Генотоксические эффекты стрептозотоцинового диабета на 14 день развития в эмбриональной и плацентарной тканях крыс, влияние афобазола и бетаина

4.3.1. В плацентарной ткани

4.3.2. В эмбриональной ткани

4.4. Генотоксические эффекты стрептозотоцинового диабета на 20 день развития в плацентарной и эмбриональной тканях крыс, влияние афобазола и бетаина

4.4.1. В плацентарной ткани

4.4.2. В эмбриональной ткани

4.4.2.1. Мозг эмбриона

4.4.2.2. Кровь эмбриона

4.5. Оценка эмбриотоксичности у крыс со стрептозотоциновым диабетом, влияние афобазола и бетаина

4.5.1. Оценка костной системы плодов крыс со стрептозотоциновым диабетом, влияние афобазола и бетаина

4.5.2. Оценка внутренних органов плодов крыс со стрептозотоциновым диабетом, влияние афобазола и бетаина

4.5.3. Динамика массы потомства крыс со стрептозотоциновым диабетом, влияние афобазола и бетаина

4.6. Формирование сенсорно-двигательных рефлексов у потомства крыс со стрептозотоциновым диабетом, влияние афобазола и бетаина

4.6.1. Оценка показателей потомства крыс со стрептозотоциновым диабетом в тесте «Горизонтальная веревочка», влияние афобазола и бетаина

4.7. Поведение потомства крыс со стрептозотоциновым диабетом в тесте «Открытое поле», влияние афобазола и бетаина

4.8. Поведение потомства крыс со стрептозотоциновым диабетом в тесте «Экстраполяционное избавление», влияние афобазола и бетаина

4.9. Поведение потомства крыс со стрептозотоциновым диабетом в тесте «Приподнятый крестообразный лабиринт», влияние афобазола и бетаина

4.10. Когнитивное поведение потомства крыс со стрептозотоциновым диабетом, влияние афобазола и бетаина

4.11. Уровень глюкозы в крови 90-дневного потомства крыс со стрептозотоциновым

диабетом, влияние афобазола и бетаина

5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

6. ВЫВОДЫ

7. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

8. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

9. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

10. БЛАГОДАРНОСТИ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакологическая коррекция генотоксических повреждений и нарушений пре- и постнатального развития у потомства крыс в условиях экспериментального диабета»

1. ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Диабет - социально значимое, мультифакторное заболевание с генетической предрасположенностью, характеризующееся широкой распространенностью. По данным Международной федерации диабета (IDF) на 2013 год, в мире 382 миллиона людей страдают сахарным диабетом (СД) [177]. В РФ по данным Государственного регистра сахарного диабета (ГРСД) на 31.12.2012 г. общее число зарегистрированных по обращаемости больных, включая детей и подростков с СД 1 и 2 типа, составило 3 779 423 человек.

"1—Г U U U U

При условии должной диетической и медикаметозной предгравидарной подготовки диабет не является противопоказанием для беременности, однако число невынашиваний беременности при этом заболевании весьма высоко (до 29 %). Характерным осложнением является многоводие, которое связано с высокой концентрацией глюкозы в околоплодных водах и наблюдается в 20-30 % случаев. Симптомокомплекс «диабетическая фетопатия» новорожденных от матерей с сахарным диабетом 1 типа (СД1) выявляется у 75%, а при гестационном сахарном диабете (ГСД) - у 25 % обследованных. Частота детей с врожденными пороками составляет 6-8 %, что в 2-3 раза выше по сравнению с женщинами без диабета, а около 2 % новорожденных имеют тяжелые пороки, несовместимые с жизнью [45]. Имеются отдельные указания на негативное влияние диабета беременных на постнатальное развитие потомства [105, 128, 153].

Беременность часто сопровождается развитием гестационного диабета распространенность которого долгие годы была сильно недооценена, считалось, что он возникает в 1-3 % случаев. Сегодня его частота оценивается не менее 20 %, а к 2030 году прогнозируется рост этой патологии до 49,3% [5]. Очевидно, что спорадический характер возникновения ГСД ограничивает возможность профилактики этой патологии и сопряженных с ней нарушений развития ребенка с помощью традиционных приемов, что требует разработки новых подходов.

Степень разработанности проблемы. Диабет - заболевание, ведущую роль в патогенезе которого играют нарушения свободно-радикального окисления. Один из ведущих отечественных диабетологов свидетельствует: «одной их основных, если не главных задач лечения сахарного диабета является борьба с окислительным стрессом» [3].

Окислительный стресс неизбежно сопровождается повреждениями ДНК соматических клеток. Эти наблюдения хорошо известны в области генетической токсикологии

[49]. Известны наблюдения, показывающие увеличение поврежденности ДНК в клетках пациентов, страдающих диабетом и отмечены корреляционные связи между гипергликемией и уровнями повреждений ДНК у пациентов [71, 156].

Согласно литературным данным у больных СД1 и СД2 выявлен дефицит когнитивных функций, таких как память и внимание [154], а в экспериментах на мышах показана сопряженность повреждений ДНК в клетках головного мозга и нарушений поведения [111].

Наконец, в нашем коллективе усилиями О.В. Шредер (2009), А.С. Соломиной (2011) и Е.Д. Шредер (2014) установлена взаимосвязь между повреждениями ДНК в эмбриональных и плацентарных клетках и нарушениями пре- и постнатального развития потомства крыс, выражающихся, в том числе, в поведенческих нарушениях. Совокупность этих данных позволила сформулировать гипотезу о патогенетической роли первичных поражений ДНК, дополняющую существующие представления о патогенетической значимости индуцированных мутаций [21].

Те же авторы на моделях табакокурения, циклофосфамидного тератогенеза и алкогольной интоксикации показали возможность фармакологической коррекции постнатальных поведенческих нарушений, связанных с эффектами повреждения ДНК в эмбриональных клетках, с помощью афобазола, который, помимо основной анксиолитической активности, обладает антимутагенными и цитопротекторными свойствами [19].

Вышеперечисленные факты позволили предположить, что антимутагены могут явиться фармакологическими корректорами различного рода нарушений пре- и постна-тального развития в условиях экспериментального сахарного диабета.

При выборе антимутагенных препаратов, помимо афобазола наше внимание привлек растительный метаболит, криопротектор растительных клеток бетаин, который в сходном с афобазолом диапазоне доз, продемонстрировал выраженную антимутагенную активность in vivo [38].

В качестве потенциально пригодной базовой экспериментальной модели была избрана индукция диабета у крыс с помощью стрептозотоцина, которая опытным путем была адаптирована для оценки корригирующего влияния фармакологических препаратов на пре- и постнатальное развитие потомства в условиях гипергликемии во время беременности.

Таким образом, известны экспериментальные исследования, доказывающие возможность фармакологической коррекции афобазолом пре- и постнатальных нарушений в потомстве крыс, подвергнуты действию различных повреждающих факторов. Однако отсутствуют какие-либо экспериментальные свидетельства о возможности фармакологической коррекции генотоксических эффектов и связанных нарушений пре- и постна-тального развития потомства у животных с индуци-рованным сахарным диабетом. Подобного рода исследования являются необходимым этапом доклинических исследований при разработке фармакологических средств защиты здоровья детей, у матерей, страдающих СД.

Цель исследования. Оценка влияния афобазола и бетаина на генотоксические повреждения в плацентарных и эмбриональных клетках и нарушения пре- и постнатально-го развития у потомства крыс со стрептозотоциновым диабетом.

Основные задачи исследования. Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Подобрать условия экспериментального стрептозотоцинового диабета у беременных крыс, позволяющего регистрировать анализируемые пре- и постнатальные нарушения на уровнях, достаточных для оценки влияния на них фармакологических корректоров.

2. Оценить влияние афобазола в дозах 1, 10 и 50 мг/кг и бетаина в дозах 10, 50 и 100 мг/кг на уровень глюкозы в крови и моче крыс с экспериментальным диабетом и у их потомства.

3. Охарактеризовать поврежденность ДНК в плацентарной и эмбриональной тканях эмбрионов, развивающихся у крыс с экспериментальным диабетом, и оценить влияние афобазола в дозах 1, 10 и 50 мг/кг и бетаина в дозах 10, 50 и 100 мг/кг на гено-токсические эффекты с помощью щелочной версии метода «ДНК-комет».

4. С использованием комплекса классических методов оценки репродуктивной токсичности и поведенческих тестов оценить пре- и постнатальные отклонения в потомстве крыс с экспериментальным диабетом, получавших в период беременности перорально, ежедневно афобазол в дозах 1, 10 и 50 мг/кг или бетаин в дозах 10, 50 и 100 мг/кг.

5. Оценить корреляции между содержанием глюкозы в крови и моче с генотоксиче-скими эффектами в плацентарной и эмбриональной тканях крыс с экспериментальным диабетом при разных сроках наблюдения, корреляции между поврежденностью

ДНК в плацентарной и эмбриональной тканях с нарушениями развития и когнитивными нарушениями у потомства крыс с экспериментальным диабетом, получавших

афобазол или бетаин.

Научная новизна. Предложена модификация экспериментальной модели стрептозо-тоцинового диабета, пригодная для оценки генотоксических эффектов в плацентарных и эмбриональных клетках, пре- и постнатальных нарушений развития потомства и их коррекции фармакологическими веществами.

Впервые установлено значимое увеличение поврежденности ДНК в плацентарных и эмбриональных тканях крыс, с индуцированным стрептозотоциновым диабетом. Показано, что потомство этих животных характеризуется набором признаков, сходных с таковыми при симптомокомплексе «диабетическая фетопатия»; пастозность, гиперемия кожных покровов, нарушения становления рефлексов и когнитивных функций в потомстве.

Впервые, продемонстрирована возможность фармакологической коррекции геноток-сических эффектов в эмбриональных и плацентарных клетках крыс с экспериментальным диабетом с помощью афобазола и бетаина, показано снижение морфологических и / или когнитивных нарушений у потомства крыс со стрептозотоциновым диабетом, внутриутробное развитие которых протекало на фоне введения афобазола или бетаина. Антигенотоксические свойства бетаина в плацентарных и эмбриональных тканях установлены впервые.

Выявлены достоверные корреляции между уровнями глюкозы и повреждением ДНК в плацентарных и эмбриональных тканях крыс, поврежденностью ДНК в этих тканях и когнитивными нарушениями у потомства.

Впервые установлено, что афобазол в отдельных дозах снижает содержание глюкозы в крови беременных крыс с экспериментальным диабетом, а бетаин в разных дозах оказывает разнонаправленное действие на этот показатель и увеличивает выведение глюкозы с мочой.

Теоретическая и практическая значимость. Совокупность полученных результатов свидетельствует в пользу ранее сформулированной гипотезы о самостоятельной значимости повреждений ДНК в формировании пре- и постнатальных нарушений у потомства при действии различных повреждающих факторов [21] и подтверждают предположение о том, что антимутагены могут явиться фармакологическими корректорами ряда нарушений пре- и постнатального развития в условиях гипергликемии. Это создает

необходимую основу для разработки способов антимутагенной профилактики осложнений беременности у больных диабетом.

Выявление способности афобазола или бетаина в отдельных дозах нормализовать гликемический статус 90-дневных крысят-самцов (афобазол) или крысят-самок (бетаин) открывает принципиальные возможности поиска фармакологических способов снижения риска развития диабета в потомстве матерей, страдающих этим заболеванием.

Методология и методы исследования. Применена классическая методология поиска фармакологических средств коррекции патологических состояний с использованием экспериментальных моделей на животных. Использованы современные верифицированные методы учета генотоксических поражений, эмбриотокси-ческих эффектов и нарушений постнатального развития потомства, включая общепринятые поведенческие методики. Исследование соответствует пунктам 1 и 4 паспорта специальности «фармакология, клиническая фармакология», шифр 14.03.06. Основные положения, выносимые на защиту:

1. У животных с диабетом, индуцированным однократным внутрибрюшиным введением стрептозотоцина в дозе 40 мг/кг в первый день беременности, наблюдаются гипергликемия, увеличение поврежденности ДНК в плацентарных и эмбриональных клетках, в потомстве этих животных выявляются нарушения пре- и постнатального развития.

2. Между гипергликемией и повреждениями ДНК в эмбриональных и плацентарных клетках, повреждениями ДНК в указанных клетках и нарушениями когнитивных функций в потомстве крыс со стрептозотоциновым диабетом существуют значимые корреляции.

3. Афобазол в дозах 1, 10 и 50 мг/кг или бетаин в дозах 10, 50 и 100 мг/кг ежедневно, перорально вводимые беременным крысам со стрептозотоциновым диабетом, значимо снижают поврежденность ДНК в плацентарных и эмбриональных клетках.

4. Замедление становления безусловных рефлексов, морфологические, поведенческие и когнитивные нарушения значимо снижаются или отсутствуют в потомстве крыс со стрептозотоциновым диабетом, перорально получавших в период беременности афобазол в дозах 10 и 50 мг/кг или бетаин в дозах 50 и 100 мг/кг.

5. Афобазол или бетаин в отдельных дозах снижают гипергликемию у беременных крыс со стрептозотоциновым диабетом, бетаин увеличивает выведение глюкозы с

мочей. У крысят-самцов крыс со стрептозотоциновым диабетом, пренатально получавших афобазол 10 мг/кг, и у крысят-самок, пренатально получавших бетаин

100 мг/кг, нормализуется содержание глюкозы в крови на 90 день развития.

Степень достоверности. Исследование выполнено на достаточном экспериментальном материале с использованием адекватных методов оценки и статистической обработке полученных данных.

Личный вклад соискателя состоит в непосредственном участии в получении исходных данных, их систематизации и апробации результатов исследования. Автором лично выполнена экспериментальная и аналитическая часть диссертации, сформулированы положения и выводы. Автором подготовлены публикации по результатам диссертационного исследования.

Апробация работы. Результаты диссертационной работы были доложены на IV съезде фармакологов России «Инновации в современной фармакологии» (Казань, 18 - 21 сентября 2012 года), «Science-based assessment of laboratory animal welfare» Rus-LASA-ICLAS (Санкт-Петербург, 2014), «12th World Congress of Biological Psychiatry» (Афины, 14 - 18 июня 2015 года), Всероссийской конференции молодых ученых с Международным участием, посвященной 150-летию со дня рождения академика Н.П. Крав-кова (Рязань, 22 - 23 октября 2015 года), 6-ой Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Клязьма, 9 - 13 ноября 2015 года), а также представлены на расширенном заседании внутри-лабораторной конференции лаборатории лекарственной токсикологии с привлечением заинтересованных лиц 3 декабря 2015 года.

Публикации. Результаты исследования опубликованы в 3 статьях в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, 1 главе в книге, изданной за рубежом, 5 тезисах докладов в материалах российских и международных конференций.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 132 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов экспериментов, их обсуждения, выводов, списка сокращений и литературы. Иллюстрирована 36 таблицами,18 рисунками и 2 схемами. Библиографический указатель включает 63 отечественных и 121 иностранный источник.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. Сахарный диабет: распространенность и классификация

Сахарный диабет (СД) - этиологически неоднородная группа эндокринных заболеваний с генетической предрасположенностью, которые характеризуются нарушениями секреции и/или действия инсулина, сопровождаются хронической гипергликемией и сопутствующими нарушениями углеводного, жирового и белкового обмена [15, 110].

Согласно принятой классификации выделяют следующие типы диабета [110]: I. Сахарный диабет 1 типа (СД 1 типа, устаревшее название - инсулинозависимый СД) может манифестировать в любом возрасте, но наиболее часто - в детском и юношеском. Различают две формы этого заболевания: А. Аутоиммунный сахарный диабет Б. Идиопатический сахарный диабет II. Сахарный диабет 2 типа (СД 2 типа, устаревшее название - инсулино-независимый СД) - наиболее распространенный среди взрослых тип СД, характеризуется относительной инсулиновой недостаточностью с нарушениями как секреции, так и действия инсулина: от преобладающей инсулинорезистентности с относительной инсулиновой недостаточностью до преимущественного секреторного дефекта в сочетании или без сочетания с инсулинорезистентностью.

III. Другие специфические типы диабета

A. Генетические дефекты b-клеточной функции

B. Генетические дефекты в действии инсулина

C. Поражения экзокринной части поджелудочной железы

D. Эндокринопатии

E. Диабет, индуцированный лекарственными препаратами или химическими веществами

F. Инфекции

G. Редкие формы сахарного диабета

H. Другие генетические синдромы, иногда сочетающиеся с диабетом

IV. Гестационный сахарный диабет. Любые состояния с нарушением углеводного обмена диагностированные при беременности, в том числе нарушенная толерантность к глюкозе.

По данным Государственного Регистра (2011 г.) в России СД 1 типа страдают более 300 тыс., СД 2 типа - более 3 млн. человек, но некоторым оценкам фактическая распространенность СД 2 типа в 3 - 4 раза выше. Согласно прогнозам ВОЗ, к 2030 году осложнения, связанные с СД, станут седьмой по частоте причиной смертности [16].

Общепринято связывать с диабетом развитие таких патологических состояний как диабетическая ретинопатия, нефропатия, нейропатия, увеличение риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний (инсульт, инфаркт, высокое кровяное давление).

Так, 80 - 90 % пациентов, страдающих диабетом, становятся инвалидами по зрению по причине ретинопатии [117].

Нефропатия наблюдается у 25 - 40 % больных диабетом 1 типа и у 12 - 26 % больных СД 2 типа и занимает первое место по частоте развития терминальной хронической почечной недостаточности [103].

Нейропатия диагностируется у 40 - 95 % страдающих СД и является основной причиной нетравматических ампутаций среди всех категорий больных [113, 127].

Сердечно-сосудистые заболевания являются причиной летальных исходов у 52 % пациентов с СД [131].

СД может ускорить старение мозга, что приводит к снижению когнитивных функций как у больных СД1, так и СД2. Больные СД входят в группу риска развития сосудистой деменции и болезни Альцгеймера [73, 154].

Существенное негативное влияние заболевание сахарным диабетом оказывает на беременных. Особое внимание привлекает гестационный сахарный диабет (ГСД), его распространенность составляет от 1 до 14 % в разных регионах мира. В последние 20 лет заболеваемость ГСД продолжает расти и увеличилась по разным оценкам на 10 - 100 % [14, 98]. Патогенез, клинические проявления при гестационном диабете, а также его влияние на вынашивание и здоровье потомства описаны ниже (см. раздел 2.5).

Таким образом, заболеваемость сахарным диабетом является одной из самых актуальных проблем здравоохранения. Это инвалидизирующее и представляющее угрозу жизни заболевание, характеризуется прогрессирующим распространением, тяжестью и полиорганностью поражения [17].

2.2. Окислительный стресс в патогенезе диабета

Впервые термин окислительный (оксидативный) стресс был введен в 1985 г. Хельмутом Сис (Síes, 1985). Окислительный стресс (ОС) - это стойкое преобладание прооксидантных процессов над антиоксидантными, сопровождающееся повреждениями клеточных структур и макромолекул, вызываемых активными формами кислорода и пе-рекисными продуктами окисления липидов [104].

Источники окислительного стресса многообразны и подразделяются на эндогенные и экзогенные [23, 104, личные материалы А. Д. Дурнева].

Эндогенные источники: S электронтранспортная цепь митохондрий S микросомальные монооксигеназы

S стимуляция фагоцитирующих клеток опухолевыми промоторами:

• активация протеинкиназы С (форболовые эфиры, мезереин, телеоцидин, тапси-гардин)

• ингибиция фосфотаз (окадаиновая кислота, палитоксин)

• неизвестные механизмы (Ni2S3, NiS2, NiS, CdS, CaCrO4) S не фагоцитирующие клетки

• обработка опухолевыми промотерами

• метаболизм канцерогенов (полициклические ароматические углеводы, нитро- и аминополиароматические соединения, диэтилстильбэстрол, металлы (Cr, Ni, Hg, Cu)

S редокс-цикл «хинон-семихинон» S восстановление флавинов S триптофандиоксигеназная реакция S окисление гемоглобина

S индукция синтеза прооксидантных ферментов:

• ксантиноксидаза

• НАДН-оксидаза

• альдегидоксидаза

• дегидрооротатдегидрогеназа

S ингибирование и инактивация антиоксидантных ферментов

■ избыток металлов переменной валентности/недостаток хелаторов металлов

■ недостаток низкомолекулярных антиоксидантов или их избыток

■ автоокисление биогенных аминов и других соединений, имеющих окислительно -восстановительный потенциал ниже, чем у кислорода

■ индукция синтеза СоА-оксидаз жирных кислот

■ воспаление

■ ишемия и реперфузия

Экзогенные источники:

■ ионизирующая радиация

■ воздействие бытовых и пищевых экотоксикантов и/или поллютантов (нарушения питания, курение, алкоголизм, потребление наркотических и психостимулирующих средств, тяжелые металлы, выхлопные газы и пр.)

■ озон и гипероксия

■ хиноновые соединения, химиотерапевтические агенты, пестициды, иные ксенобиотики

В основе образования АФК лежит одноэлектронное восстановление кислорода до воды (рисунок 1).

Рисунок 1. Одноэлектронное восстановление кислорода до воды

К АФК относят супероксиданион радикал О2-, гидроксильный радикал ОН-, пе-роксильный радикал ЯО2-, алкоксильный радикал ЯО-, гидроперокильный радикал НО2-, перекись водорода Н2О2, гипохлорная кислота НОС1, озон О3, синглетный кислород, пе-роксинитрит ОКОО- [104].

Окислительный стресс рассматривается как патогенетическое событие, приводящее к тотальному поражения субклеточных структур и макромолекул. Эволюционно выработаны механизмы, препятствующие его развитию в организме. Они объединяются понятием антиоксидантная защита или антиоксидантная система организма.

Согласно Davies (1988) выделяют первичную и вторичную антиоксидантные системы. Первичная, направленная на перехват и инактивацию активных форм кислорода. Она представлена Р-каротином, аскорбиновой кислотой, альфа-токоферолом, глутатио-ном, мочевой кислотой и ферментами супероксиддисмутазой (СОД), каталазой, глута-тионпероксидазой (ГП). Вторичная, направлена на устранение поражений биомолекул и / или пораженных биомолекул, вызываемых окислительным стрессом, и представлена липолитическими ферментами, протеиназами, ДНК-репарирующими ферментами, эндо-и экзонуклеазами, лигазами [89].

Центральную роль в осуществлении ферментативной антиоксидантной защиты играют ферменты СОД и каталаза, которые, соответственно, дисмутируют супероксида-нион радикал до пероксида водорода и разлагают пероксид водорода до воды, т.е. осуществляют регуляторную функцию на самых первых этапах одноэлектронного восстановления кислорода, что позволяет рассматривать эти ферменты как ключевые в регуляции всех последующих свободнорадикальных событий, включая перекисное окисление липидов (ПОЛ).

Большое внимание уделено исследованию патогенетической роли окислительного стресса при диабете [141]. При СД возникают идеальные условия для формирования окислительного стресса: увеличивается содержание субстратов окисления (глюкоза и свободные жирные кислоты), уменьшается образование и по неустановленным причинам снижается активность элементов естественных антиоксидантных систем - таких, как глутатион, СОД, каталаза и глутатионовая пероксидаза [162].

Гипергликемия, являющаяся патогномическим признаком СД, всегда сопровождается развитием ОС. Это твердо установленный хрестоматийный факт неоднократно описан в научных трудах и врачебных руководствах. Из данных приведенных в таблице 1 , обобщающих результаты исследований уровня 8-гидроксигуанозина (8-OHdG), являющегося маркером ОС, у больных диабетом, видно, что уровень маркера превышает аналогичные показатели у бессимптомных пациентов в среднем в 2-3 раза и зависит от возраста, пола, длительности заболевания, курения.

Таблица 1.

Клинико-экспериментальные литературные данные, доказывающие увеличение ос-

новного маркера окислительного стресса у больных СД.

Метод Кол-во пациентов Результат

ИФА (моча) 60 СД2, 35 контроль Пациенты с СД2 имеют более высокие концентрации 8-OHdG в моче, чем в контроле (19,6 +/- 6,7 против 11,9 +/- 4,9 нг / mgCr; р <0,05) [93].

ВЭЖХ-АД после ТФЭ (моча) 69 пациентов с диабетической нефро-патией, 30 контроль Уровни 8-OHdG в моче у больных диабетической нефропатии с макроальбуминурией были значительно выше, чем в контроле (5,72 +/- 6,89 мкмоль / моль креатинина по сравнению с 2,33 +/- 2,83 мкмоль / моль креатинина, Р = 0,018). Значимые отличия уровня 8-OHdG в суточной моче у пациентов с макроальбуминурией и пациентов с нормоальбуминурией (19,2 +/- 16,8 мкг / 24 ч против 8,1 +/- 1,7 мкг / 24 ч, Р = 0,015). Была положительная корреляция между уровнями 8-OHdG и гликозилированного гемоглобина (НЬА1с) (г = 0,287, Р = 0,022). Слабая корреляция между уровнями 8-OHdG и триглицеридов (г = 0,230, р = 0,074) [172].

ИФА (моча) 81 СД2, 100 контроль Общая 24 ч экскреция 8-СИёО заметно выше у пациентов с ИНСД, чем в группе контроля (68,2 ± 39,4 мкг против 49,6 ± 37,7 мкг, Р = 0,001) [123].

ВЭЖХ (сперма) 11 СД1, 12 контроль У больных СД1 в сперматозоидах были значительно более высокие уровни фрагментации ДНК (44% против 27%, р <0,05) и концентрации 8-СИёО (3,6 против 2,0 молекул 8-СИёО в 105 молекул дезоксигуанозина; P <0,05). Кроме того, положительная корреляция наблюдалась между фрагментации ДНК и концентрации 8-СШО в 105 молекул дезоксигуанозина (RS = 0,7, P <0,05) [66].

ИФА (кровь) 47 СД2 (22 с диабетической нефропа-тией и 23 без осложнений), 25 контроль Сыворотка 8-СИёО была значительно увеличена у больных СД (24,90 ± 6,29 нг / мл) по сравнению с подобранных по возрасту здоровых субъектов (5,86 ± 1,82 нг / мл, р <0,01). Кроме того, пациенты с диабетической нефропатией имели значительно более высокий 8-СИёО чем у больных СД без сосудистых осложнений (26,89 ± 6,44 нг / мл против 23,14 ± 5,59 нг / мл, р <0,05) [160].

ИФА (кровь) 35 СД2, 8 преддиа-бетическое состояние, 119 контроль Уровень 8-СИёО в сыворотке у пациентов с преддиа-бетом был значительно выше, чем в контроле (671,3±140 pg/m против 210,1±166 pg/ml; Р<0,01). У пациентов с диабетом был самый высокий уровень 8-СШО в сыворотке 1979,6±1209 pg/ml [67].

На фоне полной уверенности в вовлеченности ОС в патогенез СД вопрос о механизмах его развития исследован слабо. По существу, на основе ряда несистематических исследований сформулировано несколько гипотез различной степени обоснованности.

Центральной среди них является гипотеза, поддерживаемая подавляющим большинством авторов и декларирующая, что ОС возникает в результате избыточной продукции АФК, возникающих при автоокислении глюкозы. Однако, биохимический механизм этого процесса in vivo не раскрыт. Единичное наблюдение профессора З.В. Ланкина и сотрудников, свидетельствует, что автоокисление глюкозы протекает при участии ионов переменной валентности, в частности, меди [42].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Забродина Виктория Владимировна, 2016 год

9. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алекперов У.К. Антимутагенез. Теоретические и практические аспекты / У.К. Алекперов; ред. В. А. Тарасов. - М.: Наука, 1984. 100 с.

2. Балаболкин, М.И. Витаминно-минеральные комплексы в комплексной терапии сахарного диабета и его сосудистых осложнений / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова // Клиническая эндокринология. - 2006. - № 2. - С. 1-10.

3. Балаболкин, М.И. Лечение сахарного диабета и его сосудистых осложнений (руководство для врачей) / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова, В.М. Креминская - М.: Медицина, 2005. - 512 с.

4. Бардымова, Т.П. Состояние системы глутатиона при сахарном диабете / Т.П. Бар-дымова, Л.С. Колесниченко, Е.С. Сергеева, Н.В. Тарабан, И.М. Михалевич, М.П. Сергеева // Сибирский медицинский журнал. - 2009. - 7. - С. 81-82.

5. Болотская, Л.Л. 6-й Международный симпозиум «диабет и беременность», 23-26 марта 2011 г., Зальцбург, Австрия / Л.Л. Болотская, Р.М. Есаян, О.В. Олейник // Сахарный диабет. - 2011. - № 2. - С. 131-132.

6. Бондарь, И.А. Антиоксиданты в лечении и профилактике сахарного диабета / И.А. Бондарь, В.В. Климентов // Сахарный диабет. - 2001. - № 1. - С. 47-52.

7. Бочков, Н.П. Очевидное и невероятное в представлениях о мутационном процессе у человека / Н.П. Бочков, А.Д. Дурнев // Гигиена и санитария. - 2011. - №5. - С. 9-10.

8. Бочков, Н.П. Мутационный процесс у человека / Н.П. Бочков, А.Д. Дурнев В кн.: Наследственные болезни. Национальное руководство. Под ред. Н.П. Бочкова, Е.К. Гин-тера, В.П. Пузырева - Из-во «ГЭОТАР-Медиа», 2013. 936 с.

9. Генетика окислительного стресса. Ростов-на-Дону. - Изд-во: СКНЦ ВШ ЮФУ, 2009. 156 с.

10. Гончарова, Р.И. Молекулярные основы применения антимутагенов в качестве антиканцерогенов / Р. Гончарова, Т. Кужир // Экологическая генетика. - 2005. - Т. III. -№3. - С. 19-32.

11. Гончарова, Р.И. Антимутагенез как генетический процесс / Р.И. Гончарова // Вестник РАМН. - 1993. - № 1. - С. 26-32

12. Гончарова, Р.И. Антимутагенез / Р.И. Гончарова. - Минск: Наука и техника, 1974. 144 с.

13. Гузенко, В.Е. Окислительный стресс при сахарном диабете и его фармакологическая коррекция / В.Е. Гузенко, Л.М. Макарова, В.Е. Погорелый // Российский педиатрический журнал. - 2010. - 5. - С. 42-50.

14. Дедов, И.И. Российский национальный консенсус «гестационный сахарный диабет: диагностика, лечение, послеродовое наблюдение» / И.И. Дедов, В.И. Краснополь-ский, Г.Т. Сухих // Сахарный диабет. - 2012. - 4. - С. 4-10.

15. Дедов И.И., Кураева Т., Петеркова В. Сахарный диабет у детей и подростков / И.И. Дедов, Т. Кураева, В. Петеркова. - Из-во: «ГЭОТАР МЕДИЦИНА», 2013. 272 с.

16. Дедов, И.И., Шестакова М.В. Результаты реализации подпрограммы «сахарный диабет» федеральной целевой программы «предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями 2007-2012 годы» / И.И. Дедов, М.В. Шестакова. - Москва, 2012.

17. Дедов, И.И. Инкретины: новая веха в лечении сахарного диабета 2-го типа / И.И. Дедов, М.В. Шестакова. - М.: Дипак, 2010. - 91 с.

18. Демидова, И.Ю. Актуальные проблемы компенсации сахарного диабета при беременности / И.Ю. Демидова, Н.Ю. Арбатская, И.П. Мельникова // Сахарный диабет. -2009. - N. 4. - С. 32-36.

19. Дурнев, А.Д. Антимутагенные и антитератогенные свойства афобазола / А.Д. Дурнев, А.К. Жанатаев, О.В. Шредер, С.Б. Середенин // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2009. - Т. 72. - 1. - С. 46-51.

20. Дурнев, А.Д. Генетическая токсикология / А.Д. Дурнев // Вестник РАМН. - 2011.

- 9. - С. 35-44.

21. Дурнев, А.Д. Генотоксические поражения и болезни / А.Д. Дурнев, А.К. Жаната-ев, О.В. Шредер, В.С. Середенина // Молекулярная медицина - 2013. - 3. - С. 3-19.

22. Дурнев, А.Д. Методологические аспекты исследований по модификации химического мутагенеза / А.Д. Дурнев // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.

- 2008. - 9. - С. 281-287.

23. Дурнев, А.Д. Мутагены: скрининг и фармакологическая коррекция, профилактика воздействий / А.Д. Дурнев, С.Б. Середенин. - М.: Медицина - 1998. - 328 с.

24. Дурнев, А.Д. Оценка генотоксических свойств методом ДНК-комет in vitro / А.Д. Дурнев, А.К. Жанатаев, Н.П. Сирота, В.П. Тихонов, Т.В. Шевченко, И.А. Родина, К.Л. Плигина // Методические рекомендации. - М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2010. - 15 с.

25. Дыбан, А.П. Некоторые актуальные задачи экспериментальной тератологии / А.П. Дыбан // Вестник АМН СССР. - 1967. - 1. - С. 18-30.

26. Дыбан, А.П. Очерки патологической эмбриологии человека / А.П. Дыбан. - М: Государственное издательство медицинской литературы, 1959. 228 с.

27. Жанатаев, А.К. Методические аспекты оценки ДНК-повреждений методом ДНК-комет / А.К. Жанатаев, В.А. Никитина, Е.С. Воронина, А.Д. Дурнев // Прикладная токсикология. - 2011. - 2 (4). - С. 28-37.

28. Жанатаев, А.К. Сравнительное изучение антимутагенной активности афобазола при различных режимах введения / А.К. Жанатаев, А.Д. Дурнев, С.Б. Середенин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2000. - Т. 130. - 11. - С. 539-542.

29. Жанатаев, А.К. Фармакогенетическое изучение антимутагенных эффектов / А.К. Жанатаев, А.Д. Дурнев, С.Б. Середенин // Медицинская генетика. - 2005. - Т. 4. - № 4. -С. 127.

30. Забаровская, З. В. Скрининг и мониторинг гестационного сахарного диабета / Современные методы диагностики, лечения и профилактики заболеваний: сб. инструктив. - метод. док. (офиц. изд). 5-й вып. - Минск: ГУ РНМБ, 2005. - Т. 1-7, Т. 5. - С 68-77.

31. Забродина, В.В. Исследование проникновения афобазола в плаценту и ткани эмбрионов и его влияние на биохимический состав амниотической жидкости и сыворотки крови крыс, получавших препарат в период беременности / В.В. Забродина, Е.Д. Шредер, О.В. Шредер, А.Д. Дурнев // Материалы IV съезда фармакологов России «Инновации в современной фармакологии», Казань, 18-21 сентября 2012 года. С. 66.

32. Забродина, В.В. Нарушения пренатального развития и гликемического статуса у потомства крыс с экспериментальным стрептозотоциновым диабетом и их коррекция афобазолом / В.В. Забродина, Е.Д. Шредер, О.В. Шредер, А.Д. Дурнев, С.Б. Середенин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины - 2014. - Т. 158, № 7. - С. 20-24.

33. Забродина, В.В. Нарушение поведенческой деятельности потомства, подверженного внутриутробному влиянию стрептозотоцинового диабета, и их коррекция афобазолом / В.В. Забродина, Е.Д. Шредер, О.В. Шредер, А.Д. Дурнев // Сборник материалов Всероссийской конференции молодых ученых с Международным участием, посвященной 150-летию со дня рождения академика Н.П. Кравкова, 22-23 октября 2015 года, Рязань, с. 113.

34. Забродина, В.В. Влияние афобазола и бетаина на когнитивные нарушения у потомства крыс в модели стрептозотоцинового диабета / В.В. Забродина, Е.Д. Шредер,

О.В. Шредер, А.Д. Дурнев // 6-ая Международная конференция «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам», 9 - 13 ноября 2015 года, Клязьма. с. 23.

35. Забродина, В.В. Влияние афобазола и бетаина на ДНК-повреждения в плацентарных и эмбриональных тканях крыс с экспериментальным стрептозотоциновым диабетом / В.В. Забродина, Е.Д. Шредер, О.В. Шредер, А.Д. Дурнев, С.Б. Середенин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины - 2015. - Т. 159, № 6. - С. 731-735.

36. Забродина, В.В. Влияние афобазола и бетаина на нарушения когнитивных способностей у потомства крыс со стрептозотоциновым диабетом и их взаимосвязь с повреждениями ДНК / В.В. Забродина, Е.Д. Шредер, О.В. Шредер, А.Д. Дурнев // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2016. - Т. 161. - № 3. - С. 335.

37. Зенина, Т.А. Изучение нейропротекторных сойств афобазола в опытах in vitro / Т.А. Зенина, И.В. Гавриш, Д.С. Мелкумян, Т.С. Середенина, С.Б. Середенин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2005. - Т. 140. - № 8. - С. 161-163.

38. Кобелев, К.В. / Способ антимутагенного воздействия на организм. Патент на изобретение РФ № 2261704 // К.В. Кобелев, А.В. Орещенко, А.Д. Дурнев, А.К. Жанатаев.

39. Кужир, Т.Д. Антимутагены и химический мутагенез в системах высших эукариот / Т.Д. Кужир; ред. Р.И. Гончарова. - Минск: Технология, 1999. - 267 с.

40. Куценко, С.А. Основы токсикологии / С.А. Куценко. - Санкт-Петербург, 2002. -262 с.

41. Лабораторные животные. Журнал Балтийской научной ассоциации по лабораторным животным. - 1993. - № 2.

42. Ланкин, В.З. Влияние глюкозы на свободнорадикальное окисление липопротеи-нов низкой плотности in vitro и in vivo / В.З. Ланкин, Г.Г. Коновалова, А.К. Тихазе, Л.В. Недосугова // Биомедицинская химия. - 2012. - Т. 58. - № 3. - С. 339-352.

43. Мохорт, Е.Г. Когнитивные нарушения при сахарном диабете 2-го типа / Е.Г. Мо-хорт, Е.А. Холодова, Т.В. Мохорт // Здравоохранение. - 2014. - 7. - С. 23-29.

44. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. - М.: Гриф и К, 2012. 944 с.

45. Неонатология: национальное руководство / Под ред. Н.Н. Володина. - Из-во: ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 848 с.

46. Озерова И.В. Выявление антидиабетической активности вновь разработанных нейропротекторных препаратов: диссертация на соискание степени кандидата биологических наук: 14.03.06 / Озерова Ирина Витальевна. - Москва, 2015. 168 с.

47. Пескин, А.В. Взаимодействие активного кислорода с ДНК / А.В. Пескин // Биохимия. - 1997. - Т. 62. - № 12. - С. 1571-1578.

48. Порошенко, Г.Г. Антропогенные мутагены и природные антимутагены / Г.Г. По-рошенко, С.К. Абилев // Общая генетика. - М.: Итоги науки и техники. ВИНИТИ, 1988. - Т. 12. - 208 с.

49. Середенин, С.Б. Фармакологическая защита генома / Середенин С.Б., Дурнев А.Д.// М: ВИНИТИ, 1992. - 161 с.

50. Середенин, С.Б. Производные 2-меркаптобензимидазола, обладающие селективной анксиолитической активностью. Патент на изобретение РФ 2061686 / С.Б. Середенин, Ю.А. Бледнов, В.Л. Савельев, Т.Я. Можаева, Х.С. Рагимов, М.А. Яркова.

51. Середенин, С.Б. Средство для профилактики и лечения диабета. Заявка 2013110799 на патент на изобретение в РФ / Середенин С.Б., Островская Р.У., Воронина Т.А., Золотов Н.Н., Яркова М.А., Дурнев А.Д.

52. Соломина, А.С. Влияние афобазола на генетическую и репродуктивную токсичность табачного дыма у крыс: диссертация на соискание степени кандидата биологических наук: 14.03.06 / Соломина Анна Сергеевна. - Москва, 2011. - 140 с.

53. Таджиева, В.Д. Прегравидарная подготовка женщин с сахарным диабетом (СД) 1-го типа: исход для матери и плода / В.Д. Таджиева, В.Ю. Жданова, Ф.И. Измайлова, Н.А. Рыкалина // Вестник Российского университета дружбы народов. - 2009. - N 6. -С.72-75.

54. Федорова, М.В. Сахарный диабет, беременность и диабетическая фетопатия / М.В. Федорова, В.И. Краснопольский, В.А. Петрухин. - Из-во: "Медицина", 2001. 292 с.

55. Филюшкин, И.В. О системной природе нервных отклонений / И.В. Филюшкин, А.Н. Игнатов // Вестник российской академии наук. - 1998. - Т. 68. - № 5. - С. 411-416.

56. Чугунова, Л.А. Сахарный диабет 2 типа и когнитивные расстройства / Л.А. Чугу-нова, И.В. Семенова, В.А. Орлов, М.В. Шестакова // Кардиология. - 2008. - №1. - С. 6166.

57. Шредер, Е.Д. ДНК-повреждения в формировании этанол-индуцированных пре- и постнатальных нарушений у потомства крыс и их коррекция афобазолом: диссертация

на соискание степени кандидата биологических наук: 14.03.06 / Шредер Екатерина Дмитриевна. - Москва, 2014. 136 с.

58. Шредер, О.В. Влияние афобазола на тератогенные эффекты циклофосфамида у крыс / О.В. Шредер, Н.М. Смольникова, А.Д. Дурнев, С.Б. Середенин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2008. - 4. - С. 414-417.

59. Шредер, О.В. Влияние афобазола на тератогенный и генотоксический эффект циклофосфамида в эмбриональных тканях и плаценте крыс: диссертация на соискание степени кандидата биологических наук: 14.03.06 / Шредер Ольга Васильевна. - Москва, 2009. 136 с.

60. Шредер, О.В. Модельное исследование распределения афобазола у беременных и кормящих самок крыс и новорожденных крысят / О.В. Шредер, Г.Б. Колыванов, А.А. Литвин, Д.В. Бастрыгин, Е.Д. Шредер, А.С. Соломина, А.О. Виглинская, В.В. Забродина, В.П. Жердев, А.Д. Дурнев, С.Б. Середенин // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2010. - 8. - С. 17-20.

61. Шредер, О.В. Сопряженность генотоксических и тератогенных эффектов, вызываемых циклофосфамидом, и их модификация афобазолом / О.В. Шредер, Е.Д. Шредер,

A.Д. Дурнев, С.Б. Середенин // Гигиена и санитария. - 2011. - 5. - С. 64-68.

62. Шредер, О.В. Способ оценки пространственной ориентировки и когнитивных нарушений у экспериментальных животных. Патент на изобретение РФ 2551308 / О.В. Шредер, Е.Д. Шредер, А.Д. Дурнев.

63. Эсмурзиева, З.И. Состояние здоровья детей от матерей, больных сахарным диабетом / З.И. Эсмурзиева, Л.Г. Кузьменко // The journal of scientific articles "Health and education millennium". - 2014. - T. 16. - № 1. - P. 1-8.

64. Abdel-Wahab, B.A. Omega-3 polyunsaturated fatty acids in large doses attenuate seizures, cognitive impairment, and hippocampal oxidative DNA damage in young kindled rats /

B.A. Abdel-Wahab, J.M. Al-Qahtani, S.A. El-Safty // Neuroscience Letters. - 2015. - 1 (584). - P.173-177.

65. Abel, E.L. Behavioral teratogenesis and behavioral mutagenesis: A primer in abnormal development / E.L. Abel. - New York; London: Plenum press. - 1989. - XII, 241 p.

66. Agbaje, I.M. Increased concentrations of the oxidative DNA adduct 7,8-dihydro-8-oxo-2-deoxyguanosine in the germ-line of men with type 1 diabetes / I.M. Agbaje, C.M. McVicar,

B.C. Schock, N. McClure, A.B. Atkinson, D. Rogers, S.E. Lewis // Reproductive biomedicine online. - 2008. - 16 (3). - P. 401-409.

67. Al-Aubaidy, H.A. Oxidative DNA damage and obesity in type 2 diabetes mellitus / H.A. Al-Aubaidy, H.F. Jelinek // European journal of endocrinology. - 2011. - 164 (6). - P. 899-904.

68. Alirezaei, M. Antioxidant and methyl donor effects of betaine versus ethanol-induced oxidative stress in the rat liver / M. Alirezaei, G. Jelodar, Z. Ghayemi, M.K. Mehr // Comparative Clinical Pathology. - 2014. - 23 (1). - P. 161-168.

69. American Diabetes Association: Gestational of Diabetes Mellitus // Diabetes Care. -2000. - Vol. 23. - Suppl. 1. - P. 77-79.

70. Ames, B.N. Oxidants are a major contributor to aging / B.N. Ames, M.K. Shigenaga // Annals of the New York Academy of Sciences. - 1992. - Vol. 663. - P. 85-96.

71. Arifa, M. DNA damage and plasma antioxidant indices in Bangladeshi type 2 diabetic patients / M. Arifa, M.R. Islama, T.M.Z. Waisea, F. Hassana, S.I. Mondalb, Y. Kabir // Diabetes and Metabolism. - 2010. - 36. - P. 51-57.

72. Bajpayee, M. The comet assay: assessment of in vitro and in vivo DNA damage / M. Bajpayee, A. Kumar, A. Dhawan // Methods in molecular biology. - 2013. - 1044. - P. 325345.

73. Barbieri, M. Cognitive decline and diabetes: a focus on linking mechanisms / M. Bar-bieri, V. Boccardi, G. Paolisso // Diet and Nutrition in Dementia and Cognitive Decline. -2015. - Chapter 35. - P. 393-402.

74. Biessels, G.J. Risk of dementia in diabetes mellitus: a systematic review / G.J. Biessels, S. Staekenborg, E. Brunner, C. Brayne, P. Scheltens // The Lancet. Neurology. - 2006. - 5(1). - P. 64-74.

75. Biron-Shental, T. Telomeres are shorter in placentas from pregnancies with uncontrolled diabetes / T. Biron-Shental, R. Sukenik-Halevy, H. Naboani, M. Liberman, R. Kats, A. Amiel // Placenta. - 2015. - 36(2). - P. 199-203.

76. Boriboonhirunsarn, D. Adverse Pregnancy Outcomes in Gestational Diabetes Mellitus / D. Boriboonhirunsarn, P. Talungjit, P. Sunsaneevithayakul, R. Sirisomboon // Journal of the Medical Association of Thailand. - 2006. - 89(4). - P. 23-28.

77. Catalano, P.M. Gestational diabetes and insulin resistance: role in short- and long-term implications for mother and fetus / P.M. Catalano, J.P. Kirwan, S. Haugel-de Mouzon, King J. // The Journal of nutrition. - 2003. - Vol. 133. - P. 1674-1683.

78. Cederberg, J. Antioxidative treatment of pregnant diabetic rats diminishes embryonic dysmorphogenesis / J. Cederberg, U.J. Eriksson // Birth defects research. Part A, Clinical and molecular teratology. - 2005. - 73 (7). - P. 498-505.

79. Ceriello, A. Hyperglycemia induced circulating ICAM-1 increase in diabetes mellitus: the possible role of oxidative stress / A. Ceriello, E. Falleti, E. Motz, C. Taboga, L. Tonutti, Z. Ezsol, F. Gonano, E. Bartoli // Hormone and metabolic research. - 1999. -Vol. 30 (3). - P. 146-149.

80. Chattopadhyaya, R. Oxidative damage to DNA constituents by iron-mediated fenton reactions: the deoxyguanosine family / R. Chattopadhyaya, B. Goswami // Journal of biomole-cular structure and dynamics. - 2012. - 30 (4). - P. 394-406.

81. Chung, S.S. Contribution of polyol pathway to diabetes-induced oxidative stress / S.S. Chung, E.C. Ho, K.S. Lam, S.K. Chung // Journal of the American Society of Nephrology. -2003. - 14 (8). - Suppl. 3. - P. 233-236.

82. Cooke, M.S. Oxidative DNA damage: mechanisms, mutation, and disease / M.S. Cooke, M.D. Evans, M. Dizdaroglu, J. Lunec // FASEB journal: official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology. - 2003. - 17 (10). - P. 11951214.

83. Cosentino-Gomes, D. Cell Signaling through Protein Kinase C Oxidation and Activation / D. Cosentino-Gomes, N. Rocco-Machado, J.R. Meyer-Fernandes // International journal of molecular science. - 2012. - 13 (9). - P. 10697-10721.

84. Craig, S.A. Betaine in human nutrition / S.A. Craig // The American journal of clinical nutrition. - 2004. - 80 (3). - P. 539-549.

85. Cukierman, T. Cognitive decline and dementia in diabetes systematic overview of prospective observational studies / T. Cukierman, H.C. Gerstein, J.D. Williamson // Diabetologia. - 2005. - 48 (12). - P. 2460-2469.

86. Cundy, T. Pregnancy loss and neonatal death in women with type 1 or type 2 diabetes mellitus / T. Cundy // Insulin. - 2008. - Vol. 3 (3). - P. 167-175.

87. Damm, P. Future risk of diabetes in mother and child after gestational diabetes mellitus / P. Damm // International journal of gynecology and obstetrics. - 2009. - 104 (1). - P. 25-26.

88. Dandona, P. Oxidative damage to DNA in diabetes mellitus / P. Dandona, K. Thusu, Cook S., B. Snyder, J. Makowski, D. Armstrong, T. Nicotera // Lancet. - 1996. - 347 (8999). -P. 444-445.

89. Davies, K.J. Proteolytic systems as secondary antioxidant defenses / Davies K.J. // Cellular antioxidant defense mechanisms. Edited by C.K. Chow. Boca Raton. FL: CRC. - 1988. -P.25-67.

90. De Flora, S. Mechanisms of inhibitors of mutagenesis and carcinogenesis. Classification and overview / S. De Flora, C. Ramel // Mutation research. - 1988. - 202(2). - P. 285-306.

91. Distel, L.V. The effect of serum albumin on the radiolysis of DNA studied by constant field electrophoresis and compared to alterations caused by low molecular weight OH scavengers / L.V. Distel, H. Schuessler // International journal of radiation biology. - 1997. - Vol. 71 (4). - P. 401-412.

92. Dizdaroglu, M. Oxidatively induced DNA damage: Mechanisms, repair and disease. / M. Dizdaroglu // Cancer Letters. - Vol. 327 (1-2). - P. 26-47.

93. Dong, Q.Y. Urinary 8-hydroxydeoxyguanosine levels in diabetic retinopathy patients / Q.Y. Dong, Y. Cui, L. Chen, J. Song, L. Sun // European journal of ophthalmology. - 2008. -18 (1). - P. 94-98.

94. Dugan, L.L. AMPK dysregulation promotes diabetes-related reduction of superoxide and mitochondrial function / L.L. Dugan, Y.H. You, S.S. Ali, M. Diamond-Stanic, S. Miyamoto, A.E. DeCleves, A. Andreyev, T. Quach, S. Ly, G. Shekhtman, W. Nguyen, A. Chepetan, T.P. Le, L. Wang, M. Xu, K.P. Paik, A. Fogo, B. Viollet, A. Murphy, F. Brosius, R.K. Na-viaux, K. Sharma // The Journal of clinical investigation. - 2013. - 123 (11). - P. 4888-4899.

95. Evans, M.D. Oxidative DNA damage and disease: induction, repair and significance / M.D. Evans, M. Dizdaroglu, M.S. Cooke // Mutation research. - 2004. - 567 (1). - P. 1-61.

96. Exalto, L.G. An update on type 2 diabetes, vascular dementia and Alzheimer's disease / L.G. Exalto, R.A. Whitmer, L.J. Kappele, G.J. Biessels // Experimental gerontology. - 2012. -47(11). - P. 858-864.

97. Ferguson, L.R. Overlap between mutagens and teratogens / L.R. Ferguson, J.H. Ford // Mutation research. - 1997. - 396. - P. 1-8.

98. Ferrara, A. Increasing prevalence of gestational diabetes mellitus: a public health perspective / A. Ferrara // Diabetes Care. - 2007. - 30. - Suppl. 2. - P. 141-146.

99. Fu, A.L. Protective effect of N-acetyl-L-cysteine on amyloid beta-peptide-induced learning and memory deficits in mice / A.L. Fu, Z.H. Dong, M.J. Sun // Brain research. - 2006. - 1109 (1). - P. 201-206.

100. Gabbe, S.G. Congenital malformations in infants of diabetic mothers / S.G. Gabbe // Obstetrics Gynecology Survey. - 1977. - 32. - P. 125.

101. Golbidi S., Ebadi S.A., Laher I. Antioxidants in the treatment of diabetes. Current diabetes reviews. - 2011. - 7(2). -P. 106-125.

102. Greene, M.F. Prevention and diagnosis of congenital anomalies in diabetic pregnancies / M.F. Greene // Clinics in perinatology. - 1993. - 20 (3). - P. 533-547.

103. Gross, J.L. Diabetic nephropathy: diagnosis, prevention, and treatment / J.L. Gross, M.J. de Azevedo, S.P. Silveiro, L.H. Canani, M.L. Caramori, T. Zelmanovitz // Diabetes Care. -2005. - 28(1). - P. 164-76.

104. Halliwell, B. Free Radicals in Biology and Medicine. 3rd edition / B. Halliwell, J.M. Gutteridge. - Oxford: Oxford University Press, 2001. - 936 p.

105. Hami, J. Some of the experimental and clinical aspects of the effects of the maternal diabetes on developing hippocampus / J. Hami, F. Shojae, S. Vafaee-Nezhad, N. Lotfi, H. Khe-radmand, H. Haghir // World journal of diabetes. - 2015. - 6 (3). - P. 412-422.

106. Hanson, U. Relationship between haemoglobin A1c in early type 1 (insulin-dependent) diabetic pregnancy and the occurrence of spontaneous abortion and fetal malformation in Sweden / U. Hanson, B. Persson, S. Thunell // Diabetologia. - 1990. - 33 (2). - P. 100-104.

107. Hay, W.W. Jr. Care of the infant of the diabetic mother / W.W. Jr. Hay // Current diabetes reports. - 2012. - 12 (1). - P. 4-15.

108. Huebschmann, A.G. Diabetes and advanced glycoxidation end products / A.G. Hueb-schmann, J.G. Regensteiner, H. Vlassara, J.E. Reusch // Diabetes Care. - 2006. - 29 (6). - P. 1420-1432.

109. Inoguchi, T. Protein kinase C-dependent increase in reactive oxygen species (ROS) production in vascular tissues of diabetes: role of vascular NAD(P)H oxidase / T. Inoguchi, Sonta T., H. Tsubouchi, T. Etoh, M. Kakimoto, N. Sonoda, N. Sato, N. Sekiguchi, K. Kobaya-shi, H. Sumimoto, H. Utsumi, H. Nawata // Journal of the American Society of Nephrology. -2003. - 14 (8). - Suppl. 3. - P. 227-232.

110. ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2009 Compendium. Pediatric Diabetes. 2009. V. 10. Suppl. 12. P. 1-210.

111. Kaefer, V. DNA damage in brain cells and behavioral deficits in mice after treatment with high doses of amantadine / V. Kaefer, J.G. Semedo, V.F. Silva Kahl, R.G. Von Bo-rowsky, J. Gianesini, T.B. Ledur Kist, P. Pereira, J.N. Picada // Journal of applied toxicology.

- 2010. - 30 (8). - P. 745-753.

112. Kamalakkannan, N. Hypoglycaemic effect of water extracts of Aegle marmelos fruits in streptozotocin diabetic rats / N. Kamalakkannan, P.S. Prince // Journal of ethnopharmacology.

- 2003. - 87(2-3). - P. 207-210.

113. Kamiya, H. C-peptide prevents nociceptive sensory neuropathy in type 1 diabetes / H. Kamiya, W. Zhang, A.A. Sima //Annals of Neurology. - 2004. - 56. - P. 827-835.

114. Karasu, C. Antioxidant and triglyceride-lowering effects of vitamin E associated with the prevention of abnormalities in the reactivity and morphology of aorta from streptozotocin-diabetic rats. Antioxidants in Diabetes-Induced Complications (ADIC) Study Group / C. Karasu, G. Ozansoy, O. Bozkurt, D. Erdogan, S. Omeroglu // Metabolism. - 1997. - 46 (8). - P. 872-879.

115. King, A.J. The use of animal models in diabetes research / A.J. King British // Journal of Pharmacology. - 2012. - 166 (3). - P. 877-894.

116. Kitzmiller, J.L. Preconception care of diabetes. Glycemic control prevents congenital anomalies / J.L. Kitzmiller, L.A. Gavin, G.D. Gin, L. Jovanovic-Peterson, E.K. Main, W.D. Zigrang // Journal of the American Medical Association. - 1991. - 265 (6). - P. 731-736.

117. Kohner, E.M. United Kingdom Prospective Diabetes Study 30: diabetic retinopathy at diagnosis of non-insulin-dependent diabetes mellitus and associated risk factors / E.M. Kohn-er, S.J. Aldington, I.M. Stratton, S.E. Manley, R.R. Holman, D.R. Matthews, R.C. Turner. -1998. - 116 (3). - P. 297-303.

118. Koya, D. Protein kinase C activation and the development of diabetic complications / D. Koya, G.L. King // Diabetes. - 1998. - 47(6). - P. 859-866.

119. Kumar, S. Acute and chronic animal models for the evaluation of anti-diabetic agents / Kumar S., Singh R., Vasudeva N., Sharma S. // Cardiovascular Diabetology. - 2012. - 11. - P. 9

120. Kushwaha, S. Alkaline, Endo III and FPG modified comet assay as biomarkers for the detectionof oxidative DNA damage in rats with experimentally induced diabetes // S. Kushwaha, A. Vikram, P.P. Trivedi, G.B. Jena // Mutation Research. - 2011. - 726 (2). - P. 242- 250.

121. Lazalde-Ramos, B.P. DNA and oxidative damages decrease after ingestion of folic acid in patients with type 2 diabetes / B.P. Lazalde-Ramos, A.L. Zamora-Perez, M. Sosa-Macias, C. Guerrero-Velazquez, G.M. Zuniga-Gonzalez // Archives of medical research. - 2012. - 43 (6). - P. 476-481.

122. Lee, T.S. Activation of protein kinase C by elevation of glucose concentration: proposal for a mechanism in the development of diabetic vascular complications /T.S. Lee, K.A. Saltsman, H. Ohashi, G.L. King // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1989. - 86(13). - P. 5141-5145.

123. Leinonen, J. New biomarker evidence of oxidative DNA damage in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus / J. Leinonen, T. Lehtimaki, S. Toyokuni, K. Okada, T. Tanaka, H. Hiai, H. Ochi, P. Laippala, V. Rantalaiho, O. Wirta, A. Pasternack, H. Alho // Federation of European Biochemical Societies letters. - 1997. - 417 (1). - P. 150-152.

124. Lenzen S. The mechanisms of alloxan- and streptozotocin-induced diabetes / S. Lenzen // Diabetologia. - 2008. - 51(2). - P. 216-226.

125. Lucas, M.J. Early pregnancy glycosylated hemoglobin, severity of diabetes, and fetal malformations / M.J. Lucas, K.J. Leveno, M.L. Williams, P. Raskin, P.J. Whalley // American journal of obstetrics and gynecology. - 1989. - 161 (2). - P. 426-431.

126. Luo, Y. Oxidative damage to DNA constituents by iron-mediated fenton reactions. The deoxycytidine family / Y. Luo, E.S. Henle, S. Linn // The Journal of biological chemistry. -1996. - 271 (35). - P. 21167-21176.

127. Martin, C.L. Neuropathy among the Diabetes Control and Complications Trial Cohort 8 years after trial completion / C.L. Martin // Diabetes Care. - 2006. - 29. - P. 340-344.

128. Metzger, B.E. Long-term outcomes in mothers diagnosed with gestational diabetes mellitus and their offspring / B.E. Metzger // Clinical obstetrics and gynecology. - 2007. - 50(4). -P. 972-979.

129. Mills, J.L. Lack of relation of increased malformation rates in infants of diabetic mothers to glycemic control during organogenesis / J.L. Mills, R.H. Knopp, J.L. Simpson, L. Janov-ic-Peterson, B.E. Metzger, L.B. Holmes, J.H. Aarons, Z. Brown, G.F. Reed, F.R. Bieber, M.V. Allen, I. Holzman, C. Ober, C.M. Peterson, M.J. Withiam, A. Duckles, E. Mueller-Heubach, B.F. Polk // The New England journal of medicine. - 1988. - 318 (11). - P. 671-676.

130. Min, T.S. Therapy of diabetes mellitus using experimental animal models / T.S. Min, S.H. Park // Asian-Australasian Journal of Animal Sciences. - 2010. - 23(5). - P. 672-679.

131. Morrish, N.J. Mortality and causes of death in the WHO Multinational Study of Vascular Disease in Diabetes / N.J. Morrish, S.L. Wang, L.K. Stevens, J.H. Fuller, H. Keen // Diabe-tologia. - 2001. - Vol. 44. - Suppl. 2. - P. 14-21.

132. Nishikawa, T. Impact of mitochondrial ROS production in the pathogenesis of diabetes mellitus and its complications / T. Nishikawa, E. Araki // Antioxidants & redox signaling. -2007. - 9(3). - P. 343-53.

133. Novick, A. Experiments with the Chemostat on spontaneous mutations of bacteria / A. Novick, L. Szilard // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1950. - Vol. 36 (12). - P. 708-719.

134. Obeid, R. Preventable spina bifida and anencephaly in Europe / R. Obeid, K. Pietrzik, G.P. Oakley, V. Kancherla, W. Holzgreve, S. Wieser // Birth Defects Research Part A: Clinical and Molecular Teratology. - 2015. - 103. - P. 763-771.

135. Ozturk, Y. Effects of experimental diabetes and insulin on smooth muscle functions. Y. Ozturk, V.M. Atlan, N. Yildizoglu-Ari // Pharmacological reviews. - 1996. - V. 48 (1). - P. 69-112.

136. Pallardo, L.F. Impaired fasting glucose and impaired glucose tolerance in women with prior gestational diabetes are associated with a different cardiovascular profile / L.F. Pallardo, L. Herranz, P. Martin-Vaquero, T. Garcia-Ingelmo, C. Grande, M. Janez // Diabetes Care. -2003. - 26 (8). - P. 2318-2322.

137. Pedersen, J. Prognosis of the outcome of pregnancies in diabetics. A new classification / J. Pedersen, L.M. Pedersen // Acta Endocrinologica. - 1965. - 50 (1). - P. 70-78.

138. Persaud, O.D. Maternal diabetes and the consequences for her offspring / O.D. Persaud // Journal on developmental disabilities. 2007. 13(1). P. 101-134.

139. Peters, P.W.J. Double staining of fetal skeletons for cartilage and bone. In Methods in Prenatal Toxicology / D. Neubert, H.J. Merker, T. E. Kwasigroch, editors G. T. Verlag. -Stuttgart, 1977. - P. 153-154.

140. Piatti, P.M. Hypertriglyceridemia and hyperinsulinemia are potent inducers of endothe-lin-1 release in humans / P.M. Piatti, L.D. Monti, M. Conti, L. Baruffaldi, L. Galli, C.V. Phan, B. Guazzini, A.E. Pontiroli, G. Pozza // Diabetes. - 2006. - Vol. 45 (3). - P. 316-321.

141. Pitocco, D. Oxidative stress in diabetes: implications for vascular and other complications / D. Pitocco, M. Tesauro, R. Alessandro, G. Ghirlanda, C. Cardillo // International journal of molecular sciences. - 2013. - 14(11). - P. 21525-21550.

142. Rosenn, B. Glycemic thresholds for spontaneous abortion and congenital malformations in insulin-dependent diabetes mellitus / B. Rosenn, M. Miodovnik, C.A. Combs, J. Khoury, T.A. Siddiqi // Obstetrics and gynecology. - 1994. - 84 (4). - P. 515-520.

143. Ruis, C. Cognition in the early stage of type 2 diabetes / C. Ruis, G.J. Biessels, K.J. Gorter, M. van den Donk, L.J. Kappelle, G.E. Rutten // Diabetes Care. - 2009. - 32 (7). - P. 1261-1265.

144. Salem, S.I. Correlation of DNA damage in type 2 diabetes to glycemic control / S.I. Salem, S.E. El-Toukhy, G.S.M. El-Saeed, M. El-Wassef // Egyptian Journal of Hospital Medicine. - 2012. - Vol. 48. - P. 472-487.

145. Schaefer-Graf, U.M. Clinical predictors for a high risk for the development of diabetes mellitus in the early puerperium in women with recent gestational diabetes mellitus / U.M. Schaefer-Graf, T.A. Buchanan, A.H. Xiang, R.K. Peters, S.L. Kjos // American journal of obstetrics and gynecology. 2002. 186(4). P. 751-756.

146. Sell, D.R. Longevity and the genetic determination of collagen glycoxidation kinetics in mammalian senescence / D.R. Sell, M.A. Lane, W.A. Johnson, E.J. Masoro, O.B. Mock, K.M. Reiser, J.F. Fogarty, R.G. Cutler, D.K. Ingram, G.S. Roth, V.M. Monnier // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1996. - 93 (1). - P. 485-490.

147. Shaw, G.M. Periconceptional dietary intake of choline and betaine and neural tube defects in offspring // G.M. Shaw, S.L. Carmichael, W. Yang, S. Selvin, D.M. Schaffer // American journal of epidemiology. - 2004. - 160. - P. 102-109.

148. Shreder, O.V. Effects of Afobazole on the Searching Activity and Food-Procuring Skill of the Offspring of Rats Exposed to Hypoxia during Fetal Development / O.V. Shreder, E.D. Shreder, V.V. Zabrodina, A.D. Durnev // Long-Term Memory: Mechanisms, Types and Disorders / Eds. A.K. Alexandrov and L.M. Fedoseev. - N-Y, USA: Nova Science Publishers, 2012. - Ch. 5- P. 117-131.

149. Sies H. Oxidative stress: oxidants and antioxidants / H. Sies - Academic Press. 1991. 650 p.

150. Siman, C.M. Congenital Malformations in Experimental Diabetic Pregnancy: Aetiology and Antioxidative Treatment / C.M. Siman // Upsala journal of medical sciences. - 1997. -102 (2). - P. 61-98.

151. Siman, C.M. Vitamin C supplementation of the maternal diet reduces the rate of malformation in the offspring of diabetic rats / C.M. Siman, U. J. Eriksson. // Diabetologia. -1997. - V. 40. - P. 1416-1424.

152. Siman, C.M. Vitamin E decreases the occurrence of malformations in the offspring of diabetic rats / C.M. Siman, U.J. Eriksson // Diabetes. - 1997. - 46 (6). - 1054-1061.

153. Simeoni, U. Offspring of diabetic pregnancy: long-term outcomes / U. Simeoni, D.J. Barker // Seminars in fetal and neonatal medicine. - 2009. - 14 (2). - P. 119-124.

154. Sims-Robinson, C. Diabetes and cognitive dysfunction / C. Sims-Robinson, B. Kim, E.L. Feldman // Neurobiology of Brain Disorders: Biological Basis of Neurological and Psychiatric Disorders. / M.J. Zigmond, L.P. Rowland, J.T. Coyle. - Elsevier Inc, 2015. - Chapter 13. - P. 189-201.

155. Siti Balkis, B. Oxidative Stress and DNA Damage in Streptozotocin-Induced Diabetic Rats: Effects of Alpha Lipoic Acid / B. Siti Balkis, R. Nor Fadilah, A. Ezlan, O. Khairul, A.B. Mokh-tar, M. Jamaludin // Journal of Biological Sciences. - 2008. - 8 (3). - P. 622-627.

156. Song, F. Oxidative stress, antioxidant status and DNA damage in patients with impaired glucose regulation and newly diagnosed Type 2 diabetes / F. Song, W. Jia, Y. Yao, Y. Hu, L. Lei, J. Lin, X. Sun, L. Liu // Clinical Science. - 2007. - 112. - P. 599-606.

157. Song, K.H. alpha-Lipoic acid prevents diabetes mellitus in diabetes-prone obese rats / K.H. Song, W.J. Lee, J.M. Koh, H.S. Kim, J.Y. Youn, H.S. Park, E.H. Koh, M.S. Kim, J.H. Youn, K.U. Lee, J.Y. Park // Biochemical and biophysical research communications. - 2005. -326 (1). - P. 197-202.

158. Srichumchit, S. Outcomes of pregnancy with gestational diabetes mellitus / S. Srichum-chit, S. Luewan, T. Tongsong // International Journal of Gynecology & Obstetrics. - 2015. DOI: http://dx.doi.org/10.1016Zj.ijgo.2015.05.033.

159. Srinivasan, K. Animal models in type 2 diabetes research: an overview / K. Srinivasan, P. Ramarao // The Indian journal of medical research. - 2007. - 125 (3). - P. 451-472.

160. Suzuki, S. Oxidative damage to mitochondrial DNA and its relationship to diabetic complications / S. Suzuki, Y. Hinokio, K. Komatu, M. Ohtomo, M. Onoda, S. Hirai, M. Hirai, A. Hirai, M. Chiba, S. Kasuga, H. Akai, T. Toyota // Diabetes research and clinical practice. -1999. - 45 (2-3). - P. 161-168.

161. Tadesse, S. In vivo and in vitro evidence for placental DNA damage in preeclampsia / S. Tadesse, D. Kidane, S. Guller, T. Luo, N.G. Norwitz, F. Arcuri, P. Toti, E.R. Norwitz // PloS one [electronic resource]. - 2014. - 9 (1). - e86791.

162. Tappia P.S., Dent M.R., Dhalla N.S. Oxidative stress and redox regulation of phospho-lipase Dinmyocardialdisease. Free Radical Biology and Medicine. 2006. 41. P. 349-361.

163. Tice, R.R. Single cell gel/comet assay: guidelines for in vitro and in vivo genetic toxicology testing / R.R. Tice, E. Agurell, D. Anderson, B. Burlinson, A. Hartmann, H. Kobayashi, Y. Miyamae, E. Rojas, J.C. Ryu, Y.F. Sasaki // Environmental and molecular mutagenesis. -2000. - 35(3). - P. 206-221.

164. Vaca, C.E. Interaction of lipid peroxidation products with DNA. A Review / C.E. Vaca, J. Wilhelm, M. Harms-Ringdahl // Mutation Research. - 1988. - 195. - P. 137-149.

165. Velzing-Aarts, F.V. Plasma choline and betaine and their relation to plasma homocysteine in normal pregnancy / F.V. Velzing-Aarts, P.I. Holm, M.R. Fokkema, F.P. van der Dijs, P.M. Ueland, F.A. Muskiet // The American journal of clinical nutrition. - 2005. - 81 (6). - P. 1383-1389.

166. Viana, M. Effect of different doses of vitamin E on the incidence of malformations in pregnant diabetic rats / M. Viana, M. Castro, C. Barbas, E. Herrera, B. Bonet // Annals of nutrition & metabolism. - 2003. - 47 (1). - P. 6-10.

167. Viana, M. Oxidative damage in pregnant diabetic rats and their embryos / M. Viana, O.I. Aruoma, E. Herrera, B. Bonet // Free radical biology and medicine. - 2000. - 29 (11). - P. 1115-1121.

168. Westgate, J.A.Hyperinsulinemia in cord blood in mothers with type 2 diabetes and gestational diabetes mellitus in New Zealand / J.A. Westgate, R.S. Lindsay, J. Beattie, N.S. Patti-son, G. Gamble, L.F. Mildenhall, B.H. Breier, F.D. Johnstone // Diadetes Care. - 2006. - Vol. 29 (6). - P. 1345-1350.

169. Wiernsperger, N.F. Oxidative stress as a therapeutic target in diabetes: revisiting the controversy / N.F. Wiernsperger // Diabetes and metabolism. - 2003. - 29 (6). - P. 579-85.

170. William, W. Care of the infants of the diabetic mother / W. William, J. Hay // Current diabetes reports. - 2012. - 12 (1). - P. 4-15.

171. Wu, K.K. Streptozotocin-induced diabetic models in mice and rats / K.K. Wu, Y. Huan // Current protocols in pharmacology. - 2008. - Chapter 5. - Unit 5.47.

172. Xu, G.W. Study of urinary 8-hydroxydeoxyguanosine as a biomarker of oxidative DNA damage in diabetic nephropathy patients / G.W. Xu, Q.H. Yao, Q.F. Weng, B.L. Su, X. Zhang, J.H. Xiong // Journal of pharmaceutical and biomedical analysis. - 2004. - 36 (1). - P. 101104.

173. Zabrodina, V.V. Development of an experimental model of streptozotocin diabetes in pregnant rats /V.V. Zabrodina, E.D. Shreder, O.V. Shreder, A.D. Durnev, S.B. Seredenin // Abstract Book «Science-based assessment of laboratory animal welfare» Rus-LASA-ICLAS, 17-19 november 2014, St. Petesburg. P. 101.

174. Zabrodina, V.V. Influence streptozotocin-induced diabetes on behavioral activity of offspring and it's correction of afobazole / V.V. Zabrodina, E.D. Shreder, O.V. Shreder, A.D. Durnev // Abstract Book «12th World Congress of Biological Psychiatry», Athens, 14 - 18 june 2015.

175. Zeisel, S.H. Concentrations of choline-containing compounds and betaine in common foods / S.H. Zeisel, M.H. Mar, J.C. Howe, J.M. Holden // The Journal of nutrition. - 2003. -133 (5). - P. 1302-1307.

176. Diagnostic Criteria and Classification of Hyperglycaemia First Detected in Pregnancy http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/85975/1/WHQ NMH MND 13.2 eng.pdf

177. http://www.idf.org/publications/annual-rep ort

178. http://old.pedklin.ru/Defects/VPR.html

179. http://xn—10-9cd8bl.xn--p1ai/prekhodyashchie-narusheniya-uglevodnogo-obmena-spetsifichnye-dlya-ploda-i-novorozhdennogo/

180. Guidelines for Diagnosis of Hyperglycemia in Pregnancy https://www.cdph.ca.gov/programs/cdapp/Documents/MO-CDAPP-HyperglycemiaAlgorithm-7-18-11.pdf

181. EURO-PERISTAT Project with SCPE and EUROCAT. European Perinatal Health Report. The health and care of pregnant women and babies in Europe in 2010. May 2013. http://www.europeristat.com/

182. Management of Neonatal Hypoglycemia. NNF Clinical Practice Guidelines. http://aimaonline.org/iap-neochap-2013/uploads/acd-corner/nnf_guidelines-2011 .pdf

183. Shepard's Catalog of Teratogenic Agents, on-line version, http://depts.washington.edu/terisweb/teris/

184. Trends in Maternal Mortality: 1990 to 2013. Estimates by WHO, UNICEF, UNFPA, The World Bank and the United Nations Population Division. http://www.who.int/reproductivehealth/publications/monitoring/maternal-mortality-2013/en/

10. БЛАГОДАРНОСТИ

Автор выражает глубокую благодарность:

Научному руководителю - руководителю лаборатории лекарственной токсикологии ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» член-корреспонденту РАМН, профессору Дурневу Андрею Дмитриевичу за огромную помощь и поддержку на всех этапах выполнения диссертационной работы;

с.н.с. лаборатории лекарственной токсикологии к.б.н. Шредер Ольге Васильевне за помощь и постоянную поддержку и участие на всех этапах проведения диссертационной работы;

с.н.с. лаборатории фармакологии мутагенеза к.б.н. Жанатаеву Алий Курмановичу за помощь в изучении метода ДНК-комет и в консультировании по вопросам мутагенеза;

ст.н.с. лаборатории лекарственной токсикологии Алексеевой Светлане Витальевне, в.н.с. лаборатории лекарственной токсикологии Сорокиной Александре Валерьяновне, д.м.н. Цорину Иосифу Борисовичу за постоянную поддержку и помощь;

к.б.н. Шредер Екатерине Дмитриевне, м.н.с. лаборатории лекарственной токсикологии Кузнецовой Ольге Сергеевне, н.с. лаборатории фармакологии мутагенеза Чайке Злате Владимировне за помощь в проведении экспериментов и товарищеское участие;

а также всем сотрудникам ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова», оказавшим поддержку в выполнении этой работы!