Длительный мониторнинг клинико-лабораторных показателей и параметров качества жизни больных ревматоидным артритом на фоне терапии препаратом ремикейд тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат медицинских наук Мезенова, Татьяна Валентиновна

• Мезенова, Татьяна Валентиновна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Мезенова, Татьяна Валентиновна

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭТИОЛОГИИ, ПАТОГЕНЕЗЕ, ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА (обзор литературы).

1.1. Этиология ревматоидного артрита.

1.2. Патогенез ревматоидного артрита.

1.3. Диагностика ревматоидного артрита.

1.4. Современные методы лечения ревматоидного артрита.

1.5. Исследование качества жизни у ' больных ревматоидным артритом.

1.5.1. Инструменты исследования качества жизни в ревматологии.

1.5.2.Возможности метода оценки качества жизни у больных ревматоидным артритом.

1.6. Оценка эффективности терапии ревматоидного артрита.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика больных.

2.1.1. Критерии включения/исключения.

2.1.2. Социально-демографическая и клиническая характеристика больных.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Клинические' и инструментальные методы обследования больных.

2.2.2. Инструменты оценки качества жизни.

2.2.3. Оценка клинического ответа на лечение.

2.3. Дизайн исследования.:.

2.4. Методы статистической обработки результатов.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Клинико-лабораторные показатели и параметры качества жизни у больных ревматоидным артритом до начала терапии ремикейдом.

3.2. Клинико-лабораторные показатели и параметры качества жизни у больных ревматоидным артритом в ранние сроки после начала терапии ремикейдом.

3.3. Клинико-лабораторные показатели и параметры качества жизни у больных ревматоидным артритом в отдаленные сроки после начала терапии ремикейдом.

3.4. Анализ динамики клинико-лабораторных показателей и параметров качества жизни у больных ревматоидным артритом на фоне терапии ремикейдом.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Длительный мониторнинг клинико-лабораторных показателей и параметров качества жизни больных ревматоидным артритом на фоне терапии препаратом ремикейд»

Актуальность темы. Ревматоидный артрит (РА) является одним из самых частых аутоиммунных заболеваний человека. Около 1% населения земного шара страдают этим недугом [8]. Распространенность РА в РФ по данным эпидемиологических исследований составила 610,0 на 100 ООО населения, а в США - 600,0 на 100 000 населения [4, 88, 112]. В России в 2007 г. было зарегистрировано 284 000 больных РА, из них с первично установленным диагнозом 33 000 [10]. Среди всех ревматических воспалительных заболеваний в период с 2001 по 2007 гг. только для РА установлен значимый рост заболеваемости в целом и первичной заболеваемости (соответственно на 5% и 17%).

РА занимает особое место в связи с его высокой медико-социальной значимостью, обусловленной ранней утратой трудоспособности и инвалидизацией, сокращением продолжительности жизни больных. По данным О.М. Фоломеевой больные РА в Москве выходили на инвалидность в среднем через 8,0±12,7 лет после начала заболевания в трудоспособном возрасте, в среднем в возрасте 48,5±11,3 лет [18]. Среди болезней костно-мышечной системы РА был основной причиной инвалидности. В отсутствие эффективной терапии продолжительность жизни больных РА была короче на 3 года у женщин и на 7 лет у мужчин [149].

Для больных РА одним из основных показателей, характеризующих течение заболевания, является воспалительная активность. В настоящее время для оценки активности заболевания и эффективности терапии РА используется индекс ОА828, разработанный Европейской Антиревматической Лигой (ЕЦЬАЯ). Следует отметить, что данная оценка базируется только на клинических и лабораторных показателях и не учитывает параметры физического, психологического и социального функционирования пациентов. Оценка качества жизни (КЖ) больного РА позволяет изучить влияние заболевания и лечения на ключевые функции пациента - его физическое, психологическое и социальное функционирование [17]. В настоящее время современная методология оценки качества жизни предусматривает применение стандартизованных опросников оценки КЖ.

В последние годы с применением в повседневной ревматологической практике генно-инженерных биологических препаратов целями лечения больных РА становится улучшение КЖ до популяционной нормы, достижение стойкой ремиссии (или даже выздоровление) и увеличение продолжительности жизни.

Одним из наиболее изученных биологических препаратов в настоящее время является инфликсимаб (ремикейд), фармакологический вектор которого направлен на нейтрализацию фактора некроза опухоли альфа (ФНО -а). В ряде исследований доказана высокая эффективность препарата при РА в комбинации со стандартной базисной терапией метотрексатом. Представляется крайне важным изучить динамику клинико-лабораторных показателей и параметров качества жизни у больных РА на фоне терапии ремикейдом в комбинации с другими болезнь-модифицирующими препаратами.

В 2008 г. опубликованы результаты многоцентрового исследования качества жизни по опроснику ЗБ-Зб у больных с РА на базисной терапии («МИРАЖ») [2]. В рамках Российского регистра пациентов с РА, получающих терапию ритуксимабом проводится исследование КЖ по опроснику НАР, ББ-Зб [1]. Длительный комплексный мониторинг клинико-лабораторных показателей и параметров КЖ у больных РА, получавших различные болезнь-модифицирующие препараты в сочетании с биологическим препаратом ремикейд, не проводился.

Для выявления закономерностей динамики клинико-лабораторных показателей, а также физического, психологического и социального функционирования больных в различные периоды терапии, разработки адекватных реабилитационных программ и создания прогностических моделей течения РА важен комплексный мониторинг клинико-лабораторных показателей и параметров качества жизни больных в ранние и поздние сроки биологической терапии.

Цель исследования:

Изучить клинико-лабораторные показатели и параметры качества жизни у больных РА в различные сроки терапии ремикейдом.

Задачи исследования:

1. Оценить клинико-лабораторные показатели и параметры качества жизни у больных РА до начала терапии ремикейдом.

2. Оценить клинико-лабораторные показатели и параметры качества жизни у больных РА в ранние сроки после начала терапии ремикейдом.

3. Оценить клинико-лабораторные показатели и параметры качества жизни у больных РА в отдаленные сроки после начала терапии ремикейдом.

4. Провести сравнительный анализ динамики клинико-лабораторных показателей и параметров качества жизни у больных РА на фоне терапии ремикейдом.

Научная новизна:

Впервые с использованием современных подходов оценки результатов лечения проведен длительный комплексный мониторинг клинико-лабораторных показателей и параметров качества жизни у больных РА на фоне терапии ремикейдом. Изучены закономерности изменения клинико-лабораторных показателей, а также параметров физического, психологического и социального функционирования больных РА в ранние и отдаленные сроки после начала терапии ремикейдом. Продемонстрировано, что комбинация общего и специального опросников оценки качества жизни позволяет получить полноформатную характеристику изменений различных составляющих качества жизни у больных РА на фоне терапии ремикейдом.

Практическая значимость работы.

Показана возможность применения общего опросника оценки качества жизни SF-36 и специального опросника оценки качества жизни AIMS2-SF как в клинической практике, так и в научных исследованиях для оценки эффективности терапии больных РА. Информация о параметрах качества жизни больных РА имеет значение в клинической практике как на этапе диагностики при оценке влияния заболевания на параметры психического, физического и социального функционирования пациентов, так и в процессе лечения больного при коррекции программы патогенетической терапии.

Для оптимизации помощи больным РА при применении биологических препаратов могут эффективно использоваться методологические подходы к исследованию КЖ с использованием вышеуказанных опросников.

Внедрение в практику.

Результаты исследования внедрены и активно применяются в практической работе ревматологических отделений НМХЦ им. Н.И. Пирогова, Главного военного клинического госпиталя им. акад. H.H. Бурденко, Главного военного клинического госпиталя МВД.

Апробация работы.

Материалы и основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на IV съезде ревматологов России (Казань, 2005г.), научно-практических конференциях «Исследование качества жизни в здравоохранении» (Москва, 2008г.), «Применение ФНО-блокаторов в ревматологии» (Киев, 2008г.), «Применение ФНО-блокаторов в лечении ревматических заболеваний» (Стамбул, 2009г.), «Инновационные методы терапии хронических аутоиммунных заболеваний» в Главном военном клиническом госпитале им. акад. H.H. Бурденко (Москва, 2009г.), в рамках симпозиума «Исследование качества жизни в здравоохранении» на XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва,

2008г.). Основные положения диссертации обсуждены на заседании кафедры внутренних болезней ИУВ ФГУ «НМХЦ им.Н.И.Пирогова».

Положения, выносимые на защиту:

1. Терапия ремикейдом у большинства больных РА ведет к улучшению клинико-лабораторных показателей и параметров КЖ по опросникам ЭР-Зб, А1М8-8Р.

2. Клинико-лабораторные показатели и ответ, связанный с качеством жизни, имеют тесную корреляцию и взаимно дополняют друг друга, подтверждая состоятельность и применимость для клинической практики двухмерной модели системного мониторинга состояния больных РА.

3. Опросники ЭР-Зб и АШБ-БР являются надежными и чувствительными инструментами оценки КЖ больных РА, позволяющими получить полноформатную характеристику изменений различных составляющих КЖ на фоне терапии ремикейдом.

Публикации.

По теме диссертационной работы опубликовано 9 печатных работ, 4 из которых за рубежом и 2 в издании, рекомендованном ВАК.

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 149 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и 2 приложений. Текст диссертации иллюстрирован 23 таблицами и 54 рисунками. Список использованной литературы включает 194 источников, в том числе 21 отечественных и 173 иностранных авторов. Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И.Пирогова».

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Мезенова, Татьяна Валентиновна

выводы

1. До начала терапии ремикейдом у больных РА выявлено снижение показателей качества жизни, коррелирующее с активностью заболевания.

2. Через 1,5 мес. терапии ремикейдом у 85% больных получен хороший и удовлетворительный клинико-лабораторный ответ, и у 87% пациентов ответ, связанный с качеством жизни.

3. Применение ремикейда в течение 12 мес. позволяет обеспечить стабилизацию или положительную динамику клинических и лабораторных показателей у 88% больных, параметров качества жизни, отражающих физическую, психологическую и социальную адаптацию, у 92% пациентов.

4. Анализ динамики клинико-лабораторные показателей и параметров КЖ у больных РА на фоне терапии ремикейдом свидетельствует о том, что между ними существует тесная корреляция. Клинико-лабораторные данные и показатели КЖ дополняют друг друга, подтверждая целесообразность применения в клинической практике двухмерной модели системного мониторинга состояния больных РА, получающих программы терапии, включающие ремикейд.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При комплексной оценке эффективности терапии РА, включающей ремикейд, наряду с традиционными клиническими и лабораторными параметрами следует использовать показатели качества жизни пациентов.

2. Достоверная информация о показателях качества жизни больных ревматоидным артритом, получающих программы лечения, включающие ремикейд, может быть получена с помощью опросников 8Р36 и А1М82-8Р.

3. Опросники 8Р36 и А1М82-8Р могут быть рекомендованы в качестве надежных инструментов для изучения КЖ как в лечебно-диагностических, так и в научных целях у больных РА, получающих программы лечения, включающие ремикейд.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Мезенова, Татьяна Валентиновна, 2010 год

1. Амирджанова В.Н. Качество жизни больных ревматоидным артритом при применении анти-В-клеточной терапии / В.Н. Амирджанова, Г.В. Лукина, Е.Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. 2009. № 1, прилож. — С. 73-78.

2. Амирджанова В.Н. Научно-практическая ревматология / В.Н. Амирджанова, Д.В. Горячев, Н.И. Коршунов и др. // 2008. №1. - С. 36-48.

3. Андрианова И.А. Комплексная оценка качества жизни больных ревматоидным артритом / И.А. Андрианова, В.Н. Амирджанова, O.A. Кричевская и др. // Научно-практическая ревматология. — 2006. № 2. - С. 11-17.

4. Лукина Г.В. Применение инфликсимаба у больных ревматоидным артритом в клинической практике (по данным Российского регистра) / Г.Ф. Лукина, Я.А. Сигидин, Е.Л. Насонов и др. // Терапевтический архив. 2009. -Т. 81.-С. 1-5.

5. Мазуров В.И. Ревматоидный артрит (клиника, диагностика, лечение) / В.И. Мазуров, A.M. Лила // СП6.:Мед.Масс.Медиа. - 2000. - С. 3-96.

6. Насонова В.А. Ревматические болезни / В.А. Насонова, Н.В. Бунчук // Руководство для врачей М.: Медицина. - 1997. — 520 с.

7. Насонова В.А. Ревматические заболевания в Российской Федерации в начале XXI века глазами статистики / В.А. Насонова, О.М. Фоломеева, Ш.Ф. Эрдес // Терапевтический архив. 2009. - Т. 81, № 6. - С. 5-10.

8. Насонов Е.Л. Ревматоидный артрит как общемедицинская проблема Терапевтический архив. 2004. - № 5. - С. 5-7.

9. Насонов Е.Л. Ревматология: клинические рекомендации / под ред. акад. РАМН Е.Л. Насонова // М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2010. - 752 с.

10. Новик A.A. Концепция исследования качества жизни в медицине / A.A. Новик, Т.Н. Ионова, П. Кайдн // СПб.: «Элби» 1999. - 140 с.

11. Новик A.A. Показатели качества жизни населения Санкт-Петербурга / A.A. Новик, Т.Н. Ионова, Б. Гандек и др. // Проблемы стандартизации в здравоохранении. -2001. № 4. — С. 22-31.

12. Новик A.A. Качество жизни больных ревматоидным артритом / A.A. Новик, Т.И. Ионова, Т.Г. Шемеровская и др. // Научно-практическая ревматология.-2001.-N3.-С. 81.

13. Новик A.A. Руководство по исследованию качества жизни в медицине / A.A. Новик, Т.И. Ионова // СПб.: Издательсткий дом «Нева»; М.: «ОЛМА-ПРЕСС Звездный мир». - 2002. - 320 с.

14. Новик A.A., Ионова Т.И. Руководство по исследованию качества жизни в медицине. Учеб. пособие / Под ред. акад. РАМН Ю.Л. Шевченко // М.: ОЛМА Медиа Групп, 2007. 320 с.

15. Фоломеева О.М: Инвалидность, обусловленная ревматическими заболеваниями, среди жителей Российской Федерации / О.М. Фоломеева, Л.С. Лобарева, М.А. Ушакова // Научно-практическая ревматология. — 2001. -№ 1.-С. 15-21.

16. Шевченко Ю.Л. Методологические и концептуальные аспекты исследования качества жизни в кардиологии / Ю.Л. Шевченко и др. // Научные труды НМХЦ. 2009. - Т. 2. - С. 22-37.

17. Шевченко Ю.Л. Метод интегральных профилей в изучении качества жизни больных ревматоидным артритом. / Ю.Л. Шевченко, А.А. Новик, Т.Н. Ионова и др. // Вестник Межнационального центра исследования качества жизни. 2004. - № 3-4. - С. 5-10.

18. Шостак Н.А. Ревматоидный артрит — новые данные о старой болезни / Н.А. Шостак, А.Ю. Потанин, Т.К. Логинова и др. // М.: АБВ-пресс. -2007.-72 с.

19. A randomized trial of hydroxy chloroquine in early rheumatoid arthritis: the HERA Study Am J Med. 1995. - Vol. 98. - P. 156-68.

20. Alarcon G.S. Methotrexate in rheumatoid arthritis. Toxic effects as the major factor in limiting long-term treatment / G.S. Alarcon, I.C. Tracy, W.D.Jr Blackburn // Arthritis Rheum. 1989. - Vol. 32. - P. 671-6.

21. Alarcon G.S. Severe reversible interstitial pneumonitis induced by low dose methotrexate / G.S. Alarcon, J.G. Gispeen, WJ. Koopman // J Rheumatol. -1989.-Vol. 16.-P. 1007-8.

22. American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Guidelines for management of rheumatoid arthritis Arthritis Rheum. 2002. - Vol. 46. - P. 328-46.

23. Arnett F.C. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis / F.C. Arnett, S.M. Edworthy, D.A. Bloch et al. // Arthritis Rheum. 1988. - Vol. 31. - P. 315-24.

24. Askling J. Haematopoietic malignancies in rheumatoid arthritis: lymphoma risk and characteristics after exposure to tumour necrosis factor antagonists / J. Askling, C.M. Fored, E. Baecklund, et al. // Ann Rheum Dis. -2005. Vol. 64. - P. 1414-20.

25. Baier A. Apoptosis in rheumatoid arthritis / A.Baier, I. Meineckel, gay S., et al. // Curr Opin Rheumatol. 2003. - Vol. 15. - P. 274-9.

26. Bathon J.M. A comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis./ J.M. Bathon, R.W. Martin, R.M. Fleischmann, et al.//NEngl J Med. 2000. - Vol. 343.-P. 1586-93.

27. Bernstein H.N. Ocular safety of hydroxychloroquine / H.N. Bernstein // Am Ophthalmol. -1991. -. Vol. 23. P. 292-6.

28. Bettembourg-Brault I. Leflunomide in rheumatoid arthritis in daily practice: treatment discontinuation rates in comparison with other DMARDs / I. Bettembourg-Brault, L. Gossec, T. Pham, et al. // Clin Exp Rheumatol. -2006-Vol. 24.-P. 168-71.

29. Blesalier R.S. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial / R.S. Blesalier, R.S. Sandler, H. Quan, et al. // N Engl J Med. 2005. - Vol. 352. - P. 1092-102.

30. Boers M. Randomised comparison of combined step-down prednisolone, methotrexate and sulfasalazine with sulfasalazine alone in early rheumatoid-arthritis / M. Boers, A.C. Verhoeven, H.M. Markusse, et al. // Lancet.- 1997. -Vol. 350. -P. 309-18.

31. Boh L. Elow-dose weekly oral methotrexate therapy for inflammatory arthritis / L.E. Boh, A.A. Schuna, M.E. Pitterle, et al. // Clin Pharm. 1986. - Vol. 5.-P. 503-8.

32. Bombardier C. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group / C. Bombardier, L. Laine, A. Reicin, et al. // N Engl J Med. 2000. - Vol. 343. -P. 1520-8.

33. Bongartz T. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and risk of serious infections and malignancies / T. Bongartz, A.J. Sutton, M.J. Sweetings, et al. // JAMA. 2006. - Vol. 29. - P. 2275-85.

34. Bowling A. Measuring Disease: a review of disease-specific quality of life measurement scales-;/ A. Bowling // Open University Press: Philadelphia: -1996-P. 208. . v :

35. Brennan P. Oral contraceptives and rheumatoid arthritis: results from a primary care-based incident' case-control, study / P: Brennan, G. Bankhead, A.Silman; et al. // Semin Arthritis Rheum. 1997. -Vol: 26: - P. 817-23.

36. Buchbinder R. Methotrexate therapy in rheumatoid arthritis: a. life table review of 587 patients treated in community practice / R. Buchbinder, S. Yall, P.N. Sambrook, et al. // J Rheumatol. 19931 - Vol. 20. - P. 639-44.

37. Burkhardt H. Humoral immune responce.to citrullinated collagene type II determinants in early rheumatoid arthritis / H. Burkhardt, B. Sehnert, R. Bockermann, et al. // Eur J Immunol. 2005. - Vol. 35. - Pi 1643-52.

38. Chan F.K. Therapies- for ulcers; assotiated with nonsteroidal antiinflammatory drugs / F.K. Chan, J .J. Sung // N Engl J Med. 1998. - Vol. 339. -P. 349-50.

39. Costenbader K.H. Smoking intensity, duration, and cessation, and risk of rheumatoid arthritis in women / K.H. Costenbader, D. Feskanich, L.A. Mandl, et al. // Am J Med. 2006. - Vol. 119. - P. 5031 -9.

40. Criswell L.A. Basic biology and clinical application of specific cyclooxygenase-2 inhibitors / L.A Criswell, P.E. Lipsky, P. Brooks, et al. // Arthritis Rheum. 2000. - Vol. 43. - P. 4-13.

41. Criswell L.A. Cigarette smoking and risk of rheumatoid arthritis among postmenopausal women: result from the Iowa Women's Health Study / L.A. Criswell, L.A. Merlino, J.R. Cerhan, et al. // Am J Med. 2002. - Vol. 112. - P. 465-71.

42. Criswell L.A. Current understanding of the genetic aetiology of rheumatoid arthritis and likely future developments / L.A. Criswell, P.K. Gregersen // Rheumatology. 2005. - Vol. 44(Suppl. 4). - P. 9-13.

43. Cronstein B.N. Adhesion molecules in the pathogenesis of rheumatoid arthritis / B.N. Cronstein // Curr Opin Rheumatol. 1994. - Vol. 6. - P. 300-4.

44. Deighton C.M. The familial nature of rheumatoid arthritis / C.M. Deighton, D.J. Walker // Ann Rheum Dis. 1991. - Vol. 50:62-5.

45. Egsmose C. Patients with rheumatoid arthritis benefit from early 2nd line therapy: 5 years followup of a prospective double blind placebo controlled study / C. Egsmose, B. Lund, G. Borg, et al. // J Rheumatol. 1995. - Vol. 22. - P. 2208-13.

46. Finbloom D.S. Comparison of hydroxychloroquine and chloroquine use and the development of retinal toxicity / D.S. Finbloom, K. Silver, D.A. Newsome, et al. //J Rheumatol. 1985. - Vol. 12. - P. 692-4.

47. Finckh A. Long-term impact of early treatment on radiographic progression in rheumatoid arthritis: a meta-analysis / A. Finckh, M.H. Liang, C.M. van Herckenrode, et al. // Arthritis Rheum. 2006. - Vol. 55. - P. 864-72.

48. Firestein G.S. Quantitative analysis of cytokine gene expression in rheumatoid arthritis / G.S. Firestein, J.M. Alvaro-Gracia, R. Maki, et al. // J Immunol. 1990. - Vol. 144. - P. 3347-53.

49. Firestein G.S. Apoptosis in rheumatoid arthritis synovium /G.S. Firestein, M. Yeo, N.J. Zvaifler//J Clin Invest. 1995. - Vol. 96. - P. 1631-8.

50. Firestein G.S. Invasive fibroblast-like synoviocytes in rheumatoid arthritis: passive responders or transformed agressiors? / G.S.Firestein // Arthritis Rheum.-1996.-Vol. 39.-P. 1781-90:

51. Firestein G.S. Novel therapeutic approaches involving animals, arthritis, and apoptosis / G.S. Firestein // Curr Opin Rheumatol. 1998. - Vol. 10. -P. 236-41.

52. Firestein G.S. Signal transduction and transcription factors in rheumatic disease / G.S. Firestein, A.M. Manning // Arthritis Rheum. 1999. - Vol. 42. - P. 609-21.

53. Firestein G.S. How important are T cells in chronic rheumatoid synovitis? T cell-independent mechanisms from beginning to end / G.S. Firestein, N J. Zvaifler // Arthritis Rheum. 2002. -Vol. 46. - P. 298-308.

54. Firestein G.S. Evolving concepts of rheumatoid arthritis / G.S. Firestein // Nature. 2003. - Vol. 423. - P. 356-361.

55. Franck H. Thrombocytopenia in patients with rheumatoid arthritis on long-term treatment with low dose methotrexate / H. Franck, R. Rau, G. Herborn // Clin Rheumatol. 1996.-Vol. 15.-P. 266-70.

56. Fries J.F Measurement of patients outcome in arthritis / J.F. Fries, P. Spitz, R.G. Kraines, et al. // Arthritis Rheum. 1980. - Vol. 23. - P. 137-45.

57. Furst D.E. Pharmacology and efficacy of cyclooxygenase (COX) inhibitors / D.E. Furst // Am J Med. 1999. - Vol. 107. - P. 18S-22S.

58. Fleischmann R.M. Safety of extended treatment with anakinra in patients with rheumatoid arthritis / R.M. Fleischmann, J. Tesser, M.H. chiff, et al. // Ann Rheum Dis. 2006. -Vol. 65.-P. 1006-12.

59. Fox R.I. Mechanism of action of antimalarial drugs: inhibition of antigen processing and presentation / R.I. Fox, H.I. Kang // Lupus. 1993. - Vol. 2(Suppl. 1).-P. S9-12.

60. Fox D.A. The role of T cells in the immunopathogenesis of rheumatoid arthritis: new perspectives / D.A. Fox // Arthritis Rheum. — 1997. Vol. 40. - P. 598-609.

61. Fox R.I. Mechanism of action* of leflunomide in1 rheumatoid arthritis /

62. R.I. Fox // J Rheumatol Suppl. 1998. - Vol. 53. - P. 20-6.

63. Gaston J.S. In vitro responses to a 65-kilodalton mycobacterial protein by synovial T cells from inflammatory arthritis patients /J.S. Gaston, P.F. Life, L.C. Bailey, et al. // J Immunol. 1989. - Vol. 143. - P. 2494-500.

64. Genovese M.C. Abatacept for rheumatoid arthritis refractory to tumor necrosis factor alpha inhibition / M.C. Genovese, J.C. Becker, M. Schiff, et al. // N Engl J Med. 2005. - Vol. 353. - P. 1114-23.

65. Gotzsche P. Short-term low-dose corticosteroids vs placebo and nonsteroidal anti-inflammatory drugs ,in rheumatoid arthritis / P. Gotzsche, H. Johansen // Cochrane Database Syst Rev. 2004. - (3):CD000189.

66. Guillemin F. The AIMS2-SF. A short Form of Arthritis Impact Measurement Scales 2 / F. Guillemin, J. Coste, J. Poucbot et al. // Arthr. and Rheum. 1997. - Vol. 40, № 7. - P. 1267-1274.

67. Han Z. AP-1 and NF-kB regulation in rheumatoid arthritis and murine collagen-induced arthritis / Z. Han, D.L. Boyle, A.M. Manning, et al. // Autoimmunity. 1998. - Vol. 28. - P. 197-208.

68. Han Z. Jun N-terminal kinase activation in rheumatoid arthritis synoviocytes / Z. Han, D.L. Boyle, K.R. Aupperle, et al. // J Pharmacol Exp Ther. 1999. — Vol. 291.-P. 124-30.

69. Harrison B. Low frequency of recent parvovirus infection in a population-based cohort of patients with early inflammatory polyarthritis / B. Harrison, A. Silman, E. Barrett, et al. // Ann Rheum Dis. 1998. - Vol. 57. - P. 375-7.

70. Helmick C.G. Estimates of the prevalence of arthritis and other rheumatic conditions in the United States. Rart I / C.G. Helmick, D.T. Felson , R.C. Lawrence et al. // Arthr. and Rheum. 2008. - Vol. 58. - P. 15-25.

71. Hochberg M.C. Adult and juvenile rheumatoid arthritis: current epidemiologic concepts / M.C. Höchberg // Epidemiol Rev. 1981. - Vol. 3. — P. 27-44.

72. Hueber W. Autoantibodies in» early arthritis: advances in diagnosis and prognostication / W. Hueber, P.J. Utz, W.H. Robinson et al. // Clin Exp Rheumatol. -2003. Vol. 21 (5 Suppl 31). -P. 59-64.

73. Iglehart I.W. 3rd . Intravenous pulsed steroids in rheumatoid arthritis: ajcomparative dose1 study / I.W. 3 Iglehart, J.D. Sutton, J.C. Bender, et al. // J Rheumatol. 1990. - Vol. 17. -P. 159-62.

74. Ikari K. Assotiation between PADI4 and rheumatoid arthritis A replication study / K. Ikari, M. Kuwahara, T. Nakamura, et al. // Artthritis Rheum. 2005. - Vol. 52. - P. 3054-7.

75. Jang C.H. Chloroquine inhibits production of TNFa, IL-lß and IL-6 from lipopolysaccharide-stimulated human monocytes/macrophages by different modes / C.H. Jang, J.H. Choi, M.S. Byun, et al. // Rheumatology (Oxford). 2006. -Vol.45.-P. 703-10.

76. Jawaheer D. Screening the genome for rheumatoid arthritis susceptibility genes: a replication study and combined analysis of 512 multicasefamilies / D. Jawaheer, M.F. Seldin, C.I. Amos, et al. // Arthritis Rheum. 2003. -Vol. 48.-P. 906-916.

77. Kavanaugh A. Anakinra (interleukin-1 receptor antagonist) has positive effects on function and quality of life in patients with rheumatoid arthritis / A. Kavanaugh // Adv Ther. 2006. - Vol. 23. - P. 208-17.

78. Khanna D. Reduction of the efficacy of methotrexate by the use of folic acid: post hoc analisis from two randomized controlled studies / D. Khanna, G.S. Park, H.E. Paulus, et al. // Arthritis Rheum. 2005. - Vol. 52. - P. 3030-8.

79. Kirwan J.R. The effect of glucocorticoids on Joint destruction in rheumatoid arthritis. The Arthritis and Rheumatism Council Low-Dose Glucocorticoid Study Group / J.R. Kirwan // N Engl J Med. 1995. - Vol. 333. -P. 142-6.

80. Krause D. Response to methotrexate treatment is associated with reduced mortality in patients with severe rheumatoid arthritis / D. Krause, B. Schleusser, G. Herborn, et al. // Arthritis Rheum. 2000. - Vol! 43. - P. 14-21.

81. Kremer J.M. Liver histology in rheumatoid arthritis patients receiving long-term methotrexate therapy. A prospective study with baseline and sequential biopsy samples / J.M. Kremer, R.G. Lee, K.G. Tolman // Arthritis Rheum. 1989. -Vol. 32.-P. 121-7.

82. Kremer J.M. Treatment of rheumatoid arthritis by selective inhibition' on T-Cell activation with fusion protein CTLA4Ig / J.M. Kremer, R. Westhovens, M. Leon, et al. //New Engl J Med. 2003. - Vol. 349. - P. 1907-1914.

83. Kremer J.M. Effects of abatacept in patients with methotrexate-resistant active rheumatoid arthritis: a randomized trial / J.M. Kremer, H.K. Genant, L.W. Moreland, et al. // Ann Intern Med. 2006. - Vol. 144. - P. 865-76.

84. Kuhn K.A. Antibodies against citrullinated proteins enhance tissue injuri in experimental autoimmune arthritis / K.A.Kuhn, L. Kulik, B. Tomooka, et al. // J Clin Invest. 2006. - Vol. 116. - P. 961-73.

85. Landewe R.B. COBRA combination therapy in patients with early rheumatoid arthritis: long-term structural benefits of a brief invervention / R.B. Landewe, M. Boers, A.C. Verhoeven, et al. // Arthritis rheum. 2002. - Vol. 46. -P. 347-56.

86. Lawrence R.C. Estimates of the prevalence of arthritis and other rheumatic conditions in the United States. Rart II / R.C. Lawrence, D.T. Felson, C.G. Heimick et al. // Arthr. and Rheum. 2008. - Vol. 58. - P: 26-35.

87. Lee S.J. Adverse events related to biologic agents /S.J.Lee, A. Kavanaugh// J Allergy Clin Immunol. 2005. - Vol. 116. - P. 900-5.

88. Liebling M.R. Pulse methylprednisolone in rheumatoid arthritis: a double-blind cross-over trial / M.R. Liebling, E. Lieb, K. McLaughlin, et al. // Ann Intern Med. -1981.- Vol. 94. P. 21 -6.

89. Liu H. Phagocytes: mechanisms of inflammation and tissue destruction / H. Liu, R.M. Pope // Rheum Dis Clin North Am. 2004. - Vol. 30. -P. 19-39.

90. Lotz M. Basis for defective responses of rheumatoid arthritis synovial fluid lymphocytes to anti-CD3(T3) antibodies / M. Lotz, C.D. TsouKas, C.A. Robinson, et al. // J Clin Invest. 1986. - Vol. 78. - P. 713-21.

91. Lubberts E. IL-4 gene therapy for collagene arthritis suppresses synovial IL-17 and osteoprotegerin ligand and prevents bone erosion / E. Lubberts, L.A. Joosten, M. Chabaud, et al. // J Clin Invest. 2000. - Vol. 105. - P. 1697710.

92. Ma Y. The role of macrophages in rheumatoid arthritis / Y. Ma, R.M. Pope // Curr Pharm Des. 2005. - Vol. 11. - P. 6569-80.

93. MacGregor A J. Characterizing the quantitative genetic contribution to rheumatoid arthritis using data from twins / A.J. MacGregor, H. Snieder, A.S. Rigby, et al. // Arthritis Rheum. 2000. - Vol. 43. - P. 30-37.

94. Manzo A. Systematic microanatomical analysis of CXCL13 and CCL21 in sity prodaction and progressive lymphoid organization in rheumatoid synovitis / A. Manzo, S. Paoletti, M. Carulli, et al. // Eur J Immunol. 2005. -Vol. 35.-P. 1347-59.

95. Mapp P.I. Hypoxia, oxidative stress and rheumatoid arthritis / P.I. Mapp, M.C. Grootveld, D.R. Blake // Br Med Bull. 1995. - Vol. 51. - P. 419-36.

96. Masferrer J.L. Selective regulation of cellular cyclooxygenase by dexamethasone and endotoxin in mice / J.L. Masferrer, B.S. Zweifel, K. Seibert, et al.//J Clin Invest.- 1990.-Vol. 86.-P. 1375-9.

97. McConkey B. Sulphasalazine in rheumatoid arthritis / B. McConkey, R.S. Amos, S. Durham, et al. // BMJ. 1980. - Vol. 280. - P. 442-4.

98. Mclnnes I.B. Interleukin-15 mediates T cell-dependent regulation of tumor necrosis factor-a production in rheumatoid arthritis / I.B. Mclnnes, B.P. Leung, R.D. Sturrock, et al. // Nat Med. 1997. - Vol. 3. - P. 189-95.

99. Meenan R.F. The content and properties of a revised and expanded arthritis impact measurement scales health status questionnaire / R.F. Meenan,

100. P.M. Gertman, J.J. Anderson, et al. // Arthritis and Rheumatism. 1992. - Vol 35, №1. - P. 1-10.

101. Mikuls T.R. The changing face of rheumatoid arthritis therapy: results of serial surveys / T.R. Mikuls, J. O'Dell // Arthritis Rheum. 2000. - Vol 43. - P. 464-5.

102. Moreland L.W. Etanercept therapy in rheumatoid arthritis. A randomized, controlled trial / L.W.Moreland, M.H. Schiff, S.W. Baumgartner, et al. // Ann Intern Med. 1999. - Vol. 130. - P. 478-86.

103. Morgan S.L. The effect of folic acid supplementation on the toxicity of low-dose methotrexate in patients with rheumatoid arthritis / S.L. Morgan, J.E. Baggott, W.H. Vaughn, et al. // Arthritis Rheum. 1990. - Vol. 33. - P. 9-18.

104. Mosmann T.R. The expanding universe of T-cells subsets: Thl, Th2 and more / T.R. Mosmann, S. Sad // Immunol Today. 1996. - Vol. 17. - P. 13846.

105. Muller-Ladner U. Synovial fibroblasts of patients with rheumatoid arthritis attach to and invade normal human cartilage when engrafted into SCID mice / U. Muller-Ladner, J. Kriegsmann, B.N. Franklin, et al. // Am J Pathol. -1996.-Vol. 149.-P. 1607-15.

106. Muller-Ladner U. Gene transfer of cytokine inhibitors into human synovial fibroblasts in the SCID mouse model / U. Muller-Ladner, C.H. Evans, B.N. Franklin, et al. // Arthritis Rheum. 1999. - Vol. 42. - P. 490-7.

107. Novik A. Quality of Life response in rheumatoid arthritis patients treated with Infliximab / A.Novik, T. Mezenova, T. Ionova et al. // Ann Rheum Dis. 2005. - Vol. 64 (Sup.III). - P. 472.

108. O'Dell J.R. Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate alone, sulfasalazine and hydroxychloroquine, or a combination of all three medications / J.R.O'Dell, C.E. Haire, N. Erikson, et al. // N Engl J Med. 1996. - Vol. 334. - P. 1287-91.

109. O' Dell J. Methotrexate, leflunomide, and combination therapies / J. O' Dell, E.D. Jr. Harris, R.C. Budd, G.S. Firestein, et al. // Kelley's Textbook of Rheumatology. Philadelphia, PA: WB Saunders. 2005. - P. 900-5.

110. Oliver J.E. Genetic epidemiology of rheumatoid arthritis / J.E. Oliver, J. Worthington, A.J. Silman // Curr Opin Rheumatol. 2006. - Vol. 18. - P. 141-6.

111. Oliver J.E. Risk factors for the development of rheumatoid arthritis / J.E. Oliver, A.J. Silman // Scand J Rheumatol. 2006. - Vol. 35. - P. 169-74.

112. Paulus H.E. Progression of radiographic joint erosion during low dose corticosteroid treatment of rheumatoid arthritis / H.E. Paulus, D. Di Primeo, M. Sanda, et al. // J Rheumatol. 2000. - Vol. 27. - P. 1632-7.

113. Pincus T. Taking mortality in rheumatoid arthritis seriously predictive markers, socioeconomic status and comorbidity / T. Pincus, L.F. Callahan // J Rheumatol.-1986.-Vol. 13.-P. 841-5.

114. Pincus T. Prediction of long-term mortalality in patients with rheumatoid arthritis according to simple questionnaire and joint count measures / T. Pincus, R.H. Brooks, L.E. Callahan // Ann. Intern. Med. 1994. - Vol. 120. - P. 26-34.

115. Pope R.M. Characterization of the defective autologous mixed lymphocyte response in rheumatoid arthritis / R.M. Pope, L. McChesney, N. Talal, et al. // Arthritis Rheum. 1984. - Vol. 27. - P. 1234-44.

116. Ray W.A. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of serious coronary heart disease: an observational cohort study / W.A. Ray, C.M. Stein, K. Hall, et al. // Lancet. 2002. - Vol. 359. - P. 118-23.

117. Renaudineau Y. Rheumatoid factor on a daily basis / Y. Renaudineau, C. Jamin, A. Saraux, P. Youinou // Autoimmunity. 2005. - Vol. 38. - P. 11-6.

118. Rozman B. Clinical pharmacokinetics of leflunomide / B. Rozman // Clin Pharmacokinet. 2002. - Vol. 41. - P. 421-30.

119. Ruprecht C.R. Coexpression of CD25 and CD27 identifies FoxP3+ regulatory T cells in inflamed synovial / C.R. Ruprecht, M. Gattorno, F. Ferlito, et al. // J Exp Med. 2005. - Vol. 201. - P. 1793-803.

120. Schellekens G.A. Citruline is an essential constituent of antigenic determinants recognized by rheumatoid arthritis-specific autoantibodies / G.A. Schellekens, B.A.W.de Jong, F.H.J, van den Hoogen, et al. // J Clin Invest. 1998. -Vol. 101.-P. 273-81.

121. Schiff M.H. The safety of anakinra in high-risk patients with active rheumatoid arthritis / M.H. Schiff, G. DiVittorio, J. Tesser, et al. // Arthritis Rheum. 2004. - Vol. 50. - P. 1752-60.

122. Schiff M.H. Safety analyses of adalimumab (HUMIRA) in global clinical trials and US postmarketing surveillance of patients with rheumatoid arthritis / M.H. Schiff, G.R. Burmester, J.D. Kent, et al. // Ann Rheum Dis. 2006. -Vol. 65.-P. 889-94.

123. Scott D.L. Long-term outcome of treating rheumatoid arthritis: results after 20 years / D.L. Scott, D.P. Symmons, B.L. Coulton, et al. // Lancet. 1987. -Vol.1.-P. 1108-11.

124. Seidin M.F. The genetics revolution and the assault on rheumatoid arthritis / M.F. Seidin, C.I. Amos, R. Ward, P.K. Gregersen // Arthritis Rheum. -1999.-Vol. 42.-P. 1071-1079.

125. Silman A. Do new cases of rheumatoid arthritis cluster in time or in spase? / A. Silman, C. Bankhead, B. Rowlingson, et al. // Int Epidemiol. 1997. -Vol. 26. - P. 628-34.

126. Silman A.J. Rheumatoid arthritis / A.J. Silman, M.C. Hochberg //• nci

127. Epidemiology of the Rheumatic Disease. 2 ed. Oxford: Oxford University Press. -2001.-P. 31-71.

128. Sing G. Gastrointestinal tract complications of nonsteroidal antiinflammatory drug treatment in rheumatoid arthritis. A prospective observational cohort study / G. Sing, D.R. Ramey, D. Morfeld, et al. // Arch Intern Med. 1996. -Vol. 156.-P. 1530-6.

129. Sing G. NSAID induced gastrointestinal complications: the ARAMIS perspective — 1997/ Arthritis, Reumatism, and Aging Medical Information System. / G. Sing, R.D. Rosen // J Rheumatol Suppl. 1998. - Vol. 51. - P. 8-16.

130. Spector T.D. The protective effect of the oral contraceptive pill on rheumatoid arthritis: an overview of the analytic epidemiological studies usingmetaanalysis / T.D. Spector, M.C. Hochberg // J Clin Epidemiol. 1990. - Vol. 43.-P. 221-30.

131. St Clair E.W. Combination of infliximab and methotrexate therapy for early rheumatoid arthritis: a randomized, controlled trial' / E.W. St Clair, D.M. van der Heije, J.S. Smolen, et al. // Arthritis Rheum. 2004. - Vol. 50. - P. 3432-43.

132. Strand V. Treatment of active RA with leflunomide compared with placebo and methotrexate. Leflunomide Rheumatoid Arthritis Investigators Group / V. Strand, S. Cohen, M. Schiff, et al. // Arch Intern Med. 1999. - Vol. 159. - P. 2542-50.

133. Tugwell P. Low-dose cyclosporin versus placebo in patients with rheumatoid arthritis / P. Tugwell, C. Bombardier, M. Gent, et al. // Lancet. 1990. -Vol.335.-P. 1051-5.

134. Tugwell P. Combination therapy with cyclosporine and methotrexate in severe rheumatoid arthritis. The Methotrexate-Cyclosporine Combination Study Group / P. Tugwell, T. Pincus, D. Yocum, et al. // N Engl J Med. 1995. -Vol.333.-P. 137-41.

135. Van Gestel A.M. ACR and EULAR Improvement Criteria have comparable validity in rheumatoid arthritis trials / A.M. Van Gestel, J.J. Anderson, P.L.C.M. Van Riel et al. // J. Rheumatol. 1999. - Vol. 26(3). - P. 705-711.

136. Vane J.R. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs / J.R. Vane // Nat New Biol. 1971. - Vol. 231. - P. 232-5.

137. Wahl S.M. Antagonistic and agonistic effects of transforming growth factor-beta and IL-1 in rheumatoid synovium / S.M. Wahl, J.B. Allen, H.L. Wong, et al. //J Immunol. 1990. - Vol. 145. - P. 2514-19.

138. Walker A.M. Determinants of serious liver disease among patients receiving low-dose methotrexate for rheumatoid arthritis / A.M. Walker, D. Funch, N.A. Dreyer, et al. // Arthritis Rheum. 1993. - Vol. 36. - P. 329-35.

139. Weinblatt M.E. Efficacy of low-dose methotrexate in rheumatoid arthritis / M.E. Weinblatt, J.S. Coblyn, D:A. Fox, et al. // N Engl J Med. 1985. -Vol. 312.-P. 818-22.

140. Weinblatt M.E. Long term efficacy and safety of adalimumab plus methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: ARMADA 4 etar extendedstudy / M.E. Weinblatt, E.C. Keystone, D.E. Fürst, et al. // Ann Rheum Dis. -2006.-Vol. 65.-P. 753-9.

141. Westhovens R. Infliximab dose escalation in patients with rheumatoid arthritis: result from the START trial / R. Westhovens, F. Wolfe, M.U. Rahman, et al. // Arthritis Rheum. 2004. - Vol. 50 (Suppl.9):S 185-6.

142. Wickens S. Antimalarial drugs. Drugs for Rheumatic Disease / S. Wickens, H.E. Paulus // New York, NY: Churchill Livingstone. 1987. - P. 11335.

143. Williams H.J. Comparison of low-dose oral pulse methotrexate and placebo-in the treatment of rheumatoid arthritis. A controlled clinical trial / H.J. Williams, R.F. Willkens, C.O.Jr. Samuelson, et al. // Arthritis Rheum. 1985. -Vol. 28.-P. 721-30.

144. Williams H.J. A controlled trial comparing sulfasalazine, gold sodium triomalate and placebo in rheumatoid arthritis / H.J. Williams, J.R. Ward, S.L. Dahl, et al.7/Arthritis Rheum. 1988. - Vol. 31. - P. 702-13.

145. Worthington J. Looking back: developments in our understanding of the genetic epidemiology of rheumatoid arthritis over the last 50 years / J. Worthington // Rheumatology. 2005. - Vol. 44(Suppl.4). - P. 5-8.

146. Yamanishi Y. Regional analysis of p53 mutations in rheumatoid arthritis synovium / Y. Yamanishi, D.L. Boyle, S. Rosengren, et al. // Proc Natl Acad Sei USA. 2002. - Vol. 99. - P. 10025-30.

147. Ye W. Expression and function of COX isoforms in renal medulla: evidence for regulation of salt sensitivity and blood pressure / W. Ye, H. Zhang, E. Hillas, et al. // Am J Physiol Renal Physiol. 2006. - Vol. 290. - P. 542-9.