Диагностика скрытой гипергомоцистеинемии у больных атеросклерозом артерий нижних конечностей. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.29, кандидат медицинских наук Гуржий, Анна Александровна

• Гуржий, Анна Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Гуржий, Анна Александровна

Введение 4—

Глава 1. Обзор литературы. 9—

Глава 2. Объекты, материалы и методы исследования 33—

2.1. Объекты исследования

2.2. Характеристика групп больных

2.3. Материалы и методы исследования

Глава 3. Результаты исследования 41—

3.1. Анализ традиционных факторов риска ^ ^ атеросклероза артерий нижних конечностей

3.2. Исследование уровня гомоцистеина у больных ^ атеросклерозом артерий нижних конечностей

3.3. Проведение метионинового нагрузочного теста у больных атеросклерозом артерий нижних 48 конечностей

3.4. Исследование системы гемостаза у больных ^ атеросклерозом артерий нижних конечностей

3.5. Исследования оксидантно-антиоксидантной системы у больных атеросклерозом артерий нижних конечностей

Глава 4. Обсуждение 65—

Выводы 82—

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диагностика скрытой гипергомоцистеинемии у больных атеросклерозом артерий нижних конечностей.»

Атеросклероз - распространенное и социально значимое заболевание сердечно-сосудистой системы. В настоящее время он принимает характер эпидемии, охватившей все высокоразвитые страны. Только в США и Европе (включая Россию) за XX век от последствий атеросклероза погибло более 360 млн. человек [2,110]. Согласно последним данным, опубликованным Американской ассоциацией сердца, смертность от последствий атеросклероза к 2020 году может достичь 60%, несмотря на широкое применение гиполипедимических, антиатерогенных препаратов и средств профилактики гипертонической болезни. Поражение жизненно важных органов вследствие атеросклероза участилось не только у лиц среднего и пожилого возраста, но и стремительно возросло у молодых [1,21].Атеросклероз - полиэтиологическое заболевание, в возникновении и прогрессировании которого имеют значение факторы риска. Наиболее значимыми из них являются следующие: немодифицируемые - возраст старше 50-60 лет, мужской пол, отягощенная наследственность; модифицируемые - гиперхолестеринемия, артериальная гипертензия, курение, ожирение, сахарный диабет [176]. В настоящее время одним из новых факторов риска признали повышение уровня гомоцистеина -гипергомоцистеинемию (ГГЦ) [115, 131, 132].Гомоцистеин (ГЦ) является метаболитом, оказывающим одновременно атерогенное и тромбогенное действие. При гипергомоцистеинемии в мембранах клеток и межклеточном пространстве накапливаются липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) и липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП), что приводит к отложению в стенке сосуда холестерина и липидов, снижению его эластичности, активации процессов пролиферации гладкомышечных клеток и тромбогенезу [32,123,136]. Повышение уровня ГЦ индуцирует также избыточное образование активных форм кислорода, которое может приводить к развитию эндотелиальной дисфункции.Увеличение содержания ГЦ ведёт к повышению риска развития коронарной, цереброваскулярной патологии и облитерирующих сосудистых заболеваний [86,170].К гипергомоцистеинемии приводит снижение активности основных ферментов, принимающих участие в метаболизме гомоцистеина — метилентетрагидрофолат редуктазы (МТГФР) и цистатионин-Р-синтазы (ЦРС), и/или недостаток коферментов - витаминов BJ 2, В 6 и фолиевой кислоты. В настоящее время показано, что существует две формы ГГЦ: явная (базальная), которая выявляется в плазме крови, взятой натощак, и скрытая, которая выявляется после нагрузки метионином [168]. На данный момент является актуальным вопрос о влиянии скрытой ГГЦ на развитие сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) и диагностической значимости метионинового нагрузочного теста (МНТ). По данным ряда зарубежных авторов применение МНТ даёт возможность дополнительно выявлять до 40 % лиц, находящихся в группе риска по развитию и прогрессированию атеросклероза [83,84,87]. В отечественной литературе имеются единичные публикации, затрагивающие частоту встречаемости явной ГГЦ у больных с коронарным и периферическим атеросклерозом. При этом исследования, посвященные скрытой ГГЦ, крайне ограничены. Данные о частоте встречаемости этой формы ГГЦ при ССЗ и, в частности атеросклерозе артерий нижних конечностей (ААНК), в Российской популяции отсутствуют. Одной из основных причин, затрудняющих использование МНТ в клинической практике, является продолжительность и трудоемкость теста. В связи с этим актуальной представляется оптимизация МНТ. Модифицированный тест должен быть удобен для применения в амбулаторных и в стационарных условиях, и давать при этом адекватную оценку нарушениям метаболизма ГЦ и метионина.Использование метионинового нагрузочного теста в клинической практике позволит усовершенствовать диагностику ГГЦ и более эффективно выявлять пациентов, входящих в группу риска неблагоприятного течения ССЗ. Цель исследования.Выявить частоту встречаемости скрытой гипергомоцистеинемии у больных атеросклерозом артерий нижних конечностей и оценить состояние системы гемостаза и оксидантно-антиоксидантнои системы при латентных нарушениях обмена гомоцистеина.Задачи исследования.1. Оптимизировать методику выявления скрытой гипергомоцистеинемии для применения в клинической практике.2. Определить частоту встречаемости скрытой гипергомоцистеинемии у больных атеросклерозом артерий нижних конечностей.3. Оценить изменения показателей системы гемостаза и окислительноантиокислительной системы в ходе проведения метионинового нагрузочного теста у больных атеросклерозом артерий нижних конечностей.4. Оценить состояние системы гемостаза у больных атеросклерозом артерий нижних конечностей со скрытой гипергомоцистеинемией.5. Оценить состояние оксидантно-антиоксидантнои системы у больных атеросклерозом артерий нижних конечностей со скрытой гипергомоцистеинемией.Положения, выносимые на защиту.1. Определение уровня ГЦ через 4 и 24 часа после нагрузки метионином позволяет эффективно диагностировать скрытую ГГЦ.

2. Скрытая ГГЦ является достаточно распространённым фактором риска развития атеросклероза артерий нижних конечностей.3. У больных атеросклерозом артерий нижних конечностей со скрытой ГГЦ более выражены гиперкоагуляционные изменения по сравнению с больными без скрытой ГГЦ.

4. Напряжение оксидантно-антиоксидантнои системы более выражено у больных атеросклерозом артерий нижних конечностей со скрытой ГГЦ по сравнению с больными без таковой.Научная новизна.Разработана модифицированная методика проведения метионинового нагрузочного теста, позволяющая диагностировать латентные нарушения метаболизма гомоцистеина.Обнаружено, что скрытая ГГЦ, как и явная является достаточно частым фактором риска развития атеросклероза артерий нижних конечностей и его прогрессирования.Показано, что общая частота встречаемости ГГЦ (явной и скрытой) у больных атеросклерозом артерий нижних конечностей в популяции Северо-Западного региона составляет 79%, из которых 18% приходится на долю скрытой ГГЦ. Практическая значимость.Проведённое исследование продемонстрировало значимость выявления скрытой гипергомоцистеинемии у больных атеросклерозом артерий нижних конечностей. Применение метионинового нагрузочного теста даёт возможность улучшать диагностику гипергомоцистеинемии в клинической практике и выявлять не только явную, но и скрытую её форму.Показано, что пациенты со скрытой гипергомоцистеинемией составляют группу риска неблагоприятного течения атеросклероза.Своевременная диагностика скрытой гипергомоцистеинемии у больных атеросклерозом артерий нижних конечностей позволит проводить патогенетическое лечение и профилактику прогрессирования атеросклеротического процесса.Апробация работы.Результаты работы доложены и обсуждены на третьей научнопрактической геронтологической конференции, посвященной памяти Э. Пушковой (Санкт-Петербург, 2007 год), на конференции «Актуальные проблемы клиники, диагностики и реабилитации сердечно-сосудистых и J 8 ассоциированных заболеваний у пациентов пожилого и старческого возраста - жителей блокадного Ленинграда» (Санкт-Петербург, 2007 год), на Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии» (Санкт-Петербург, 2007 год), на XXI международном конгрессе по тромбозу и гемостазу (Женева, Швейцария, 2007 год), на третьей Всероссийской научной конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (Москва, 2007 год), на хирургическом обществе Пирогова (Санкт-Петербург, 2007 год) на научно-практической конференции «Опыт и перспективы развития амбулаторно-поликлинической помощи взрослому и детскому населению» (Санкт-Петербург, 2008 год).Внедрение в практику.Результаты работы использованы при написании медицинской технологии «Клинико-лабораторная диагностика и лечение тромбофилии, обусловленной гипергомоцистеинемией» (ФС № 2008/081, утверждена Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития 13 мая 2008 г.). Материалы исследования включены в программу подготовки врачей и научных работников в рамках курса «Клиническая гемостазиология» факультета последипломного образования СПбГМУ им.И.П. Павлова.Структура и объём диссертации.Диссертация изложена на 100 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы с изложением собственных результатов исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, списка используемой литературы (74 отечественных и 109 зарубежных источника). Работа иллюстрирована 10 таблицами и 27 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Гуржий, Анна Александровна

Выводы.

1. Разработана модифицированная методика проведения метионинового нагрузочного теста. Оптимальным для выявления латентных нарушений метаболизма ГЦ после приёма метионина является измерение его уровня через 4 и 24 часа, что позволяет эффективно диагностировать скрытую гипергомоцистеинемию.

2. Транзиторный подъём уровня ГЦ в ходе метионинового нагрузочного теста не усугубляет имеющиеся у больных атеросклерозом артерий нижних конечностей исходные прокоагулянтные изменения.

3. Общая частота встречаемости гипергомоцистеинемии (явной и скрытой) у больных атеросклерозом артерий нижних конечностей составляет 79%, из которых на долю скрытой гипергомоцистеинемии приходится 18%.

4. Скрытая гипергомоцистеинемия ассоциирована с активацией системы гемостаза: повышением активности факторов VIII и Виллебранда, концентрации фибриногена, ингибированием фибринолиза.

5. У больных атеросклерозом артерий нижних конечностей со скрытой гипергомоцистеинемией наблюдается более выраженное напряжение оксидантно-антиоксидантной системы по сравнению с больными атеросклерозом артерий нижних конечностей с нормальным уровнем ГЦ: повышение уровня малонового диальдегида, активности каталазы и содержания церулоплазмина.

Практические рекомендации

1. Больным атеросклерозом артерий нижних конечностей с нормальным базальным уровнем ГЦ целесообразно проведение метионинового нагрузочного теста.

2. Оптимальная схема проведения теста подразумевает контроль уровня ГЦ через 4 и 24 часа после перорального приёма таблетированного метионина (регистрационный номер: ЛС-001630 от 02.06.2006) из расчёта 0,1 г/кг массы тела.

3. Для адекватной оценки результатов метионинового нагрузочного теста рекомендуется сопоставление данных полученных у пациентов, с результатами контрольной группы, сопоставимой по возрасту и полу.

4. Диагностика скрытой гипергомоцистеинемии позволяет выделить группу риска пациентов со склонностью к прогрессированию атеросклероза, которым показана соответствующая патогенетическая терапия.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Гуржий, Анна Александровна, 2008 год

1. Аронов Д.М. Лечение и профилактика атеросклероза. М.: Триада-Х. -2000. - 411с.

2. Аронов Д.М. Социальные аспекты атеросклероза и методы его лечения // РМЖ. 2000. - Т.- 8. - № 7. - С. 14-17.

3. Арутюнян A.B., Дубинина Е.Е., Зыбина H.H. Методики оценки свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма. -СПб.-2000.- 103 с.

4. Бабак О.Я., Топчий И.И. Окислительный стресс, воспаление и эндотелиальная дисфункция — ключевые звенья патогенеза сердечнососудистой патологии при прогрессирующих заболеваниях почек // Украинский терапевтический журнал. 2004. - № 4. - С. 10-16.

5. Багмет А.Д. Ремоделирование сосудов и апоптоз в норме и патологии // Кардиология. 2002. - №3.-С. 28-34.

6. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза // М., 2001.- 285 с.

7. Баркаган З.С., Рудницкая Т.А., Колпакова H.A. Нарушение обмена гомоцистеина у больных сахарным диабетом 2 типа // Тромбоз, гемостаз и реология. 2006. - № 3 (27).- С. 9-12.

8. Белов Ю.В., Кочетков А.Н., Баяндин Н.Л. и др. Тактика хирургического лечения больных с диффузным поражением артерий нижних конечностей // Хирургия.- 1999. № 4. - С. 4-9.

9. Болдырев A.A., Кяйвяряйнен Е.И., Илюха В.А. Биомембранология. -Петразоводск. 2006. - 220 с.

10. Вавилова Т.П., Гусарова Ю.Н., Королёва О.В. с соавт. Роль церулоплазмина при развитии неопластических процессов // Мед. Хим. -2005. -Т. 51. Вып.З. - С.263-275.

11. Васильева В.Б., Качурин A.M., Сорока H.B. Дисмутирование супероксидных радикалов церулоплазмином — детали механизма // Биохимия. 1988. - Т.-53. - № 12. - С. 2051-2058.

12. Вихерт A.M. Атеросклероз. Руководство по кардиологии. Под редакцией Чазова Е.И. М.: Медицина. - 1982. - Т.1. - С. 417-443.

13. Владимиров Ю.А. Роль нарушений свойств липидного слоя мембран в развитии патологических процессов // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1989. - № 4. - С. 7-19.

14. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы в биологических системах // СОЖ.-2000.-Т.-б.-№12.

15. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы и антиоксиданты //1998 г. Вестник РАМН. № 7; С. 43-47.

16. Владимиров Ю.А., Азизова O.A., Деев А.И. и др. Свободные радикалы в живых системах // Итоги науки и техники. 1991. - Т.-29. - С. 249-254.

17. Воробьёва Е.Н, Воробьёв Р.И. Роль свободнорадикального окисления в патогенезе болезней системы кровообращения // Бюллетень СО РАМН. — 2005.- №4(118).

18. Гемостаз. Руководство для врачей. Под редакцией Мамаева H.H., Рябова С.И. - СПб. - 2008. - 543 с.

19. Гемостаз. Физиологические механизмы, принципы диагностики основных форм геморрагических заболеваний. Под редакцией H.H. Петрищева, Л.П.Папаян. - СПб - 1999. - 153 с.

20. Головина О.Г. Роль фактора Виллебранда в реакциях, гемостаза и тромбоза // Учёные записки СПбГМУ им. И.П. Павлова. 2004.-Т.Х1.-№ 3.-С. 37-45.

21. Готто A.M. Развитие концепции дислипидемии, атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний // РМЖ. — 2006. Т.- 14, № 17.

22. Гусева С.А., Петруша А.О., Гончаров Я.П. Церулоплазмин: физико-химические свойства, функции в организме, клиническое применение //

23. Украинский журнал гематологии и трансфузиологии. 2004. - № 4 (4). - С. 46-51.

24. Дисфункция эндотелия. Патогенетическое значение и методы коррекции. Под ред. профессора Н.Н.Петрищева. — СПб. - 2007.- 250 с.

25. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы обшей патологии. Часть I «Основы обшей патофизиологии». Санкт-Петербург «Элби-СПб». — 1999. -С. 185-192.

26. Затевахин И.И., Цициашвили М.Ш., Степанов Н.В., Золкин Н.И. Облитерирующие заболевания аорты и нижних конечностей // РМЖ.- 2001. -Т.-9. № 3-4.

27. Зборовская И.А., Банникова М.В. Антиоксидантная система организма, её значение в метаболизме. Клинические аспекты // Вестник РАН.- 1995. № 6.-С. 53-60.

28. Ивашкина Н.Ю., Шульпекова Ю.О., Ивашкин В.Т. Всё ли мы знаем о лечебных возможностях антиоксидантов // РМЖ. 2000. - Т. 8. - №4. — С. 182184.

29. Климов А.Н., Нагорнев В.А. Методологические аспекты этиологии и патогенеза атеросклероза // Кардиология. 1983.- № 3; С. 5-10.

30. Климов А.Н., Васильева Л.Е., Маковейчук Е.Г. и др. Зависит ли содержание холестерина в клетках крови от его уровня в плазме //Биохимия. 1994. - Т.-59; С. 69-77.

31. Климов А.Н., Нагорнев В.А. Взгляд на решение проблемы атеросклероза // Вестн. РАМН. 1999. - № 9. - С. 33-37.

32. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Липиды, липопротеиды и атеросклероз.- СПб. 1995. - 298 с.

33. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. СПб «Питер». - 1999. - 547 с.

34. Коровина Н.А., Захарова И.Н., Обыночная Е.Г. Применение антиоксидантов в педиатрической практике // Consilium medicum. — 2003. -Т.-5. № 9.

35. Королюк М.А., Иванова Л.И., Майорова И.Г., Токарева В.Е. Метод определения активности каталазы // Лаб. Дело. 1988. - №1. - С. 16-48.

36. Крайнова Т.А., Ефремова Л.М. Церулоплазмин биологические свойства и клиническое применение. Нижний Новгород. - 2002. - 30 с.

37. Крицкая С. И. Основные патогенетические механизмы повреждения нейрона и нейропротекторная терапия // Вестник КРСУ. 2003. - № 7. - С. 712.

38. Кулинский В.И. Активные формы кислорода и оксидативная модификация // СОЖ. 1999. - №1. - С.2-7.

39. Лазарев С.М. Артериопатии // Мир Медицины. 2000. - № 11-12.

40. Ленинджер А. Основы биохимии. М. «Мир». - 1985. - Т.-1-3. - 724с.

41. Лутай М.И. Атеросклероз: современный взгляд на атеросклероз // Украинский Медицинский журнал. 2003. - № 4. - С. 17-24.

42. Лутай М.И., ' Слободский В.А. Дисфункция эндотелия при ишемической болезни сердца: значение и возможные пути коррекции // Укр. кардюл. журнал. 2001. - № 4. - С. 91-96.

43. Макацария А. Д., Белобородова Е.В., Баймурадова С.М. Гипергомоцистеинемия и осложнения беременности. М.- 2005. - 215 с.

44. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека. — М. «Мир» 1996.-Т.-1.- 381с.

45. Махнов H.A. Роль эндотелия в атерогенезе:, механизмы развития заболевания // Сердечно-сосудистая хирургия и ангиология. Сборник докладов Второй международной дистанционной научно-практической конференции. 2004.- С.47-52.

46. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М. «Новая волна». -2001. - Т.-1.-608 с.

47. Мусил Я. Основы биохимии патологических процессов. //М. «Медицина». 1985. - С. 347-369.

48. Никитин Ю.П. Новые фундаментальные и прикладные основы атерогенеза // Бюллетень СО РАМН. 2006. - № 2 (120). - С. 6-14.

49. Никитин Ю.П., Душкин М.И., Рагино Ю.И., Ромащенко А.Г., Воевода М.И. Некоторые молекулярно-биологические механизмы атеросклероза и его осложнений// Бюллетень СО РАМН. 2002. - № 2 (104). - С. 14-20.

50. Николаев А.Я. Клиническая биохимия. М. «Высшая Школа». - 1989. 425с.

51. Останин А.А., Зайнутдинов Ю.Г., Стрельцова Е.И. и др. Хирургический сепсис. Эффективность иммунотерапии рекомбинантным интерлейкином 2 // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. 2002. - Т.- 131. -№ 2. - С. 79-84.

52. Остерман JI.A. Хроматография белков и нуклеиновых кислот. — М. -1985.-536 с.

53. Панин JI.E. Обмен липопротеинов и атеросклероз // Бюллетень СО РАМН. 2006. -№ 2 (120). - С. 15-22.

54. Папаян Л.П. Метод исследования активности фактора Виллебранда // Лаб. дело.- 1982.-№ 5.-С. 19-25.

55. Папаян Л.П. Особенности диагностики тромбофилии // Лаборатория.-2000.-№3.-С. 12-13.

56. Папаян Л.П. Современное представление о механизме регуляции свёртывания крови // Тромбоз, гемостаз и реология. 2003. - № 2(14). - С. 38.

57. Папаян Л.П., Хролова П.В. Метод определения коагуляционной активности фактора VIII антигемофильного глобулина // Лаб. дело.-1983.-С. 45-48.

58. Папаян Л.П., Хролова П.В. Оптимальный метод исследования активированного парциального тромбопластинового времени //Лаб. дело.-1980.-№ 11.-С. 666-668.

59. Перова Н.В. Расширение механизмов действия медикаментозных средств, нормализующих уровень холестерина // Кардиология. 2005. - № 2. - С. 9-16.

60. Петрищев H.H., Васина JI.B., Власов Т.Д. и др. Типовые формы дисфункции эндотелия // Клинико-лабораторный консилиум. — 2007. №18. — С.31-35.

61. Подопригорова В.Г. Оксидативный стресс и язвенная болезнь. М. «Медицина». - 2004. - 175 с.

62. Покровский A.B., Зотиков А.Е. Перспективы и действительность в лечении атеросклеротических поражений аорты. М. - 1996. - 192 с.

63. Расин A.M., Кайдашев И.Л., Расин М.С. Пероксисом пролифератор-активирующие рецепторы и их роль в системном воспалении, атерогенезе, артериальной недостаточности и ХОБЛ //Украинский терапевтический журнал. 2006. - № 2. - С. 102-108.

64. Рыбакова Л.П., Егорова Л.В., Алексанян Л.Р., Блинов М.Н., Каргин В.Д. Свободнорадикальные и антиокислительные процессы при гемофилии. // Медицинский Академический журнал. 2004. - Т.- 4. № 1. - С. 14-20.

65. Сазонова Т.Г., Архипенко Ю.В., Значение баланса прооксидантов и антиоксидантов равнозначных участников метаболизма // Пат. физиол. и экпер. терапия. -2007. - №3. - С.2-18.

66. Терещенко С.Н., Ускач Т.М., Кочетов А.Г. Тромбозы и тромбоэмболии при хронической сердечной недостаточности и их профилактика. М.-2004.- 85 с.

67. Тодуа Ф.И., Белая М.В. Вертикальный круговой кровоток в дуге аорты и инициирующие факторы атеросклероза // Тромбоз, гемостаз и реология.-2006.-№ 3(27) С. 8-13.

68. Федин А.И. Оксидантный стресс и применение антиоксидантов в неврологии // Нервные болезни. 2000. - № 1. - С. 12-17.

69. Фокин A.A. Мультифокальный атеросклероз как причина высоких ампутаций нижних конечностей // Украинский медицинский журнал. 2006. -№ 2 (52).- С. 24-29.

70. Шевченко О.П., Олифиренко Г.А., Червякова Н.В. Гомоцистеин. М. - 2002. - 47 с.

71. Шевченко О.П., Орлова О.В. Клинико-диагностическое значение церулоплазмина // Клиническая лабораторная диагностика. — 2006. № 7. -С. 23-33.

72. Шитикова А.С Тромбоцитарный гемостаз.- СПб. 2000. - 222 с.

73. Шитикова А.С. Изменение формы тромбоцитов как показатель их внутрисосудистой активации. Сборник «Клинико-лабораторная диагностика тромбофилических состояний».- СПб. - 1991.- С. 38-52.

74. Шмелёва В.М. Значение гомоцистеина в патогенезе тромбоза и атеросклероза // Учёные записки СПбГМУ им. И.П. Павлова, 2004.-Т.Х1.-№ З.-С. 25-31.

75. Шулутко Б.И., Макаренко С.В. Ишемическая болезнь сердца. СПб. -2005.- 160 с.

76. Aglarr М., Jouyr R., Viel Е.С. Involvement of oxidative stress in the profibrotic action of aldosterone: interaction with the renin-angeotensin system // Am. J. Hypertension. 2004. - Vol. 17. - P. 597-603.

77. Angelo A.P., Mazzola G., Grippa L., et al. Hyperhomocysteinemia and venous thromboembolic disease // Hematologica. 1997. - Vol. 82. - P. 211-219.

78. Aruoma O.I. Free radicals, oxidative stress, and human health and disease // JAOCS. 1998. - Vol. 75(2). - P. 199-212.

79. Bellamy M.F., McDowell I.F.W., Ramsey M.W. et al. Hyperhomocysteinemia after an oral methionine load acutely impairs endothelial function in healthy adults // Circulation. 1998. - Vol. 98.- P. 1848-1852.

80. Blann A. Von Willebrand factor and the endothelium in vascular disease // British Journal of biomedical Science. 1993. - Vol. 157. - P. 125-134.

81. Blann A., Lip C.Y. The endothelium in atherosthrombotic disease assessment of function, mechanisms and clinical implications // Blood Coagul. Fibrinolysis. 1998. - Vol. 9. - P. 297-306.

82. Bleic Q., Refsum H., Ueland M. et al. Changes in basal and post-methionine load concentration of total homocysteine and cystathionine after В vitamin intervention // Am J Clin Nutr. 2004. - Vol. 80. - P. 641-648.

83. Boers G.H., Schoonderwaldt H.C., Trijbels J.M. et al. Heterozygosity for homocysteinemia: a risk factor of occlusive cerebrovascular disease? // Clin Genet. 1983.-Vol. 24. - P. 300-301.

84. Boers G.H., Smals A.G., Trijbels J.M. et al. Heterozygosity for homocysteinemia in premature peripheral and cerebrovascular occlusive arterial disease //NEJM. 1985. - Vol. 313. - 709-715.

85. Bostom A.G., Jacques P.F., Nadeau M.R. et al. Post-methionine load hyperhomocysteinemia in persons with normal fasting total plasma homocysteine: initial results from the NHLBI Family Heart Study // Atherosclerosis. — 1995. -Vol. 116.-P. 147-151.

86. Bots M., Launer L., Lindemans O Homocysteine, atherosclerosis and prevalent cardiovascular disease in the elderly // J Intern Med. 1997. — Vol. 242. -P. 339-347

87. Boushey C.J., Beresford S.A., Omenn G.S. et al. A quantitave assessment of plasma homocysteine as risk factor for vascular disease // JAMA. 1995. — Vol. 274 (13). -P.1049-1057.

88. Brattstrom L., Israelsson B., Norrving B. et al. // Impaired homocysteine metabolism in earlyonset cerebral and peripheral occlusive arterial disease effects of pyridoxine and folic acid treatment // Atherosclerosis. 1990. - Vol. 81. - P. 51-60.

89. Byung P. Cellular defenses against damage from reactive oxygen species // Physiol. Re Vol. 1994. - Vol. 74. - P. 139-157.

90. Cattaneo M. Hyperhomocysteinemia, atherosclerosis and thrombosis // Thromb Haemost. 1999. - Vol. 81. - P. 165-176.

91. Chambers J.C., Seddon M.D., Shah S. et al. Homocysteine — a novel risk factor for vascular disease // J. Royal Society Med. 2001. - VOL.94. - P. 10-13.

92. Clarke R., Daly L., Robinson K et al. Hyperhomocysteinemia: an independent risk factor for vascular disease // NEJM. 1985. - Vol. 324. - P. 1149-1155

93. Cooke J.P., Tsao P.S. Is NO an endogenous antiaterogenic molecule? // Arterioscler. Throm. 1994. - Vol. 14.- P.653-655.

94. Criqui M. Peripheral arterial disease epidemiological aspect // Vascular Medicine. -2001. Vol. 6 (suppl.l). - P. 3-7.

95. Crowther M.A. Patogenesis of Atherosclerosis // Hematology.- 2005.- P. 436-441.

96. Davi G., Falco A. Oxidant stress, inflammation and,atherogenesis // Lupus. 2005. - Vol. 14. - P. 760-764.

97. Davi G., Minno G.D., Coppola A., et al. Oxidant stress and platelet activation in homozygous homocysteinuria // Circulation.- 2001.- Vol. 104.- P. 1124-1128.

98. Di Minno G., Coppola A., Mancini F., Margaglione. Homocysteine, platelet function and thrombosis // Haematologica. 1999. - Vol. 84. - P.61-63.

99. Domagala T., Liburaand M., Szczeklik A. Hyperhomocysteinemia following oral methionine load is associated with increased lipid peroxidation // Throbosis Research. 1997. - Vol. 87. - № 4. - P. 411-416.

100. Dormandy J.A., Meeck L., Vig S. The fate of patients with critical led ischemia // Semin. Vase. Surg. 1999. - Vol. 12. - P. 142-147.

101. Dudman N.P., Wilcken D.E., Wang J. et al. Disordered methionine/homocysteine metabolism in premature vascular disease // Arterioscler. Thromb. 1993. - Vol. 13. - P. 1253-1260.

102. Esterbauer H., Wang G., Puhl IT. Lipid peroxidation and it's role in atherosclerosis // Br. Med Bull. 1993. - Vol. 49. - P. 566-576.

103. Exner H., Hermann M., Hofbauer R. et al. Homocysteine promotes the LDL oxidase activity of ceruloplasmin // FEBS Lett. 1998. - Vol. 531. - P. 402-408.

104. Fiskerstrand Y., Refsum H., Ucland P. et al. Homocysteine and other thiols in plasma and urine: automated determination and sample stability // Clin. Chem. -1993. Vol. 39. - P. 263-271.

105. Gawaz M., Langer H., May A. E. Platelets in inflammation and atherogenesis J Clin Invest. 2005. - Vol. 115. - P. 3378-3384.

106. Gerdes L.E., Kremer H.A., Ten K.C. et al. Homocysteine and marker of coagulation and endothelial cell activation // Thromb Haemost. — 2004. Vol. 2. -P. 445-451.

107. Glagov S, Weisenberg E, Zarins CK et al. Compensatoiy enlargement of human atherosclerotic coronary arteries // NEJM. 1987. - Vol. - 316. - P. 13711375.

108. Graham I.M, Daly L.E, Refsum H. et al. Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. The European Concerted Action Project // JAMA. -1997.-Vol. 277. P. 1775-1781.

109. Griend R., Biesmab D.H., Bangac JD. Postmethionine-load homocysteine determination for the diagnosis hyperhomocysteinaemia and efficacy of homocysteine lowering treatment regimens // Vas. Med. 2002. — Vol. 7. - P. 2933.

110. Growther M.A. Pathogenesis of atherosclerosis // Hematology. — 2005. -Vol.-1.-P. 436-441.

111. Hajjar K.A. Homocysteine: a sulph'rous fire // J.Clin. Invest. 2001. - Vol. 107.-№6.-P. 663-664.

112. Hanratty C G, McGrath L T, McAuley D F. et al. The effects of oral methionine and homocysteine on endothelial function // Heart. 2001. - Vol. 85. -P. 326-330.

113. Harjai KJ. Potential new cardiovascular risk factors: left ventricular hypertrophy, homocysteine, lipoproteine(a), triglycerides, oxidative stress, and fibrinogen // Ann. Intern. Med. 1999. - Vol. 131. - P. 376-386.

114. Harker L.A., Ross R., Slichter S.J., Scott C.R. Homocysteine — induced arteriosclerosis. The role of endothelial cell injury and platelet response in it's genesis//J. Clin. Invest. 1976.-Vol. 58.-P. 731-741.

115. Harrison D.G. Cellular and molecular mechanisms of endothelial cell dysfunction // J Clin. Invest. 1997. - Vol. 19. - P. 23-27.

116. Hiatt W.R. Medical treatment of peripheral disease and claudication // N. Engl. Med. J. -2001.- Vol. 344.- P. 1608-1621.

117. Hiatt W.R., Krantz M.J. Master class series in asymptomatic peripheral arterial disease // Vascular Medicine. 2006. - Vol. 11. - P. 55-60.

118. Higel S., Key M.B., Ronald C. et al. Hyperhomocyst(e)inemia and thrombophilia // Arch Pathol. Lab. Med. 2002. - Vol. 126. - P. 1367-1375.

119. Hirsch W.A Treatment of peripheral arterial disease — extending «Intervention» to «Therapeutic choice» // N. Engl. Med. J.- 2006. Vol. 354. -P. 1944-1947.

120. Jacobsen D. W. Homocysteine in health and disease // 2001. 536 p.

121. Jacobsen D. W. Hyperhomocysteinemia and oxidative stress. Time for reality cheek? // Arterioscl. Thromb. Vase. Biol. 2000. - Vol. 20. - P. 1118.

122. Jacques PF, Bostom AG, Wilson PW,et al. Determinants of plasma total homocysteine concentration in the Framingham Offspring cohort // Am J Clin Nutr.- 2001. -Vol. 73. -P.613-21.

123. Kang S.S., Wong P.W., Malinov M.R. Hyperhomocysteinemia a risk factor for occlusive vascular disease // Ann Rev.Nutr. 1992. - Vol. 12. - P. 279-98.

124. Key N.S., McGlennen R.C. Hyperhomocyst(e)inemia and Thrombophilia // Arch Pathol Lab Med. 2002. - Vol. 126. - P. 1367-1375.

125. Kluijtmas L.A., Boers G.H., Stivens E.M. et al. Defective cystathionine(3-synthase regulation by S-adenosylmethionine in a partially pyridoxine responsive homocysteinuria patient // J Clin. Invest. 1996. - Vol. 98. - P. 285-289.

126. Lentz S.R. Does homocysteine promote atherosclerosis? // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2001. - Vol.21. - P. 1385.

127. Li H. Homocysteine induces 3-hydroxy-3methylglutaryl coenzyme A reductase in vascular endothelial cells. A mechanism for development of atherosclerosis // Circulation. 2002. - Vol. 105. - № 4. - P. 1037-1042.

128. Liauder L., Soriano F.G., Szabo C. Biology of nitric oxide signaling // Crit Care Med. 2000. - Vol. 28. - P. 37-52.

129. Lijfering W.L., Veeger N., Brouwer J-L. et al. The risk of venous and arterial thrombosis in hyperhomocysteinemic subjects may be result of elevated factor VIII levels // Haematologica. 2007. - Vol. 92. - P. 1703-1706.

130. Ling Q., Hajjar K.A. Inhibition of endothelial cell thromboresistance by homocysteine // J. Nutr. 2000. - Vol. 130. - P. 373-376; Lentz SR. Mechanisms of homocysteine-induced atherothrombosis // J Thromb Haemost. - 2005. - Vol. 3. -P. 1646-1654.

131. Loscalzo J. The oxidative stress of hyperhomocyst(e)inemia // J Clin. Invest. 1996. - Vol. 1. - P. 5-7.

132. Luscher T.F., Tschudi M.R., Wenzel R.R. et al. Endothelial dysfunction and nitrogen monoxide (NO, Nitric oxide)// Interrist. 1997. - Vol. 38. - P.411-413.

133. Madamanchi N.R., Vendrov A., Runge H.S. Oxidative stress and vascular disease // Arterioscl. Thromb. Vase. Biol. 2005. - Vol. 25. - P.29.

134. Malinov M. R. Plasma Homocysteine and Arterial Occlusive Diseases: A Mini-Review// Clin Chem. 1995. - Vol. 41. - P. 173-176

135. Malinov M.R., Duell P.B., Fess D.L. et al. Reduction of plasma homocysteine levels by breakfast cereal fortified with folic acid impatiens with coronary heart disease //NEJM.- 1998. -Vol. 338. -P. 1009-1015.

136. Marcucci R., Brunelli T., Giusti B. et al. The Role of Cysteine and Homocysteine in Venous and Arterial Thrombotic Disease // Am J Clin Pathol. -2001.-Vol. 116. -P.56-60.

137. Martinez Cayuela M. Oxygen free radicals and human disease // Biochimie.- 1995.-Vol. 77.-№ 3.-P.147-161.

138. Mazongiu F., Fenu L., Pisu G. et al. Hyperhomocysteinemia: could the post-methionine oral loading test sometimes be avoided // Heamatologica. — 2003. -Vol. 88(2). — P. 186-191.

139. McCully K.S. Homocysteine, folate, vitamin B6 and cardiovascular disease //JAMA. 1998. - Vol. 279(5). - P. 392-393.

140. McCully K.S. Vascular pathology of homocysteinemia: implications for the pathogenesis of atherosclerosis // Am. J. Pathol. 1969. - Vol. 56. - P. 111-128.

141. Mclntyre M., David F., Dominicrak A. Endothelial function in hypertension. The role of superoxide anion // Hypertension. Vol. 34. - № 4. - P. 539-543.

142. Mezzano D., Pais E.O., Aranda E. Inflammation, not hyperhomocysteinemia, is related to oxidative stress and hemostatic and endothelial dysfunction in uremia // Kidney Intern. 2001. - Vol. 60. — P. 18441850.

143. Miller J.W., Nadeau M.R., Smith D. et al. // Vitamin B6 deficiency vs. folate deficiency: comparison of responses to methionine loading in rats // Am J Clin Nutr. 1994. - Vol. 59. - 1033-1039.

144. Mudd S.H., Finkelstein J.P., Irreverr F. et al. Transsulfuration in mammals. Microassays and tissue distribution of three enzymes of the pathway // J Biol. Chem. 1965. - Vol. 240. - P. 4382-4392.

145. Nedeljkovic Z.S., Gokce N., Loscalzo J. Mechanism^ of oxidative stress and vascular dysfunction // Postgrad Med J. 2003. - Vol. 79. - P. 195-200.

146. Neki N.S. Hyperhomocysteinemia — An independent risk factor for cardiovascular diseases // JIACM. 2003. - Vol. 4(1). - P. 55-60.

147. Nygard O., Refsun H., Vallser S. et al. Major life-style determinations of plasma total homocysteine distribution: The Hordaland Homocysteine Study // Am. J.Clin Nutr. 1998. - Vol. 67. - P. 163-170.

148. Nygard O., Vollset S.E., Refsum H. Total homocysteine and cardiovascular disease // J.Intern. Med. 1999. - Vol. 246. - P.425-454.

149. O'Dochartaigu C., Ong H., Lovell S. et al. Changes in pulmonary vascular function after acute methionine loading in normal men // Clinical Science. — 2004. -Vol. 106.-P. 413-419.

150. Ohara Y., Peterson T.E., Harrison D.O. Hypercholesterolemia increases endothelial superoxide anion production // J. Clin. Invest. 1993.- Vol. 91.-P.2546-2551.

151. Ozkan M., Ferbil M., Rashed M. et al. Fasting and post-methionine load plasma homocysteine levels in patients with angiographically defined coronary artery disease // Turk J Med Sei. 2003. - Vol. 33. - P. 161-165

152. Prapti M. Kanani, MD; Christine A. et al. Role of oxidant stress in endothelial dysfunction produced by experimental hyperhomocyst(e)inemia in Humans//Circulation.- 1999.-Vol. 100. -P. 1161-1168.

153. Ravin H., Harvard M. Rapid test for hepatolenticular degeneration // Lancet. 1956. - Vol. 1. - P. 726-727.

154. Refsum H.A. Smith D., Ueland M. et al. Facts' and Recommendations about Total Homocysteine Determinations: An Expert Opinion //Clin. Chem — 2004.- Vol. 50.-P.3-32.

155. Reilly P., Schiller H., Bulkely J. Pharmacologic approach to tissue injury mediated by free radicals and other reactive oxygen metabolites // Am. J.Surg. 1991.-Vol. 161.-P. 488-503.

156. Robinson K., Arheart K., Refsum H. et al. Low circulating folate and vitamin B12, B6 concentrations: risk factors for stroke, peripheral vascular disease and coronary artery disease // Circulation. 1998. - Vol. 97. - P. 421-424.

157. Rodgers G.M., Kane W.H. Activation of endogenous factor V by homocysteine induced vascular endothelial cell activator // J. Clin. Invest. -1986.-Vol. 77.-P. 1909-1916.

158. Samokyszyn V.M., Miller D.M., Reif D.W. et al. Inhibition of superoxide and ferritin-dependent lipid peroxidation by ceruloplasmin // J Biol. Chem. 1989. -Vol. 264.-P. 21-26.

159. Sardharwalla I. B., Fowler B., Robins A. J. Detection of heterozygotes for homocystinuria. Study of sulphur-containing amino acids in plasma and urine after L-methionine loading // Arch of Dis. in Child. 1974. - Vol. 49. - P. 553-559

160. Sardi I., Pepe G., Murcucci R. et al. The high prevalence of thermolabile 5-10-methylenetetrahydrofolat reductase (MTHFR) in not associated to an increased risk of coronary artery disease (CAD) // Thromb Haemost. 1998. - Vol. 79. - P. 727-730.

161. Sassi S., Cosmi B., Palareti G. et al. Influence of age, sex and vitamin status on fasting and post-methionine load plasma homocysteine levels // Haematologica. 2002.-Vol. 87.-P. 957-964.

162. Selbum J., Miller J.W. The pathogenesis of homocysteinemia: interruption of the coordinate regulation by S-adenosylmethionine of the remethilation and transsulfuration of homocysteine // Am J Clin Nutr. 1992. - Vol. 55. - 133-138.

163. Shan X., Dunbrack R.L., Christopher S.A. et al. Mutation in the regulatory domain of cystathionine-|3-synthase can functionally suppress patient-derived mutations in cis // Hum Mol Genetic. 2001. - Vol. 10 (6). - P. 635-643.

164. Standi V., Bautmann G., Standi K. Coronary atherogenic risk factors in women // Eur. Heart J. 2002. - Vol. 23(22). - P. 1738-1752.

165. Starkebaum G., Halman J.M. Endothelial cell injury due to copper -catalyzed hydrogen peroxide generation from homocysteine // J Clin. Invest. — 1986. Vol. 77. - P. 1370-1376.

166. Stehbens W.E. The oxidative stress hypothesis of atherosclerosis: cause of product? // Med. Hypotheses. 1999. - Vol. 53(6). - P. 507-515.

167. Steinberg D. Oxidative modification of LDL, and atherogenesis // Circulation.- 1997.- Vol. 95.- P. 1062-1071.

168. Stocker R., Keaney J.F. Role of oxidative modification in atherosclerosis // Physiol. Rev. 2004. - Vol. 84. - P. 1381-1478.

169. Suliman M.E., Barany P., Lindholm B., et al. Homocysteine in uremia a puzzlingand confliction story // Nephrol. Dial. Transplant. — 2005. - Vol. 20. - P. 16-21.

170. Tribouillov C.M., Peltier H., Iannetta H.C. et al. Plasma homocysteine and severity of thoracic aortic atherosclerosis // Chest. 2000. - Vol. 118. — P. 16851689.

171. Tsai M.Y., Bignell M., Schwichtenberg K. et al. High prevalence of a mutation in the cystathionineP-synthase gene // Am J Hum Genet. 1996. - Vol. 59.-P. 1262-1267.

172. Tyagi N., Sedoris K.C., Steed M. et al. Mechanisms of homocysteine-induced oxidative stress // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005. - Vol. 289. -P. H2649-H2656,

173. Ungvari L., Csisrar A., Kaminski P.M. et al. Chronic high pressure-induced arterial oxidative stress: involvement of protein kinase C-dependent NAD(P)H oxidase and rennin-angeotensin system // Am. J. Pathology. — 2004. — Vol. 165. -P. 219-226.

174. Ventura P., Panini R., Verlato C. et al. Peroxidation indices and total antioxidant capacity in plasma during hyperhomocysteinemia induced methionine oral loading // Metabolism. 2000. - Vol. 49. - P. 225-228.

175. Violi F., Cangemi R., Brunelli A. Oxidative stress, antioxidants and cardiovascular disease 11 Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2005. - Vol. 25. — P.37.

176. Welch G.N., Loscalzo J. Homocysteine and atherothrombosis // NEJM. -1998. Vol. 338. - P. 1042-50.

177. Wilcken D., Wilcken B. The pathogenesis of coronary artery disease. A possible role for methionine metabolism // J Clin. Invest. — 1976. Vol. 57. - P. 1079-1082.