Особенности аллельного полиморфизма генов ферментов метионинового и фолатного циклов при атеросклеротическом поражении артерий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат биологических наук Кленкова, Наталия Александровна

• Кленкова, Наталия Александровна
• кандидат биологических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Кленкова, Наталия Александровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления об этиологии и патогенезе атеросклероза.

1.1.1. Ишемическая болезнь сердца и атеросклероз артерий нижних конечностей как клинические осложнения атеросклероза.

1.2. Факторы риска развития атеросклероза.

1.3. Биохимические основы метаболизма метионина, гомоцистеина и фолатов.

1.4. Механизмы атерогенного действия гомоцистеина.

1.5. Роль гипергомоцистеинемии в возникновении атеросклероза и его клинических осложнений.

1.6. Факторы риска развития гипергомоцистеинемии.

1.7. Генетически обусловленная гипергомоцистеинемия

1.7.1. Гомоцистеинурия.

1.7.2. Аллельный полиморфизм генов, кодирующих ключевые ферменты метаболизма метионина и фолатов.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материал исследования.

2.2. Методы исследования.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Анализ ассоциативных связей между генотипами по генам МТЫИ*., МБ, МТКЛ, МТНРБ, уровнем гомоцистеина в плазме и риском возникновения ишемической болезни сердца 3.1.1. Изучение ассоциативных связей между генотипами по генам МТДОК, МБ, МТШ1, МТИББ и концентрацией гомоцистеина в плазме крови у больных с ишемической болезнью сердца.

3.1.2. Особенности распределения генотипов по генам МТЫБЯ,

МБ, МТЯИ, МТНРЭ у больных с ишемической болезнью 65 сердца.

3.2. Анализ ассоциативных связей между генотипами по генам МТНР!*, МБ, МТ1Ш, МТНРБ, уровнем гомоцистеина в плазме и риском возникновения атеросклероза артерий нижних конечностей

3.2.1. Изучение ассоциативных связей между генотипами по генам МТЫБЯ, МБ, МТИИ, МТИББ и концентрацией гомоцистеина в плазме крови у больных с атеросклерозом артерий нижних конечностей.

3.2.2. Особенности распределения частот генотипов по генам МТНРИ, МБ, МТИИ, МТНРЭ у больных с атеросклерозом артерий нижних конечностей.

3.3. Изучение ассоциативных связей между генотипами по генам МТНРК, МБ, МТИЕ., МТНРЭ и концентрацией гомоцистеина в общей группе больных с атеросклеротическим поражением артерий.

3.4. Особенности распределения генотипов по генам МТНРБ1, МБ, МТКЯ, МТНРБ у больных с атеросклеротическим поражением артерий при наличии ряда классических факторов риска атерогенеза

3.4.1. Распределение генотипов по генам МТНРК, МБ, МТЮЗ., МТНБО в группах курящих и некурящих больных с атеросклеротическим поражением артерий.

3.4.2. Анализ ассоциативных связей между аллельными вариантами генов МТНРК, МБ, МТЯЯ, МТНБО и риском развития артериальной гипертензии у пациентов с атеросклеротическим поражением артерий.

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности аллельного полиморфизма генов ферментов метионинового и фолатного циклов при атеросклеротическом поражении артерий»

Сердечно-сосудистая патология, обусловленная атеросклеротическим поражением артерий, с середины XX века является одной из ведущих причин заболеваемости и смертности населения в развитых странах. Вызывает тревогу факт, что Россия в последние десятилетия печально отличается от других индустриально развитых стран негативной динамикой смертности от болезней системы кровообращения. Это привело к тому, что в настоящее время в Российской Федерации, несмотря на широкое применение противотромботических препаратов и средств профилактики гипертонической болезни, смертность от заболеваний, обуславливаемых атеросклеротическим поражением сосудов (ишемической болезни сердца и мозга, атеросклероза артерий нижних конечностей) в 2-3 раза выше, чем в экономически развитых странах [25].

Данные одного из крупнейших эпидемиологических проектов Всемирной организации здравоохранения - MONICA, охватившего 35 центров в 21 стране мира, в том числе и в России, показали, что классические факторы риска развития атеросклероза (курение, артериальная гипертензия, дислипопротеинемии, сахарный диабет и пр.) не могут полностью объяснить динамику заболеваемости и смертности от кардиоваскулярной патологии. В связи с этим, пристальное внимание уделяется углублению понимания процесса развития атеросклеротического поражения сосудов, поиску триггерных факторов его возникновения и выявлению генетических детерминант данного патологического процесса. При изучении генеза атеросклероза особое место отводится гипергомоцистеинемии (ГГЦ) — повышенному содержанию в плазме крови аминокислоты гомоцистеина (ГЦ), образующейся в процессе метаболизма метионина.

Результаты многочисленных экспериментальных работ свидетельствуют о том, что атерогенное действие, оказываемое избытком гомоцистеина, является комплексным и может быть объяснено, прежде всего, патологическими изменениями в сосудистой стенке. Возникающая при этом дисфункция эндотелия характеризуется угнетением его антикоагулянтных и активацией прокоагулянтных свойств [81,114]. Длительное воздействие повышенных концентраций ГЦ может провоцировать развитие гиперкоагуляционного синдрома и, соответственно, тромботических осложнений [124]. В то же время, данные эпидемиологических исследований об ассоциации между ГГЦ и риском возникновения сердечно-сосудистой патологии, на сегодняшний день, остаются неоднозначными. Наряду с ретроспективными и проспективными исследованиями, демонстрирующими, что повышенный уровень ГЦ является независимым фактором риска развития атеросклероза и его клинических осложнений [42,45], авторами других работ корреляция между уровнем ГЦ и кардиоваскулярной патологией не наблюдалась [52, 84, 88, 206].

Повышение уровня гомоцистеина в плазме крови может быть вызвано нарушениями в нормальном метаболическом цикле данной аминокислоты. В настоящее время накоплены убедительные доказательства вклада генетической компоненты в повышение уровня ГЦ [91,224]. В связи с этим, поиск аллельных вариантов генов, которые могут быть ассоциированы с ГГЦ, представляет большой интерес. "Генами-кандидатами", обуславливающими наследственную предрасположенность к развитию ГГЦ, прежде всего, являются гены ферментов, непосредственно вовлеченных в регуляцию метаболизма метионина и фолатов. Полиморфизм в этих генах может приводить к нарушениям в функционировании соответствующих ферментов и, следовательно, влиять на концентрацию ГЦ в плазме крови.

Имеющиеся в литературе данные о влиянии аллельных вариантов генов, кодирующих ключевые ферменты метаболизма метионина и фолатов на уровень ГЦ в плазме крови и риск возникновения заболеваний, обусловленных атеросклеротическим поражением артерий, весьма противоречивы. В частности, ни одна из ассоциативных связей не была однозначно подтверждена всеми исследователями.

Принимая во внимание разнообразие патогенетических механизмов, лежащих в основе возникновения ГГЦ и атеросклероза, важным при установлении генетических детерминант, предрасполагающих к развитию данных патологических состояний, является сочетанный анализ генетических вариантов (так называемый анализ "ген-генных взаимодействий"). Можно ожидать, что при сочетании нескольких неблагоприятных генетических детерминант их отрицательный эффект может суммироваться и приводить к проявлению признаков заболевания, не отмечаемых при рассмотрении единичных полиморфных вариантов. Работы, направленные на анализ ген-генных взаимодействий крайне немногочисленны. Особо следует отметить, что в популяции Северо-Западного региона России подобные исследования не выполнялись.

Все вышесказанное определило значимость изучения влияния аллельного полиморфизма генов метаболизма метионина и фолатов на риск возникновения ГГЦ и заболеваний, обусловленных атеросклеротическим поражением артерий, и явилось основанием для проведения данного исследования.

Цель исследования.

Установить роль аллельного полиморфизма генов ключевых ферментов метаболизма метионина и фолатов в развитии гипергомоцистеинемии и атеросклеротического поражения артерий различной локализации.

Задачи исследования.

1. Выявить ассоциативные связи между носительством аллельных вариантов генов метилентетрагидрофолат редуктазы (МТН№ С677Т и А1298С), метионин синтазы (МБ А2756С), редуктазы метионин синтазы (МТЯЯ А66С), метилентетрагидрофолат дегидрогеназы (МТНРБ 01958А) и уровнем ГЦ в плазме крови у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) и атеросклерозом артерий нижних конечностей (ААНК).

2. Определить генотипические сочетания аллельных вариантов генов МТНРЫ, МБ, МТЯЯ, МТТОТ) ("ген-генные взаимодействия"), ассоциированные с риском развития ГГЦ у больных с атеросклеротическим поражением артерий

3. Провести сравнительный анализ частот встречаемости генотипов по генам МЮТ!*., МБ, МТЯЯ, МТНРБ у больных ИБС, ААНК и в контрольной группе. На основании анализа "ген-генных взаимодействий" выявить генотипические сочетания, ассоциированные с риском развития ИБС и ААНК.

4. Провести сравнительный анализ распределения генотипов по генам между пациентами с ИБС, ААНК и больными ААНК с наличием в анамнезе клинически и инструментально подтвержденных осложнений, связанных с атеросклеротическим поражением коронарных артерий.

5. Изучить ассоциативные связи между генотипом индивида и некоторыми общепризнанными индукторами атерогенеза у больных с атеросклеротическим поражением артерий.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Полиморфизм генов метионинового и фолатного циклов является важной генетической составляющей, оказывающей влияние на уровень ГЦ в плазме крови. Аллельные варианты МТНРЯ 677ТТ, МТИБЯ 1298АА, МБ 2756АА и в особенности их сочетания, являются существенными генетическими предпосылками развития ГГЦ.

2. Аллельный полиморфизм генов ключевых ферментов метаболизма метионина и фолатов оказывает существенное влияние на риск развития ИБС и ААНК. Генетические варианты МТИРЯ 677Т , МТНРЫ 1298АА и МБ 2756АА реализуют свой неблагоприятный эффект через развитие ГГЦ. Генотипическое сочетание МТШ1 ббСС/МТНРБ

1958СА ассоциировано с риском развития указанных заболеваний независимо от уровня ГЦ в плазме.

3. Общий характер закономерностей, выявленных при изучении ассоциативных связей между аллельным полиморфизмом генов ключевых ферментов метаболизма метионина и фолатов, уровнем ГЦ в плазме, а также риском возникновения ИБС и/или ААНК свидетельствует об универсальности механизмов генетической предрасположенности к развитию ГГЦ и атеротромботическому поражению артерий.

Научная новизна.

Впервые определены частоты встречаемости аллельных вариантов генов МТНРЯ А1298С, М8 А27560, МТЬШ АббО, МТНРБ 01958А и их сочетаний у больных ИБС и ААНК с учетом содержания ГЦ в плазме, и в здоровой популяции Северо-Западного региона России.

Впервые показано, что генотипы МТНРЯ 1298АА, МБ 2756АА, а также, сочетания МТЬШК 677ТТ/МТНРК 1298АА, МТЫИ* 677ТТ/МБ 2756АА, МЮТЯ 1298АА/М8 2756АА являются существенными генетическими предикторами развития ГГЦ у больных ААНК и ИБС, проживающих в Северо-Западном регионе России.

Установлено, что увеличение риска развития ИБС и ААНК у лиц с неблагоприятными генотипами МТНРЫ 677СТ и 677ТТ, МБ 2756АА, а также их сочетаниями, наблюдается только при наличии ГГЦ.

Впервые показано, что генотипическое сочетание МТШ1 ббСО/МТНРО 1958вА ассоциировано с риском развития атеросклеротического поражения артерий вне зависимости от уровня ГЦ в плазме.

Практическая значимость.

Полученные данные способствуют более эффективному выделению лиц группы риска развития ГГЦ, что позволит повысить эффективность профилактических мероприятий по снижению частоты артериальных тромбоэмболических осложнений сердечно-сосудистых заболеваний в целом в популяции.

Использование результатов генотипирования полиморфизма генов МТНРЫ, МБ, МТЯИ, МТНРБ у больных с венозной и артериальной патологией может способствовать повышению качества прогнозирования и профилактики повторных тромботических осложнений.

Данные о частотах встречаемости генотипов по генам МТНРЫ, МБ, МПШ, МТНРБ в здоровой популяции могут быть использованы в качестве референтных при изучении предрасположенности к различным заболеваниям.

Апробация материалов диссертации.

Положения диссертационной работы были представлены на Международных Конгрессах по тромбозу и гемостазу: 2007 год — Женева, Швейцария, 2009 год - Бостон, США; Всероссийских научно-практических конференциях "Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии" (Санкт-Петербург, 2007, 2009 гг.), Всероссийской конференции с международным участием "Клиническая гемостазиология и гемореалогия в сердечно-сосудистой хирургии" (Москва, 2009 г.), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины" (Киров, 2010), Международной конференции "Математическая биология и биоинформатика" (Москва, 2010).

Внедрение результатов исследования в практику.

Полученные результаты используются при обследовании больных с сердечно-сосудистой патологией, находящихся на лечении в КО "Хирургия" ФГУ "РосНИИГТ" ФМБА России, а также направляемых на обследование из других медицинских учреждений города.

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 14 научных работ.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 151 странице машинописного текста и состоит из следующих разделов: введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 15 таблицами и 15 рисунками. Библиография включает 232 источника, из них 24 - отечественных и 208 -зарубежных.

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Кленкова, Наталия Александровна

выводы

1. Аллельный полиморфизм генов ключевых ферментов метаболизма метионина и фолатов является существенным предиктором уровня ГЦ в плазме крови у больных с атеросклеротическим поражением артерий. Наиболее значимыми генетическими факторами риска развития ГГЦ является носительство аллельных вариантов МТНРР. 677ТТ, МТНИ1 1298АА, МБ 2756АА.

2. Генотипическое сочетание МТИ^ 677ТТ/МТНР11 1298АА/М8 2756АА является наиболее неблагоприятным предиктором развития генетически-обусловленной ГГЦ.

3. Носительство генетических вариантов МТНИ1 677Т, МТНРЯ 1298АА, МБ 2756АА, а также их сочетаний, при наличии ГГЦ приводит к повышенному риску развития ИБС и ААНК. Генотипическое сочетание МТШ1 ббОО/МТНРБ 19580А является самостоятельным фактором риска развития ИБС и ААНК.

4. Между больными ИБС и ААНК отсутствуют статистически значимые различия в распределении генотипов по генам МТНР11, МБ, МТ1Ш, МТНРБ, а также характере их ассоциативных связей с уровнем ГЦ в плазме крови.

5. Курение и артериальная гипертензия являются значимыми факторами, увеличивающими риск развития ГГЦ и атеросклеротического поражения артерий у носителей неблагоприятных аллельных вариантов генов МТНРК и МБ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При обследовании больных с сердечно-сосудистой патологией, обусловленной атеросклеротическим поражением артерий, рекомендуется проведение молекулярно-генетического типирования полиморфных вариантов генов МТОТК С677Т и А1298С, МБ А2756С, МТЫЯ АббО, МТНРЭ С1958А. Полученные результаты будут способствовать выделению пациентов группы высокого риска развития повторных эпизодов тромбоэмболических осложнений, что позволит своевременно определить адекватную патогенетическую терапию.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Кленкова, Наталия Александровна, 2011 год

1. Бицадзе В.О., Макацария А.Д. Принципы профилактики развития дефектов нервной трубки // Фарматека. 2007. - N1(136). - С.26-28

2. Вихерт А. М. Атеросклероз. Руководство по кардиологии. Под редакцией Чазова Е. И.- М.:Медицина.-1982. -Т.1. С.417-443.

3. Гемостаз. Руководство для врачей. Под редакцией Мамаева Н. Н., Рябова С.И.- СПб.-2008.- 543 С.

4. Гемостаз. Физиологические механизмы, принципы диагностики основных форм геморрагических заболеваний. Под редакцией H.H. Петрищева, Л.П. Папаян. - СПб. - 1999. - 153 С.

5. Горожанская Э.Г. Свободнорадикальное окисление и механизмы антиоксидантной защиты в нормальной клетке и при опухолевых заболеваниях // Клиническая лабораторная диагностика . 2010,- N6. -Р. 28-44.

6. Гуревич B.C. Современные представления о патогенезе атеросклероза Электронный ресурс. Режим доступа: http://www.consilium-medicum.com/niagaz ines/magazines/special/heartdisease/article/7167, свободный.

7. Диагностика и лечение больных с заболеваниями периферических артерий. Рекомендации российского общества ангиологов и сосудистых хирургов. Москва.-2007.- 135С.

8. Дисфункция эндотелия. Патогенетическое значение и методы коррекции. Под редакцией H.H. Петрищева. - СПб:ИИЦ BMA. - 2007. - 296 с.

9. Жлоба A.A. Диагностика, патогенез и интерпретация лабораторного исследования при гипергомоцистеинемии В книге: "Клиническая и экспериментальная кардиология". Под редакцией Шляхто Е.В. - СПб: Академический медицинский центр,- 2005.-С 198 - 208.

10. Жлоба А. А. Лабораторная диагностика при гипергомоцистеинемии // Научно-практический журнал "Клинико-лабораторный консилиум". -2009. С.49-60.

11. Жлоба A.A., Никитина B.B. Выявление и лечение гипергомоцистеинемии: Пособие для врачей. М.:Дружба народов. -2004. - С. 1-40.

12. Зайчик А.Ш., Чурилов JI. П. Основы патохимии. СПб: Элби-СПб. -2001. - 687С.

13. Затевахин И. И., Цициашвили М. Ш., Степанов Н. В., Золкин Н. И. Облитерирующие заболевания аорты и нижних конечностей // РМЖ. -2001.- Т. 9.-N3-4.

14. Лазарев С. М. Артериопатии // Мир медицины. 2000. - N11-12.

15. Маниатис Т., Фрич Э. , Сэмбрук Дж. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование. Пер. с англ. М.: Мир. -1984. - 480с.

16. Махнов H.A. Роль эндотелия в атерогенезе: механизмы развития заболевания // Сердечно-сосудистая хирургия и ангиология.Сборник докладов Второй международной дистанционной научно-практической конференции. -2004.-С.47-52

17. Мясников А. Л. Гипертоническая болезнь и атеросклероз. М.: Медицина. 1965. - 589С.

18. Петрищев H.H. Тромборезистентность сосудов. СПб.: АНТ-М. 1994. -130С.

19. Покровский A.B. Заболевания аорты и ее ветвей. М: Медицина.- 1979. -325С.

20. Расин А. М., Кайдашев И.Л., Расин М.С. Пероксисом пролифератор-активирующие рецепторы и их роль в системном воспалении, атерогенезе, артериальной недостаточности и ХОБЛ // Украинский терапевтический журнал. 2006. -N2.-C. 102-108

21. Савельев B.C., Петухов В.А., Ан Е.С. и др. Дисфункция эндотелия при липидном дистресс-синдроме и дисметаболических последствиях перитонита // Русский медицинский журнал (хирургия) 2009 - Т. 17 -N14. - С.881-890.

22. Смирнова O.A., Шмелева В.М., Капустин С.И. и др. Гипергомоцистеинемия и аллельный полиморфизм генов,ассоциированных с эндотелиальной дисфункцией, у пациентов с ишемической болезнью сердца // Тромбоз, гемостаз и реология.- 2008. -Т.2. N34. - С.48-52.

23. Стенокардия.- Под редакцией Джулиана Д.- М.:Медицина.-1980. -336С.

24. Фердман Д.Л. Биохимия. М.: Высшая школа- 1966.— 600С.

25. Харченко В. И., Какорина Е. П., Корякин М. В. и др. Смертность от основных болезней системы кровообращения в России // Российский кардиологический журнал : Научно-практический медицинский журнал. 2005. - N1. - С. 5-15.

26. Шитикова А. С. Тромбоцитарный гемостаз. СПб. - 2000. - 222С.

27. Шмелева В. М. Значение гомоцистеина в патогенезе тромбоза и атеросклероза // Ученые Записки СПбГМУ им.И.П. Павлова.- 2004. -T.11.-N3.-С.25-31.

28. Aboyans V., Criqui М., Denenberg J. et al. Risk factors for progression of peripheral arterial disease in large and small vessels // Circulation. 2006. -Vol. 113.- P. 2623-2629.

29. Al Obaidi M, Stubbs P., Collinson P. et al. Elevated homocysteine levels are associated with increased ischemic myocardial injurt in acute coronary syndromes //JACC. - 2000. - Vol.36. - P. 1217-1222.

30. Alfthan G., Pekkanen J., Jauhiainen M. et al. Relation of serum homocysteine and lipoprotein(a) concentrations to atherosclerotic disease in a prospective Finnish population based study // Atherosclerosis.- 1994,-Vol.106.- P. 9-19.

31. Ashfield-Watt P., Moat S, Doshi S. et al. Folate, homocysteine, endothelial function and cardiovascular disease. What is the link? // Biomed Pharmacother. 2001. -Vol. 55. - P. 425-433.

32. Bailey L., Duhaney R., Maneval D. et al. Vitamin B-12 Status Is Inversely Associated with Plasma Homocysteine in Young Women with C677T and/or A1298C Methylenetetrahydrofolate Reductase Polymorphisms // J. Nutr. -2002. Vol. 132. - P.1872-1878.

33. Barlowe C., Williams M., Rabinowitz J. et al. Site-directed mutagenesis of yeast Cl-tetrahydrofolate synthase: analysis of an overlapping active site in a multifunctional enzyme // Biochemistry.- 1989.- Vol.28. P.2099-2106.

34. Bellamy M., McDowell I., Ramsey M. et al.Hyperhomocysteinemia after an oral methionine load acutely impaires endothelial function in healthy adults // Circulation. 1998. - Vol 98.- N18. - P.1848-1852.

35. Berg K., Malinow M., Kierulf P. et al. Population variation and genetics of plasma homocysteine level // Clin Genet. 1992.- Vol.41. - P.315-321.

36. Blom H., Kleinveld H., Boers G. Lipid peroxidation and susceptibility of low-density lipoprotein to in vitro oxidation in hyperhomocysteinaemia // Eur J Clin Invest. 1995. - Vol. 25. - P.149-154.

37. Boger R., Bode-Boger S., Szuba A. et al. Asymmetric dimethylarginine (ADMA): a novel risk factor for endothelial dysfunction: its role in hypercholesterolemia // Circulation. -1998.- Vol. 98- P. 1842-1847

38. Bonaa K., Njolstad I., Ueland P. et al. Homocysteine lowering and cardiovascular events after acute myocardial infarction // N Engl J Med.-2006.- Vol. 354.- N15. P.1578-1588.

39. Bostom A., Bausserman L., Jacques P.F.et al. Cystatin C as a determinant of fasting plasma total homocysteine levels in coronary artery disease patients with normal serum creatinine // Arterioscler Thromb Vase Biol. 1999.-Vol. 19.- N9.- P. 2241-2244.

40. Boushey C., Beresford S., Omenn G. et al. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. Probable benefits of increasing folic acid intakes // JAMA.- 1995.- Vol. 274.- P.1049-1057.

41. Brown C., McKinney K., Kaufman J. et al. A common polymorphism in methionine synthase reductase increases risk of premature coronary artery disease // J Cardiovasc Risk. 2000. - Vol. 7.- P.197-200.

42. Callister T., Raggi P., Cooil B. et al. Effect of HMG-CoA reductase inhibitors on coronary artery disease as assessed by electron beam computed tomography // N Engl J Med. 1998.- Vol. 339.- P.1972-1978.

43. Cesari M., Rossi G., Sticchi D. et al. Is homocysteine important as risk factor for coronary heart disease? // Nutrition, Metabolism & Cardiovascular Diseases.- 2005.- Vol.15.- P.140-147.

44. Chaer RA, Billeh R, Massad MG. Genetics and gene manipulation therapy of premature coronary artery disease // Cardiology.- 2004. Vol.101. -P.122—130.

45. Chambers J., McGregory A., Jean-Marie J. et al. Acute hyperhomocysteinemia and endothelial dysfunction // Lancet. 1998.- Vol. 351. - P.36-37.

46. Chambers J., Ueland P., Obeid O. et al. Improved vascular endothelial function after oral B vitamins: an effect mediated through reduced concentrations of free plasma homocysteine // Circulation. 2000. - Vol. 102. - P. 2479-2483.

47. Chango A., Boisson F., Barbe F. et al. The effect of 677C-T and 1298A-C mutations on plasma homocysteine and 5,10-methy-lenetetrahydrofolatereductase activity in healthy subjects // Br J Nutr.- 2000.- Vol.83.- P.593-596.

48. Chasan-Taber L., Seihub J., Rosenberg I. et al. A prospective study of folate and vitamin B6 and risk of myocardial infarction in US physicians // J Am Coll Nutr.-1996.- Vol.15. P.136-143.

49. Chen J., Kyte C.,Valcin M. et al. Polymorphisms in the one-carbon metabolic pathway, plasma folate levels and colorectal cancer in a prospective study // Int J Cancer.- 2004.- Vol.110. P.617- 620.

50. Chen J., Liu M., Hwang H.et al. Human methionine synthase: cDNA cloning, gene localization, and expression // J. Biol.Chem. 1997.- Vol.272.-P. 3628-3634.

51. Chen J., Stampfer M., Ma J. et al. Influence of a methionine synthase (D919G) polymorphism on plasma homocysteine and folate levels and relation to risk of myocardial infarction // Atherosclerosis.- 2001.- Vol.154.-P.667-672.

52. Cheng J., Zhu W., Dao J. et al. Relationship between polymorphism of methylenetetrahydrofolate dehydrogenase and congenital heart defect // Biomed Environ Sei.- 2005.- Vol.18. P.58-64.

53. Chia S., Wilson R., Ludlam C. et al. Endothelial dysfunction in patiens with recent myocardial infarction and hyperhomocysteinemia: effects of vitamin supplementation // Clin Sei (Lond.) 2005. - Vol.108. - P.65-72.

54. Clarke R., Armitage J., Lewington S. et al. Homocysteinelowering trials for prevention of vascular disease: protocol for a collaborative meta-analysis // Clin Chem Lab Med. 2007.- Vol. 45.- N12. - P. 1575-8151.

55. Clarke R., Daly L., Robinson K. et al. Hyperhomocysteinemia: an independent risk factor for vascular disease // N Engl J Med.- 1991.- Vol. 324.- P. 1149-1155.

56. Cooke J., Tsao P. Is NO an endogenous antiathero-genic molecule? Arterioscler. Thromb. -1994. Vol. 14. - P. 653-655.

57. Cravo M., Gloria L., Selhub J.et al. Hyperhomocysteinemia in chronic alcoholism: correlation with folate, vitamin B-12, and vitamin B-6 status // Am J Clin Nutr. 1996,- Vol. 63.- P. 220-224.

58. Criqui M. Peripheral arterial disease epidemiological aspect // Vascular Medicine.- 2001.- Vol.6 (suppl.l). P.3-7.

59. Criqui M., Fronek A., Barret-Connor E. et al. The prevalence of peripheral arterial disease in a defined population // Circulation. 1985.- Vol.71. - N3. -P.510-551.

60. Criqui M., Langer R., Fronek A. et al. Mortality over a period of 10 years in patients with peripheral arterial disease // N Engl J Med. -1992.- Vol. 326. -N6.- P.381-386.

61. Danesh J., Lewington S. Plasma homocysteine and coronary heart disease: systematic review of published epidemiological studies // J Cardiovasc Risk.- 1998.- Vol. 5. P. 229-232.

62. Dayal S., Bottiglieri T, Arning E. et al. Endothelial dysfunction and elevation of S-adenosylhomocysteine in cystathionine beta-synthase-deficient mice // Circ. Res. -2001.- Vol.88. P. 1203-1209.

63. Dayal S.,Lentz S. Role of Redox Reactions in the Vascular Phenotype of Hyperhomocysteinemic Animals // Antioxid Redox Signal.-2007.-Vol 18.-P. 189-195

64. De Bree A., Verschuren W., Blom H., Kromhout D. Lifestyle factors and plasma homocysteine concentrations in a general population sample // Am J Epidemiol.- 2001.- Vol. 154. P.150-154.

65. De Jonge R., Hooijberg J., van Zelst B. et al. Effect of polymorphisms in folate-related genes on in vitro methotrexate sensitivity in pediatric acute lymphoblastic leukemia // Blood.- 2005.- Vol.106.- P.717- 720.

66. Dekou V., Gudnason V., Hawe E. et al. Gene-environment and gene-gene interaction in the determination of plasma homocysteine levels in healthy middle-aged men // Thromb Haemost. 2001.- Vol.85.- P.67-74.

67. Den Heijer M., Brouwer I., Bos G. et al. Vitamin supplementation reduces blood homocysteine levels: A controlled trial in patients with venous thrombosis and healthy volunteers // Arterioscler Thromb Vase Biol. 1998. - Vol.18. - P.356-361.

68. Den Heijer M., Lewington S., Clarke R. Homocysteine, MTHFR and risk of venous thrombosis: a meta-analysis of published epidemiological studies // J Thromb Haemost.- 2005.- Vol. 3.-N2. P.292-299.

69. Den Heijer M., Willems H., Blom H. et al. Homocysteine lowering by B vitamins and the secondary prevention of deep vein thrombosis and pulmonary embolism: A randomized, placebocontrolled, double-blind trial // Blood. 2007.- Vol. 109.- N1.- P. 139-144.

70. Dhillon B., Badiwala M., Maitland A. et al. Tetrahydrobiopterin attenuates homocysteine induced endothelial dysfunction // Mol Cell Biochem. 2003.-Vol. 247.- P. 223-227.

71. Durand P., Lussier-Cacan S., Bla-che D. Acute methionine load-induced hyperhomocysteinemia enhances platelet aggregation, thromboxane biosynthesis, and macrophage-derived tissue factor activity in rats // FASEB J. -1997. Vol. 11. - P.1157—1168.

72. Durand P., Prost M., Loreau N. et al. Impaired homocysteine metabolism and atherothrombotic disease // Laboratory investigation. 2001. - Vol. 81. -N5. - P.645-672.

73. Eberhardt R., Forgione M., Cap A. et al. Endothelial dysfunction in a murine model of mild hyperhomocyst(e)inemia // J. Clin. Invest. 2000. -Vol. 106. - P. 483-491.

74. Engbersen A., Franken D., Boers G. et al. Thermolabile 5:10-methylenetetrahydrofolate reductase as a cause of mild hyperhomocysteinemia // Am J Hum Genet.- 1995.- Vol. 56.- P.142-150.

75. Evans R., Shaten B., Hempel J. et al. Homocysteine and risk of cardiovascular disease in the Multiple Risk Factor Intervention Trial // Arterioscler Thromb Vase Biol.- 1997.- Vol.17.- P.1947-1953.

76. Fazio G., Barbara G., Loredana S. et al. Clinical findings of Takotsubo cardiomyopathy: results from a multicenter international study // Journal of Cardiovascular Medicine. -2008- Vol.9. N3. - P.239-244.

77. Feix A., Fritsche-Polanz R., Kletzmayr J. et al. Increased prevalence of combined MTR and MTHFR genotypes among individuals with severely elevated total homocysteine plasma levels // Am J Kidney Dis.- 2001.- Vol. 38.- P. 956-964.

78. Fiskerstrand Y., Refsum H., Kvalheim G., Ueland P., Homocysteine and other thiols in plasma and urine: automated determination and sample stability. // Clinical Chemistry. 1993. - Vol. 39. - P. 263-271.

79. Food and Nutrition Board, Institute of Medicine. Dietary Reference Intakes for Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Folate, Vitamin B12, Pantothenic Acid, Biotin, and Choline. Washington, D.C.: National Academy Press. 2000.

80. Ford E., Smith S., Stroup D. et al. Homocysteine and cardiovascular disease: a systematic review of the evidence with special emphasis on case-control studies and nested case-control studies // Int J Epidemiol.- 2002.-Vol. 31.- P.59-70.

81. Franken D., Boers G., Blom H. et al. Prevalence of familial mild hyperhomocysteinemia//Atherosclerosis.- 1996.- Vol. 125. P. 71-80.

82. Friedman G., Goldschmidt N., Friedlander Y.et al. A common mutation A1298C in human methylenetetrahydrofolate reductase gene: association with plasma total homocysteine and folate concentrations //J Nutr.- 1999.-Vol.129.- P.1656-1661.

83. Frosst P., Blom H., Milos R. et al. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase // Nat. Genet. 1995.- Vol. 10.- P.lll- 113.

84. Fryer R., Wilson B., Gubler D. et al. Homocysteine, a risk factor for premature vascular disease and thrombosis, induces tissue factor activity in endothelial cells // Arterioscler Thromb. 1993. - Vol.13. - P.1327-1333.

85. Fukagawa N., Martin J., Wurthmann A. et al. Sex-related differences in methionine metabolism and plasma homocysteine concentrations // Am J Clin Nutr. 2000. - Vol. 72. - P.22-29.

86. Furchgott R., Zawadszki J. The obligatoryrole of endotnelial cells in the rclazation of arterial smooth muscle by acetylcholine // Nature. 1980. -Vol.288. - P.373-376.

87. Gaughan D., Kluijtmans L., Barbaux S. et al. The methionine synthase reductase (MTRR) A66G polymorphism is a novel genetic determinant of plasma homocysteine concentrations // Atherosclerosis.- 2001.- Vol.157.-P.451-456.

88. Geisel J., Zimbelmann I., Schorr H. et al. Genetic defects as important factors for moderate hyperhomocysteinemia // Clin Chem Lab Med.- 2001.-Vol.39.- P.698-704.

89. Genest J., McNamara J., Upson B. et al. Prevalence of familial hyperhomocyst(e)inemia in men with premature coronary artery disease // Arterioscler Thromb. -1991. Vol. 11. - P.1129-36.

90. Goyette P., Christensen B., Rosenblatt D. et al. Severe and mild mutations in cis for the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene, and description of five novel mutations in MTHFR // Am. J. Hum. Genet. -1996. Vol. 59.- P. 1268-1275.

91. Goyette P., Pai A., Milos R. et al. Gene structure of human and mouse methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) // Mamm. Genome.- 1998.-Vol. 9.- P.652-656.

92. Goyette P., Summer J., Milos R. et al. Human methylenetetrahydrofolate reductase: isolation of cDNA, mapping and mutation identification // Nat. Genet. 1994.- Vol. 7.- P.195-200.

93. Graham J., Daly L., Refsum H. et al. Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. The European Concerted Action Project // JAMA. -1997. Vol. 277. - P.1775-1781.

94. Gueant-Rodriguez R., Juilliere Y., Candito M. et al. Association of . . MTRRA66G polymorphism (but not of MTHFR C677T and A1298C,

95. MTRA2756G, TCN C776G) with homocysteine and coronary artery disease in the French population // Thromb Haemost.- 2005.- Vol. 94. N3. - P.510-515.

96. Guenther B., Sheppard C., Tran P. et al. The structure and properties of methylenetetrahydrofolate reductase from Escherichia coli suggest how folate ameliorates human hyperhomocysteinemia // Nat. Struct. Biol. -1999.- Vol. 6.- P. 359-365.

97. Hahn A., Resink T., Scott-Burden T. et al. Stimulation of endothelin mRNA and secretion in rat vascular smooth muscle cells: a novel autocrine function // Cell Regulation. 1990. - Vol. 1. - P.649-659.

98. Handy D., Zhang Y., Loscalzo J. Homocysteine downregulates cellular glutathione peroxidase (GPxl) by decreasing translation // J Biol Chem.-2005. Vol. 280. - P.15518-15525.

99. Hanson N., Aras O., Yang F. et al. C677T and A1298C Polymorphisms of the Methylenetetrahydrofolate Reductase Gene: Incidence and Effect of

100. Combined Genotypes on Plasma Fasting and Post-Methionine Load Homocysteine in Vascular Disease // Clinical Chemistry.- 2001.- Vol. 47.-N4.- P. 661-666.

101. Harmon D., Shields D., Woodside J. et al. The methionine synthase D919G polymorphism is a significant determinant of circulating homocysteine concentrations // Genet Epidemiol. -1999.- Vol.17.- P.298-309.

102. Harpel P., Zhang X., Borth W. Homocysteine and hemostasis: pathogenetic mechanisms predisposing to thrombosis // Nutrition. 1996. - Vol.126. -P.1285S - 1289S.

103. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection.Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals:a randomised placebo-controlled trial // Lancet. 2002. -Vol. 360. - P.7-22.

104. Hiatt W., Hoag S., Hammer R. Effect of diagnostic criteria on the prevalence of peripheral arterial disease. The San Luis Valley Diabetes Study // Circulation.-1995. Vol.91.-N.5. - P.1472-1479.

105. Homberger A., Linnebank M., Winter C. et al. Genomic structure and transcript variants of the human methylenetetrahydrofolate reductase gene // Eur. J. Hum. Genet.-2000.- Vol. 8. P. 725-729.

106. Homocysteine Studies Collaboration, Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke: a meta-analysis // Jama.- 2002.- Vol. 288. P. 2015-2022.

107. Isotalo P., Wells G., Donnelly J. Neonatal and fetal methylenetetrahydrofolate reductase genetic polymorphisms: An examination of C677T and A1298C mutations // Am J Hum Genet. 2000 October; 67(4): 986-990

108. Jacques P., Rosenberg I., Rogers G., et al. Serum total homocysteine concentrations in adolescent and adult Americansrresults from the third National Health and Nutrition Examination Survey // Am J Clin Nutr. -1999.- Vol. 69.-P. 482-489.

109. Janson J., Galarza C., Murza A. et al. Prevalence of hyperhomocysteinemia in an eldery population // Am J Hypertens.- 2002.- Vol. 15. N.I.- P. 394397.

110. Jin L., Abou-Mohamed G., Caldwell R. et al. Endothelial cell dysfunction in a model of oxidative stress // Med Sci Monit. 2001. - Vol. 7. - P. 585591.

111. Joseph J., Joseph L. Hyperhomocysteinemia and cardiovascular disease: new mechanisms beyond atherosclerosis // Metabolic syndrome and related disorders. 2003. - Vol.1. - N2. - P.97-104.

112. Kahleova R, Palyzova D, Zvara K. et al. Essential hypertension in adolescents: association with insulin resistance and with metabolism of homocysteine and vitamins // Am J Hypertens. 2002.- Vol.15. - N.10. -P.857-864.

113. Kanani P.M., Sinkey C.A., Browning R.L. et al. Role of oxidant stress in endothelial dysfunction produced by experimental hyperhomocyst(e)inemia in humans // Circulation.- 1990.-Vol.100. P 1161-1168.

114. Kang S., Wong P., Cook H. et al. Proteinbound homocysteine. A possible risk factor for coronary artery disease // J Clin Invest.- 1986.- Vol. 77. P. 1482-1486.

115. Kang S., Wong P., Malinow M. Hyperhomocyst(e)inemia as a risk factor for occlusive vascular disease //Annu Rev Nutr. 1992.- Vol.12.- P.279-298.

116. Kang S., Wong P., Susmano A. et al. Thermolabile methylenetetrahydrofolate reductase: an inherited risk factor for coronary artery disease // Am J Hum Genet.- 1991.- Vol.48.- P.536-545.

117. Kirke P., Molloy A., Daly L. et al. Maternal plasma folate and vitamin B12 are independent risk factors for neural tube defects // Q J Med. 1993.- Vol. 86. - P.703-708.

118. Klerk M., Verhoef P., Clarke R. et al. MTHFR 677C->T polymorphism and risk of coronary heart disease: a meta-analysis // JAMA. 2002. - Vol.288. -P.2023-2031.

119. Kluijtmans L., Young I., Boreham C. et al. Genetic and nutritional factors contributing to hyperhomocysteinemia in young adults // Blood.- 2003.-Vol.101.- P.2483-2488.

120. Knekt P., Alfthan G., Aromaa A. et al. Homocysteine and major coronary events: a prospective population study amongst women // J Intern Med.-2001.- Vol. 249.- P. 461-465.

121. Knekt P., Reunanen A., Alfthan G. et al. Hyperhomocystinemia: a risk factor or a consequence of coronary heart disease ? // Arch Intern Med.- 2001. -Vol.161. P.1589-1594

122. Krajinovic M., Lemieux-Blanchard E., Chiasson S. et al. Role of polymorphisms in MTHFR and MTHFDlgenes in the outcome of childhood acute lymphoblastic leukemia // Pharmacogenomics J.- 2004.- Vol.4.- P.66 -72.

123. Laraque A., Allami A., Carrie A. et al. Relation between plasma homocysteine, gene polymorphisms of homocysteine metabolism-related enzymes, and angiographically proven coronary artery disease // Eur J Intern Med. -2007. V.18. - N6. - P.474-483.

124. Le Marchand L. , Donlon T. , Hankin J. B-vitamin intake, metabolic genes, and colorectal cancer risk (United States) // Cancer Causes and Control. -2002. Vol. 13. - P. 239-248.

125. Leclerc D., Campeau E., Goyette P. et al. Human methionine synthase: cDNA cloning and identification of mutations in patients of the cblG complementation group of folate/cobalamin disorders // Hum Mol Genet. -1996. Vol. 5. - P. 1867-1874.

126. Leclerc D., Odievre M., Wu Q. et al. Molecular cloning, expression and physical mapping of the human methionine synthase reductase gene // Gene.- 1999.- Vol.240.- P. 75-88.

127. Leclerc D., Wilson A., Dumas R. et al. Cloning and mapping of a cDNA for methionine synthase reductase, a flavoprotein defective in patients with homocystinuria // Proc Natl Acad Sci U S A.- 1998.- Vol.95.- P.3059 -3064.

128. Lee S., Lee C., Kim H., Lee H. et al. Stress-induced cardiomyopathy presenting as acute myocardial infarction // Yonsei Med J. 2002.- Vol.43. -N5. - P.670-674.

129. Li S., Rong M., Iacopetta B. Germ-line variants in methyl-group metabolism genes and susceptibility to DNA methylation in human breast cancer // Oncol Rep. 2006. - Vol.15.- P.221- 225.

130. Lonn E., Yusuf S., Arnold M. et al. Homocysteine lowering with folic acid and B vitamins in vascular disease // N Engl J Med. 2006. - Vol.354.-N15.- P.1567-1577.

131. Ma J., Stampfer M., Christensen B. et al. A polymorphism of the methionine synthase gene: association with plasma folate, vitamin B12, homocysteine, and colorectal cancer risk // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1999.-Vol. 8.- P. 825-829.

132. Ma J., Stampfer M., Giovannucci E. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism, dietary interactions, and risk of colorectal cancer // Cancer Res. 1997. - Vol.57. - P.1098-1102.

133. Ma J., Stampfer M., Hennekens C. et al. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism, plasma folate, homocysteine, and risk of myocardial infarction in the US physicians // Circulation.- 1996.- Vol.94.-P.2410-2416.

134. Majors A., Ehrhard L., Pezacka E. Homocysteine as a risk factor for vascular disease. Enhanced collagen production and accumulation by smooth muscle cells // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1997. - Vol.17. -P. 2074-2081.

135. Makris M. Hyperhomocysteinemia and thrombosis // Clin Lab Haematol. -2000. Vol. 22. - N3. - P.133-143.

136. Matthews R., Sheppard C., Goulding C. Methylenetetrahydrofolate reductase and methionine synthase: biochemistry and molecular biology // Eur. J. Pediatr. (Suppl. 2). -1998.- Vol.157. P. S54-S59.

137. McCully K. S. Vascular pathology of homocysteinemia: implications for the pathogenesis of arteriosclerosis // Am J Pathol. 1969.- Vol. 56. - P.lll-28.

138. McCully K., Wilson R. Homocysteine theory of arteriosclerosis // Atherosclerosis. 1975. - Vol. 22. - P. 215-227.

139. McNulty H., McKinley M., Wilson B. et al. Impaired functioning of thermolabile methylenetetrahydrofolate reductase is dependent on riboflavin status: implications for riboflavin requirements // Am J Clin Nutr. -2002.-Vol.76.- P.436-441.

140. Miller S.A., Dykes D.D., Polesky H.F. A simple salting out procedure for extracting DNA from human nucleated cells // Nucl. Acid. Res. 1988. -Vol.16. - P. 1215-1218.

141. Mills J., McPartlin J., Kirke P. et al. Homocysteine metabolism in pregnancies complicated by neural tube defects // Lancet. 1995. - Vol.345. - P. 149- 151.

142. Moriyama Y., Okamura T., Kajinami K. et al. Effects of serum B vitamins on elevated plasma homocysteine levels associated with the mutation of methylenetetrahydrofolate reductase gene in Japanese // Atherosclerosis.-2002.- Vol.164.- P.321-328.

143. Mudd S., Skovby F., Levy H. et al. The natural history of homocystinuria due to cystathionine beta-synthase deficiency // Am J Hum Genet. 1985. -Vol.37. - N1. - P.l-31.

144. Murabito J., Evans J., D'Agostino R. et al. Temporal trends in the incidenceof intermittent claudication from 1950 to 1999 // Am J Epidemiol. -2005.-Vol. 162.- N5. P.430-437.

145. Murphy-Chutorian D., Wexman M., Grieco A. et al. Methionine intolerance: a possible risk factor for coronary artery disease // J Am Coll Cardiol. -1985.- Vol. 6. P. 725-730.

146. Nijhout H., Reed M., Budu P., Ulrich C. A mathematical model of the folate cycle: new insights into folate homeostasis // J Biol Chem. 2004. - Vol. 279. - P.55008 -55016.

147. Norgren L, Hiatt W., Dormandy J. et al. TASC II Group. Inter-society consensus for the management of peripheral arterial disease (TASC II) // J Vase Surg. 2007.- Vol.45.- suppl S.- P.S5-S67.

148. Nygard O., Refsum H., Ueland P. et al. Coffee consumption and plasma total homocysteine:The Hordaland Homocysteine Study // Am J Clin Nutr.-1997.- Vol. 65.- P.136-143.

149. Nygard O., Refsum H., Ueland P., Vollset S. Major lifestyle determinants of plasma total homocysteine distribution: the Hordaland Homocysteine Study // Am J Clin Nutr. -1998.- Vol. 67. P.263-70.

150. O'Leary V., Parle-McDermott A., Molloy A.et al. MTRR and MTHFR polymorphism: link to Down syndrome? // Am J Med Genet.- 2002.-Vol.107.- P.151-155.

151. Pancharuniti N., Lewis C., Sauberlich H. et al. Plasma homocysteine, folate, and vitamin B-12 concentrations and risk for early-onset coronary artery disease // Am J Clin Nutr.- 1994.- Vol. 59. P. 940-948.

152. Papandreou D., Malindretos P., Arvanitidou M. et al. Homocysteine lowering with folic acid supplements in children: effects on blood pressure // Int J Food Sei Nutr. 2010. - Vol. 61. - N1. - P.ll-17.

153. Perutelli P., Amato S., Minniti G. et al. von Willebrand factor multimer composition is modified following oral methionine load in women with thrombosis, but not in healthy women // Blood Coagul. Fibrinolysis 2005.-Vol.16.- P. 267-273.

154. Qian X., Lu Z., Tan M. et al. A meta-analysis of association between C677T polymorphism in the methylenetetrahydrofolate reductase gene and hypertension // Eur. J. Hum. Genet. 2007. - Vol.15. - P. 1239-1245.

155. Rasoulia L., Nasirb K., Blumenthalb R. et al. Plasma homocysteine predicts progression of atherosclerosis // Atherosclerosis.- 2005.- Vol. 181.- P.159-165.

156. Reed T., Malinow M,. Christian J. et al. Estimates of heritability of plasma homocysteine levels in aging adult male twins // Clin Genet.- 1991. -Vol.39.- P.425-428.

157. Roybal C., Yang S, Sun C. et al. Homocysteine increases the expression of vascular endothelial growth factor by a mechanism involving endoplasmic reticulum stress and transcription factor ATF4 // J. Biol. Chem. 2004. -Vol. 279.- P. - 14844-14852.

158. Schnyder G., Roffi M., Pin R. et al. Decreased rate of coronary restenosis after lowering of plasma homocysteine levels // N Engl J Med.- 2001.- Vol. 345.- N22. P.1593-1600.

159. Scott J. Genetic diversity and disease: opportunities and challenge // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001.- Vol. 98.- P.14754-14756.

160. Selhub J., Jacques P., Wilson P., et al. Vitamin status and intake as primary determinants of homocysteinemia in an elderly population // Jama. -1993.-Vol. 270.- N22.- P. 2693-2698.

161. Selvin E., Erlinger T. Prevalence of and risk factors for peripheral arterial disease in the United States: results from the National Health and Nutrition Examination Survey, 1999e2000 // Circulation.-2004.- Vol.110.- N6.-P.738-743.

162. Sibani S., Christensen B., O'ferrall E. et al. Characterization of six novel mutations in the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene in patients with homocystinuria // Hum.Mutat.- 2000.- Vol. 15.- P. 280-287.

163. Silaste M., Rantala M., Sampi M. et al. Polymorphisms of key enzymes in homocysteine metabolism. Affect diet responsiveness of plasma homocysteine in healthy women // J Nutr.- 2001,- Vol.l31.-P.2643-2647.

164. Smith D., Kim Y., Refsum H. Is folic acid good for everyone? // Am J Clin Nutr. 2008. - Vol.87. - P.517-533.

165. Stampfer M., Malinow M., Willett W. et al. A prospective study of plasma homocysteine and risk of myocardial infarction in US physicians // JAMA.- 1992.- Vol. 268.- P. 877-881.

166. Steg P., Bhatt D., Wilson P. et al. REACH Registry Investigators.One-year cardiovascular event rates in outpatients with atherothrombosis // JAMA.-2007.- Vol.297.- N11.- P.1197-1206.

167. Thambyrajah J., Townend J. Homocysteine and atherothrombosis -mechanisms for injury // Eur Heart J. 2000.- Vol.21. - P.967-974.

168. Trinh B., Ong C-N, Coetzee G. et al. Thymidylate synthase: a novel genetic determinant of plasma homocysteine and folate levels // Hum Genet.- 2002.-Vol.lll.- P.299-302.

169. Tsai J., Perrella M., Yoshizumi M. et al. Promotion of vascular smooth muscle cell growth by homocysteine: a link to atherosclerosis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994. - Vol. 91. - P.6369-6373.

170. Ubbink J., Fehily A., Pickering J. et al. Homocysteine and ischaemic heart disease in the Caerphilly cohort // Atherosclerosis.- 1998.- Vol.140.- P.349-. 356.

171. Ulrich C. , Curtin K.,Potter J. et al. Polymorphisms in the Reduced Folate Carrier, Thymidylate Synthase, or Methionine Synthase and Risk of Colon Cancer Cancer // Epidemiol Biomarkers Prev.- 2005.- Vol.14.- N11. -P.2509-2516.

172. Upchurch G., Welch G., Fabian A. et al. Homocysteine Decreases Bioavailable Nitric Oxide by a Mechanism Involving Glutathione Peroxidase //J Biol Chem. 1997. - Vol.272. - P.17012-1701.

173. Usui M., Matsuoka H., Miyazaki H. et al. Endothelial dysfunction by acute hyperhomocyst(e)inaemia: restoration by folic acid // Clin Sei (Colch).-1999.- Vol. 96. P. 235-239.

174. Van Bockxmeer F., Mamotte C., Vasikaran S.et al. Methylenetetrahydrofolate reductase gene and coronary artery disease // Circulation.- 1997.- Vol.95.- P.21-23.

175. Van den Berg M, Boers G., Franken D. et al. Hyperhomocysteinaemia and endothelial dysfunction in young patients with peripheral arterial occlusive disease // Eur J Clin Invest. 1995. - Vol. 25. - P.176-181.

176. Van der Put N., Gabreels F., Stevens E. et al. A second common mutation in the methyelenetetrahydrofolate reductase gene: an additional risk factor for neural-tube defects? // Am J Hum Genet.-1998.- Vol. 62.- P.1044-1051.

177. Van der Put N.,Van der Molene E., Kluijtmans L. et al. Sequence analysis of the coding region of human methionine synthase: relevance to hyperhomocysteinaemia in neural-tube defects and vascular disease // Q. J. Med. 1997.- Vol. 90.- P.511-517.

178. Van Guldener C., Robinson K. Homocysteine and renal disease // Semin Thromb Hemost.- 2000.- Vol. 26.- P. 313-324.

179. Vane J., Anggard E., Batting R. Regulatory functions of the vascular endotnelium // New England Journal of Medicine. 1990. - Vol. 323. - P.27-36.

180. Vaughan D., Rouleau J-L., Ridker P. et al. Effects of ramipril on plasma fibrinolytic balance in patients with acute anterior myocardial infarction // Circulation. 1997. - Vol. 96. - P.442-447.

181. Verhoef P., Hennekens C., Allen R. et al. Plasma total homocysteine and risk of angina pectoris with subsequent coronary artery bypass surgery // Am J Cardiol.-1997.- Vol. 79.- P.799-801.

182. Wald D., Law M., Morris J. Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on causality from a meta-analysis // BMJ.- 2002.- Vol.325. -P.1202-1206.

183. Tsai J. , Wang H., Perrella M. et al. Induction of cyclin A gene expression by homocysteine in vascular smooth muscle cells // J. Clin. Invest.- 1996. -Vol. 97.- P.146-153.

184. Wang H., Jiang X., Yang F. et al. Cyclin A transcriptional suppression is the major mechanism mediating homocysteine-induced endothelial cell growth inhibition // Blood 2002. - Vol. 99. - P. 939-945.

185. Wang H., Jiang X., Yang F. et al. Hyperhomocysteinemia accelerates atherosclerosis in cystathionine beta-synthase and apolipoprotein E double knock-out mice with and without dietary perturbation // Blood.- 2003.-Vol.101.- P.3901-3907.

186. Wang H., Tan H., Yang F. Mechanisms in homocysteine-induced vascular disease // Drug Discovery Today: Disease Mechanisms. 2005. - Vol 2. -N1. - P. 25-31.

187. Wang H., Yoshizumi M., Lai K. et al. Inhibition of growth and p21ras methylation in vascular endothelial cells by homocysteine but not cysteine //J. Biol. Chem. 1997. - Vol. 272. - P. 25380-25385.

188. Wang L.,Ke Q.,Chen W. et al. Polymorphisms of MTHFD, Plasma Homocysteine Levels, and Risk of Gastric Cancer in a High-Risk Chinese Population // Clin Cancer Res.- 2007. Vol.13. - N8.- P. 2526-2532.

189. Watkins D., Rosenblatt D. Functional methionine synthase deficiency (cblE and cblG): clinical and biochemical heterogeneity // Am. J. Med. Genet. -1989. Vol.34. - P.427-434.

190. Weisberg I., Jacques P., Seihub J. et al. The 1298A ->C polymorphism in methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR): in vitro expression and association with homocysteine // Atherosclerosis.- 2001. Vol.156. - P.409-415.

191. Weisberg I., Tran P., Christensen B. et al. A second genetic polymorphism in methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) associated with decreased enzyme activity // Mol Genet Metab. -1998.- Vol. 64.- N3. P.169-172.

192. Weiss N., Heydrick S., Zhang Y. et al. Cellular redox state and endothelial dysfunction in mildly hyperhomocysteinemic cystathionine beta-synthase-deficient mice // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2002. - Vol. 22.- P 3441.

193. Weiss N., Keller C., Hoffmann U. et al. Endothelial dysfunction and atherothrombosis in mild hyperhomocysteinemia // Vase. Med. -2002. Vol 7.- P. 227-239.

194. Welch G., Loscalzo J. Homocysteine and atherothrombosis // N Engl J Med. 1998.- Vol.388. - P. 1042-1050.

195. Werstuck G., Lentz S., Dayal S. et al. Homocysteine-induced endoplasmic reticulum stress causes dysregulation of the cholesterol and triglyceride biosynthetic pathways //J. Clin. Invest. 2001.- Vol.107.- P. 1263-1273.

196. Wexler L., Brundage B., Crouse J et al. Coronary artery calcification: pathophysiology, epidemiology, image methods and clinical implications // Sei Statement Am Heart Assoc.- 1996.- Vol.94.- P. 1175-1192.

197. Whincup P., Refsum H., Perry I. et al. Serum total homocysteine and coronary heart disease: prospective study in middle aged men // Heart. -1997. Vol.82. - P.448-454.

198. Wilcken D., Wilcken B. The pathogenesis of coronary artery disease. A possible role for methionine metabolism // J Clin Invest.- 1975.- Vol. 57.-P.1079-1082.

199. Williams R., Malinow M., Hunt S.et al. Hyperhomocyst(e)inemia in Utah siblings with early coronary disease // Coron Artery Dis. 1990. - Vol.1.- P. 681-685.

200. Wilson A., Platt R., Wu Q. et al. A common variant in methionine synthase reductase combined with low cobalamin (vitamin B12) increases risk for spina bifida // Mol Genet Metab.- 1999.- Vol. 67.- P. 317-323.

201. Wu L., Wu J., Hunt S.et al. Plasma homocysteine as a risk factor for early familial coronary artery disease // Clin Chem. 1994. - Vol.40.- P. 552-561.

202. Yamada K., Chen Z., Rozen R. et al. Effects of common polymorphisms on the properties of recombinant human methylenetetrahydrofolate reductase // Proc. Natl. Acad. Sei. USA .- 2001. Vol.98.- P.14853-14858.

203. Yates Z., Lucock M. Methionine synthase polymorphism A2756G is associated with susceptibility for thromboembolic events and altered B vitamin/thiol metabolism // Haematologica. 2002. - Vol. 87. - P.751-756.

204. Zeng X., Dai J., Remick D. et al. Homocysteine mediated expression and secretion of monocyte chemoattractant protein-1 and interleukin-8 in human monocytes // Circ. Res. 2003.- Vol. 93. - P.311-320.

205. Zhang C., Cai Y., Adachi M. et al. Homocysteine induces programmed cell death in human vascular endothelial cells through activation of the unfolded protein response //J. Biol. Chem. 2001. - Vol. 276. - P. 35867-35874.

206. Zhou J., Moller J., Danielsen C. et al. Dietary supplementation with methionine and homocysteine promotes early atherosclerosis but not plaque rupture in ApoE-deficient mice // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2001.-Vol. 21.- P.1470-1476.