Диагностическое и прогностическое значение исследования энергии таксиса лейкоцитов (ЭТЛ) периферической крови и костного мозга при хроническом миелоидном лейкозе (ХМЛ) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Булиева, Расмийя Хейирбала кызы

• Булиева, Расмийя Хейирбала кызы
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Булиева, Расмийя Хейирбала кызы

Введение.

Глава 1. Обзор литературы. Современные подходы к оценке клинического течения, прогноза и эффективности лечения хронического миелоидного лейкоза.

1.1 Краткие сведения о хроническом миелоидном лейкозе.

1.2 Диагностическое и прогностическое значение морфологических изменений в клетках миелоидного ряда.

1.3 Прогнозирование клинического течения и исхода хронического миелоидного лейкоза.

1.4 Основные принципы лечения хронического миелоидного лейкоза.

Глава 2. Материал и методы исследования.

2.1 Материал исследования.

2.2 Методы исследования.

Глава 3. Результаты собственных исследований.

3.1 Энергия таксиса лейкоцитов периферической крови у здоровых людей.

3.2 Энергия таксиса лейкоцитов периферической крови и костного мозга у больных хроническим миелоидным лейкозом.

3.2.1. Энергия таксиса лейкоцитов периферической крови у больных XMJI в различные фазы течения заболевания до начала лечения.

3.2.2. Влияние лечения больных XMJ1 на динамику показателя ЭТЛ.

3.2.3. Энергия таксиса лейкоцитов костного мозга у больных

ХМЛ в различные фазы заболевания и больных OMJI.

3.2.4. Влияние цитостатической терапии на показатель энергии таксиса лейкоцитов костного мозга у больных ХМЛ и OMJI.

3.2.5. Градиент энергии таксиса лейкоцитов костный мозг/периферическая кровь у больных различными стадиями ХМЛиОМЛ.

3.2.6. Влияние бластемии на значение показателя ЭТЛ периферической крови.

3.2.7. Энергия таксиса лейкоцитов периферической крови и костного мозга в зависимости от величины лейкоцитоза и ба-зофилии.

3.2.8. Динамика показателя ЭТЛ периферической крови и костного мозга при проведении цитостатической терапии в терминальную фазу ХМЛ.

3.2.9. Критерии оценки риска прогрессирования теяения ХМЛ с использованием стандартных критериев и исследования ЭТЛ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диагностическое и прогностическое значение исследования энергии таксиса лейкоцитов (ЭТЛ) периферической крови и костного мозга при хроническом миелоидном лейкозе (ХМЛ)»

Актуальность проблемы

Актуальность проблемы гемобластозов определяется высоким уровнем заболеваемости. Данные Всемирной Организации здравоохранения свидетельствуют о том, что лейкозы наблюдаются во всех странах мира и обуславливают около 1 % всех причин смерти населения. Хронический миелолейкоз (ХМЛ)-распространенный вид лейкоза, на долю которого приходится около 20 % всех лейкозов. В странах Европы и Северной Америки по частоте распространения хронический миелолейкоз занимает третье место после острых лейкозов и хронического лимфолейкоза В Японии, Индии, Индонезии и других странах с низкой заболеваемостью хроническим лимфолекозом ХМЛ занимает второе место. Ежегодная заболеваемость XMJI составляет 1,0- 1,5 на 100 ООО населения во всех странах (Brincker Н. Scand J. Hemat., 1982., Call Т.,Noel P., Haber-mann T et al., 1994). В странах бывшего СССР хронический миелолейкоз занимает пятое место в структуре заболеваемости гемобластозами (Хохлова М.П. исоавт.1993).

В настоящее время общепризнанной и доказанной является опухолевая природа лейкозов, в пользу чего свидетельствует наличие общих закономерностей, объединяющих лейкозы и опухоли (Раушенбах М.О., Воробьев А.И., Бриллиант М.Д., 1984, Файнштейн Ф.Э. и соавт, 1986). Изучение хромосомных изменений и клеточных ферментов при XMJI показало клоновую природу этого заболевания. (Гейл Р.П., Буттурини А.,1991., Koeffer Н.Р., Golde D.W.,Turhan A.G. et al.,1981).

XMJI- заболевание системы крови, при котором были обнаружены специфические изменения кариотипа клеток крови. В 1960 г. P. Nowell и D. Hunder-ford обнаружили специфический хромосомный маркер - филадельфийскую хромосому (Ph - хромосому), которая обнаруживается более чем у 90 % больных XMJI.

В многочисленных работах, посвященных оценки прогноза XMJI, анализируются самые различные симптомы и лабораторные признаки заболевания. С.В.Исаков и соавторы в 1985 г., при изучении возможности предсказания продолжительности жизни больных XMJI, выделили 34 признака для одномоментного и динамического прогнозирования. При прогнозировании анализируются симптомы болезни в момент установления диагноза ХМ Л. К неблагоприятным прогностическим признакам отнесены возраст больных (44 года и более лет), потеря массы тела (более 6 кг), время с момента появления симптомов до установления диагноза (более 4 недель), размеры печени и селезенки, изменения в гемограмме: процент базофилов, миелоцитов, бластов + промиелоцитов, число лейкоцитов. Процент сегментоядерных нейтрофилов, процент нормобластов. Однако вероятность неверного суждения о прогнозе заболевания при одномоментной оценке этих признаков составляет около 30 %. Поэтому для уточнения прогноза осуществляется повторный их анализ через 3 месяца после окончания курсового лечения. Динамическое прогнозирование дает возможность правильно оценить прогноз у 83,4% больных. Работы по совершенствованию методов прогнозирования течения ХМЛ продолжались и далее. В 1987 г. В.И.Петухов и соавторы сообщили об успешном использовании при прогнозировании XMJI "тимидинового индекса" (ТИ) или индекса метки, который равен проценту опухолевых клеток, находящихся в момент установления диагноза в S- фазе митотического цикла. Информативными и доступными широкой практике представляются критерии оценки, предложенные Н.Д. Хорошко (1993). Заслуживающим внимания являются критерии прогрессирования по Tura et al. (1981), H.Kantarjian et al. (1988,1990), которые к неблагоприятным прогностическим признакам относят уровень лейкоцитов более 200 тыс., число миелобла-стов боле 3%, незрелых гранулоцитов более 20 %, базофилов более 7 %, гипер-тромбоцитоз (боле 700 тыс) или тромбоцитопению (менее 100 тыс.), спленоме-галию (более 10 см ниже реберной дуги).

Из вышеизложенного следует, что использование прогностических критериев дает возможность наметить наиболее рациональные подходы к лечению пациентов. Большинство существующих общепризнанных оценочных тестов подразумевает использование многофакторного анализа, безусловно, наглядного, но математически не безупречного в силу возрастания вероятности ошибки при введении в интегральный показатель каждого нового компонента (Г.И.Марчук, 1989). Таким образом, существует необходимость дальнейшего научного поиска в области патогенетических механизмов гемоблзстозов, среди которых значительная роль отводится иммунным (Магу А. , Wood et al., 1997; Сергеев А.Г., Стригалева М.В., 1999). Важным, в частности, представляется изучение энергетических параметров иммунокомпетентных клеток при лейкозах. Из литературы известно, что опухолевые клетки, обладая высоким энергетическим потенциалом, вытесняют клетки нормального кроветворения из костного мозга и легко метастазируют в некроветворные органы.

Поэтому интересным является изучение у больных XMJI энергии таксиса лейкоцитов (ЭТЛ)- показателя, характеризующего величину энергии, затрачиваемой лейкоцитом на движение с момента взятия крови ( или другой лейко-цитсодержащей ткани) до полной остановки клетки (Т.Ф.Шевченко, А.Б.Песков, 1995). «Двигательные» характеристики лейкоцитов при ХМЛ изучены на современном этапе недостаточно. Вместе с тем, спонтанное и направленное движение клеток гранулоцитарного ряда может являться одной из характеристик прогрессирования гемобластозов. Поэтому представляет интерес изучение ЭТЛ костного мозга и периферической крови в динамике заболевания, в комплексе с известными клинико- лабораторными показателями, роль которых для прогноза течения ХМЛ уже известна.

Цель исследования

Изучить прогностическую значимость показателя энергии таксиса лейкоцитов периферической крови и костного мозга в комплексе с клиническими лабораторными показателями при хроническом миелоидном лейкозе в динамике заболевания.

Задачи исследования

1. Изучить величину энергии таксиса лейкоцитов периферической крови у клинически здоровых людей (доноров).

2. Определить величину показателя энергии таксиса лейкоцитов периферической крови и костного мозга у больных XMJI в зависимости от стадии заболевания и дать оценку значимости этого показателя для прогноза течения патологического процесса в сопоставлении с OMJI.

3. Изучить взаимосвязь величины ЭТЛ периферической крови и костного мозга с общепринятыми в клинической практике критериями прогноза течения заболевания.

4. Оценить значимость определения энергии таксиса лейкоцитов костного мозга и периферической крови для оценки степени риска прогрессирования ХМЛ.

5. Изучить влияние программной полихимиотерапии, проводимой с целью лечения миелоидного лейкоза, на величину показателя ЭТЛ костного мозга и периферической крови.

Научная новизна и теоретическая значимость работы

Впервые в гематологической практике для оценки прогноза течения ХМЛ и эффективности лечения использован метод определения энергии таксиса лейкоцитов костного мозга и периферической крови.

Установлено, что ЭТЛ является высокочувствительным тестом, коррелирующим с основными показателями, характеризующими прогрессирование опухолевого процесса при ХМЛ (бластоз костного мозга и периферической крови, гиперлейкоцитоз, базофилия и другие). Поскольку ЭТЛ костного мозга и периферической крови изменяются в динамике заболевания несинхронно, нами предложен новый показатель - градиент ЭТЛ, описывающий их соотношение и являющийся вектором, направленным от большей величины к меньшей, равный отношению разности ЭТЛ костного мозга и ЭТЛ периферической крови к ЭТЛ костного мозга:

Grad. ЭТЛ = (ЭТЛ к/м - ЭТЛ п/кр)/ ЭТЛ к/м.

Показано, что высокие значения градиента ЭТЛ, направленные из костного мозга в периферическую кровь предшествуют существенному озлокачествле-нию заболевания; обратнонаправленный градиент (из периферической крови в костный мозг), как правило, возникает на фоне полихимиотерапии (ПХТ) и предшествует «опустошению» периферической крови вплоть до агранулоцито-за.

Анализ взаимосвязи ЭТЛ костного млзга и периферической крови, а также градиент ЭТЛ с известными показателями, определяющими риск прогрессиро-вания ХМЛ, показал, что коэффициент корреляции (по Пирсону) наиболее высоки между гиперлейкоцитозом периферической крови и градиентом ЭТЛ; бла-стозом периферической крови и градиентом ЭТЛ; показателями тяжести состояния, вычисленным по Н.Д.Хорошко (1993) и градиентом ЭТЛ.

Определение ЭТЛ костного мозга и периферической крови у больных ХМЛ позволяет оценить риск прогрессирования заболевания и эффективность проводимой ПХТ.

Результаты исследования представляют теоретический интерес в плане малоизученного явления энергообеспеченности лейкоцитов костного мозга и периферической крови при XMJI и взаимосвязи этих показателей с прогрессиро-ванием болезни и «энергетический» ответ лейкоцитов на программную ПХТ.

С прогностической точки зр гния, предложенный подход может быть применен для оценки индивидуального прогноза течения XMJI и эффективности ПХТ.

На основании результатов исследования оформлена заявка на изобретение «Способ прогнозирования течения хронического миелоидного лейкоза» № 2002131173 от 20.11.2002 г.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в гематологических отделениях Ульяновской областной клинической больницы № 1 и Детской областной клинической больницы. По материалам диссертации опубликовано 6 работ в центральной, региональной и местной печати. Материалы диссертации доложены на заседании областного общества терапевтов, XXXIII,XXXIY, XXXY научно-практических конференциях врачей Ульяновской области. Подготовлен к изданию информационный листок « Значение показателя ЭТЛ для диагностики и лечения больных миелоидными лейкозами ». Оформлена заявка о выдаче патента Российской Федерации на изобретение « Способ прогнозирования течения хронического миелоидного лейкоза» (приоритет № 2002131173).

ГРАДИЕНТ ЭТЛ т ^ &

Костный мозг

Периферическая кровь

• ►».t ь ft А л-'V.V

• • а

9 (ш. %

Костный мозг

Периферическая кровь

Рисунок 1.

Положения, выносимые на официальную защиту

На официальную защиту выносятся следующие положения:

• ХМЛ, особенно в стадии акселерации и бластного криза, сопровождается значительным увеличением показателя ЭТЛ периферической крови и костного мозга.

• Учитывая этот показатель в совокупности с другими клиническими и гематологическими признаками заболевания можно уточнить фазу течения ХМЛ, определить степень риска прогрессирования заболевания, а так же дать оценку эффективности цитостатической терапии еще до появления положительной динамики клинических и гематологических признаков.

• С помощью исследования ЭТЛ периферической крови больного in vitro с цитостатическим препаратом можно получить предварительное заключение об его эффективности при лечении больных ХМЛ и ОМЛ.

• У больных ХМЛ в фазе бласпюго криза и ОМЛ на высоте клинико-гематологических проявлений величина показателей ЭТЛ периферической крови и костного мозга во многих случаях полностью совпадает.

• Градиент величины ЭТЛ костный мозг/периферическая кровь может служить дополнительным критерием для оценки характера клинического течения миелоидных лейкозов и эффективности проводимой полихимиотерапии.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Булиева, Расмийя Хейирбала кызы

ВЫВОДЫ

1. Тест определения величины энергии таксиса лейкоцитов костного мозга и периферической крови является высоко информативным для оценки прогноза течения заболевания и эффективности лечения больных миелоид-ными лейкозами.

2. Показатель величины ЭТЛ коррелирует с большинством общепринятых в лейкозологии критериями оценки тяжести течения хронического миелоидного и острого лейкозов.

3. Имеется прямой параллелизм между величиной показателя ЭТЛ костного мозга и периферической крови у больных ХМЛ в фазе бластного криза и развернутой стадией ОМЛ.

4. Риск развития прогрессирования ХМЛ тем больше, чем выше ЭТЛ костного мозга и чем больше градиент ЭТЛ костный мозг / периферическая кровь.

5. Эффективная цитостатическая терапия больных ХМЛ и ОМЛ сопровождается снижением ЭТЛ костного мозга, а также уменьшением величины градиента костный мозг/ периферическая кровь.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Тест определения величины ЭТЛ костного мозга и периферической крови по своей простоте методики проведения исследования может быть внедрен в любом лечебно-профилактическом учреждении, где имеется клиническая лаборатория. Он не требует приобретения дорогостоящей аппаратуры и реактивов.

2. Высокий показатель величины ЭТЛ периферической крови свидетельствует о неблагоприятном течении заболевания. Риск развития прогрессирования ХМЛ высокий при величине ЭТЛ костного мозга >4,0 хЮ"14 Дж и/ или градиенте ЭТЛ костный мозг/периферическая кровь>0,15. Напротив, риск прогрессирующего течения заболевания минимальный при ЭТЛ костного мозга <2,0x10'14 Дж и/или градиенте ЭТЛ костный мозг/периферическая кровь<0,05.

3. Динамическое исследование величины показателя ЭТЛ периферической крови (костного мозга) дает ценную информацию о эффективности проводимой цитостатической терапии больным миелоидными лейкозами.

74

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Булиева, Расмийя Хейирбала кызы, 2003 год

1. Аблулкадыров К.М, Бессмелыдев С.С., Рукавицын OA. Хронический миело-лейкоз // Санкт- Петербург.: "Специальная литература", 1998., 463с.

2. Абдулкадыров К.М., Рукавицын О.А., Ругвль В.И. Хронический миело-лейкоз: гистоморфометрия стромы костного мозга с учетом гистологического варианта заболевания // Казанский мед. Журнал. № 5, с. 348-351. 1992.

3. Абдулкадыров К. М., Бессмельцев С.С., Рукавицын О. А. О необходимости сочетанного использования ультразвукового исследования органов брюшной полости и гистоморфометрии костного мозга при хроническом миелолейко-зе.// Тер. архив, № 7, с. 28-33,1993.

4. Архипова Н.В. Прогностическая значимость структуры локуса хромосомной транслокации t(9;22) при хроническом миелолейкозе, РАМНГНЦ, Москва, 1997.

5. БарышниковА.Ю.МорозоваЛ.Ф.Фриновская И.В. Иммунологический фенотип бластных клеток у пациентов с бластным кризом ХМЛ//Тер. Архив, №6, стр. 50-52,1984.

6. Бартащук Е.Н. Властная трасформация хронического миелолейкоза (клинико-цитологические исследования). // Автореф.канд.дисс. Москва, ЦОЛИПК, 1971,с.5-6

7. Барышников А.Ю., Морозова Л.Ф., Волкова М.А., и др. Клинико- морфологическая характеристика иммунологических вариантов бластного криза хронического миелолейкоза//Гематол. итрансфузиол. № 11, с. 12-16,1985.

8. Барышников А.Ю., Туркина А.Г., Моисеенкова И.Н. и др. "Примитивный" вариант бластного криза хронического миелолейкоза // Тер. Архив.№ 7, с. 2225,1995.

9. Ю.Бутоянц Е. Хроническая гранулоцигарная лейкемия // Клиническая гематология/ под ред. Шт. Бертчану.- Бухарест, с 639-663,1985.11 .Волкова М.А. Амбулаторрное лечение и диспансеризация больных хроническими лейкозами//М."Медицина" 1979.

10. Волкова А.И. Хронические лейкозы // Противоопухолевая химиотерапия/ Под ред. Н.И. Переводчиковой. -М: "Медицина,", с. 131-137,1993.

11. Ворорбьев А.И., Бриллиант М. Д. Хронический миелолейкоз// Руководство по гематологии/ Под. Ред. А.И. Воробьева.- Т.1.- с. 156-159.2002.

12. Н.Висковатова Т.Н. Особенности неспецифической иммунологиче-ской реактивности больных лейкозами //. Автореф. канд.дисс. Москва, 1976, с 17.

13. Владимирская Е.Б., Масчан А.А., Румянцев А.Г. Апогггоз и его роль в развитии опухолевого роста // Гематология и трансфузиология т.42, № 5,1997, с.6-8.

14. Воробьев А.И., Бриллиант М.Д. Патогенез и терапия лейкозов. // М, Медицина, 1976, с.343.

15. Гейл Р.П., Бугтурини А. Стволовые клетки, клональность и лейкоз (обзор). // Гематология и трансфузиология № 10,1991, с.26-30.

16. Гипш НМ, Гринберг ЛЯ. Изменения тромбоцщарной формулы у больных хроническим мигтшйксшй//В<Ж.рош 1972.

17. Гусева С.А. Роль нейтрофильного звена фагоцитоза в патогенезе гнойно-воспалительных осложнений хронического миелолейкоза // Врач. Дело.-№ 3, с. 81-84,1995.

18. Дягилева О.А., Фролова Е.А., Моисеенкова И.Н., Туркина А.Г., Хорошко Н.Д., Мокеева Р.А., Козинец Г.И., Барышников А.Ю. Эриг-роидный вариант бласгной трансформации хронического миелолейкоза. // Гематология и транс-фузиология т.39, № 3,1994, с. 10-13.

19. Дапггаянц Г.А. Клиническая гематология.//Киев: "Медицина", 1973.

20. Иванов А.С. Старое и новое об интерферонах в онкологии.// Глак-со-Велком, 1997, №14, с. 14-16.

21. Исаков С.В., Стренева Т.Н., Томилов А.Ф. Прогнозированиие течения хронического миелолейкоза//Гематол. и трансфузиол. № 12, с. 11-14.1985.

22. Кадагидзе З.Г. Цигокины и их использование в онкологии.// Int J. of Immu-norebitation. № 6,1997, с. 47-56.

23. Козинец Г.И., Ковалева Л.Г., Полянская A.M. и др. Клинико- цитологическая диагностика гемобластозов //Гематол. и трансфузиол. № 5, с.3-12.1984.

24. Козинец Г.И., Котельников В.М., Гольдберг В.Е. Цигоморфометрия гемопо-этических клеток.//Т., 1986, с. 170-171.

25. Козинец Г.И., Макаров В.А. (Ред.) Исследование системы крови в клинической практике, // М, 1997, с. 151-160.

26. Кузнецов С.В. Апоптоз и некоторые механизмы его регуляции (обзор) // Проблемы гематологии 1998, № 2, с. 22-27.

27. Ковалева Л. Хронический миеломоноцитарный лейкоз форма МДС или отдельная болезнь? // Гематол. и трансфузиол.- № 2, с. 22., 1995.

28. Мацнер Я. Исследование функций нейтрофилов в клинической медицине. // Гематология и трансфузиология 1993. т.38, № 8, с. 42-45.

29. Мацнер Я. Дисфункция гранулоцитов при гематологических заболеваниях. //

30. Гематология и трансфузиология 1993 т.38, № 9, с. 3942.

31. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге.// Новосибирск, Наука, 1983, с. 18-40.

32. Михайлова И.Н. Клинико-иммунофенотипическая характеристика бластного криза хронического миелолейкоза // Автореф.канд.дисс. Москва, ГНЦ РАМН, 1995, с. 7-18.

33. Морозова В.Т. Лабораторная диагностика лейкозов // Л., Медицина, 1977, с. 152.

34. Миллс К.И. Ген BCR/ABL при хроническим миелолейксзе // Гематол. и транс-фузиол. № 3, с. 3-7,1993.

35. Наумова И.Н. Метаболизм и функциональная активность гранулоцитов в динамике терапии больных хроническим миелолейкозом (хроническая фаза)// РАМН ГНЦ, Москва, 1999.

36. Песков А.Б. Динамика показателя энергии таксиса лейкоцитов при различных формах острого бронхита.//Материалы П Международного Конгресса пульмонологов Центральной Азии. Алматы, 1996. - № 60.

37. Песков А.Б. Прогнозирование риска хронизации острых бронхитов методом оценки функциональной активности лейкоцигов./Дисс. Канд. Мед. Наук. Караганда -1996. -130 с.

38. ПетровН.С. Хроническиймиелолейкоз. //Л.: "Медицина", 198 е., 1974.

39. Петухов В.И., Строжа И. Л., Жилевич А.В., Бондаре Д.К., Лине А., и др. Эффективность а-интерферонотерапии и BCR-ABL-транскрипты у больных хроническим миелолейкозом. // Гематология и трансфузиология 1999. т.44, №1, с. 3-6.

40. Петухов В.И., Строжа И.Л., Бондаре Д.К., Фелдмане Г.Я., Маурицас М. Применение рекомбинантного а2-ингерферона в сочетании с мие-лосаном для лечения больных хроническим миелолейкозом. // Гематология и трансфузиоло-гия 1996т.41,№1,с. 26-30.

41. Погорелов В.М. С-сегменты хромосом гемопоэтических клеток в норме и при лейкозе // Автореф. канд.дисс., М, ЦОЛИПК, 1982, с. 1-5.

42. Погорелов В.М., Козинец Г.И. Морфология клетки -золотой стандарт в клинической гематологии // Проблемы гематологии, 1998. № 2, с. 5-10.

43. Петухов В.И. Шадуркис KTL, Бондаре ДК Хронический миелолейкоз: критерии прогноза // Гемагол. итрансфузиол. № 8. с 7-12,1987.

44. Пегухов В Л Роль FAS опосредованного апопгоза в реализации пропгивоопухоле-вого эффекта а- интерферона при хроничсеком миелолейкозе.

45. Гема Трансфузиол., № 4, с.29-32,2000.

46. Романова А.Ф., Стаковецкая З.С., Клименко В.И., Гайдукова С.Н. Особенности внутриклеточного метаболизма в кроветворных клетках в различные стадии хронического миелолейкоза. // Проблемы гематологии и переливании крови, 1982. №3, с. 25-27.

47. Рейзис А.В., Нурмухаметова Е.А. Вирусные гепатиты у детей с он-когематологическими заболеваниями. // Медицина для всех, 1996, № 1, с. 2427.

48. Рукавицын О.А. Хронический миелолейкоз: новые подходы к диагностике и особенности течения заболевания //.Дисс.докг.меднаук, Санкт-Петербург, 1997.

49. Соколова М.А. Низкие дозы интерферона альфа в терапии хроническогомиелолейкоза//Дисс. канд. мед. наук, Москва, 1998, с.77-78.

50. Семенова Е.А., Хохлова М.П., Хорошко Н.Д. и др. Гистологические варианты хронического миелолейкоза и их клиническое значение // Гематол. и транс-фузиол.№ 3, с.24-28., 1988.

51. Туркина А.Г. Клиническое значение молекулярно-генетических и иммуно-фенотипических характеристик хронического миелолейкоза // Автореф.докт. дисс., Москва, 1998, ГНЦРАМН, с. 15-19.

52. Туркина А.Г., Домнинский Д.А., Покровская Е.С. и др. Оценка прогностической значимости структуры локуса хромосомной транслокации t ( 9;22) при хроническом миелолейкозе.// Гематол. и трансфузиол. № 3, С 8-10,1993.

53. Фролова О.И., Медведева И.В., Торопыгин П.Ю. и др. Метаболическая активность иммунокомпетентных клеток крови у больных острыми лейкозами. // Int. J. of Immunorehabilitation, 1997, №4, C.-149.

54. Файнштейн Ф.Э., Козинец Г.И., Бахрамова С.М., Хохлова М.П. Болезни системы крови // Ташкент, Медицина, 1987, с.620-623.

55. Фриновская И.В., Маркорян В.Г. Лучевая терапия при хроническом миелолейкозе //Советская медицина.№ 8, С. 27-31,1979.

56. Фриновская И.В., Хохлова М.П., Топчиашвили З.А. и др. Внекосггномозго-вое обострение хронического миелолейкоза // Гематол. и трансфузиол. № 5, С.51-53,1984.

57. Флейшман Е.В., Сокова О.И., Вожова М.А. и др. Хромосомная транслокация t (10; 11) при остром нелимфобластном лейкозе.// Гематол. И трансфузиол., №5, с.7-10,2000.

58. Флейшман Е.В., Сокова О.И., Кириченко О.П., Батурина Ю.А., Попа А.В. Редкая неслучайная хромосомная транслокация t (6;11) при остром лейкозе.// Гематол. И трансфузиол., № 5, с. 9-11,2001.

59. Хейхоу Ф.Г.Дж., Кваглино Д. Гематологическая цитохимия // М., Медицина, 1983, с 118-135.

60. Хоропжо Н.Д., Савченко В.Г., Холопова Е.И., Котельников В.М, Захарова А.В., Семенова Е.А., Марченко В.И. Рекомбинантный а-нтерферон (Peaферон)В лечении больных хроническим миелолейко-зом. // Тер.архив,1990. т. 62, № 7, с. 4146.

61. Хорошко Н.Д. Современная терапия хронического миелолейкоза //. Автореферат докг.дисс., Москва, ГНЦ РАМН, 1992, с.-46.

62. Хорошко Н.Д Факторы прогноза при хроническом миелолёйкозе.// Тер.архив 1993. №7, с. 23-28.

63. Хорошко Н.Д., Цветаева Н.В., Туркина А.Г., Журавлев B.C., и др. Новые тенденции в лечении хронических миелопролиферативных заболеваний , протекающих с экстремальным тромбоцитозом.//Гематол. И трансфузиол. № 3, с. 35-38., 2001.

64. Хорошко Н.Д., Туркина А.Г., Кузнецов С.В., Захарова А.В., Соколова М.А. и др. Хронический миелолейкоз успехи современного лечения и перспективы.// Гематол. И трансфузиол., № 4, с.3-8,2001.

65. Хорошко Н.Д., Туркина А.Г. Хронический миелолейкоз.// Москва, 2002., 32с.

66. Черданцев А.П. Изменения иммунного и гормонального статуса при острыхбронхитах у детей и их магнито-инфракрасно-лазерная терапия.//Дисс.канд. мед. Наук. Самара, 1997. - 183с.

67. Шардаков В.И., Минаков В.Н. Прогностическое значение цигохи-мических исследований у больных хроническим миелолейкозом. // Гематология и трансфузиология, 1984, № 5, с 16-19.

68. Шардаков В.И., Копанева Т.Г., Безносикова Т.П. Функциональная активность нейгрофилов у больных хроническим миелолейкозом.// Гематология и трансфузиология, 1987, № 8, с. 13-14.

69. Шардаков В.И., Новосадов В.М. Клиническое значение ультрацитохимических исследований гранулоцитов у больных хроническим миелолейкозом. //Гематология и трансфузиология, 1987, № 6, с.28-30.

70. П1ардаков В.И., Новосадов В.М. Клиническое значение ультрацитохимических исследований гранулоцитов у больных хроническим миелолейкозом. // Гематология и трансфузиология, 1987, № 6, с.28-30.

71. Шницар З.В. Диагностическая ценность НСТ-теста при изучении фагоцитарной активности нейтрофилъных лейкоцитов у больных хроническим миелолейкозом. // В кн. Гематология и переливание крови. Киев, вып. 18,1983, с. 84-88.

72. Яворковский Л.И., Яворковский Л.Л. // Интерфероны в терапии ге-мобластозов .//Тер.архив 1990., № 10, с. 33-39.

73. Яворковский Л.И., Яворковский Л.Л. Ph+ -хромосома при острых лейкозах (обзор исследований молекулярной перестройки BCR-гена).// Гематология и трансфузиология 1993. № 1, с. 38-40.

74. Afar D.F., Goga A., et. al., Differential complementation of BCR-ABL point mutations with c-Myc. // Science, 264, p. 424-426.

75. Allan N.C. Alpha interferon in the maintenance of chronic phase CML.// Proc. of 2nd International Symp. on Lymphoblastoid (L-IFN), Barcelona, 1994, p. 215-22.

76. Allan N.C., Richards S.M., Shepherd P. Interferon-alpha therapy with busulphan or hydroxiurea compared with treatment of chronic phase CML. // bietrn. J. of Hematology, 1996, v.64, Supll. 1, p. 68.

77. Arcese W., Mauro F.R., Alimena B. Interferon therapy for Ph.l positive CML patients relapsing after T cell depleted allogenic bone marrow transplantation. // Bone Marrow Transplantant, 1990, v.5, p. 309-315.

78. Bainton D.F. The cells of inflammation: a general view.// In: Cell biology and inflammation. Elsevier, N.-Y., 1980.

79. Bajcetic M., Zigon N., et. al., Alpha interferons-new therapeutic modalities// Med. Pregl., 51 (3-4), 1998, p.135-139.

80. Baron S., Tyring S., Fleischman R., Coppenhaver D. The Interferons. Mechanism of action and Clinical Aplications. // YAMA, 1991, v.266,10, p.1375-1383.

81. Bedi A., Zehnbauer В., Barber J., et.al. Inhibition of apoptosis by bcr-abl in chronic myeloid leukemia .//Blood, 1994, v.83, p.2038-2044.

82. Bedi A., Barber J., Bedi G., et.al. Bcr-abl-mediated inhibition of apoptosis with delay of G2/M transition after DNA damage: a mechanism of resistance to multiple anticancer agents. // Blood, 1995, v.86, p. 1148-1158.

83. Bennet J., Rutenburfg A. Diagnostic value of leucocyt alkaline phosphatase: a 3 year experience. //Annals ofHistochemisry, 1966. -11. -173-181.

84. Berliner N., Hsing A., Graubert Т., et.al. Granulicyt colony-stimulating factor induction of normal human bone marrow progenotors results in neutrophil-specific gene expression. //Blood, 1995, v.85, p. 799-803.

85. Bernarscony S., Matteuci C., Sironi M., et.al. Effect of GM-CSF on expression of adhesion molecules and prodaction of cytokines in blood monocytes and ovarian cancer associated macrophages.// Int. J. Cancer, 1995, v.60, p.300-307.

86. Borden E., Sondel P. Lymphokines and cytokines as cancer treatment.// Cancer, 1990, v. 6, p. 800-814.

87. Carella A.M., Frassoni F., Melo J., etal. New insights in*biology and current threrapeutic options for patients with chronic myelogenous leukemia. // Haema-tologica, 1997,82 (4), p .478-495.

88. Cheung K., Archibald A., Robinson M. Luminol-dependent chemoluminiscence produced by neutrophils stimulated by immune complexes.// Austral. J. Exp. Biol. Med. Science, 1984,62, p. 410412.

89. Chott A., Giaalinger H., et. al., Interferon- Alpha induced morphogical changes study on bone marrow biopsies in chronic myeloproliferative disorders with excessive trombocytosis. // Br. J. Hamatol., 1990, v.74, № 1, p .10-16.

90. Cramer E., Auclair C., Hakim J. Metabolic activity of phagocytosing granulocytes in chronic granulocytic leukemia: ultrastructural observations of a de-granulation defect.// Blood, 1997, v.50-1, p. 93-106.

91. Enright H., McGlave P. Biology treatment of chronic myelogenous leukemia.//Oncology (Huntingt) 1997, 11(9), p. 1295-1300.

92. Ferrari P., Castagnetti G., Ferrari G. Lymphoblastoid Alpha-Interferon. // Current Medical Literature, 1995, p. 202.

93. Fialkow P.J., Jacobson R.J., Papayannopoulou T. Chronic myeloid leukemia. Clonal origin in a stem cell common to the granulocyte, erytrocyte, platelet and monocyte/macrophage. // Am. J. Med. 1977, v. 63, p. 125-131.

94. Gahon A., BCR-ABL maintains resistance of chronic myelogenous leukemia cells to apoptotic cell death.// Blood, 1994, v. 83, p. 1179-1187.

95. Gallin F., Wright D., Malech H., et. al., Disorders of phagocete chemotaxis.// Ann. Inter. Med., 1980, v. 92, p. 520.

96. O.Giles F., Reiffers J., Salim K., Shah P. A comparative study of presenting features in Asian and French Ph+chronic-phase CML patients on the International onkology study. // Intern. J. Hematology, 1996, v.64, SuppLl,p.

97. Goldman J.M. Strtegies for treating CML: A review.// International society of Haematology. Stockholm, Sweden, 1997, p. 21.

98. Goldman J.M., O'Brien S. Treatment of chronic myeloid leukemia -some topical questions.//Acta Haematology Pol., 1996, v. 27, p. 99-109.

99. Goldman J. M. Molecula biology and treamtent of Chronic myeloid leukaemia, 12 meeting of the international Society of hematology //, Istambul, Turkiye, 1995, p. 99-104.

100. Guilhot F., Maloisel F., Guerci A. The treatment of chronic myelogenos leukemia in chronic phase with interferon alpha and cytosin-arabinosid/ZIntem. Soc. Haematol. Stockholm, Sweden, 1997, p.22.

101. Hagop M., Kantaijian M., et, al. Prolonged survival in chronic myelogenos leukemia after cytogenetic responsee to interferon -alpha therapy //Ann. Intern. Med, 1995,122, p. 254-261.

102. Han L, Nan J. Philadelphia-positive chronic myelogenos leukemia: histological classification and prognostic significans.// Intern. J. Hematol., 1996, v. 64, Supll.l,p. 78.

103. Handa H., Hegde UP., et. al. The effects of 13-cis retinoic acid and interferon -alpha chronic myelogenos leukemia cells in vivo in patients .// Leuk. Res. 1997. 21. (11-12), p. 1087-1096.

104. Hehlmann R. Interferon alpha Busulphan and Hydroxyurea in CML relevance of risk profile.// Acta Haematologica, 1997, v .98, S. 1, p. 93.

105. Hofstein S. Intra- and extracellular secretion from polymorphonuclear leukocytes.// Cell Biology and Inflammation, N.-Y, 1980, p. 387.

106. Hoofiiagle J.H., Di Bisceglie A.M. The treatment of chronic viral hepatitis. //New Engl J. Med., 1997, v. 336 (3), p. 347-356.

107. Л11 R., Schofield B.C., William A., et. al. Low doses of interferon -alphaare as effectiveas higher doses in inducing remissions and prolonging survival in chronic myeloid leukemia .//Ann. Intern. Med. 1994, v. 121, p .736-744.

108. Kantaijian H.,Deisseroth A., Kurzrock R. and Talpaz M. Chroni myelogenous leukemia a concise update. // Blood, 1993, v. 82, № 3, p.691

109. Kantaijian H., Brien S., Anderlini P., Talpaz M. Treatment of chr myelogenous leukemia: current status and investigational options.// Blood, v 87, №8, p. 30693081.

110. Klebanoff S. Microbicidal mechanisms of phagocytes .// Med. Et Malad. in-fec.,1985, v. 15, №11, bis. P. 675-676.

111. Kloke O., May D., Wandl U., Becher R. Treatment of chronic myelogenous leukemia with interferons alpha and gamma // Blood, 1990, v. 61, p. 45-46.

112. Koeffler H.P., Golde D. Chronic myelogenous leukemia new concepts.// New Engl. J. Med. 1981,304, p. 1201-1209.

113. Koff R.S. Therapy in chronic hepatitis C: say good-bay to the 6-month interferon regimen, hello extended therapy. // Amer. J. Gastroenterology, v. 91 (10), p. 2073-2074.

114. Kuselman A.I. et al. Leukocyte taxsis energi respiratory diseases. //13 th Eu-ropan Immunology Meeting.- Amsterdam, June, 1997.

115. Joung A., Purushothama V. Retrospective analysis of patients with chronic myeloid leukaemia in hospital Kuala Lumpur. // Intern. J. Hematol. 1996, v. 64, Supll.l, p. 73.

116. Kotelnikov V., Lishmanova N., Khoroshko N., et.al. Cytohotometry of granulocytes in Chronic Granulocytic leukaemia Patients .// Folia Haema-tol. 1987. v. 114,№5, p. 596-603.

117. Kurzrock R., Talpaz M., Kantarjian H. Therapy of chronic myelogenos leukemia with recombinant interferon-gamma.// Blood, 1987, v.70, p. 943-947.

118. Maeyer E. Interferon and other regulatory cytocins // NY., 1988, p.

119. McDonnell Т., Raymond E. Meyn, Robertson L.E. Implications of apoptotic cell death regulation in cancer therapy.// Cancer Biology, v.6, p. 53-60.

120. Mclo J. The molecular biology of chronic myeloid leucemia.// Intern. Soc. Haemato. Stockholm, Sweden, 1997, p. 21.oro M., Caniso M., Ortega F. // Treatment of CML with alpha-interferon. //Intern. J. of Hematol. 1996, v. 64, Suppl .l,p. 75.

121. Niederle N., Kloke O., Osieka R. Interferon alpha-2b in the treatment of chronic myelogenous leukemia.// Semin. Oncol., 1987, v. 14, p. 29-35.

122. Pedersen В., Hayhoe F. Relation between phagocytic activity and alkaline phosphatase in chronic myeloid leukemia // Brit. J. Haemat, 1971, v. 21, p. 257.

123. Peterson J., Ozer H. Chronic myelogenous leukemia: molecular appo-roaches to researchandtrerapy. //J. Nat. CanctrInst, 1991, v. 83, p. 1413-1414.

124. Rowley J.D. A new consistent chromosomal abnormality in chronic granulocytic leukemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa stainig.//Nature, 1973, v. 243, p. 290-293.

125. Sawyers C., Callahan W., et. al., Dominant negative MYC blocks tranformation by ABL oncogenes // Cell, 1992. v. 70, p. 901-910.

126. Schwab S., Peschel C., Despres D., et.al. Deficient cell cycle control in myeloid leukemia.// Cytokines andMol. Therapy, 1995, v.l, p. 281-288.

127. Fegenthaler W. DifFerentialdiagnose innerer Krankheiten.// New York, 1993, p. 300.

128. Silver R. Т., Benn P., Szatrowski T.R. Infusional cytasmarabinoside (Ara-c) andrecombinant interferon-oc for the treatment of chronic myeloid leukemia (CML) //. Proc. Am. Sos. Clin. Oncol., 1990, V. 9, p 209. abstr.

129. Shtivelman E, Lifshitz B, Gale R. Alternative splicing of RNAs transcribed from human abl gene and from the bcr\ abl fused gene // Cell 1986. V. 47 . p. 277-284.

130. Stella C., Cazzola M. Interferons as Biologic Modulators of Hematopoietic Cell Proliferation and Differentiation // Haematologica, 1988, v p. 225-237.

131. TanakaH. Interferon Gan To KagakuRyoho, 1997,24 (11), 1471

132. Talpaz M., McCredie K. et.al. Leucocyte interferon- induced myeloid cytoreduc-tion in CML. // Blood, 1983. v. 62, p. 689-692.

133. Talpaz M., Kantaijian H.M., McCredie K. et.al. CML: Hematologic remissians and cytogenetic improvementes induced by recombinant alpha A interferon//New Engl. J. Med, 1986 v. 314, p. 1065-1071.

134. Talpaz M, Kantaijian H.M, McCredie K. Clinical investigation of human alpha interferon in chronic myelogenous leukemia // Blood, 1987, v. 69, p. 12801288.

135. Tpaz M., Kantaijian H., McCredie K, Trujillo J. Hematologic remission and cytogenetic improvement induced by recombinant human interferon alpha in chronic myelogenous leukemia//New Eng. J. Med. 1986,314, p. 1065-1069

136. Talpaz M. Kantaijian H. Treatment of chronic myelogenous leukemia with iner-feron.// Presented at the annual meeting of the International Society for Interferon Research. San Francisco, 1990.

137. Thiele J, Wagner S, et. al. An immunomorfometric study on mega-karyocyte precursor cells in bone marrow tissue from patients with chronic myeloid leukemia (CML) //Eur.J. Haematol, 1990, v.44, № 1, p, 63-70.

138. Wetzler M, Talpaz M. Chronic myelogenous leukemia// The role of interferons. Basel, 1993, p. 51.

139. Moira K.B, Meagher L.C, etal. Impairment of function in aging neutrophilis is associated with apoptosis. //J. Immunol. 1993,v.l50, № ll,p.5124-5134.

140. Wussow von P. Treatment of anti IFN alpha 2 antibody positive CML patientswith natural interferon alpha. // J. Interferon Res., 1989, v.9, p. 113.

141. ZacchariaA. Chronic Myeloid keukemia.// Bologna, 1992, p 12.

142. Young J., Percy C., Asire A. Cancer incidence and mortality in United States. // National Cancer Institute Monograph 1978. № 57, p. 1.